КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ АМИДА БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩИЙ АГЕНТ ЦИКЛОДЕКСТРИН Российский патент 2021 года по МПК A61K31/166 A61K8/42 A61K31/724 A61K8/73 A61K47/40 A61Q19/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции для наружного применения на коже, содержащей растворенное вещество, которое представляет собой соединение амида бензойной кислоты, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват; и солюбилизатор циклодекстрин, и которая имеет улучшенную растворимость.

Предшествующий уровень техники

Меланин защищает органы кожи под дермой, блокируя ультрафиолетовое излучение в эпидермисе, а также защищает кожу, удаляя свободные радикалы. Кроме того, меланин, когда присутствует в избытке, является основной детерминантой цвета кожи и является причиной пигментации, такой как меланодермия, веснушки, невусы и т.д. Меланин вырабатывается меланоцитами, которые находятся в базальном слое кожи. Известно, что выработке меланина способствуют такие стимулы, как УФ-излучение или воспаление. Соответственно, продуцирование меланина может быть уменьшено путем уменьшения внешней стимуляции, блокирования передачи сигнала или ингибирования синтеза меланин-продуцирующего фермента тирозиназы или ингибирования ее активности. До настоящего времени известно, что койевая кислота, гидрохинон, арбутин, азелаиновая кислота, алоэзин, 4-бутилрезорцин, ресвератрол, церамид, сфингозин-1-фосфат, сфингозилфосфорилхоллин и т.д. способны регулировать выработку меланина, способствуя расщеплению тирозиназы или регуляции гликозилирования. Однако эти вещества не используются широко из-за неудовлетворительного отбеливания кожи и низкой стабильности, а также раздражения кожи. Недавно были изучены материалы амида бензойной кислоты, обладающие превосходным отбеливающим действием и меньшими побочными эффектами.

Broussonetia kazinoki (Бруссонетия казинока) традиционно используется в качестве сырья для производства корейской бумаги ручной работы. Исходя из того, что люди, делающие корейскую бумагу ручной работы, имеют белые и чистые руки, было предсказано, что Broussonetia kazinoki будет иметь эффект отбеливания кожи. Соответственно, были проведены научные исследования, которые показали, что корни Broussonetia kazinoki содержат казинол, который является ингредиентом с превосходным отбеливающим эффектом. «Экстракт Broussonetia kazinoki» также был заявлен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарств Кореи в качестве функционального косметического сырья. Соответственно, структура казинола, который присутствует в Broussonetia kazinoki и обладает отбеливающим эффектом, была проанализирована с помощью молекулярного моделирования, чтобы исследовать функциональные группы казинола, которые проявляют отбеливающий эффект. В частности, трудно использовать казинол F в качестве единственного ингредиента, несмотря на его превосходный отбеливающий эффект, поскольку он присутствует в следовых количествах в Broussonetia kazinoki и имеет структуру, которая легко разрушается под воздействием температуры.

Дигидроксибензиладамантнилдиметоксибензамид (DBAB) представляет собой соединение, разработанное недавно на основе количественного соотношения структура-активность (QSAR) и 3D-QSAR-анализа 100 типов производных, полученных путем моделирования структуры микроэлемента казинола F в Broussonetia kazinoki и с учетом эффективности, стабильности и технологичности. Было обнаружено, что это соединение проявляет новый отбеливающий эффект по следующему механизму: соединение снижает экспрессию MITF через сигнальный путь cAMP-PKA-CREB и, следовательно, ингибирует активность тирозиназ TRP-1 и TRP-2, которые являются основными белками, участвующими в синтезе меланина и регулируемыми MITF, тем самым ингибируя синтез меланина. Этот эффект был подтвержден в тестах с клетками и искусственной кожей.

Однако не было проведено исследований по улучшению растворимости композиций, содержащих материал амида бензойной кислоты. Авторы настоящего изобретения провели исследование композиции материала амида бензойной кислоты, имеющей улучшенную растворимость, что привело к настоящему изобретению.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Принимая во внимание вышеупомянутые проблемы, авторы настоящего изобретения провели исследования композиции, содержащей солюбилизатор для улучшения растворимости композиции, которая содержит соединение амида бензойной кислоты, что привело к настоящему изобретению.

Одним аспектом настоящего изобретения является создание композиции, которая улучшает растворимость соединения амида бензойной кислоты, но не оказывает неблагоприятного влияния на ощущение при использовании.

Решение проблемы

В одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция для наружного применения на коже, содержащая растворенное вещество, которое представляет собой соединение, представленное следующей формулой 1, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин:

Формула 1

В формуле 1:

R₁, R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С₁-С₅ алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, арилокси и С₁-С₅ галоалкокси,

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила и С₁-С₅-галоалкила, и

n представляет собой целое число, выбранное от 1 до 5.

В одном аспекте настоящего изобретения каждый из R₁, R₃ и R₄ в формуле 1 может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С₁-С₃ алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, арилокси и С₁-С₃ галоалкокси,

R₂ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила и С₁-С₃-галоалкила, и

n может быть целым числом, выбранным от 1 до 3.

В одном аспекте настоящего изобретения растворенное вещество может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-2,4-дигидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-2-гидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-2,4-диметокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-l-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-4-гидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-l-ил-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,5-диметоксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,5-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,5-диметоксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты and

5-адамантан-1-ил-2,4-дигидрокси-N-(3-гидрокси-5-метоксибензил)-амида бензойной кислоты, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата или сольвата.

В одном аспекте настоящего изобретения растворенное вещество может представлять собой 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амид бензойной кислоты.

В одном аспекте настоящего изобретения циклодекстрин может представлять собой по меньшей мере одно вещество из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, гидроксипропил-α-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-β-CD) и гидроксипропил-γ-циклодекстрина.

