МОЛЕКУЛЫ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА СИСТЕМУ СЕКРЕЦИИ ТИПА III Российский патент 2021 года по МПК C07K16/12 C07K14/21 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В настоящей заявке испрашивается преимущество предварительной заявки на патент США No. 62/155967, поданной 1 мая 2015, и предварительной заявки на патент США No. 62/254992, поданной 13 ноября 2015; содержание каждой из которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Область, к которой относится изобретение

[0002] В общих чертах, настоящее изобретение относится к молекулам, которые специфически связываются с бактериальными белками V-tip системы секреции типа III грамотрицательных бактерий, такими как PcrV Pseudomonas aeruginosa. Более конкретно, настоящее изобретение относится к молекулам, которые блокируют или как-либо иначе ингибируют проникновение эффекторных молекул в клетки-мишени. Молекулы согласно изобретению являются моноспецифическими или мультиспецифическими и могут связываться с их антигеном(ами)-мишенью(ями) по одновалентному или поливалентному механизму. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эти антитела могут быть объединены с компоненти, нацеленным на бактериальную поверхность и связывающимся с белком Pseudomonas, OprI. В общих чертах, настоящее изобретение также относится к молекулам, которые специфически связываются с белками поверхности бактериальных клеток, такими как OprI, и к способам применения этих молекул в различных терапевтических, диагностических и/или профилактических целях.

Предшествующий уровень техники

[0003] Белки V-tip Pseudomonas aeruginosa (PcrV) представляют собой основные компоненты бактериальной системы секреции типа III (T3SS), которая способна внедрять токсичные эффекторные молекулы в эукариотические клетки. Белки V-tip локализованы на самом конце аппарата T3SS, и при этом считается, что олигомеризация необходима для функциональной транслокализации эффекторных молекул через мембраны клеток-мишеней.

[0004] OprI представляет собой внешний мембранный липопротеин в Pseudomonas aeruginosa и в других видах Pseudomonas. OprI является высококонсервативным в штаммах P. aeruginosa, а поэтому он является превосходным кандидатом для его нацеливания на клеточную поверхность бактерий Pseudomonas.

[0005] В соответствии с этим, необходимо разработать композиции и способы терапии, которые были бы нацелены на белки V-tip грамотрицательных бактерий и компоненты их клеточной поверхности, такие как OprI.

Описание сущности изобретения

[0006] Настоящее изобретение относится к молекулам, например, к полипептидам, включая антитела, антигенсвязывающие фрагменты антитела, антитело-подобные полипептиды и/или гибридные полипептиды, и к композициям, которые связываются с бактериальными белками V-tip системы секреции типа III грамотрицательных бактерий, такими как PcrV Pseudomonas aeruginosa, и/или с белками их клеточной поверхности, такими как белок OprI Pseudomonas aeruginosa, и к способам получения и применения этих композиций в различных терапевтических, диагностических и/или профилактических целях. Молекулы, нацеленные на белок V-tip согласно изобретению, являются моноспецифическими или мультиспецифическими и могут связываться с их антигеном(ами)-мишенью(ями) по одновалентному или поливалентному механизму.

[0007] Эти молекулы являются подходящими для связывания и нейтрализации или какого-либо другого ингибирования по меньшей мере одной биологической активности одного или более бактериальных белков V-tip системы секреции типа III грамотрицательных бактерий.

[0008] Pseudomonas aeruginosa и другие резистентные к лекарственным средствам грамотрицательные бактерии представляют серьезную угрозу для здоровья, поскольку они вызывают приобретенные и внутрибольничные инфекции у пациентов. Инфицирование такими бактериями может быть опасным и представлять угрозу для жизни пациента. Важным фактором вирулентности является система секреции типа 3 (T3SS). T3SS грамотрицательных бактерий ответственна за транслокацию токсинов в эукариотические клетки, что приводит к гибели и лизису клеток и, тем самым, к инфицированию этой бактерией.

[0009] PcrV Pseudomonas aeruginosa служит примером белка V-tip, который является общим для многих T3SS грамотрицательных бактерий. Белок V-tip локализован на самом конце аппарата T3SS, и при этом считается, что олигомеризация необходима для функциональной транслокализации эффекторных молекул через мембраны клеток-мишеней. PcrV P. aeruginosa необходим для проникновения эффекторных молекул (ExoS, ExoT, ExoU и ExoY) в цитозоль эукариотических клеток, которое приводит к гибели и лизису клеток. Было показано, что PcrV P. aeruginosa представляет собой протективный антиген, что позволяет предположить, что нацеливание на белки V-tip многих грамотрицательных бактерий будет давать эффективный терапевтический ответ.

[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекулы, нацеленные на белок V-tip, представляют собой антитела и антитело-подобные молекулы, которые специфически связываются с белками V-tip аппарата системы секреции типа 3 (T3SS) грамотрицательных бактерий и блокируют цитотоксичность этих белков по отношению к эукариотическим клеткам. В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело, нацеленное на белок V-tip и называемое здесь белками, связывающимися с белком V-tip (VPBP), происходит от антител или их антигенсвязывающих фрагментов, включая, например, одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), Fab-фрагменты, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, VPBP представляют собой человеческие или гуманизованные sdAb. Фрагменты sdAb могут происходить от VHH, V_NAR, и от сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител, имеющих только тяжелую цепь. V_NAR могут быть получены из антител хрящевых рыб, имеющих только тяжелую цепь. Для получения мономерных sdAb из стандартных гетеродимерных доменов VH и VK были применены стандартные методы, включая конструирование областей контакта антитела с антигеном и выбор специфичных семейств зародышевых линий.

[0011] В других вариантах осуществления изобретения, VPBP происходят от каркасных белков, не являющихся антителом, включая, например, но не ограничиваясь ими, сконструированые белки анкириновых повторов (дарпины), авимер, антикалины/липокалины, центирины и финомеры.

[0012] В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, белок V-tip представляет собой PcrV Pseudomonas aeruginosa или происходит от него, а VPBP специфически связывается с PcrV. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP обладает способностью связываться с 2 или более VPBP различных грамотрицательных бактерий, включая по меньшей мере PcrV Pseudomonas aeruginosa. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP связывается с белком V-tip грамотрицательной бактерии одного вида, таким как PcrV Pseudomonas aeruginosa. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP связывается с белком V-tip грамотрицательной бактерии более, чем одного вида, включая по меньшей мере PcrV Pseudomonas aeruginosa, а поэтому считается, что он перекрестно реагирует с белками различных видов.

[0013] В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекула, нацеленная на белок V-tip, представляет собой гибридный белок. Неожиданно было обнаружено, что повышение валентности VPBP значительно повышает эффективность защиты клеток от Pseudomonas aeruginosa как in vitro, так и in vivo. Еще более неожиданным было обнаружение того факта, что нацеливание на два различных эпитопа, присутствующих на PcrV, посредством различных VPBP в одном мультиспецифическом гибридном белке приводит к еще большему увеличению защиты от цитотоксичности, вызываемой бактерией Pseudomonas aeruginosa. Последние данные подтвердились даже в том случае, когда отдельный моноспецифический VPBP обладал лишь слабым протективным эффектом. Действительно, было обнаружено, что при введении VPBP, распознающих отдельные эпитопы на PCRV, в один гибридный белок, эти белки обеспечивают более эффективную защиту клеток по сравнению с VPBP-содержащими гибридными белками, которые являются поливалентными для того же самого эпитопа на PCRV или для комбинации с двумя отдельными моноспецифическими VPBP-содержащими гибридными белками, каждый из которых распознает отдельный эпитоп на PCRV.

[0014] В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение включает гибридные белки, содержащие более, чем один VPBP и называемые здесь поливалентными. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP гибридного белка распознают один и тот же эпитоп на V-белке-мишени и называются здесь моноспецифическими-поливалентными. В других вариантах осуществления изобретения, VPBP гибридного белка распознают различные эпитопы на V-белке-мишени и называются здесь мультиспецифическими-поливалентными. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает два VPBP и обладает способностью к двухвалентному связыванию с белком-мишенью V-tip. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает три VPBP и обладает способностью к трехвалентному связыванию с белком-мишенью V-tip. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает четыре VPBP и обладает способностью к четырехвалентному связыванию с белком-мишенью V-tip. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает шесть VPBP и обладает способностью к шестивалентному связыванию с белком-мишенью V-tip. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает восемь VPBP и обладает способностью к восьмивалентному связыванию с белком-мишенью V-tip. В этих вариантах осуществления изобретения, VPBP, включенные в гибридный белок согласно изобретению, могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими.

[0015] В общих чертах, гибридные белки согласно изобретению состоят по меньшей мере из двух или более VPBP, функционально присоединенных посредством линкерного полипептида. Использование фрагментов sdAb в качестве специфического VPBP в гибриде согласно изобретению позволяет избежать проблем ошибочного спаривания «тяжелая цепь:легкая цепь», возникающих при использовании многих би/мультиспецифических антител. Кроме того, использование гибридных белков согласно изобретению позволяет избежать введения длинных линкеров, необходимых для связывания многих биспецифических антител. Кроме того, гибридные белки согласно изобретению обычно имеют меньший размер (в пределах приблизительно от 75 до 125 кДа), чем стандартное антитело. Такая молекула с меньшей молекулярной массой, по сравнению со стандартными антителами, может лучше проникать в участок инфицирования.

[0016] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок согласно изобретению состоит из одного полипептида. В других вариантах осуществления изобретения, гибридный белок согласно изобретению состоит из более, чем одного полипептида. Так, например, если домен гетеродимеризации включен в гибридный белок, то такой гибридный белок приобретает асимметричную конструкцию. Так, например, при включении Fc-области иммуноглобулина в гибридный белок, домен CH3 может быть использован в качестве домена гомодимеризации, либо пограничная область димера CH3 может быть мутирована для достижения гетеродимеризации.

[0017] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит VPBP на противоположных концах. Так, например, VPBP локализованы на амино-концевой (N-концевой) части гибридного белка и на карбокси-концевой (С-концевой) части гибридного белка. В других вариантах осуществления изобретения, все VPBP находятся на одном и том же конце гибридного белка. Так, например, VPBP находится либо на амино-концевых, либо на карбокси-концевых частях гибридного белка.

[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок не содержит Fc-области.

[0019] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит Fc-область иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина представляет собой область иммуноглобулина изотипа IgG, выбранного из группы, состоящей из подкласса IgG1, подкласса IgG2, подкласса IgG3 и подкласса IgG4.

[0020] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент принадлежит к изотипу IgG. Так, например, Fc-область иммуноглобулина гибридного белка принадлежит к подклассу человеческих IgG1 и имеет аминокислотную последовательность:

PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK (SEQ ID NO: 1).

[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент содержит последовательность человеческого полипептида IgG1, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.

[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования гибридного белка, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область гибридного белка модифицируют в положении аминокислоты Leu235 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для изменения взаимодействий с Fc-рецептором, например, Leu235Glu (L235E) или Leu235Ala (L235A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область гибридного белка модифицируют в положении аминокислоты Leu234 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для изменения взаимодействий с Fc-рецептором, например, Leu234Ala (L234A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область гибридного белка модифицируют в положениях аминокислот 234 и 235, например, Leu234Ala и Leu235Ala (L234A/L235A) или Leu234Val и Leu235Ala (L234V/L235A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, из Fc-области гибридного белка была удалена аминокислота в одном или более из нижеследующих положений для снижения уровня связывания с Fc-рецептором: Glu233 (E233, показано жирным шрифтом в SEQ ID NO: 1), Leu234 (L234) или Leu235 (L235). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область гибридного белка модифицируют в положении Gly235 для снижения уровня связывания с Fc-рецептором. Так, например, Gly235 был удален из гибридного белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют в положении Gly236 для усиления взаимодействия с CD32A, например, Gly236Ala (G236A, показано в рамке в SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 1 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент гибридного белка принадлежит к подклассу человеческого IgG2 и имеет аминокислотную последовательность:

PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK (SEQ ID NO: 2).

[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибрид или его иммунологически активный фрагмент содержит последовательность человеческого полипептида IgG2, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.

[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG2 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG2 не содержит Lys447, который соответствует остатку 217 в SEQ ID NO: 2 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент гибридного белка принадлежит к подклассу человеческого IgG3 и имеет аминокислотную последовательность:

PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVQFKWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST FRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKT KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESSGQPEN NYNTTPPMLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNIFSCSVMH EALHNRFTQK SLSLSPGK (SEQ ID NO: 3).