В одном аспекте настоящего изобретения массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять от 1:0,1 до 100.

В одном аспекте настоящего изобретения первый солюбилизатор может представлять собой гидроксипропил-β-циклодекстрин, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять от 1:2 до 100.

В одном аспекте настоящего изобретения первый солюбилизатор может включать гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин в массовом соотношении от 1:0,1 до 10, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять от 1:0,1 до 100.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для наружного применения на коже, дополнительно включающая регулятор рН.

В другом аспекте настоящего изобретения регулятор рН может представлять собой по меньшей мере одно вещество из гидроксида калия (KOH), гидроксида кальция (Са(ОН)₂), карбоната натрия (Na₂CO₃), карбоната калия (K₂CO₃), бикарбоната натрия (NaHCO₃), гидроксида лития (LiOH), лимонной кислоты, молочной кислоты, 2-аминобутанола, уксусной кислоты, ацетилмандаловой кислоты, адипиновой кислоты, оксида гидроксида алюминия, триформиата алюминия, аминоэтилпропандиола, аминометилпропандиола, аминометилпропанола, аминопропандиола, аммиака, бикарбоната аммония, карбамата аммония, карбоната аммония, гликолята аммония, гидроксида аммония, фосфата аммония, аскорбиновой кислоты, азелаиновой кислоты, бабассовой кислоты, бензиловой кислоты, бензойной кислоты, бис-гидроксиэтилтрометамина, бутилдиэтаноламина, бутилэтаноламина, цитрата кальция, дигидрофосфата кальция, глицината кальция, оксида кальция, камфорсульфокислоты, хлоруксусной кислоты, глицината меди, дибутилэтаноламина, диэтаноламина, диэтаноламина бисульфата, диизопропаноламина, диизопропиламина, диметилизопропаноламина, диметил-МЭА, диолеоилэдетолмонийметосульфата, диолилфосфата, дикалийфосфата, дипропилентриамина, динатрийфумарата, динатрийфосфата, динатрийпирофосфата, динатрийтартрата, этаноламина, этаноламина HCl, этилэтаноламина, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактуроновой кислоты, гераниновой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкозамина HCl, глюкуроновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты, глиоксиловой кислоты, гуанидинкарбоната, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, имидазола, изопропаноламина, изопропиламина, кетоглутаровой кислоты, лактобионовой кислоты, карбоната лития, карбоната магния, гидроксида карбоната магния, глицината магния, гидроксида магния, оксида магния, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, мальтобионовой кислоты, метафосфорной кислоты, метокси-ПЭГ-100/этилгексаноата полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-100/пальмитата полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-114/полиэпсилон-капролактона, метилэтаноламина, метилглюкамина, морфолина, морфолинопропансульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, п-анисовой кислоты, трифосфата пентакалия, трифосфата пентанатрия, фенолсульфонфталеина, фосфорной кислоты, бикарбоната калия, бифталата калия, бората калия, цитрата калия, аспартата калия-магния, оксида калия, фосфата калия, тартрата калия, пропионовой кислоты, хинной кислоты, рибоновой кислоты, себациновой кислоты, сесквиэтокситриэтаноламина, алюмината натрия, анизата натрия, арахидата натрия, бисульфата натрия, бората натрия, фосфата натрия-кальция-бора, фосфата натрия-кальция-меди, фосфата натрия-кальция-цинка, циннамата натрия, цитрата натрия, цианата натрия, фумарата натрия, гликолята натрия, гидроксида натрия, оксида натрия, сесквикарбоната натрия, силиката натрия, сукцината натрия, триметафосфата натрия, антимоната вольфрамата натрия, гидроксида стронция, янтарной кислоты, кроссполимера сульфонированного стирола/DVB, серной кислоты, винной кислоты, сополимера ТЕА-дирицинолеата/IPDI, тетракалийпирофосфата, тетранатрийпирофосфата, триэтаноламина, триизопропаноламина, тринатрийфосфата, тринатрийсульфосукцината, трометамина, уксуса, гидроксида карбоната цинка, глицината цинка и аспартата цинка-магния.

В другом аспекте настоящего изобретения, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН 2 или выше, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,1 до 50.

В другом аспекте настоящего изобретения, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН от 2 до 10, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 4 до 12, и первый солюбилизатор может представлять собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.

В одном или более аспектов настоящего изобретения содержание растворенного вещества может составлять от 0,01 до 20 мас. % от общей массы композиции.

В одном или более аспектов настоящего изобретения композиция может дополнительно содержать второй солюбилизатор, который является по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилата натрия, силиката натрия-магния, сополимера гидроксиэтилакрилата/акрилоилдиметилтаурата натрия, полиакрилата-13/полиизобутена/полисорбата-20, ПЭГ-240/HDI сополимера бис-децилтетрацет-20 эфира и силиката магния алюминия.

В одном или более аспектов настоящего изобретения композиция может дополнительно содержать третий солюбилизатор, который представляет собой по меньшей мере одно вещество из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, метилглицета, простого эфира глицерина, полиэтиленгликоля и сополимера полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция для наружного применения на коже предложена в качестве композиции для отбеливания кожи.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция для наружного применения на коже предложена в качестве фармацевтической или косметической композиции.

Полезные эффекты изобретения

В композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения растворенное вещество, которое представляет собой соединение амида бензойной кислоты, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата или сольвата, обладает превосходной растворимостью.

В композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения соединение амида бензойной кислоты в виде растворенного вещества не осаждается.

При нанесении на кожу композиция согласно одному аспекту настоящего изобретения обладает превосходной растворимостью и превосходным ощущением при применении.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой фотографию, показывающую растворимость с различным массовым соотношением DBAB и HP-β-CD в соответствии с тестовым примером 1 настоящего изобретения.