[0027] В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит последовательность человеческого полипептида IgG3, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.

[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке, в соответствии с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют в положении аминокислоты 435 для увеличения времени полужизни, например, Arg435His (R435H, показано в рамке в SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 3 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0029] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент гибридного белка принадлежит к подклассу человеческого IgG4 и имеет аминокислотную последовательность:

PAPEFLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSQE DPEVQFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQFNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKGLP SSIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSQEEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSR LTVDKSRWQE GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSLGK (SEQ ID NO: 4).

[0030] В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит последовательность человеческого полипептида IgG4, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

[0031] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют в положении аминокислоты 235 для изменения взаимодействия с Fc-рецептором, например, Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в соответствии с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 4 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG модифицируют для усиления связывания с FcRn. Примерами Fc-мутаций, которые усиливают связывание с FcRn, являются Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S254T, T256E, соответственно) (нумерация по Кэбату, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol 281(33) 23514-23524), Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol 28(2) 157-159), Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (M252I, T256D, M428L, соответственно) или Met252Tyr, Met428Leu/Val (M252Y, M428L/V, соответственно), (в соответствии с EU-индексом, Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest). Met252 соответствует остатку 23 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 22 в SEQ ID NO: 2. Ser254 соответствует остатку 25 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и отстатку 24 в SEQ ID NO: 2. Thr256 соответствует остатку 27 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 26 в SEQ ID NO: 2. Met428 соответствует остатку 199 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 198 в SEQ ID NO: 2. Asn434 соответствует остатку 205 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 204 в SEQ ID NO: 2.

[0033] В некоторых вариантах осуществления изобретения, если гибридный белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, то этот Fc-полипептид является мутированным или модифицированным. В этих вариантах осуществления изобретения, мутированный или модифицированный Fc-полипептид включает следующие мутации: Met252Tyr и Met428Leu (M252Y, M428L), пронумерованные по системе нумерации Кэбата.

[0034] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG модифицируют для изменения антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), например, такие аминокислотные модификации описаны в публикациях Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68(10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J. Immunol, 148: 3461-3468; Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11. Примерами мутаций, которые усиливают ADCC, являются модификация в Ser239 и Ile332, например, Ser239Asp и Ile332Glu (S239D, I332E). Примерами мутаций, усиливающих CDC, являются модификация в положении Lys326, которое соответствует остатку 97 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 96 SEQ ID NO: 2, и в положении Glu333, которое соответствует остатку 104 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 103 SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область модифицируют в одном или в обоих этих положениях, например, Lys326Ala и/или Glu333Ala (K326A и E333A), пронумерованных по системе нумерации Кэбата.

[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG модифицируют для индуцирования гетеродимеризации. Так, например, после аминокислотной модификации в CH3-домене в Thr366, а именно, замены более крупной аминокислотой, например, Trp (T366W), может происходить преимущественное спаривание со вторым CH3-доменом, в котором аминокислота заменена менее крупными аминокислотами в положении Thr366, которое соответствует остатку 137 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 136 SEQ ID NO: 2; в положении Leu368, которое соответствует остатку 139 SEQ ID NO: 1, 3, и 4 и остатку 138 SEQ ID NO: 2, и в положении Tyr407, которое соответствует остатку 178 SEQ ID NO: 1, 3, и 4 и остатку 177 SEQ ID NO: 2, например, Ser, Ala и Val, соответственно (T366S/L368A/Y407V). Гетеродимеризация посредством модификаций CH3 может быть также стабилизирована путем введения дисульфидной связи, например, путем замены Ser354, который соответствует остатку 125 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 124 SEQ ID NO: 2, на Cys (S354C) и Y349, который соответствует остатку 120 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 119 SEQ ID NO: 2, на Cys (Y349C) на противоположных CH3-доменах (Reviewed in Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). В некоторых из этих вариантов осуществления изобретения, Fc-область может быть модифицирована в сайте связывания с белком А на одном члене гетеродимера для предотвращения связывания с белком А и для более эффективной очистки гетеродимерного гибридного белка. Репрезентативной модификацией в этом сайте связывания является замена в положении Ile253, которое соответствует остатку 24 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 23 SEQ ID NO: 2, например, Ile253Arg (I253R). Так, например, модификация I253R может быть объединена с модификациями T366S/L368A/Y407V или с модификацией T366W. Fc с модификацией T366S/L368A/Y407V может образовывать гомодимеры, поскольку в пограничной области димеризации отсутствуют стерические затруднения, которые наблюдаются в Fc с модификацией T336W. Следовательно, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, модификацию I253R объединяют с модификацией T366S/L368A/Y407V в Fc для предотвращения очистки любого гомодимерного Fc, который может образовываться в этом случае.

[0036] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG модифицируют для предотвращения димеризации. В этих вариантах осуществления изобретения, гибридные белки согласно изобретению являются мономерными. Так, например, замена остатка Thr366 на заряженный остаток, например, Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp или Thr366Glu (T366K, T366R, T366D или T366E, соответственно), будет предотвращать димеризацию CH3-CH3.

[0037] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит полипептид, происходящий от шарнирной области иммуноглобулина. Шарнирная область может быть выбрана из шарнирных областей человеческого IgG любого подкласса. Так, например, гибридный белок может содержать модифицированную шарнирную область IgG1, имеющую последовательность EPKSSDKTHTCPPC (SEQ ID NO: 5), где Cys220, который образует дисульфид с С-концевым цистеином легкой цепи, заменен серином, например, Cys220Ser (C220S). В других вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит усеченную шарнирную область, имеющую последовательность DKTHTCPPC (SEQ ID NO: 6). В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок имеет модифицированную шарнирную область, происходящую от IgG4, которая была модифицирована для предотвращения или отмены замены цепи, например, Ser228Pro (S228P), и которая имеет последовательность ESKYGPPCPPC (SEQ ID NO: 7). В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит один или более линкерных полипептидов. В других вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит один или более линкерных и один или более шарнирных полипептидов.

[0038] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридные белки согласно изобретению не содержат фукозу или имеют пониженный уровень фукозы, присоединенной к N-связанной гликановой цепи в N297. Существует множество способов предотвращения фукозилирования, включая, но не ограничиваясь ими, получение FUT8-дефицитной клеточной линии; добавление ингибиторов в среду для культивирования клеток млекопитающих, например, кастаноспермина, 2-дезоксифукозы, 2-фторфукозы; использование клеточных линий-продуцентов с природными путями снижения уровня фукозилирования и метаболическое конструирование клеточной линии-продуцента.

[0039] В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP конструируют для устранения распознавания уже существующими антителами, присутствующими у человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения, однодоменные антитела согласно изобретению модифицируют путем мутации в положении Leu11, например, Leu11Glu (L11E) или Leu11Lys (L11K). В других вариантах осуществления изобретения, однодоменные антитела согласно изобретению модифицируют путем замен в карбокси-концевой области, например, в концевой последовательности, состоящей из GQGTLVTVKPGG (SEQ ID NO: 8) или GQGTLVTVEPGG (SEQ ID NO: 9) или их модификаций. В некоторых вариантах осуществления изобретения, однодоменные антитела согласно изобретению модифицируют путем мутации в положении 11 и замен в карбокси-концевой области.

[0040] В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP гибридных белков согласно изобретению функционально присоединены посредством аминокислотных линкеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эти линкеры состоят преимущественно из аминокислот глицина и серина и обозначены здесь как GS-линкеры. GS-линкеры гибридных белков согласно изобретению могут иметь различную длину, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 аминокислот.

[0041] В некоторых вариантах осуществления изобретения, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть, (GGS)₂ (SEQ ID NO: 75); GGSGGSGGS, то есть, (GGS)₃ (SEQ ID NO: 76); GGSGGSGGSGGS, то есть, (GGS)₄ (SEQ ID NO: 77); GGSGGSGGSGGSGGS, то есть, (GGS)₅ (SEQ ID NO: 45), GGGGS (SEQ ID NO: 78); GGGGSGGGGS, то есть, (GGGGS₂) (SEQ ID NO: 79), и GGGGSGGGGSGGGGS, то есть, (GGGGS₃) (SEQ ID NO: 80).

[0042] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок является четырехвалентным. В некоторых вариантах осуществления изобретения, четырехвалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнирная область-Fc, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах осуществления изобретения, четырехвалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-шарнирная область-Fc-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0043] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок является шестивалентным. В некоторых вариантах осуществления изобретения, шестивалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнирная область-Fc, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах осуществления изобретения, шестивалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер- шарнирная область-Fc-линкер-VHH или VHH-линкер-шарнирная область-Fc-линкер-VHH-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0044] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок не содержит Fc-области. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является четырехвалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является пятивалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является шестивалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В этих вариантах осуществления изобретения, VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0045] В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок может также включать дополнительные связывающие домены, которые распознают белки, не являющиеся белками V-tip грамотрицательных бактерий, такие как PcrV Pseudomonas aeruginosa. Эти дополнительные бактериальные связывающие домены могут сообщать гибридному белку согласно изобретению дополнительные функциональные свойства. Эти дополнительные функциональные свойства могут включать нейтрализацию дополнительной бактериальной вирулентности или факторов роста или опсоно-фагоцитоз бактерий фагоцитарными клеками хозяина. В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок может также включать дополнительные связывающие домены, которые распознают не-бактериальные белки. Эти дополнительные не-бактериальные связывающие домены могут сообщать гибридному белку согласно изобретению дополнительные функциональные свойства. Эти дополнительные функциональные свойства могут усиливать рекрутинг или активацию иммунных клеток, включая нейтрофилы, природные клетки-киллеры, макрофаги, моноциты, дендритные клетки и Т-клетки.

[0046] В некоторых вариантах осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок может также включать дополнительные связывающие домены, которые распознают внешний мембранный белок I (OprI) или его фрагмент. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, VPBP-содержащий гибридный белок включает по меньшей мере первый домен, который связывается с PcrV или с его фрагментом, и второй домен, который связывается с OprI или с его фрагментом. Эти биспецифические гибридные белки называются здесь «биспецифическими гибридными белками PcrV × OprI», «гибридными белками PcrV × OprI» и/или «гибридами PcrV × OprI». OprI представляет собой белок клеточной поверхности, который является в высокой степени консервативным у штаммов P. aeruginosa. OprI заякорен на внешней мембране посредством N-концевого Cys-липида, присутствует в 100% протестированных штаммов P. aeruginosa и является на 100% консервативным в секвенированном геноме штаммов P. aeruginosa.

[0047] В некоторых вариантах осуществления изобретения, первый домен включает одну или более последовательностей, происходящих от последовательностей PcrV, представленных в Таблице 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, второй домен включает одну или более последовательностей, которые связываются с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, второй домен включает одну или более последовательностей, происходящих от последовательностей OprI, представленных в Таблице 2.

[0048] Двойное нацелитвание на PcrV и OprI позволяет гибридным полипептидам присоединяться к клеточной поверхности бактерии или как-либо иначе прикрепляться к этой поверхности и/или связываться с ней, что будет обеспечивать повышенную защиту in vivo.

[0049] В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекула, нацеленная на белок V-tip, содержит одну или более последовательностей, происходящих от последовательностей PcrV, представленных в Таблице 1.

[0050] Описанные здесь молекулы обладают ингибирующей активностью, например, они ингибируют по меньшей мере одну биологическую активность одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, такую как, например, функциональная транслокализация эффекторных молекул через мембраны клеток-мишеней. Описанные здесь молекулы полностью или частично снижают или как-либо иначе модулируют экспрессию или активность одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий после их связывания или какого-либо другого взаимодействия с белком(ами) V-tip, таким(и) как PcrV Pseudomonas aeruginosa. Снижение или модуляция биологической функции одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий являются полными или частичными после взаимодействия этих молекул с белком(ами) V-tip. Считается, что эти молекулы полностью ингибируют экспрессию или активность одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, если уровень экспрессии или активности белка(ов) V-tip в присутствии молекулы снижается по меньшей мере на 95%, например, на 96%, 97%, 98%, 99% или 100% по сравнению с уровнем экспрессии или активности белка(ов) V-tip в отсутствии взаимодействия, например, связывания с описанной здесь молекулой. Считается, что эти молекулы частично ингибируют экспрессию или активность одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, если уровень экспрессии или активности белка(ов) V-tip в присутствии молекулы снижается менее, чем на 95%, например, на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 85% или 90% по сравнению с уровнем экспрессии или активности белка(ов) V-tip в отсутствии взаимодействия, например, связывания с описанной здесь молекулой.