Фиг. 2 представляет собой фотографию композиции из таблицы 3 тестового примера 3 по настоящему изобретению.

Фиг. 3 представляет собой фотографию с поляризационного микроскопа для примера 4 тестового примера 5 по настоящему изобретению.

Описание вариантов осуществления изобретения

Варианты осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано подробно. В одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция для наружного применения на коже, содержащая растворенное вещество, которое представляет собой соединение, представленное следующей формулой 1, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин:

Формула 1

В формуле 1:

R₁, R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С₁-С₅ алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, арилокси и С₁-С₅ галоалкокси,

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила и C₁-С₅-галоалкила, и

n представляет собой целое число, выбранное от 1 до 5.

В одном аспекте настоящего изобретения каждый из R₁, R₃ и R₄ в формуле 1 может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С₁-С₃ алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, арилокси и С₁-С₃ галоалкокси,

R₂ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила и С₁-С₃-галоалкила, и

n может быть целым числом, выбранным от 1 до 3.

В одном аспекте настоящего изобретения растворенное вещество может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-2,4-дигидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-2-гидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-2,4-диметокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2-гидрокси-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-l-ил-N-(3,4-дигидроксибензил)-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-[2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-4-гидрокси-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-l-ил-N-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-4-метокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-4-гидрокси-амида бензойной кислоты,

3-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-4-метокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,5-диметоксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(2,5-дигидроксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты,

5-адамантан-1-ил-N-(3,5-диметоксибензил)-2,4-дигидрокси-амида бензойной кислоты и

5-адамантан-1-ил-2,4-дигидрокси-N-(3-гидрокси-5-метоксибензил)-амида бензойной кислоты, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата или сольвата.

В одном аспекте настоящего изобретения растворенное вещество может представлять собой 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амид бензойной кислоты.

В одном аспекте настоящего изобретения композиция может содержать водорастворимый полярный растворитель в качестве растворителя. В частности, в композиции можно использовать воду в качестве растворителя.

В одном аспекте настоящего изобретения циклодекстрин может представлять собой по меньшей мере одно из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, гидроксипропил-α-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина и гидроксипропил-γ-циклодекстрина.

В одном аспекте настоящего изобретения массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,1 до 100. В частности, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:0,3 или более, 1:0,5 или более, 1:0,6 или более, 1:0,8 или более, 1:1 или более, 1:1,5 или более, 1:2,0 или более, 1:2,5 или более, 1:3,0 или более, 1:3,5 или более, 1:4,0 или более, 1:4,5 или более, 1:5 или более, 1:6 или более, 1:7 или более, 1:8 или более, 1:9 или более, 1:10 или более, 1:11 или более, 1:12 или более, 1:13 или более, 1:14 или более, 1:15 или более, 1:16 или более, 1:17 или более, или 1:19 или более. Кроме того, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:100 или менее, 1:90 или менее, 1:85 или менее, 1:80 или менее, 1:75 или менее, 1:70 или менее, 1:65 или менее, 1:60 или менее, 1:50 или менее, 1:40 или менее, 1:30 или менее, 1:25 или менее, 1:24 или менее, 1:23 или менее, 1:22 или менее, 1:21 или менее, или 1:20,5 или менее. В частности, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может представлять собой 1: от 0,5 до 25.

В одном аспекте настоящего изобретения первый солюбилизатор может представлять собой гидроксипропил-β-циклодекстрин, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 2 до 100. в частности, когда первый солюбилизатор представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:2 или более, 1:3 или более, 1:4 или более, 1:5 или более, 1:6 или более, 1:7 или более, 1:8 или более, 1:9 или более, 1:10 или более, 1:11 или более, 1:12 или более, 1:13 или более, 1:14 или более, 1:15 или более, 1:16 или более, 1:17 или более или 1:19 или более. Кроме того, массовое соотношение может составлять 1:100 или менее, 1:90 или менее, 1:85 или менее, 1:80 или менее, 1:75 или менее, 1:70 или менее, 1:65 или менее, 1:60 или менее, 1:50 или менее, 1:40 или менее, 1:30 или менее, 1:25 или менее, 1:24 или менее, 1:23 или менее, 1:22 или менее, 1:21 или менее, или 1:20,5 или менее.

В одном аспекте настоящего изобретения первый солюбилизатор может включать гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин в массовом соотношении 1: от 0,1 до 10, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,1 до 100. В частности, первый солюбилизатор может представлять собой смесь гидроксипропил-β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина, и их массовое соотношение может составлять 1:0,1 или более, 1:0,3 или более, 1:0,5 или более, 1:0,6 или более, 1:0,8 или более, или 1:1 или более. Кроме того, их массовое соотношение может составлять 1:10 или менее, 1:9 или менее, 1:8 или менее, 1:7 или менее, 1:6 или менее, 1:5 или менее, 1:4 или менее, 1:3 или менее, или 1:2 или менее.

Когда первый солюбилизатор представляет собой смесь гидроксипропил-β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,1 до 100. В частности, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:0,3 или более, 1:0,5 или более, 1:0,6 или более, 1:0,8 или более, 1:1 или более, 1:1,5 или более, 1:2,0 или более, 1:2,5 или более, 1:3,0 или более, 1:3,5 или более, 1:4,0 или более, 1:4,5 или более, 1:5 или более, 1:6 или более, 1:7 или более, 1:8 или более, 1:9 или более, 1:10 или более, 1:11 или более, 1:12 или более, 1:13 или более, 1:14 или более, 1:15 или более, 1:16 или более, 1:17 или более, или 1:19 или более. Кроме того, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:100 или менее, 1:90 или менее, 1:85 или менее, 1:80 или менее, 1:75 или менее, 1:70 или менее, 1:65 или менее, 1:60 или менее, 1:50 или менее, 1:40 или менее, 1:30 или менее, 1:25 или менее, 1:24 или менее, 1:23 или менее, 1:22 или менее, 1:21 или менее, или 1:20,5 или менее. Предпочтительно, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,5 до 25.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для наружного применения на коже, дополнительно включающая регулятор рН. В другом аспекте настоящего изобретения, когда композиция, содержащая соединение формулы 1 дополнительно включает регулятор рН в дополнение к циклодекстрину для улучшения растворимости композиции, растворимость композиции может быть улучшена даже с малым количеством циклодекстрина.

Используемый здесь термин «регулятор рН» относится к кислотному или основному материалу для регулирования рН композиции. В одном варианте осуществления регулятор рН по настоящему изобретению может представлять собой основное соединение.

В другом аспекте настоящего изобретения регулятор рН может представлять собой по меньшей мере одно вещество из гидроксида калия (KOH), гидроксида кальция (Са(ОН)₂), карбоната натрия (Na₂CO₃), карбоната калия (K₂CO₃), бикарбоната натрия (NaHCO₃), гидроксида лития (LiOH), лимонной кислоты, молочной кислоты, 2-аминобутанола, уксусной кислоты, ацетилмандаловой кислоты, адипиновой кислоты, оксида гидроксида алюминия, триформиата алюминия, аминоэтилпропандиола, аминометилпропандиола, аминометилпропанола, аминопропандиола, аммиака, бикарбоната аммония, карбамата аммония, карбоната аммония, гликолята аммония, гидроксида аммония, фосфата аммония, аскорбиновой кислоты, азелаиновой кислоты, бабассовой кислоты, бензиловой кислоты, бензойной кислоты, бис-гидроксиэтилтрометамина, бутилдиэтаноламина, бутилэтаноламина, цитрата кальция, дигидрофосфата кальция, глицината кальция, оксида кальция, камфорсульфокислоты, хлоруксусной кислоты, глицината меди, дибутилэтаноламина, диэтаноламина, диэтаноламина бисульфата, диизопропаноламина, диизопропиламина, диметилизопропаноламина, диметил-МЭА, диолеоилэдетолмонийметосульфата, диолилфосфата, дикалийфосфата, дипропилентриамина, динатрийфумарата, динатрийфосфата, динатрийпирофосфата, динатрийтартрата, этаноламина, этаноламина HCl, этилэтаноламина, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактуроновой кислоты, гераниновой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкозамина HCl, глюкуроновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты, глиоксиловой кислоты, гуанидинкарбоната, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, имидазола, изопропаноламина, изопропиламина, кетоглутаровой кислоты, лактобионовой кислоты, карбоната лития, карбоната магния, гидроксида карбоната магния, глицината магния, гидроксида магния, оксида магния, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, мальтобионовой кислоты, метафосфорной кислоты, метокси-ПЭГ-100/этилгексаноата полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-100/пальмитата полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-114/полиэпсилон-капролактона, метилэтаноламина, метилглюкамина, морфолина, морфолинопропансульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, п-анисовой кислоты, трифосфата пентакалия, трифосфата пентанатрия, фенолсульфонфталеина, фосфорной кислоты, бикарбоната калия, бифталата калия, бората калия, цитрата калия, аспартата калия-магния, оксида калия, фосфата калия, тартрата калия, пропионовой кислоты, хинной кислоты, рибоновой кислоты, себациновой кислоты, сесквиэтокситриэтаноламина, алюмината натрия, анизата натрия, арахидата натрия, бисульфата натрия, бората натрия, фосфата натрия-кальция-бора, фосфата натрия-кальция-меди, фосфата натрия-кальция-цинка, циннамата натрия, цитрата натрия, цианата натрия, фумарата натрия, гликолята натрия, гидроксида натрия, оксида натрия, сесквикарбоната натрия, силиката натрия, сукцината натрия, триметафосфата натрия, антимоната вольфрамата натрия, гидроксида стронция, янтарной кислоты, кроссполимера сульфонированного стирола/DVB, серной кислоты, винной кислоты, сополимера ТЕА-дирицинолеата/IPDI, тетракалийпирофосфата, тетранатрийпирофосфата, триэтаноламина, триизопропаноламина, тринатрийфосфата, тринатрийсульфосукцината, трометамина, уксуса, гидроксида карбоната цинка, глицината цинка и аспартата цинка-магния.

В другом аспекте настоящего изобретения, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН 2 или более, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 0,1 до 50.

В частности, рН может составлять 2 или более, 2,3 или более, 2,5 или более, 2,8 или более, 3,0 или более, 3,2 или более, 3,5 или более, 3,8 или более, 4,0 или более, 4,3 или более, 4,8 или более, 5,0 или более, 5,3 или более, 5,8 или более, 6,0 или более, 6,3 или более, 6,8 или более, 7,0 или более, 7,3 или более, 7,8 или более, 8,0 или более, 8,3 или более, 8,8 или более, 9,0 или более, 9,3 или более, 9,4 или более, 9,5 или более, 9,6 или более, 9,7 или более, 9,8 или более, 9,9 или более, 10,0 или более, 10,1 или более, 10,2 или более, 10,3 или более, или 10,4 или более. Кроме того, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН 2 или более, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:0,1 или более, 1:0,2 или более, 1:0,3 или более, 1:0,5 или более, 1:0,6 или более, 1:0,8 или более, 1:1 или более, 1:1,5 или более, 1:2,0 или более, 1:2,5 или более, 1:3,0 или более, 1:3,5 или более, 1:4,0 или более, 1:4,5 или более, 1:5 или более, 1:6 или более, 1:7 или более, 1:8 или более, 1:9 или более, 1:10 или более, 1:11 или более, 1:12 или более, 1:13 или более, 1:14 или более, 1:15 или более, 1:16 или более, 1:17 или более, или 1:19 или более. Кроме того, массовое соотношение может составлять 1:50 или менее, 1:40 или менее, 1:30 или менее, 1:25 или менее, 1:24 или менее, 1:23 или менее, 1:22 или менее, 1:21 или менее, 1:20,5 или менее, 1:20 или менее, 1:19 или менее, 1:18 или менее, 1:17 или менее, 1:15 или менее, 1:13 или менее, 1:12 или менее, 1:11 или менее, 1:10 или менее, 1:8 или менее, 1:7 или менее, 1:6 или менее, 1:5 или менее, 1:4 или менее, или 1:3 или менее.