[0051] Описанные здесь молекулы, нацеленные на белок V-tip, могут быть использованы для лечения, для ослабления симптомов, для замедления и/или задержки прогрессирования заболевания или расстройства у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством, или у индивидуума, у которого было диагностировано такое заболевание или расстройство, или у индивидуума с риском разватия заболевания или расстройства, ассоциированного по меньшей мере с одной биологической активностью одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, таких как PcrV Pseudomonas aeruginosa, например, функциональной транслокализацией эффекторных молекул через мембраны клеток-мишеней.

[0052] Настоящее изобретение относится к молекулам, например, к полипептидам, включая антитела, антигенсвязывающие фрагменты антител, антитело-подобные полипептиды и/или гибридные полипептиды, и к композициям, которые связываются с бактериальными белками, не являющимися белками V-tip системы секреции типа III грамотрицательных бактерий, такими как OprI Pseudomonas aeruginosa, и к способам получения и применения этих композиций в различных терапевтических, диагностических и/или профилактических целях. Молекулы, нацеленные на белок OprI согласно изобретению, являются моноспецифическими или мультиспецифическими и могут связываться с их антигеном(ами)-мишенью(ями) по одновалентному или поливалентному механизму.

[0053] В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекулы, нацеленные на белок OprI, представляют собой антитела и антитело-подобные молекулы, которые специфически связываются с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент происходят от антител или их антигенсвязывающих фрагментов, включая, например, одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), Fab-фрагменты, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В некоторых вариантах осуществления изобретения, анти-OprI антитела представляют собой человеческие или гуманизованные sdAb. Фрагменты sdAb могут происходить от VHH, V_NAR, от сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител, имеющих только тяжелую цепь. V_NAR могут быть получены из антител хрящевых рыб, имеющих только тяжелую цепь. Для получения мономерных sdAb из стандартных гетеродимерных доменов VH и VK были применены стандартные методы, включая конструирование областей контакта антитела с антигеном и выбор специфичных семейств зародышевых линий.

[0054] В других вариантах осуществления изобретения, молекулы, нацеленные на OprI, происходят от каркасных белков, не являющихся антителом, включая, например, но не ограничиваясь ими, сконструированные белки анкириновых повторов (дарпины), авимер, антикалины/липокалины, центирины и финомеры.

[0055] В некоторых вариантах осуществления изобретения, молекула, нацеленная на OprI, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-70 и 88. В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело, нацеленное на OprI или его антигенсвязывающий фрагмент также содержат Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент. В некоторых вариантах осуществления изобретения, антитело, нацеленное на OprI или его антигенсвязывающий фрагмент также содержат Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент, включающие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4.

[0056] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок согласно изобретению состоит из одного полипептида. В других вариантах осуществления изобретения, гибридный белок согласно изобретению состоит из более, чем одного полипептида. Так, например, если домен гетеродимеризации включен в гибридный белок, то такой гибридный белок приобретает асимметричную конструкцию. Так, например, при включении Fc-области иммуноглобулина в гибридный белок, домен CH3 может быть использован в качестве домена гомодимеризации, либо пограничная область димера CH3 может быть мутирована для достижения гетеродимеризации.

[0057] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок содержит VPBP на противоположных концах. Так, например, VPBP локализованы на амино-концевой (N-концевой) части гибридного белка и на карбокси-концевой (С-концевой) части гибридного белка. В других вариантах осуществления изобретения, все VPBP находятся на одном и том же конце гибридного белка. Так, например, VPBP находятся либо на амино-концевых, либо на карбокси-концевых частях гибридного белка.

[0058] В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение включает гибридные белки, содержащие более, чем одну последовательность, нацеленную на OprI, и называемые здесь поливалентными. В некоторых вариантах осуществления изобретения, последовательности гибридного белка, нацеленные на OprI, распознают один и тот же эпитоп на OprI и называются здесь моноспецифическими-поливалентными. В других вариантах осуществления изобретения, последовательности гибридного белка, нацеленные на OprI, распознают различные эпитопы на OprI и называются здесь мультиспецифическими-поливалентными. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок, содержащий последовательность, нацеленную на OprI, включает две последовательности, нацеленные на OprI, и обладает способностью к двухвалентному связыванию с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок, содержащий последовательность, нацеленную на OprI, включает три нацеленные на OprI последовательности и обладает способностью к трехвалентному связыванию с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок, содержащий последовательность, нацеленную на OprI, включает четыре нацеленные на OprI последовательности и обладает способностью к четырехвалентному связыванию с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок, содержащий последовательность, нацеленную на OprI, включает шесть нацеленных на OprI последовательностей и обладает способностью к шестивалентному связыванию с OprI. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок, содержащий последовательность, нацеленную на OprI, включает восемь нацеленных на OprI последовательностей и обладает способностью к восьмивалентному связыванию с OprI. В этих вариантах осуществления изобретения, нацеленные на OprI последовательности, включенные в гибридный белок согласно изобретению, могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими.

[0059] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок не содержит Fc-области.

[0060] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок включает Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент, содержащие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID № 1-4.

[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, включают область человеческого IgG1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования антитела и/или гибридного белка, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела и/или гибридного белка модифицируют в положении аминокислоты Leu235 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для изменения взаимодействий с Fc-рецептором, например, Leu235Glu (L235E) или Leu235Ala (L235A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела и/или гибридного белка модифицируют в положении аминокислоты Leu234 (в рамке, с нумерацией по Кэбату) для изменения взаимодействий с Fc-рецептором, например, Leu234Ala (L234A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела и/или гибридного белка модифицируют в положениях аминокислот 234 и 235, например, Leu234Ala и Leu235Ala (L234A/L235A) или Leu234Val и Leu235Ala (L234V/L235A). В некоторых вариантах осуществления изобретения, из Fc-области антитела и/или гибридного белка была удалена аминокислота в одном или более из нижеследующих положений для снижения уровня связывания с Fc-рецептором: Glu233 (E233, показано жирным шрифтом в SEQ ID NO: 1), Leu234 (L234), или Leu235 (L235). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела и/или гибридного белка модифицируют в положении Gly235 для снижения уровня связывания с Fc-рецептором. Так, например, Gly235 был удален из антитела и/или гибридного белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют в положении Gly236 для усиления взаимодействия с CD32A, например, Gly236Ala (G236A, показано в рамке в SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG1 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 1 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0062] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, включают область человеческого IgG2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG2 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG2 не содержит Lys447, который соответствует остатку 217 в SEQ ID NO: 2 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0063] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, включают область человеческого IgG3. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в рамке, в соответствии с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют в положении аминокислоты 435 для увеличения времени полужизни, например, Arg435His (R435H, показано в рамке в SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG3 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 3 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0064] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, включают область человеческого IgG4. В других вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют в положении аминокислоты 235 для изменения взаимодействия с Fc-рецептором, например, Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют в положении аминокислоты Asn297 (в соответствии с нумерацией по Кэбату) для предотвращения гликозилирования антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого IgG4 не содержит Lys447, который соответствует остатку 218 в SEQ ID NO: 4 (в соответствии с EU-индексом Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0065] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого антитела IgG, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, модифицируют для усиления связывания с FcRn. Примерами Fc-мутаций, которые усиливают связывание с FcRn, являются Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S254T, T256E, соответственно) (нумерация по Кэбату, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol. Chem. Vol. 281(33) 23514-23524), Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol 28(2) 157-159), Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (M252I, T256D, M428L, соответственно) или Met252Tyr, Met428Leu/Val (M252Y, M428L/V, соответственно), (в соответствии с EU-индексом, Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest). Met252 соответствует остатку 23 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 22 в SEQ ID NO: 2. Ser254 соответствует остатку 25 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и отстатку 24 в SEQ ID NO: 2. Thr256 соответствует остатку 27 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 26 в SEQ ID NO: 2. Met428 соответствует остатку 199 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 198 в SEQ ID NO: 2. Asn434 соответствует остатку 205 в SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 204 в SEQ ID NO: 2.

[0066] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область антитела, нацеленного на OprI или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, являются мутированными или модифицированными. В этих вариантах осуществления изобретения, мутированный или модифицированный Fc-полипептид включает следующие мутации: Met252Tyr и Met428Leu (M252Y, M428L), пронумерованные по системе нумерации Кэбата.

[0067] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого антитела IgG, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, модифицируют для изменения антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или комплемент-зависомой цитотоксичности (CDC), например, такие аминокислотные модификации описаны в публикациях Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68(10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J. Immunol, 148: 3461-3468; Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11. Примерами мутаций, которые усиливают ADCC, являются модификация в Ser239 и Ile332, например, Ser239Asp и Ile332Glu (S239D, I332E). Примерами мутаций, которые усиливают CDC, являются модификация в положении Lys326, которое соответствует остатку 97 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 96 SEQ ID NO: 2, и в положении Glu333, которое соответствует остатку 104 SEQ ID NO: 1, 3 и 4, и остатку 103 SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область модифицируют в одном или в обоих этих положениях, например, Lys326Ala и/или Glu333Ala (K326A и E333A), пронумерованные по системе нумерации Кэбата.

[0068] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого антитела IgG, нацеленного на OprI, или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, модифицируют для индуцирования гетеродимеризации. Так, например, после аминокислотной модификации в CH3-домене в Thr366, а именно, замены более крупной аминокислотой, например, Trp (T366W), может происходить преимущественное спаривание со вторым CH3-доменом, в котором аминокислота заменена менее крупной аминокислотой в положении Thr366, которое соответствует остатку 137 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 136 SEQ ID NO: 2; в положении Leu368, которое соответствует остатку 139 SEQ ID NO: 1, 3, и 4 и остатку 138 SEQ ID NO: 2, и в положении Tyr407, которое соответствует остатку 178 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 177 SEQ ID NO: 2, например, Ser, Ala и Val, соответственно (T366S/L368A/Y407V). Гетеродимеризация посредством модификаций CH3 может быть также стабилизирована путем введения дисульфидной связи, например, путем замены Ser354, который соответствует остатку 125 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 124 SEQ ID NO: 2, на Cys (S354C) и Y349, который соответствует остатку 120 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 119 SEQ ID NO: 2, на Cys (Y349C) на противоположных CH3-доменах (Reviewed in Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). В некоторых из этих вариантов осуществления изобретения, Fc-область может быть модифицирована в сайте связывания с белком А на одном члене гетеродимера для предотвращения связывания с белком А и для более эффективной очистки гетеродимерного гибридного белка. Репрезентативной модификацией в этом сайте связывания является замена в положении Ile253, которое соответствует остатку 24 SEQ ID NO: 1, 3 и 4 и остатку 23 SEQ ID NO: 2, например, Ile253Arg (I253R). Так, например, модификация I253R может быть объединена с модификациями T366S/L368A/Y407V или с модификацией T366W. Fc с модификацией T366S/L368A/Y407V может образовывать гомодимеры, поскольку в пограничной области димеризации отсутствуют стерические затруднения, которые наблюдаются в Fc с модификацией T336W. Следовательно, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, модификацию I253R объединяют с модификацией T366S/L368A/Y407V в Fc для предотвращения очистки любого гомодимерного Fc, который может образовываться в этом случае.

[0069] В некоторых вариантах осуществления изобретения, Fc-область человеческого антитела IgG, нацеленного на OprI или его антигенсвязывающий фрагмент или гибридный полипептид, нацеленный на OprI, модифицируют для предотвращения димеризации. В этих вариантах осуществления изобретения, антитела и/или гибридные белки согласно изобретению являются мономерными. Так, например, замена остатка Thr366 на заряженный остаток, например, Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp или Thr366Glu (T366K, T366R, T366D или T366E, соответственно), будет предотвращать димеризацию CH3-CH3.

[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридные белки согласно изобретению функционально присоединены посредством аминокислотных линкеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эти линкеры состоят преимущественно из аминокислот глицина и серина и обозначены здесь как GS-линкеры. GS-линкеры гибридных белков согласно изобретению могут иметь различную длину, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 аминокислот.

[0071] В некоторых вариантах осуществления изобретения, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть, (GGS)₂ (SEQ ID NO: 75); GGSGGSGGS, то есть, (GGS)₃ (SEQ ID NO: 76); GGSGGSGGSGGS, то есть, (GGS)₄ (SEQ ID NO: 77); GGSGGSGGSGGSGGS, то есть, (GGS)₅ (SEQ ID NO: 45), GGGGS (SEQ ID NO: 78); GGGGSGGGGS, то есть, (GGGGS₂) (SEQ ID NO: 79), и GGGGSGGGGSGGGGS, то есть, (GGGGS₃) (SEQ ID NO: 80).

[0072] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок является четырехвалентным. В некоторых вариантах осуществления изобретения, четырехвалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнирная область-Fc, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах осуществления изобретения, четырехвалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-шарнирная область-Fc-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0073] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок является шестивалентным. В некоторых вариантах осуществления изобретения, шестивалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнирная область-Fc, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах осуществления изобретения, шестивалентный гибридный белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер- шарнирная область-Fc-линкер-VHH или VHH-линкер-шарнирная область-Fc-линкер-VHH-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения, гибридный белок не содержит Fc-области. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является четырехвалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является пятивалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых гибридный белок является шестивалентным, этот белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В этих вариантах осуществления изобретения, VHH представляет собой гуманизованную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0075] Следует отметить, что введение терапевтических молекул согласно изобретению осуществляют в комбинации с подходящими носителями, буферами, наполнителями и другими агентами, которые включают в препараты для улучшения транспорта, доставки, переносимости и т.п. Множество соответствующих препаратов можно найти в реестре, известном всем химикам-фармацевтам, а именно, в руководстве: Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), а в частности, в главе 87, Blaug, Seymour. Такими препаратами являются, например, порошки, пасты, мази, гели, воски, масла, липиды, везикулы, содержащие липиды (катионные или анионные)(такие как Lipofectin™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа «масло в воде» и «вода в масле», эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. Для лечения и терапии согласно изобретению могут быть использованы любые из вышеуказанных смесей, при условии, что активный ингредиент этого препарата присутствует в этом препарате в не-инактивированной форме, и этот препарат является физиологически совместимым со способом введения и хорошо переносится пациентом. См. также Baldrick P. «Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance» Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. «Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals». Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN «Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts». J Pharm Sci. 89(8):967-78 (2000), Powell et al. «Compendium of excipients for parenteral formulations» PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998) и цитируемую там дополнительную информацию о препаратах, наполнителях и носителях, хорошо известных химикам-фармацевтам.

Краткое описание чертежей

[0076] На фигуре 1 схематически представлена серия репрезентативных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению. На этих репрезентативных схемах, VPBP, распознающие отдельные эпитопы, заштрихованы различным образом.

[0077] На фигурах 2A, 2B и 2C представлена серия графиков, на которых проиллюстрирован анализ на гемолиз, проводимый с использованием различных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению.

[0078] На фигурах 3A и 3B представлена серия графиков, на которых проиллюстрирован анализ на цитотоксичность, проводимый с использованием различных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению. Клеточная линия A549 была использована в качестве клеточной линии-мишени.

[0079] На фигурах 4A, 4B, и 4C представлена серия графиков, на которых проиллюстрирован анализ на выживаемость инфекционной модели, проводимый с использованием различных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению. mAb V2L2 было использовано в качестве позитивного контроля как PCRV-блокирующее антитело.

[0080] На фигуре 5 представлен график, иллюстрирующий связывание репрезентативного анти-OprI антитела с различными штаммами Pseudomonas aeruginosa и с Pseudomonas putida.

[0081] На фигуре 6 представлен график, иллюстрирующий способность различных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению связываться с P. aeruginosa посредством OprI.

[0082] На фигуре 7 представлен график, иллюстрирующий способность различных VPBP-содержащих гибридных белков согласно изобретению обеспечивать наилучшую защиту in vivo у профилактической модели с пневмонией, вызываемой P. aeruginosa. На этой фигуре представлен репрезентативный мультиспецифический гибридный белок PCRV-OprI (PCRV-18-15-OprI-7) согласно изобретению, который давал более сильный протективный эффект по сравнению с биспецифическими молекулами, нацеленными на PCRV и PSL (описанными в US20150284450 и DiGiandomenico et al. «A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa» Sci Transl Med., vol. 6(262): 262ra155 (2014)) в эквивалентной молярной дозе.

Подробное описание изобретения

[0083] Если это не оговорено особо, то все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значения, в основном, понятные среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, если это не оговорено особо, термины, употребляемые в единственном числе, могут относиться и к существительным во множественном числе, а термины, употребляемые во множественном числе, могут относиться к существительным в единственном числе. Вообще говоря, номенклатура, используемая в привиденных здесь описаниях методов культивирования клеток и тканей, методов молекулярной биологии и химии белков и олиго- или полинуклеотидов, а также методов гибридизации, является хорошо известной и широко применяется специалистами. Для конструирования рекомбинантных ДНК, синтеза олигонуклеотидов, культивирования и трансформации тканей (например, путем электропорации и липофекции) применяются стандартные методы. Ферментативные реакции и методы очистки осуществляют в соответствии с инструкциями производителей или общеизвестными методами, описанными в литературе или в настоящей заявке. Вышеупомянутые методы и процедуры обычно осуществляют стандартными способами, хорошо известными специалистам и описанными в различных общих и специальных руководствах, цитируемых и обсуждаемых в описании настоящей заявки. См., например, руководство Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Номенклатура, используемая здесь в описаниях лабораторных процедур и методов аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, хорошо известна и широко применяется специалистами. Химический синтез, химические анализы, приготовление фармацевтических препаратов, составление рецептуры таких препаратов и их доставку, а также лечение пациентов осуществляют стандартными методами. Термин «пациент» включает человека и животное, находящееся под наблюдением ветеринара.

[0084] Термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют указанные ниже значения, если это не оговорено особо.

[0085] Используемые здесь термины «нацеливающий гибридный белок» и «антитело» могут быть синонимами. Используемый здесь термин «антитело» означает молекулы иммуноглобулина и иммунологически активные части молекул иммуноглобулина (Ig), то есть, молекул, которые содержат антигенсвязывающий сайт, специфически связывающийся (подвергающийся иммунной реакции) с антигеном. Термины «специфически связывается», или «подвергается иммунной реакции», или «направлены на» означают, что антитело реагирует с одной или более антигенными детерминантами нужного антигена и не реагирует с другими полипептидами или связывается с ними с гораздо более низкой аффинностью (K_d>10^-6). Антителами являются, но не ограничиваются ими, поликлональное антитело, моноклональное антитело, химерное антитело, dAb (доменное антитело), одноцепочечное антитело, Fab, Fab- и F(ab')₂-фрагменты, Fv, scFv, Fab-экспрессирующая библиотека, и фрагменты однодоменных антител (dAb), например, V_HH, V_NAR, сконструированные V_H или V_K.

[0086] Известно, что основной структурной единицей антитела является тетрамер. Каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, где каждая пара имеет одну «легкую цепь» (приблизительно 25 кДа) и одну «тяжелую цепь» (приблизительно 50-70 кДа). Амино-концевая часть каждой цепи включает вариабельную область длиной приблизительно 100-110 или более аминокислот, ответственную, главным образом, за распознавание антигена. Карбокси-концевую часть каждой цепи определяют как константную область, ответственную, главным образом, за эффекторную функцию. В общих чертах, молекулы человеческого антитела принадлежат к любому из классов IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, которые отличаются друг от друга природой тяжелой цепи, присутствующей в молекуле антитела. Некоторые классы также подразделяются на подклассы (также известные как изотипы), такие как IgG₁, IgG₂ и другие. Кроме того, у человека, легкая цепь может представлять собой цепь каппа или цепь лямбда.

[0087] Используемые здесь термины «моноклональное антитело» (mAb) или «композиция моноклонального антитела» означают популяцию молекул антитела, которые содержат молекулы антитела только одного вида, состоящие из уникального генного продукта легкой цепи и уникального генного продукта тяжелой цепи. В частности, комплементарность-определяющие области (CDR) моноклонального антитела идентичны во всех молекулах данной популяции. MAb содержат антигенсвязывающий сайт, способный подвергаться иммунной реакции с конкретным эпитопом антигена и характеризующийся уникальной аффинностью связывания с этим эпитопом.

[0088] Термин «антигенсвязывающий сайт» или «связывающая часть» означает часть молекулы иммуноглобулина, участвующая в связывании с антигеном. Антигенсвязывающий сайт образован аминокислотными остатками N-концевых вариабельных («V») областей тяжелой цепи («H») и легкой цепи («L»). Три в высокой степени дивергентных фрагмента в V-областях тяжелой и легкой цепей, называемых «гипервариабельными областями», расположены между более консервативными фланкирующими фрагментами, известными как «каркасные области» или «FR». Таким образом, термин «FR» означает аминокислотные последовательности, которые обычно присутствуют между гипервариабельными областями иммуноглобулинов и являются смежными с этими областями. В молекуле антитела, три гипервариабельных области легкой цепи и три гипервариабельных области тяжелой цепи имеют трехмерное пространственное расположение относительно друг друга и образуют антигенсвязывающую поверхность. Антигенсвязывающая поверхность комплементарна трехмерной поверхности связанного антигена, и три гипервариабельных области каждой тяжелой и легкой цепей называются «комплементарность-определяющими областями» или «CDR». Приписывание аминокислот к каждому домену осуществляется в соответствии с нумерацией по Кэбату (Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest) (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)) или по Чотию (Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989).

[0089] Термин «части фрагментов однодоменных антител (sdAb) гибридных белков согласно изобретению» является синонимом используемого здесь термина «нацеливающие полипептиды».

[0090] Используемый здесь термин «эпитоп» означает любую белковую детерминанту, способную специфически связываться с иммуноглобулином или его фрагментом или с T-клеточным рецептором. Термин «эпитоп» включает любую белковую детерминанту, способную специфически связываться с иммуноглобулином или с T-клеточным рецептором. Антигенные детерминанты, то есть, эпитопы, обычно состоят из химически активных групп, расположенных на поверхности молекул, таких как аминокислотные или сахарные боковые цепи, и обычно имеют специфические трехмерные структуры, а также обладают специфическими зарядовыми свойствами. Так, например, говорят, что антитело специфически связывается с антигеном, если константа диссоциации указанного антигена составляет ≤1 мкM; например, ≤100 нM, предпочтительно, ≤10 нM, а более предпочтительно, ≤1 нM.

[0091] Используемые здесь термины «иммунологическое связывание», «иммунологические связывающие свойства» и «специфическое связывание» означают нековалентное взаимодействие определенного типа, которое происходит между молекулой иммуноглобулина и антигеном, для которого данный иммуноглобулин является специфичным. Сила или аффинность иммунологических взаимодействий типа связывания могут быть определены терминами «константа диссоциации (K_d)» реакции взаимодействия, при которой чем меньше K_d, тем выше аффинность взаимодействия. Иммунологические связывающие свойства выбранных полипептидов могут быть количественно оценены хорошо известными методами. Один из таких методов позволяет определять скорость образования комплекса «антигенсвязывающий сайт/антиген» и диссоциацию этого комплекса, где указанные скорости зависят от концентраций партнеров комплекса, аффинности взаимодействия и геометрических параметров, которые в равной степени влияют на скорость в обоих направлениях. Таким образом, «константа скорости ассоциации» (K_on) и «константа скорости диссоциации» (K_off) могут быть определены путем вычисления концентраций и фактических скоростей ассоциации и диссоциации. (См. Nature 361:186-87 (1993)). Отношение K_off/K_on позволяет не учитывать все параметры, не относящиеся к аффинности, и это отношение равно константе диссоциации K_d. (Общий обзор см. Davies et al. (1990) Annual Rev. Biochem. 59:439-473). Говорят, что антитело согласно изобретению специфически связывается с мишенью, если константа равновесного связывания (K_d) составляет ≤1 мкM, предпочтительно, ≤100 нM, более предпочтительно, ≤ 10 нM, а наиболее предпочтительно, от ≤100 пM до приблизительно 1 пM, как было определено в анализах, таких как анализы на связывание с радиоактивным лигандом, анализ методом поверхностного плазмонного резонанаса (ППР), анализ на связывание методом проточной цитометрии или аналогичные анализы, известные специалистам.

[0092] Предпочтительно, положения остатков, которые не являются идентичными, отличаются консервативными аминокислотными заменами.