В другом аспекте настоящего изобретения, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН от 2 до 10, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1: от 4 до 12, и первый солюбилизатор может представлять собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.

В частности, рН может составлять 2 или более, 2,3 или более, 2,5 или более, 2,8 или более, 3,0 или более, 3,2 или более, 3,5 или более, 3,8 или более, 4,0 или более, 4,3 или более, 4,8 или более, 5,0 или более, 5,3 или более, 5,8 или более, 6,0 или более, 6,3 или более, 6,8 или более, 7,0 или более, 7,3 или более, 7,8 или более, 8,0 или более, 8,3 или более, 8,8 или более, или 9,0 или более. Кроме того, рН может составлять 10 или менее, 9,5 или менее, 9,2 или менее, 9,0 или менее, 8,8 или менее, 8,5 или менее, 8,0 или менее, 7,5 или менее, 7,0 или менее, 6,5 или менее, 6,0 или менее, 5,5 или менее, или 5,0 или менее. Кроме того, когда композиция для наружного применения на коже имеет рН от 2 до 10, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора может составлять 1:4 или более, 1:5 или более, 1:6 или более, 1:7 или более, 1:8 или более, 1:9 или более, или 1:10 или более. Кроме того, массовое соотношение может составлять 1:12 или менее, 1:11 или менее, 1:10 или менее, 1:9 или менее, 1:8 или менее, 1:7 или менее, 1:6 или менее, 1:5 или менее или 1:4 или менее.

В одном или более аспектов настоящего изобретения содержание растворенного вещества может составлять от 0,01 до 20 мас. % от общей массы композиции.

В одном аспекте настоящего изобретения содержание растворенного вещества может составлять от 0,01 до 20 мас. % от общей массы композиции. Содержание растворенного вещества согласно настоящему изобретению может составлять от 0,01 до 20 мас. %, в частности от 0,1 до 10 мас. %, более конкретно - от 0,5 до 5 мас. %, от общей массы композиции. Когда это содержание находится в указанном диапазоне, оно не только подходит для достижения желаемого эффекта согласно настоящему изобретению, но также может удовлетворять как стабильности, так и безопасности композиции. Кроме того, оно также было бы целесообразно с точки зрения экономической эффективности. В частности, когда содержание составляет менее 0,01 мас. %, оно не может обеспечить достаточный эффект отбеливания кожи, а когда содержание превышает 20 мас. %, оно неэффективно с точки зрения затрат и, следовательно, не может быть предпочтительным.

В одном или более аспектов настоящего изобретения композиция может дополнительно содержать второй солюбилизатор, который представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из ксантановой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилата натрия, силиката натрия-магния, сополимера гидроксиэтилакрилата/акрилоилдиметилтаурата натрия, полиакрилата-13/полиизобутена/полисорбата-20, ПЭГ-240/HDI сополимера бис-децилтетрацет-20 эфира и силиката магния-алюминия.

В одном или более аспектов настоящего изобретения композиция может дополнительно содержать третий солюбилизатор, который представляет собой по меньшей мере одно вещество из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, метилглюцета, глицерилового эфира, полиэтиленгликоля и сополимера полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля.

В одном или более аспектов настоящего изобретения метилглюцет может представлять собой метилглюцет 10 или метилглюцет 20, глицериловый эфир может представлять собой глицерет-26 или глицерет-12, полиэтиленгликоль может представлять собой ПЭГ-8 или ПЭГ-6 и сополимер полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля может представлять собой сополимер ПЭГ/ППГ-17/6.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция для наружного применения на коже может представлять собой композицию для отбеливания кожи. Композиция для наружного применения на коже может проявлять превосходный отбеливающий эффект. В частности, она может улучшать или предотвращать меланодермию, веснушки, невусы и пигментацию кожи.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция для наружного применения на коже может представлять собой фармацевтическую или косметическую композицию.

В одном аспекте настоящего изобретения композиция может представлять собой косметическую композицию. Косметическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в виде любой композиции, обычно используемой в данной области техники, такой как раствор, суспензия, эмульсия, паста, гель, крем, лосьон, порошок, мыло, моющее средство, содержащее поверхностно-активное вещество, масло, порошковая основа, эмульсионная основа, восковая основа и спрей, хотя не ограничиваясь этим.

В одном аспекте настоящего изобретения композиция может представлять собой фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция может проявлять превосходный отбеливающий эффект кожи. В частности, она может улучшать или предотвращать меланодермию, веснушки, невусы и пигментацию кожи. Фармацевтическая композиция согласно одному аспекту согласно настоящему изобретению может быть введена парентерально, ректально, местно, чрескожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно и т.д. Композиции для парентерального введения включают, но не ограничиваются этим, растворы, суспензии, эмульсии, гели, инъекции, капли, суппозитории, пластыри и аэрозоли. Композиции могут быть легко приготовлены в соответствии с общепринятыми способами в данной области техники и могут дополнительно включать поверхностно-активное вещество, эксципиент, гидрант, промотор эмульгирования, суспендирующий агент, соль или буфер для контроля осмотического давления, краситель, ароматизатор, стабилизатор, консервант, антисептик или другие обычно используемые адъюванты, в зависимости от ситуации.