[0093] Термин «консервативные аминокислотные замены» означает взаимозаменяемые остатки, составляющие сходные боковые цепи. Так, например, группу аминокислот, имеющих алифатические боковые цепи, составляют глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин; группу аминокислот, имеющих алифатические гидроксильные боковые цепи, составляют серин и треонин; группу аминокислот, имеющих амид-содержащие боковые цепи, составляют аспарагин и глутамин; группу аминокислот, имеющих ароматические боковые цепи, составляют фенилаланин, тирозин и триптофан; группу аминокислот, имеющих основные боковые цепи, составляют лизин, аргинин и гистидин; а группу аминокислот, имеющих серусодержащие боковые цепи, составляют цистеин и метионин. Предпочтительными консервативными аминокислотными заменами являются замены в пределах таких групп, как валин-лейцин-изолейцин, фенилаланин-тирозин, лизин-аргинин, аланин-валин, глутаминовая кислота-аспарагиновая кислота и аспарагин-глутамин.

[0094] Как обсуждается в настоящей заявке, небольшие изменения в аминокислотных последовательностях молекул антител или иммуноглобулинов рассматриваются как изменения, входящие в объем настоящего изобретения, при условии, что изменения в аминокислотной последовательности сохраняются по меньшей мере на 75%, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, 90%, 95%, а наиболее предпочтительно, на 99%. В частности, рассматриваются также консервативные аминокислотные замены. Консервативными заменами являются замены аминокислотами, принадлежащими к семейству аминокислот, родственных по своим боковым цепям. Кодируемые генами аминокислоты, по существу, можно разделить на следующие семейства: (1) кислотные аминокислоты, которыми являются аспартат, глутамат; (2) основные аминокислоты, которыми являются лизин, аргинин, гистидин; (3) неполярные аминокислоты, которыми являются аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан; и (4) незаряженные полярные аминокислоты, которыми являются глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Гидрофильными аминокислотами являются аргинин, аспарагин, аспартат, глутамин, глутамат, гистидин, лизин, серин и треонин. Гидрофобными аминокислотами являются аланин, цистеин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан, тирозин и валин. Другие семейства аминокислот включают (i) серин и треонин, которые принадлежат к семейству алифатических аминокислот, содержащих гидроксигруппу; (ii) аспарагин и глутамин, которые принадлежат к семейству аминокислот, содержащих амид; (iii) аланин, валин, лейцин и изолейцин, которые принадлежат к семейству алифатических аминокислот; и (iv) фенилаланин, триптофан и тирозин, которые принадлежат к семейству ароматических аминокислот. Так, например, считается, что отдельная замена лейцина на изолейцин или валин, замена аспартата на глутамат, замена треонина на серин или аналогичная замена одной аминокислоты на другую структурно родственную аминокислоту не будут оказывать значительного влияния на связывание или другие свойства полученной молекулы, например, в случае, если такая замена не осуществляется в каркасной области. Влияние аминокислотной замены на свойства функционального пептида можно легко определить путем анализа удельной активности производного полипептида. Такие анализы подробно описаны в настоящей заявке. Фрагменты или аналоги молекул антител или иммуноглобулинов могут быть легко получены специалистами в данной области. Предпочтительно, амино- и карбокси-концы фрагментов или аналогов находятся возле границ функциональных доменов. Структурные и функциональные домены могут быть идентифицированы путем сравнения данных о нуклеотидных и/или аминокислотных последовательностях с данными, имеющимися в общедоступных базах данных или в патентованных базах данных последовательностей. Предпочтительно, для идентификация мотивов последовательностей или предсказанных конформационных доменов белка, которые присутствуют в других белках, имеющих известную структуру и/или функцию, применяются компьютеризированные методы сравнения. Методы идентификации белковых последовательностей, которые имеют укладку в виде известной трехмерной структуры, известны специалистам. См. Bowie et al., Science 253:164 (1991). Таким образом, в вышеупомянутых примерах продемонстрировано, что специалист в данной области может самостоятельно определить мотивы последовательности и их структурную конформацию, которые могут быть использованы для идентификации структурных и функциональных доменов согласно изобретению.

[0095] Предпочтительными аминокислотными заменами являются замены, которые: (1) снижают чувствительность к протеолизу, (2) снижают чувствительность к окислению, (3) изменяют аффинность связывания для образования белковых комплексов, (4) изменяют аффинности связывания и (5) сообщают таким аналогам другие физико-химические или функциональные свойства или изменяют эти свойства. Аналоги могут включать различные мутеины с последовательностью, которая отличается от природных пептидных последовательностей. Так, например, одна или несколько аминокислотных замен (предпочтительно, консервативных аминокислотных замен) могут быть введены в природную последовательность (предпочтительно, в часть полипептида, расположенную за пределами домена(ов), образующего(их) межмолекулярные контакты). Консервативная аминокислотная замена, по существу, не должна изменять структурные свойства родительской последовательности (например, аминокислотная замена не должна приводить к разрыву спирали, присутствующей в родительской последовательности, или нарушать вторичную структуру других типов, характерную для родительской последовательности). Примеры известных вторичных и третичных структур полипептидов описаны в публикациях «Proteins, Structures and Molecular Principles» (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); «Introduction to Protein Structure» (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); и Thornton et at. Nature 354:105 (1991).

Используемый здесь термин «полипептидный фрагмент» означает полипептид, который имеет амино-концевую и/или карбокси-концевую делецию, но в котором остальная аминокислотная последовательность идентична соответствующим частям природной последовательности, кодируемой, например, полноразмерной последовательностью кДНК. Фрагменты обычно имеют длину по меньшей мере 5, 6, 8 или 10 аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере 14 аминокислот, более предпочтительно, по меньшей мере 20 аминокислот, обычно по меньшей мере 50 аминокислот, а еще более предпочтительно, по меньшей мере 70 аминокислот. Используемый здесь термин «аналог» означает полипептиды, состоящие из сегмента длиной по меньшей мере 25 аминокислот, который, по существу, идентичен части кодированной аминокислотной последовательности, и который специфически связывается с мишенью в подходящих условиях связывания. Обычно, полипептидные аналоги, в отличие от природной последовательности, имеют консервативную аминокислотную замену (или добавление или делецию). Аналоги обычно имеют длину по меньшей мере в 20 аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере 50 аминокислот или более, а чаще всего, они имеют полноразмерную последовательность природного полипептида.

[0097] Пептидные аналоги обычно используются в фармацевтической промышленности в качестве не-пептидных лекарственных средств, обладающих свойствами, аналогичными свойствам матричного пептида. Не-пептидные соединения этого типа называются «пептидными миметиками» или «пептидомиметиками». См. публикации Fauchere, J. Adv. Drug. Res. 15:29 (1986); Veber & Freidinger, TINS p.392 (1985) и Evans et al., J. Med. Chem. 30:1229 (1987). Такие соединения часто разрабатывают с помощью компьютерной программы молекулярного моделирования. Пептидные миметики, структурно сходные с терапевтически ценными пептидами, могут быть использованы для достижения эквивалентного терапевтического или профилактического эффекта. Обычно, пептидомиметики являются структурно сходными с репрезентативным полипептидом (то есть, с полипептидом, который обладает биохимическими свойствами или фармакологической активностью), таким как человеческое антитело, но обычно они имеют одну или более пептидных связей, которые могут быть заменены, но необязательно, связью, выбранной из группы, состоящей из -СН₂NН-, -СН₂S-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН- (цис и транс), СОСН₂-, -СН(ОН)СН₂- и -СН₂SО-, хорошо известными методами. Системная замена одной или нескольких аминокислот консенсусной последовательности D-аминокислотой того же типа (например, замена L-лизина на D-лизин) может быть использована для генерирования более стабильных пептидов. Кроме того, пептиды с конформационными ограничениями, содержащие консенсусную последовательность или вариант последовательности, в основном, идентичный консенсусной последовательности, могут быть генерированы известными методами (Rizo & Gierasсh, Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992)), например, путем присоединения внутренних цистеиновых остатков, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, которые циклизуют данный пептид.

[0098] Используемый здесь термин «агент» означает химическое соединение, смесь химических соединений, биологическую макромолекулу и/или экстракт, выделенный из биологических материалов.

[0099] Используемые здесь термины «метка» или «меченный» относятся к введению детектируемого маркера, например, путем включения радиоактивно меченной аминокислоты или присоединения к полипептиду биотинильных групп, которые могут быть детектированы меченным авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцентный маркер или обладающим ферментативной активностью, которая может быть детектирована оптическими или калориметрическими методами). В некоторых случаях, метка или маркер могут также обладать терапевтическим действием. При этом, могут быть применены различные методы мечения полипептидов и гликопротеинов, известные специалистам. Примерами меток для полипептидов, являются, но не ограничиваются ими, радиоизотоны или радионуклиды (например, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), флуоресцентные метки (например, ФИТЦ, родамин, флуоресцирующие вещества лантанидной группы), ферментные метки (например, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные метки, биотинильные группы, предварительно определенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, последовательности пар «лейциновых молний», сайты связывания для «вторых» антител, металл-связывающие домены, эпитопные метки). В некоторых вариантах осуществления изобретения, метки присоединяют посредством спейсерных групп различной длины для снижения степени потенциальных стерических затруднений. Используемый здесь термин «фармацевтический агент или лекарственное средство» означает химическое соединение или композицию, способные индуцировать желаемый терапевтический эффект при их соответствующем введении пациенту.

[00100] Используемые здесь термины «лечить», «лечение», «терапия» и т.п. означают снижение и/или ослабление тяжести расстройства и/или ассоциированных с ним симптомов. Используемые здесь термины «ослаблять» и/или «ослабление» означает снижение, подавление, облегчение, замедление, прекращение и/или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания, такого как рак. При этом, следует отметить, что под словом «лечение» расстройства или заболевания не подразумевается, хотя это и было бы желательным, полное излечение расстройства или заболевания или устранение ассоциированых с ним симптомов.

[00101] В настоящем описании термины «содержит», «содержащий», «включающий», «имеющий» и т.п. могут иметь значения, приписываемые им в соответствии с патентным законодательством США, и могут означать «включают», «включая» и т.п., а термины «состоящий, по существу, из..» или «состоит, по существу, из..» имеют аналогичные значения, приписываемые им в соответствии с патентным законодательством США, и эти термины имеют инклюзивное значение, при этом, допускается возможность присутствия дополнительных элементов, при условии, что основные или новые признаки уже указанных элементов не изменяются в присутствии этих возможных дополнительных элементов, но при этом исключаются варианты предшествующего уровня техники.

[00102] Термин «эффективное количество» означает количество, необходимое для облегчения симптомов заболевания пациента, не подвергавшегося лечению. Эффективное количество активного(ых) соединение(й), используемых для осуществления настоящего изобретения в целях терапевтического лечения заболевания, варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и общего состояния здоровья индивидуума. В конечном счете, лечащий врач или ветеринар могут самостоятельно назначить соответствующее количество и схему введения доз. Такое количество называется здесь «эффективным количеством».

[00103] Термин «индивидуум» означает млекопитающее, включая, но не ограничиваясь ими, человека или млекопитающих, не являющихся человеком, таких как коровы, лошади, собаки, грызуны, овцы, приматы, верблюды или кошки.

[00104] Используемый здесь термин «введение» означает любой способ переноса, доставки, инъекции или внесения терапевтического средства индивидууму, нуждающемуся в лечении таким средством. Такими методами являются, но не ограничиваются ими, пероральное, местное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, интрадермальное, интраназальное и подкожное введение.

[00105] Термин «фрагмент» означает часть полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты. Эта часть содержит, фрагмент, составляющий предпочтительно, по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% от всей длины исходной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Фрагмент может содержать 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 нуклеотидов или аминокислот.

[00106] Используемые здесь указания на интервалы величин служат лишь способом сокращенной записи всех величин, входящих в этот интервал. Так, например, интервал 1-50 рассматривается как интервал, включающий любое число или комбинацию чисел или субинтервал, выбранный из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.

[00107] Если это не оговорено особо или не следует из контекста изобретения, то артикли «a», «an» и «the» употребляемые здесь с существительными в единственном числе, могут употребляться с существительными во множественном числе. Если это не оговорено особо или не следует из контекста изобретения, то подразумевается, что союз «или» имеет инклюзивное значение.

[00108] Если это не оговорено особо или не следует из контекста изобретения, то употребляемое здесь слово «приблизительно» указывает на допустимое отклонение от стандартной величины, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего. Слово «приблизительно» может означать отклонение в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% или 0,01% от указанной величины. Если это не следует из контекста изобретения, то слово «приблизительно» указывает на все изменения используемых здесь численных значений

[00109] Терапевтические препараты согласно изобретению, включающие молекулу, нацеленную на белок V-tip согласно изобретению, используют для лечения или ослабления симптома, ассоциированного с заболеванием или расстройством, связанным с аберрантной активностью и/или экспрессией одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, таких как PcrV Pseudomonas aeruginosa, у индивидуума. Схему терапии проводят у индивидуума, например, человека, страдающего заболеванием или расстройством (или человека с риском развития такого заболевания или расстройства), ассоциированным с аберрантной активностью и/или экспрессией одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, таких как PcrV Pseudomonas aeruginosa, стандартными методами, включая любые различные клинические и/или лабораторные процедуры. Термин «пациент» включает человека и животное, находящееся под наблюдением ветеринара. Термин «индивидуум» включает человека и других млекопитающих.

[00110] Эффективность лечения определяют с применением любого известного метода диагностики или лечения конкретного заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью и/или экспрессией одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, таких как PcrV Pseudomonas aeruginosa. Ослабление одного или более симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью и/или экспрессией одного или более белков V-tip грамотрицательных бактерий, таких как PcrV от Pseudomonas aeruginosa, указывает на то, что молекула, нацеленная на белок V-tip, дает клинический эффект.

[00111] Способы скрининга молекул, нацеленных на белок V-tip и обладающих нужной специфичностью, включают, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), ферментные анализы, проточную цитометрию и другие иммунологически опосредуемые методы, известные специалистам.

[00112] Настоящее изобретение также описано на нижеследующих примерах, которые не ограничивают объема изобретения, сформулированного в формуле изобретения.

Пример 1: Блокирование гемолиза

[00113] Способность VPBP согласно изобретению блокировать индуцированный бактериями гемолиз эритроцитов (RBC) может быть оценена в соответствии со множеством протоколов, известных специалистам. Так, например, человеческие RBC промывали в PBS и ресуспендировали в 2% (об/об) в DMEM. Бактерии Pseudomonas aeruginosa вместе с серийно разведенными антителами добавляли к RBC в 96-луночных круглодонных планшетах. Планшеты инкубировали в течение 2 часов при 37°C, а затем в течение 2 часов при 4°C. После этого, планшеты центрифугировали для осаждения интактных RBC, а затем супернатант переносили в плоскодонный 96-луночный планшет для спектрофотометрического анализа высвобождаемого гемоглобина.

[00114] Как показано на фигурах 2A-2D, моноспецифические и мультиспецифические поливалентные VPBP согласно изобретению способны блокировать индуцированный бактериями гемолиз RBC.

Пример 2: Блокирование цитотоксичности

[00115] Способность VPBP согласно изобретению блокировать индуцированную бактериями цитотоксичность клеток млекопитающих может быть оценена в соответствии со множеством протоколов, известных специалистам. Так, например, конфлюэнтный монослой клеток A549 (эпителия легких) культивировали в 96-луночных планшетах. Клетки нагружали кальцеином AM, а затем промывали для удаления избытка кальцеина. P. aeruginosa и антитела добавляли в различных концентрациях к клеткам A549 и инкубировали в течение 2 часов при 37°C. Затем монослои промывали, и оставшиеся клетки количественно оценивали с помощью флуоресцентного анализа.

[00116] Как показано на фигурах 3A-3В, моноспецифические и мультиспецифические поливалентные VPBP согласно изобретению способны блокировать индуцированную бактериями цитотоксичность клеток млекопитающих.

Пример 3: Модель инфекции Pseudomonas aeruginosa

[00117] Способность VPBP согласно изобретению обеспечивать защиту от бактериальной инфекции может быть оценена на мышах с моделью инфекции P. aeruginosa. Мышей предварительно обрабатывали анти-PcrV антителами за 24 часа до инфицирования бактерией P. aeruginosa. На t=0, мышей интратрахеально инфицировали P. aeruginosa и проводили мониторинг выживаемости в течение 4 дней. Важно отметить, что мультиспецифические поливалентные VPBP-содержащие гибридные белки обеспечивают значительно большую защиту по сравнению с моноспецифическими поливалентными VPBP-содержащими гибридными белками (фигуры 4A-4C). Мультиспецифические поливалентные VPBP-содержащие гибриды согласно изобретению также являются более эффективными, чем анти-PCRV антитело, V2L2, которое как известно специалистам, являются сильным блокатором гемолиза, индуцированного P. aeruginosa (см., например, заявку PCT/US2012/063639, опубликованную как WO 2013/0170565).

Пример 4: Анти-OprI антитела связываются со множеством штаммов

[00118] Способность антител, нацеленных на OprI, связываться со штаммами Pseudomonas может быть оценена с помощью ELISA-анализа цельных бактериальных клеток. Бактериальные культуры культивировали до средней логарифмической фазы роста в стандартных бактериологических средах, а затем промывали и ресуспендировали в PBS. Равные объемы бактериальной суспензии высевали в 96-луночные планшеты и инкубировали при 37°C в течение 24 часов. Планшеты блокировали BSA, а затем добавляли серийные разведения антител. После промывки добавляли ПХ-конъюгированное «второе» антитело, специфичное к человеческому Fc. После инкубирования и промывки добавляли субстрат TMB, и измеряли оптическую плотность на 600 нм для детектирования связывания антител с бактериями. Как показано на фигуре 5, было обнаружено, что анти-OprI антитела связываются со всеми штаммами протестированной бактерии Pseudomonas aeruginosa, а также с Pseudomonas putida.

Пример 5: Биспецифические молекулы в модели инфекции Pseudomonas aeruginosa

[00119] Описанные здесь исследования продемонстрировали, что способность VPBP согласно изобретению обеспечивать защиту от бактериальной инфекции может быть оценена на мышиной модели инфекции P. aeruginosa. В частности, в этих исследованиях использовали VPBP, который связывается с PcrV и с внешним мембранным белком I («OprI»), и который также называется здесь «биспецифическим гибридным белком PcrV × OprI», «гибридным белком PcrV × OprI» и/или «гибридом PcrV × OprI». Двойное нацеливание на PcrV и OprI позволяет гибридным полипептидам присоединяться к клеточной поверхности бактерии или как-либо иначе прикрепляться к этой поверхности и/или связываться с ней, что приводит к повышению защиты in vivo.

[00120] Биспецифические гибриды PcrV × OprI доставляются на поверхность бактериальных клеток посредством нацеливания на OprI. На фигуре 6 продемонстрировано, что биспецифические гибриды PcrV × OprI согласно изобретению связываются с P. aeruginosa, как показала проточная цитометрия.

[00121] Биспецифические гибриды PcrV × OprI также являются более эффективными in vivo, чем биспецифическая молекула Bis4, которая связывается с PcrV и PSL, и которая, как известно специалистам, является блокатором гемолиза, индуцированного P. aeruginosa (см., например, DiGiandomenico et al., «A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa», Sci Transl Med., vol. 6(262): 262ra155 (2014)). На фигуре 7 продемонстрировано, что биспецифические гибридные белки PcrV × OprI дают наилучшую зашиту in vivo у животного с профилактической моделью пневмонии, вызываемой P. aeruginosa.

Таблица 1. Последовательности PcrV-VPBP

PcrV1A (1A7)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRIFGTYGMGWFRQAPGKERVFVAAISKSGPTTYYADSVKGRFTISRDNAENTVYLQMNSLKPEDTAVYYCGASSHSMLVVTTSQVDYWGRGTQVTVSS (SEQ ID NO: 10)

PcrV2A (1B9)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLIFDNYGIGWFRQAPEKEREGVSCIHESDGSTYYTDSVKGRFAISRDNAKNTGYLEMNNLKPEDTAVYYCVVLSYVSRCPEGSKYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 11)

PcrV3A (1B12)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYPIGWFRQAPGKEREGVSCISSSEGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNNMKPEDTAVYYCATDFFTTGCPSGGGKYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 12)

PcrV4A (1G9)

EVQLVQSGGGLVRAGGSLRLSCAPSERTFGSFGMGWFRQAPGKEREFVAALMWGTSYTSYADSVKGRFTVSKDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGAVGADPRRYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 13)

PcrV5A (2A5)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGLAFRNYRMGWFRQAPGKEREFVAAISGNIGGSGVGTDYADSVKGRFTISRDNDKDTAYLQMNSLKPEDTAVYYCAADHHLTMLPGEYDFWGEGTQVTVSS (SEQ ID NO: 14)

PcrV6A (2A11)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTLDYYAIGWFRQAPGKEREGVACISSSDGSTDYADSMKGRFTISRDNAQKTVYLQMNSLKPEDTAVYSCAAVAFFCGSSWYLSSGMDYWGKGTQVTVSS (SEQ ID NO: 15)

PcrV7A (2A12)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFSSNAMYWYRQAPGKQRELVASISGTSNANYPDSVKGRFTISRDNAKNTVTLQMNSLKPEDTAVYYCRAAPVSGPLIGRIFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 16)

PcrV8A (2B4)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCATSGLTFSVYAMGWFRQAPGKQREFVARITAGGSGTYYADSMEGRFTISRDNARNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAARHWTRGTEHLPTAYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 17)

PcrV9A (2B7)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCASSGSTFRTYGMGWFRQPPGKQREWVAGMAIDGLTTYADSAKGRFTASRDNARNIVYLQMNELKPEDTAVYYCYAAGYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 18)

PcrV10A (2G6)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCTTSGITFSDNAMYWYRQAPGKQRELVASISSGGWTNYADSVKGRFTISRDNVKNTVTLQMNSLEPEDTALYYCRAAPVRGNFIGRVFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 19)

PcrV11A (4H7)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAAFGSIFTIGTMGWYRQAPGKQRELVATITRGSSTNYADSVKGRFTISIDSAKNTVYLQMNSLKSEDTAVYYCAADRGAVGPAMRVVADYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 20)

PcrV12A (3B7)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFSSNAMYWYRQAPGKQRELVASISDGGFTTYYADSVKGRFTISKDNAENTVYLQMNIMKPEDTAVYYCAASISSRVVVHTAQADYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 21)

PcrV13A (4G2)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLPCAASGSIFTIGTMGWYRQAPGKQRELVATITRGSSTNYADSVKDRFTISRDNAKRTLHLQMNGLKAEDTAVYYCATDLFENSCPLKHDFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 22)

PcrV14A (4G10)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASRITFALYVIDWYRQTPESQRELVARIRPEGLAVYADSVKGRFTISRDNGRNTAYLQMNSLQEEDTAVYYCHADPVFTPGRNDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 23)

PcrV15A (4G9)

EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQVPGKQRELVASITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRSDGVSPYLNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 24)

PcrV16A (3B10)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLGLSCVGSGSISGIHTMGWYRRAPGNQRELIATATSAGITNYSESVKGRFTISRDNAKSTVYLQMSSLKPEDTGVYYCNDVFGRTSWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 25)

PcrV17A (3G1)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGNIFGGNVMGWYRQAPGKQRELVAGIGSLGRTTYADSVKGRFSISRDNAKNTVYLQMDSLKPEDTAVYYCNVVRLGGPDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 26)

PcrV18A (3F2)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCTTSGNTFSDNAMYWYRQAPGKQREQVASISSGGWTNYADSVKGRFTISRDNVKNTVTLQMDRLEPEDTALYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 27)

PcrV19A (4E12)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCSASGSNSIFNMGWYRQRPGRQRELVALISSGTGSTSYAGSVKGRFAISRDNAKATVYLQMNSLKLEDTAVYYCRITTDNARLVYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 28)

PcrV20A (3C1)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQTPGKQRELVAVITVNGITTYSDSVKGRFTLSRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYSCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 29)

PcrV21A (3C7)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMGWYRQAPGNQRDIVATITMNGVPHYADAVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCNAWINLYGSPPLQNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 30)

PcrV22A (4H8)

EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSINAMGWYRQAPGKQRELVTSITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRGDGGSPYLNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 31)

PcrV23A (1G6)

EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQVPGKQRELVASITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRSDGVPPYLNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 32)

PcrV24A (2E1)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFNINSMHWYRQAPGNQRELVASISKGGITNYADSVKGRFAISRDDAQNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCNAWISEIATGPILYNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 33)

PcrV25A (1F9)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLSLSCAASGSVFSINRMAWYRQAPGKQRELVADIGTMGASDYADSVKGRFTISRDNAKKTVDLQMNSLKPEDTAVYFCNAWMRGAPDVAYTNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 34)

PcrV26A (4H1)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGRVVSINNMGWYQQTPGNQRELVAIITLNGVTTYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMASLKPEDTAIYYCNAWVRTVPGSAYSNYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 35)