Доза активного ингредиента фармацевтической композиции в соответствии с одним аспектом согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от возраста, пола, массы тела, патологического состояния и тяжести субъекта, пути введения и решения назначающего лица. Определение дозы на основе этих факторов известно специалистам в данной области. Суточная доза активного ингредиента может составлять от 0,1 мг/кг/сутки до 100 мг/кг/сутки, в частности от 5 мг/кг/сутки до 50 мг/кг/сутки, хотя не ограничивается этим.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики, улучшения состояния или лечения заболеваний, связанных с отбеливанием кожи, таких как меланодермия, веснушки, невус и пигментация кожи, включающему введение субъекту, нуждающемуся в профилактике, улучшении состояния или лечении заболевания, связанного с отбеливанием кожи, такого как меланодермия, веснушки, невус и пигментация кожи, композиции, содержащей растворенное вещество, которое представляет собой соединение, представленное формулой 1, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин. В одном аспекте настоящего изобретения введение в этом способе можно осуществлять в соответствии со способом введения и дозой введения, описанными здесь.

В другом аспекте настоящее изобретение может относиться к применению растворенного вещества, которое представляет собой соединение, представленное формулой 1, его изомер, фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первого солюбилизатора - циклодекстрина для приготовления фармацевтической композиции для отбеливания кожи.

В другом аспекте настоящее изобретение может относиться к применению растворенного вещества, которое представляет собой соединение, представленное формулой 1, его изомер, фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первого солюбилизатора, который представляет собой циклодекстрин, для приготовления косметической композиции для отбеливания кожи.

В другом аспекте настоящее изобретение может относиться к применению композиции, содержащей растворенное вещество, которое представляет собой соединение, представленное формулой 1, его изомер, фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первого солюбилизатора, который представляет собой циклодекстрин, для отбеливания кожи.

В другом аспекте настоящее изобретение может относиться к композиции для отбеливания кожи, содержащей растворенное вещество, которое представляет собой соединение, представленное формулой 1, его изомер, фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват; и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей, и объем настоящего изобретения не ограничен этими примерами.

Тестовый Пример 1: Растворимость циклаодекстрина в 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амиде бензойной кислоты

HP-β-CD (Nihon Shokunin Kako, Япония) и 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амид бензойной кислоты (далее «DBAB») смешивали в различных массовых соотношениях, как показано в Таблице 1 ниже, и затем перемешивали при нагревании до 50°С. После перемешивания с нагреванием в течение по меньшей мере 10 минут смесь выдерживали при комнатной температуре от 25 до 30°С в течение 7 дней, а затем определяли наличие или отсутствие осадка. В частности, в Примере 1-6 композицию Примера 1-5 с массовым соотношением 20:1 разбавляли водой и затем определяли наличие или отсутствие осадка.

Результаты теста приведены на фиг. 1. Как видно из фиг. 1, композиция была растворена прозрачно, когда массовое соотношение НР-β-CD и DBAB составляло 20 или более: 1.

Тестовый Пример 2: Исследование синергетического эффекта циклодекстрина в сочетании с другими солюбилизаторами

Исследовали синергетический эффект циклодекстрина в качестве солюбилизатора согласно настоящему изобретению в сочетании с другими солюбилизаторами (вторым солюбилизатором и третим солюбилизатором).

Сравнительный пример 2-1: Когда для растворения 0,1 г DBAB в воде использовали только сополимер ПЭГ/ППГ-17.6 в качестве второго солюбилизатора, требовалось 50 г сополимера ПЭГ.PPG-17.6.

Пример 2-1: Когда для растворения 0,1 г DBAB в воде использовали 0,6 г НР-β-CD, требовалось 30 г сополимера ПЭГ.PPG-17.6 в качестве второго солюбилизатора.

Результаты сравнительного примера 2-1 и примера 2-1 показывают, что в композиции, содержащей DBAB, 0,6% HP-β-CD заменяет 20% сополимера ПЭГ.PPG-17.6.

Сравнительный пример 2-2: Для растворения 0,1 г DBAB в воде требовалось не менее 45 г сополимера ПЭГ/ППГ-17.6 в качестве второго солюбилизатора и 0,5 г ГПМЦ в качестве третьего солюбилизатора.

Сравнительный пример 2-3: Для растворения 0,1 г DBAB в воде требовалось 30 г сополимера ПЭГ/ППГ-17.6 в качестве второго солюбилизатора и 2 г ГПМЦ.

Пример 2-2: Когда для растворения 0,1 г DBAB в воде использовали 0,6 г HP-β-CD, требовалось 5 г сополимера ПЭГ/ППГ-17.6 в качестве второго солюбилизатора и 0,5 г гидроксилпропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в качестве третьего солюбилизатора.

Результаты Сравнительных примеров 2-2 и 2-3 и Примера 2-2 показывают, что в композиции, содержащей DBAB, HP-β-CD заменяет сополимер ПЭГ/ППГ-17.6 в качестве второго солюбилизатора и ГПМЦ в качестве третьего солюбилизатора.

Тестовый Пример 3: Исследование рН и растворимости циклодекстрина

В Сравнительном примере 3-1 HP-β-CD и DBAB смешивали в массовом соотношении 1:1 и затем добавляли очищенную воду в соотношении 20. Было обнаружено, что полученная композиция является непрозрачной. Композиция имела рН 7,76.

Растворимость композиции Сравнительного примера 3-1 исследовали при изменении рН композиции, как показано в таблице 2 ниже, путем добавления KOH или молочной кислоты в качестве регулятора рН.