PcrV27A (1B4)

EVQLVQSGGDLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVAVITMNGVTTYEDSVKGRFTLSRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYFCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 36)

hzPcrV15v1

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 37)

hzPcrV15v2

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSYGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 38)

hzPcrV15v3

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSEGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 39)

hzPcrV15v4

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 40)

hzPcrV15DAv5

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDAVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 41)

hzPcrV15DTv6

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDTVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 42)

hzPcrV15v7

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKGRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 81)

hzPcrV15v8

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKGLELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 82)

hzPcrV18

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKQRELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 43)

hzPcrV18v2

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKGRELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 83)

hzPcrV18v3

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKGLELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 84)

hzPcrV20v1

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVNGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 44)

hzPcrV20v2

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVGGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 71)

hzPcrV20v3

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 72)

hzPcrV20v4

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 73)

hzPcrV20v5

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVSGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 74)

hzPcrV20v6

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGRELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 85)

hzPcrV20v7

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGLELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 86)

hzPcrV20v8

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGLEWVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 87)

Таблица 2. Последовательности OprI-связывающего белка

OprI-VHH-1 (также обозначаемый здесь «OprI-1»)

QLQLQESGGGLVQSGRSLRLSCSASGSLFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYITAGGMTNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCNVGRNWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 46)

OprI-VHH-2 (также обозначаемый здесь «OprI-2»)

EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQPPGEQREWVSYITAGSITNYADSVKGRFTISRDNAKNMVYLQMDNLKPEDTAVYYCRVGGSSWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 47)

OprI-VHH-3 (также обозначаемый здесь «OprI-3»)

EVQLVQSGGGLVQAGDSLRLSCAASGGISSTYAMGWFRQAPGKEREFVASIRLGSEATYYADSVKGRFTISRDNALKTIYLQMNSLKPDDTAVYYCAVDASLFLVTVDYWGRGTQVTVSS (SEQ ID NO: 48)

OprI-VHH-4 (также обозначаемый здесь «OprI-4»)

QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSRCVMGWFRQAPGKEREFVATISWSGASTVYADSVKGRFTISRENAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAAESSWNGDIRLKGYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 49)

OprI-VHH-5 (также обозначаемый здесь «OprI-5»)

QVTLKESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRSFRTYTMAWFRQPPGKEREFVAAITWSGGSTFYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCAVETSISGRYTVFQPRFYDSWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 50)

OprI-VHH-6 (также обозначаемый здесь «OprI-6»)

QVQLQESGGGLVQPGESLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQPPGEQREWVSYITAGSITNYADSVKGRFIISRDNAKNMVYLQMDNLKPEDTAVYYCRVGGGSWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 51)

OprI-VHH-7 (также обозначаемый здесь «OprI-7»)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCIASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVALITTGLSTQYLDSLEGRFTISRDNANNRVFLQMNNLKPEDTGVYYCNVVPGRGATYWGKGTQVTVSS (SEQ ID NO: 52)

OprI-VHH-8 (также обозначаемый здесь «OprI-8»)

QLQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAGSGSIFRYDTVWWYRQAPGKQREWVAYVTAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCHVGRNWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 53)

OprI-VHH-9 (также обозначаемый здесь «OprI-9»)

QLQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSNVYSMGWFRQAPGKEREFVSAITWRGGTTYYADSVKDRFTISKDNAKNTVYLQMNSLKSEDTAVYYCACSRMDSTRYDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 54)

OprI-VHH-11 (также обозначаемый здесь «OprI-11»)

EVQLVQSGGGLVQSGRSLRLSCSASGSLFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYITAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCSVGRNWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 55)

OprI-VHH-12 (также обозначаемый здесь «OprI-12»)

QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGITVRINTMGWYRQAPGKQRELVAYITSGGITNYVDSVKGRFTIARDDAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVHGWRDFWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 56)

OprI-VHH-13 (также обозначаемый здесь «OprI-13»)

QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGTIFRFNTMAWYRQAPGKQREFVAYITWAGMTGYQDSVQDRFTISRDNAKNTVSLQMNNLKPEDTAVYFCNKHGSSFVRDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 57)

OprI-VHH-14 (также обозначаемый здесь «OprI-14»)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAAAGSDFAIGAMGWYRQAPGKQRDFVAHITSGGIPSFADSVKGRFTLSRDNAKNTVYLQMDSLKPDDTAVYYCYLRKRGSGTTTWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 58)

OprI-VHH-15 (также обозначаемый здесь «OprI-15»)

QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRIFSNCVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGDTTHYADSLKGRFAISRDNANNTVFLQKDSLTPSDTAVYYCAASSRITSCQAMGVVPLLQPWYDYWGRGTQVTVSS (SEQ ID NO: 59)

OprI-VHH-16 (также обозначаемый здесь «OprI-16»)

QVQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYVTAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNIVYLHTDNLAPEDTAVYYCRVGQNWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 60)

OprI-VHH-17 (также обозначаемый здесь «OprI-17»)

QLQLQESGGGLVQPGGSPRLSCAASESIFRFNTMAWYRQAPGKQRELVAYITWAGRTDYGDFVKGRFTISRDNAKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSRFERDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 61)

OprI-VHH-18 (также обозначаемый здесь «OprI-18»)

QVQLQESGGDLVQPGGSLRLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTISRDNSKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSSFTQDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 62)

OprI-VHH-19 (также обозначаемый здесь «OprI-19»)

QLQLQESGGDLVQPGGSLRLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTVSRDNSKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGASFTQDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 63)

OprI-VHH-21 (также обозначаемый здесь «OprI-21»)

QLQLQESGGGLVRPGSSLTLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTISRDNSKNTVSLQMNSLEPEDTADYYCNKHGSSFLRDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 64)

OprI-VHH-22 (также обозначаемый здесь «OprI-22»)

QVQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAGSGSMFRFDTVWWYRQAPGKQRDWVSYITAGSIANYADSVKGRFTISRDNTKNMVYLQMDSLKPEDTAVYYCRVGGNSWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 65)

OprI-VHH-23 (также обозначаемый здесь «OprI-23»)

QVQLQQSGGGLVQPGGSLRLSCEASSNIFRFNTMAWYRQAPGKQREFAAYITWAGLTGYGDSLKGRFIISRDNAKNIVTLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSDFVRDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 66)

hzOprI-7v1 (также обозначаемый здесь «OprI-7v1»)

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNANNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 67)

hzOprI-7v2 (также обозначаемый здесь «OprI-7v2»)

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 68)

hzOprIv3 (также обозначаемый здесь «OprI-7v3»)

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGLEWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 69)

hzOprI-7v4 (также обозначаемый здесь «OprI-7v4»)

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGLEWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 70)

hzOprI-7v5

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 88)

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> InhibrX LP

Hollands, Andrew

Timmer, John C.

Deveraux, Quinn

Eckelman, Brendan P.

<120> МОЛЕКУЛЫ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА СИСТЕМУ СЕКРЕЦИИ ТИПА III

<130> INHI-020001WO 322124-2094

<150> US 62/155,967

<151> 2015-05-01

<150> US 62/254,992

<151> 2015-11-13

<160> 88

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 1

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

115 120 125

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 2

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 2

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

1 5 10 15

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

20 25 30

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr

35 40 45

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

50 55 60

Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His

65 70 75 80

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

85 90 95

Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln

100 105 110

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

115 120 125

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

130 135 140

Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

145 150 155 160

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

165 170 175

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

180 185 190

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

195 200 205

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 3

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 3

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 4

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 4

Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

210 215

<210> 5

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 5

Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 6

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5

<210> 7

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 7

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 8

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 8

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 9

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 9

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Glu Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 10

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Gly Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Val Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Lys Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Gly Ala Ser Ser His Ser Met Leu Val Val Thr Thr Ser Gln Val Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Ile Phe Asp Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ser Cys Ile His Glu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Val Leu Ser Tyr Val Ser Arg Cys Pro Glu Gly Ser Lys Tyr Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 12

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 12

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr

20 25 30

Pro Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ser Cys Ile Ser Ser Ser Glu Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asp Phe Phe Thr Thr Gly Cys Pro Ser Gly Gly Gly Lys Tyr

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 13

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Glu Arg Thr Phe Gly Ser Phe

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Leu Met Trp Gly Thr Ser Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Gly Ala Val Gly Ala Asp Pro Arg Arg Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 14

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ala Phe Arg Asn Tyr

20 25 30

Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Gly Asn Ile Gly Gly Ser Gly Val Gly Thr Asp Tyr

50 55 60

Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Lys

65 70 75 80

Asp Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala

85 90 95

Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp His His Leu Thr Met Leu Pro Gly Glu

100 105 110

Tyr Asp Phe Trp Gly Glu Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 15

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Leu Asp Tyr Tyr

20 25 30

Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Met

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Ala Val Ala Phe Phe Cys Gly Ser Ser Trp Tyr Leu Ser Ser Gly

100 105 110

Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 16

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 16

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Gly Thr Ser Asn Ala Asn Tyr Pro Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Ser Gly Pro Leu Ile Gly Arg Ile Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 17

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 17

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Leu Thr Phe Ser Val Tyr

20 25 30

Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Arg Ile Thr Ala Gly Gly Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met

50 55 60

Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ala Arg His Trp Thr Arg Gly Thr Glu His Leu Pro Thr Ala

100 105 110

Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 18

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 18

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ser Ser Gly Ser Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gly Met Ala Ile Asp Gly Leu Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Glu Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 19

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Asn Phe Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 20

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 20

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Ser Ile Phe Thr Ile Gly

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Arg Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ile Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Ala Asp Arg Gly Ala Val Gly Pro Ala Met Arg Val Val Ala Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 21

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 21

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Phe Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ile Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ser Ile Ser Ser Arg Val Val Val His Thr Ala Gln Ala Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 22

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 22

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Thr Ile Gly

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Arg Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Arg Thr Leu His Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Thr Asp Leu Phe Glu Asn Ser Cys Pro Leu Lys His Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 23

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 23

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ile Thr Phe Ala Leu Tyr

20 25 30

Val Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Glu Ser Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Arg Ile Arg Pro Glu Gly Leu Ala Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Arg Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Gln Glu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys His

85 90 95

Ala Asp Pro Val Phe Thr Pro Gly Arg Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 24

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 24

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 25

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 25

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Gly Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Ser Ile Ser Gly Ile His

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Ile

35 40 45

Ala Thr Ala Thr Ser Ala Gly Ile Thr Asn Tyr Ser Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Asp Val Phe Gly Arg Thr Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 26

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 26

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Gly Asn

20 25 30

Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Gly Ser Leu Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Arg Leu Gly Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 27

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 27

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Gln Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 28

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 28

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Asn Ser Ile Phe Asn

20 25 30

Met Gly Trp Tyr Arg Gln Arg Pro Gly Arg Gln Arg Glu Leu Val Ala

35 40 45

Leu Ile Ser Ser Gly Thr Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gly Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ala Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ile Thr Thr Asp Asn Ala Arg Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 29

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 29

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Val Ile Thr Val Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Ser Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 30

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 30

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln Arg Asp Ile Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Met Asn Gly Val Pro His Tyr Ala Asp Ala Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Asn Leu Tyr Gly Ser Pro Pro Leu Gln Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 31

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 31

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Thr Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Gly Asp Gly Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 32

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 32

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Pro Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 33

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Asn Ile Asn

20 25 30

Ser Met His Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ala Gln Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Ser Glu Ile Ala Thr Gly Pro Ile Leu Tyr Asn Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 34

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 34

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Arg Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Asp Ile Gly Thr Met Gly Ala Ser Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Asp Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Met Arg Gly Ala Pro Asp Val Ala Tyr Thr Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 35

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 35

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Val Val Ser Ile Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ile Ile Thr Leu Asn Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ala Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Val Arg Thr Val Pro Gly Ser Ala Tyr Ser Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 36

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 36

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Val Ile Thr Met Asn Gly Val Thr Thr Tyr Glu Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 37

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 37

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 38

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 38

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Tyr Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 39

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 39

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Glu Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 40

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 40

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 41

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 41

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Ala Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 42

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 42

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Thr Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 43

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 43

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 44

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 44

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 45

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 45

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 46

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 46

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Leu Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ala Gly Gly Met Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 47

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 48

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Ser Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ser Ile Arg Leu Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Leu Lys Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Val Asp Ala Ser Leu Phe Leu Val Thr Val Asp Tyr Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 49

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 49

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Cys

20 25 30

Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ala Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ala Glu Ser Ser Trp Asn Gly Asp Ile Arg Leu Lys Gly Tyr

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 50

<211> 127

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 50

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Thr Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Pro Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Val Glu Thr Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Thr Val Phe Gln Pro Arg

100 105 110

Phe Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 51

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 51

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 52

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 52

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Leu Asp Ser Leu Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Arg Val Phe Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 53

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 53

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Ile Phe Arg Tyr Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Val Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys His

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 54

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 54

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Val Tyr Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu

35 40 45

Phe Val Ser Ala Ile Thr Trp Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Cys Ser Arg Met Asp Ser Thr Arg Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 55

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 55

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Leu Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 56

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 56

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Arg Ile Asn

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ser Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val His Gly Trp Arg Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 57

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 57

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Met Thr Gly Tyr Gln Asp Ser Val Gln

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Val Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 58

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 58

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Gly Ser Asp Phe Ala Ile Gly

20 25 30

Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val

35 40 45

Ala His Ile Thr Ser Gly Gly Ile Pro Ser Phe Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Leu Arg Lys Arg Gly Ser Gly Thr Thr Thr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 59

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 59

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Asn Cys

20 25 30

Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Leu

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Lys Asp Ser Leu Thr Pro Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ser Ser Arg Ile Thr Ser Cys Gln Ala Met Gly Val Val Pro

100 105 110

Leu Leu Gln Pro Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 60

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 60

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Val Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Tyr Leu

65 70 75 80

His Thr Asp Asn Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gln Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 61

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 61

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Pro Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Ser Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Arg Phe Glu Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 62

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 62

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Thr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 63

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 63

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ala Ser Phe Thr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 64

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 64

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Leu Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 65

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 65

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Met Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Asn Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 66

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 66

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Ser Asn Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Ala

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Leu Thr Gly Tyr Gly Asp Ser Leu Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Asp Phe Val Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 67

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 67

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 68

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 68

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 69

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 69

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 70

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 70

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 71

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 71

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Gly Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 72

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 72

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 73

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 73

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 74

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 74

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 75

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 75

Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 76

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 76

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 77

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 77

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 78

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 78

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 79

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 79

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 80

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 80

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 81

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 81

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 82

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 82

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 83

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 83

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 84

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 84

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 85

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 85

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 86

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 86

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 87

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 87

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 88

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 88

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<110> InhibrX LP

Hollands, Andrew

Timmer, John C.

Deveraux, Quinn

Eckelman, Brendan P.

<120> TYPE III SECRETION SYSTEM TARGETING MOLECULES

<130> INHI-020001WO 322124-2094

<150> US 62/155,967

<151> 2015-05-01

<150> US 62/254,992

<151> 2015-11-13

<160> 88

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 1

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

115 120 125

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 2

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 2

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

1 5 10 15

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

20 25 30

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr

35 40 45

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

50 55 60

Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His

65 70 75 80

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

85 90 95

Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln

100 105 110

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

115 120 125

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

130 135 140

Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

145 150 155 160

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

165 170 175

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

180 185 190

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

195 200 205

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 3

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 3

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 4

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 4

Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

210 215

<210> 5

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 5

Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 6

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5

<210> 7

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 7

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 8

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 8

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 9

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 9

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Glu Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 10

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Gly Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Val Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Lys Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Gly Ala Ser Ser His Ser Met Leu Val Val Thr Thr Ser Gln Val Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Ile Phe Asp Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ser Cys Ile His Glu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Val Leu Ser Tyr Val Ser Arg Cys Pro Glu Gly Ser Lys Tyr Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 12

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 12

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr

20 25 30

Pro Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ser Cys Ile Ser Ser Ser Glu Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asp Phe Phe Thr Thr Gly Cys Pro Ser Gly Gly Gly Lys Tyr

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 13

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Glu Arg Thr Phe Gly Ser Phe

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Leu Met Trp Gly Thr Ser Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Gly Ala Val Gly Ala Asp Pro Arg Arg Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 14

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ala Phe Arg Asn Tyr

20 25 30

Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Gly Asn Ile Gly Gly Ser Gly Val Gly Thr Asp Tyr

50 55 60

Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Lys

65 70 75 80

Asp Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala

85 90 95

Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp His His Leu Thr Met Leu Pro Gly Glu

100 105 110

Tyr Asp Phe Trp Gly Glu Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 15

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Leu Asp Tyr Tyr

20 25 30

Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val

35 40 45

Ala Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Met

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Ala Val Ala Phe Phe Cys Gly Ser Ser Trp Tyr Leu Ser Ser Gly

100 105 110

Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 16

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 16

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Gly Thr Ser Asn Ala Asn Tyr Pro Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Ser Gly Pro Leu Ile Gly Arg Ile Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 17

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 17

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Leu Thr Phe Ser Val Tyr

20 25 30

Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Arg Ile Thr Ala Gly Gly Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met

50 55 60

Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ala Arg His Trp Thr Arg Gly Thr Glu His Leu Pro Thr Ala

100 105 110

Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 18

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 18

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ser Ser Gly Ser Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gly Met Ala Ile Asp Gly Leu Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Glu Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 19

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Asn Phe Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 20

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 20

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Ser Ile Phe Thr Ile Gly

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Arg Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ile Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Ala Asp Arg Gly Ala Val Gly Pro Ala Met Arg Val Val Ala Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 21

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 21

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Phe Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ile Met Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ser Ile Ser Ser Arg Val Val Val His Thr Ala Gln Ala Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 22

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 22

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Thr Ile Gly

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Arg Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Arg Thr Leu His Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Thr Asp Leu Phe Glu Asn Ser Cys Pro Leu Lys His Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 23

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 23

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ile Thr Phe Ala Leu Tyr

20 25 30

Val Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Glu Ser Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Arg Ile Arg Pro Glu Gly Leu Ala Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Arg Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Gln Glu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys His

85 90 95

Ala Asp Pro Val Phe Thr Pro Gly Arg Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 24

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 24

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 25

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 25

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Gly Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Ser Ile Ser Gly Ile His

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Ile

35 40 45

Ala Thr Ala Thr Ser Ala Gly Ile Thr Asn Tyr Ser Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Asp Val Phe Gly Arg Thr Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 26

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 26

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Gly Asn

20 25 30

Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Gly Ser Leu Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Arg Leu Gly Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 27

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 27

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Gln Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 28

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 28

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Asn Ser Ile Phe Asn

20 25 30

Met Gly Trp Tyr Arg Gln Arg Pro Gly Arg Gln Arg Glu Leu Val Ala

35 40 45

Leu Ile Ser Ser Gly Thr Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gly Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ala Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ile Thr Thr Asp Asn Ala Arg Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 29

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 29

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Val Ile Thr Val Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Ser Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 30

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 30

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln Arg Asp Ile Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Met Asn Gly Val Pro His Tyr Ala Asp Ala Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Asn Leu Tyr Gly Ser Pro Pro Leu Gln Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 31

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 31

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Thr Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Gly Asp Gly Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 32

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 32

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Pro Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 33

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Asn Ile Asn

20 25 30

Ser Met His Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ala Gln Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Ser Glu Ile Ala Thr Gly Pro Ile Leu Tyr Asn Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 34

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 34

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Arg Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Asp Ile Gly Thr Met Gly Ala Ser Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Asp Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Met Arg Gly Ala Pro Asp Val Ala Tyr Thr Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 35

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 35

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Val Val Ser Ile Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Asn Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ile Ile Thr Leu Asn Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ala Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Val Arg Thr Val Pro Gly Ser Ala Tyr Ser Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 36

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 36

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Val Ile Thr Met Asn Gly Val Thr Thr Tyr Glu Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 37

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 37

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 38

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 38

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Tyr Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 39

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 39

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Glu Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 40

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 40

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 41

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 41

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Ala Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 42

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 42

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Asp Thr Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 43

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 43

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 44

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 44

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 45

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 45

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 46

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 46

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Leu Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ala Gly Gly Met Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 47

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 48

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Ser Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ser Ile Arg Leu Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Leu Lys Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Val Asp Ala Ser Leu Phe Leu Val Thr Val Asp Tyr Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 49

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 49

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Cys

20 25 30

Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ala Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ala Glu Ser Ser Trp Asn Gly Asp Ile Arg Leu Lys Gly Tyr

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 50

<211> 127

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 50

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Thr Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Pro Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Val Glu Thr Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Thr Val Phe Gln Pro Arg

100 105 110

Phe Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 51

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 51

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 52

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 52

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Leu Asp Ser Leu Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Arg Val Phe Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 53

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 53

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Ile Phe Arg Tyr Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Val Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys His

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 54

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 54

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Val Tyr Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu

35 40 45

Phe Val Ser Ala Ile Thr Trp Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Cys Ser Arg Met Asp Ser Thr Arg Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 55

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 55

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Leu Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Leu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Val Gly Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 56

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 56

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Arg Ile Asn

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Ser Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val His Gly Trp Arg Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 57

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 57

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Met Thr Gly Tyr Gln Asp Ser Val Gln

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Val Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 58

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 58

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Gly Ser Asp Phe Ala Ile Gly

20 25 30

Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val

35 40 45

Ala His Ile Thr Ser Gly Gly Ile Pro Ser Phe Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Leu Arg Lys Arg Gly Ser Gly Thr Thr Thr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 59

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 59

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Asn Cys

20 25 30

Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Leu

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Lys Asp Ser Leu Thr Pro Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ser Ser Arg Ile Thr Ser Cys Gln Ala Met Gly Val Val Pro

100 105 110

Leu Leu Gln Pro Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 60

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 60

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Val Thr Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Tyr Leu

65 70 75 80

His Thr Asp Asn Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gln Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 61

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 61

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Pro Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Ser Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Arg Phe Glu Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 62

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 62

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Thr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 63

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 63

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ala Ser Phe Thr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 64

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 64

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Ser Phe Leu Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 65

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 65

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Met Phe Arg Phe Asp

20 25 30

Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Val Gly Gly Asn Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 66

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 66

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Ser Asn Ile Phe Arg Phe Asn

20 25 30

Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Ala

35 40 45

Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Leu Thr Gly Tyr Gly Asp Ser Leu Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Lys His Gly Ser Asp Phe Val Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 67

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 67

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 68

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 68

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 69

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 69

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 70

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 70

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 71

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 71

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Gly Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 72

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 72

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 73

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 73

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 74

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 74

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Val Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 75

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 75

Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 76

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 76

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 77

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 77

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 78

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 78

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 79

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 79

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 80

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 80

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 81

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 81

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 82

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 82

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn

20 25 30

Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 83

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 83

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 84

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 84

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg

85 90 95

Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 85

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 85

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 86

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 86

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 87

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 87

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn

20 25 30

Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr

85 90 95

Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 88

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 88

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys

20 25 30

Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<---

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой применение выделенного полипептида для лечения или предотвращения инфекции Pseudomonas aeruginosa, где выделенный полипептид включает первый связывающий домен, который связывается с PcrV Pseudomonas aeruginosa, и второй связывающий домен, который связывается с OprI Pseudomonas aeruginosa. Изобретение повышает эффективность лечения инфекции Pseudomonas aeruginosa. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 5 пр.

1. Применение выделенного полипептида для лечения или предотвращения инфекции Pseudomonas aeruginosa, где выделенный полипептид включает первый связывающий домен, который связывается с PcrV Pseudomonas aeruginosa, и второй связывающий домен, который связывается с OprI Pseudomonas aeruginosa.

2. Применение по п. 1, где выделенный полипептид ингибирует функциональную транслокализацию эффекторных молекул через мембраны клеток-мишеней.

3. Применение по п. 1 или 2, где первый связывающий домен выделенного полипептида представляет собой первый домен VHH.

4. Применение по п. 3, где первый домен VHH выделенного полипептида содержит CDR SEQ ID NO: 41, как определено нумерацией по Чотию.

5. Применение по п. 3 или 4, где первый домен VHH выделенного полипептида является гуманизированным.

6. Применение по п. 1 или 2, где второй связывающий домен выделенного полипептида представляет собой второй домен VHH.

7. Применение по п. 6, где второй домен VHH выделенного полипептида содержит CDR SEQ ID NO: 62, как определено нумерацией по Чотию.

8. Применение по п. 6 или 7, где второй домен VHH выделенного полипептида является гуманизированным.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где выделенный полипептид содержит третий связывающий домен, который связывается с PcrV Pseudomonas aeruginosa, где первый связывающий домен и третий связывающий домен выделенного полипептида связываются с разными эпитопами PcrV.

10. Применение по п. 9, где третий связывающий домен выделенного полипептида представляет собой второй домен VHH.

11. Применение по любому из пп. 1-10, где выделенный полипептид содержит полипептид Fc-области иммуноглобулина.

12. Применение по п. 11, где полипептид Fc-области иммуноглобулина содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, 2, 3 или 4.

13. Применение по любому из пп. 1-12, где инфекция Pseudomonas aeruginosa является приобретенной инфекцией.

14. Применение по любому из пп. 1-12, где инфекция Pseudomonas aeruginosa является внутрибольничной инфекцией.