Этот результат показывает, что композиция, в которой HP-β-CD и DBAB смешаны в массовом соотношении 1:1, имеет улучшенную растворимость при рН 12,72 или более.

Кроме того, чтобы исследовать улучшение растворимости при изменении рН, растворимость композиции исследовали при изменении рН композиции и массового соотношения HP-β-CD и DBAB, как показано в Таблице 3 ниже.

Фотографии Примеров с 3-3 по 3-8, указанные в таблице 3, показаны на фиг. 2.

Как видно из таблицы 3, чем выше доля CD, тем ниже рН, при котором композиция была прозрачно растворена. Однако когда соотношение составляло 4 или менее: 1 (3:1, 2:1 и т.д.), эффект уменьшался до некоторой степени.

Тестовый Пример 4: Исследование растворимости каждого типа циклодекстрина и синергетического эффекта между циклодекстринами

Чтобы исследовать растворимость одной массовой части DBAB для каждого типа циклодекстрина и синергетический эффект между циклодекстринами, определяли растворимость каждого из α-CD, β-CD, γ-CD, HP-α-CD, HP-β-CD и НР-γ-CD и растворимость их комбинаций в массовом соотношении 1:1, как показано в таблице 4 ниже. Из тестового Примера 1 и Фиг. 1 было обнаружено, что DBAB прозрачно растворяется при массовом соотношении CD и DBAB 20:1. Из соответствующей комбинации в Таблице 4 ниже, определяли количество необходимого CD.

Из таблицы 4 видно, что растворимость DBAB выше при массовом соотношении HP-β-CD и γ-CD 1:1, чем у других смесей циклодекстринов. Как показано в таблице 4, при тех же условиях растворимость улучшалась, когда использовали только HP-β-CD и когда HP-β-CD и γ-CD смешивали в соотношении 1:1.

Кроме вышеуказанных результатов, растворимость DBAB исследовали при различных массовых соотношениях HP-β-CD и γ-CD, так что общая масса CD (циклодекстринов) составляла 0,5%, как показано в Таблице 5 ниже. В этом случае использовали 10 мас. % сополимера ПЭГ.ППГ-17.6, 0,1 мас. % DBAB, 39,4 мас. % пропандиола, 50 мас. % воды и 0,5 мас. % всех CD. Из всех содержаний CD ни одна комбинация, кроме комбинации 1:1, не показала эффекта улучшения растворимости, как показано в таблице 5 ниже.

Когда использовали 50 мас. % сополимера ПЭГ.ППГ-17.6, 0,1 мас. % DBAB и остальное - воду, композиция прозрачно растворялась. Когда использовали только HP-β-CD, композиция растворялась прозрачно только тогда, когда использовали 30 мас. % сополимера ПЭГ.ППГ-17.6, 0,1 мас. % DBAB и 0,6 мас. % HP-β-CD. 0,1 мас. % HP-β-CD дает эффект замены 20 мас. % сополимера ПЭГ.ППГ-17.6. Кроме того, растворимость DBAB, достигаемая пропандиолом, составляет 5,92 мг/мл, что очень мало по сравнению с растворимостью, достигнутой сополимером ПЭГ.ППГ-17.6, 81,26 мг/мл.

Следовательно, можно ожидать, что при использовании смеси HP-β-CD и γ-CD в соотношении 1:1 обычное содержание 0,6 мас. % может быть уменьшено до 0,4 мас. %.

Кроме того, метод испытаний для Таблицы 5 проводился с использованием 0,2 мас. % каждого из HP-β-CD и γ-CD с добавлением 0,1 мас. % HP-α-CD, HP-γ-CD, α-CD или β-CD. Согласно результатам ни один из четырех типов не улучшил растворимость.

Тестовый Пример 5: Исследование эффекта стабилизации в композициях

Каприловый/каприновый триглицерид, коко-глюкозид и кокосовый спирт, глицерилолеат, декстринмиристат и дистеардимонийгекторит взвешивали вместе в химическом стакане в соответствии с составом Таблицы 6 ниже и нагревали до температуры 70°С. Другие ингредиенты взвешивали в другом химическом стакане и смешивали гомомиксером (гомомиксер Mark 2, Primix, Япония) при 3000 об/мин в течение 5 минут с последующим охлаждением. При температуре около 50°С циклопентасилоксан смешивали гомомиксером при 3000 об/мин в течение 5 минут и охлаждали до 30°С для приготовления препарата.

С использованием поляризационного микроскопа исследовали, осаждается ли DBAB из композиций сравнительного примера 4 и примера 4. Разведение 1/10 в воде из Примера 4 показало рН 7,68. При хранении в термостатирующей ванне при 45°С в течение 1 месяца после приготовления сравнительный пример 4 показал осадки, тогда как в примере 4 осадки не обнаружены (фиг. 3).

Тестовый Пример 6: Измерение ощущения при использовании Сравнительного Примера 4 и Примера 4

Ощущение при использовании измеряли для сравнительного примера 4 и примера 4. Эксперт субъективно оценивал по 9-балльной шкале ощущения увлажнения, липкости и мягкости после использования. Согласно результатам, в Примере 4 липкость снизилась с 5,9 до 4, а ощущение увлажнения увеличилось с 4 до 6 по сравнению со Сравнительным Примером 4.

Далее будут описаны примеры композиций согласно настоящему изобретению. Однако эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример композиции 1. Смягчающий лосьон

Смягчающий лосьон готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 7 ниже.

Пример композиции 2. Питательный лосьон (молочко-лосьон)

Питательный лосьон готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 8 ниже.

Пример композиции 3. Питательный крем

Питательный крем готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 9 ниже.

Пример композиции 4. Массажный крем

Массажный крем готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 10 ниже.

Пример композиции 5. Маска

Маску готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 11 ниже.

Пример композиции 6. Мазь

Мазь готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 12 ниже.

Пример композиции 7. Лосьон для волос

Лосьон для волос готовили в соответствии с традиционным способом с композицией, показанной в таблице 13 ниже.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно косметологии, и предназначено для отбеливания кожи, при этом косметическая композиция содержит растворенное вещество, которое представляет собой 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амид бензойной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин, где циклодекстрин включает гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин в массовом соотношении 1: от 0,1 до 10, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора составляет 1: от 1 до 20, и где содержание растворенного вещества составляет от 0,01 до 20 мас.% от общей массы композиции. Техническим результатом настоящего изобретения является улучшенная растворимость 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амида бензойной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в составе косметической композиции для отбеливания кожи. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 13 табл., 16 пр.

1. Косметическая композиция для отбеливания кожи, содержащая растворенное вещество, которое представляет собой 5-адамантан-1-ил-N-(2,4-дигидроксибензил)-2,4-диметокси-амид бензойной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, и первый солюбилизатор, который представляет собой циклодекстрин, где циклодекстрин включает гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин в массовом соотношении 1: от 0,1 до 10, и массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора составляет 1: от 1 до 20, и где содержание растворенного вещества составляет от 0,01 до 20 мас.% от общей массы композиции.

2. Косметическая композиция для отбеливания кожи по п. 1, где композиция дополнительно включает регулятор pH.

3. Косметическая композиция для отбеливания кожи по п. 2, где регулятор pH представляет собой по меньшей мере одно из следующих веществ: гидроксид калия (KOH), гидроксид кальция (Ca(OH)₂), карбонат натрия (Na₂CO₃), карбонат калия (K₂CO₃), бикарбонат натрия (NaHCO₃), гидроксид лития (LiOH), лимонная кислота, молочная кислота, 2-аминобутанол, уксусная кислота, ацетилмандаловая кислота, адипиновая кислота, оксид гидроксида алюминия, триформиат алюминия, аминоэтилпропандиол, аминометилпропандиол, аминометилпропанол, аминопропандиол, аммиак, бикарбонат аммония, карбамат аммония, карбонат аммония, гликолят аммония, гидроксид аммония, фосфат аммония, аскорбиновая кислота, азелаиновая кислота, бабассовая кислота, бензиловая кислота, бензойная кислота, бис-гидроксиэтилтрометамин, бутилдиэтаноламин, бутилэтаноламин, цитрат кальция, дигидрофосфат кальция, глицинат кальция, оксид кальция, камфорсульфокислота, хлоруксусная кислота, глицинат меди, дибутилэтаноламин, диэтаноламин, диэтаноламин бисульфат, диизопропаноламин, диизопропиламин, диметилизопропаноламин, диметил-МЭА, диолеоилэдетолмонийметосульфат, диолилфосфат, дикалийфосфат, дипропилентриамин, динатрийфумарат, динатрийфосфат, динатрийпирофосфат, динатрийтартрат, этаноламин, этаноламин HCl, этилэтаноламин, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактуроновая кислота, гераниновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкозамин HCl, глюкуроновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, глиоксиловая кислота, гуанидинкарбонат, бромистоводородная кислота, соляная кислота, имидазол, изопропаноламин, изопропиламин, кетоглутаровая кислота, лактобионовая кислота, карбонат лития, карбонат магния, гидроксид карбоната магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, мальтобионовая кислота, метафосфорная кислота, метокси-ПЭГ-100/этилгексаноат полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-100/пальмитат полиэпсилон-капролактона, метокси-ПЭГ-114/полиэпсилон-капролактон, метилэтаноламин, метилглюкамин, морфолин, морфолинопропансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-анисовая кислота, трифосфат пентакалия, трифосфат пентанатрия, фенолсульфонфталеин, фосфорная кислота, бикарбонат калия, бифталат калия, борат калия, цитрат калия, аспартат калия-магния, оксид калия, фосфат калия, тартрат калия, пропионовая кислота, хинная кислота, рибоновая кислота, себациновая кислота, сесквиэтокситриэтаноламин, алюминат натрия, анизат натрия, арахидат натрия, бисульфат натрия, борат натрия, фосфат натрия-кальция-бора, фосфат натрия-кальция-меди, фосфат натрия-кальция-цинка, циннамат натрия, цитрат натрия, цианат натрия, фумарат натрия, гликолят натрия, гидроксид натрия, оксид натрия, сесквикарбонат натрия, силикат натрия, сукцинат натрия, триметафосфат натрия, антимонат вольфрамата натрия, гидроксид стронция, янтарная кислота, кроссполимер сульфонированного стирола/DVB, серная кислота, винная кислота, сополимер TEA-дирицинолеата/IPDI, тетракалийпирофосфат, тетранатрийпирофосфат, триэтаноламин, триизопропаноламин, тринатрийфосфат, тринатрийсульфосукцинат, трометамин, уксус, гидроксид карбоната цинка, глицинат цинка и аспартат цинка-магния.

4. Косметическая композиция для отбеливания кожи по п. 2, где, когда композиция имеет pH 2 или более, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора составляет 1: от 1 до 20.

5. Косметическая композиция для отбеливания кожи по п. 4, где, когда композиция имеет pH от 2 до 10, массовое соотношение растворенного вещества и первого солюбилизатора составляет 1: от 4 до 12 и первый солюбилизатор представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин.

6. Косметическая композиция для отбеливания кожи по любому из пп. 1-5, где композиция включает второй солюбилизатор, который представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из ксантановой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилата натрия, силиката натрия-магния, сополимера гидроксиэтилакрилата/акрилоилдиметилтаурата натрия, полиакрилата-13/полиизобутена/ полисорбата-20, ПЭГ-240/HDI сополимера бис-децилтетрацет-20 эфира и силиката магния-алюминия.