Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, обладающим ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 (HDAC6), их оптическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, их применению в фармацевтике и к способу их получения.
Уровень техники
В клетках посттрансляционная модификация, такая как ацетилирование, выступает в качестве очень важного регулирующего модуля во множестве биологических процессов и также строго регулируется множеством ферментов. В качестве ядерного белка, содержащего хроматин, гистон действует в качестве оси, вокруг которой закручивается DNA, и это способствует конденсации DNA. Кроме того, баланс ацетилирования и дезацетилирования гистона играет очень важную роль в экспрессии генов.
Известно, что в качестве фермента отщепления ацетильной группы от лизинового остатка белка гистона, который содержит хроматин, гистондезацетилазы (HDACs) связаны с молчанием генов и индуцируют остановку клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза, иммунорегуляцию, апоптоз и т. п. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Также сообщали, что ингибирование функций фермента HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток путем снижения активности факторов, связанных с жизнеспособностью раковых клеток, и активации факторов, связанных с гибелью раковых клеток in vivo (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У людей обнаружены 18 HDACs и они разделены на 4 класса в соответствии с их гомологией с HDAC дрожжей. В настоящее время одиннадцать HDACs, использующих цинк в качестве кофактора, можно разделить на три класса: класс I (HDAC1, 2, 3, 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) и класс IV (HDAC11). Кроме того, семь HDACs класса III (SIRT 1-7) используют NAD+ в качестве кофактора вместо цинка (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
В настоящее время разные ингибиторы HDAC находятся на стадии доклинической или клинической разработки, но только неселективные ингибиторы HDAC известны, как противораковое средство. Вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) утверждены в качестве терапевтических средств для кожной T-клеточной лимфомы, а панобиностат (LBH-589) утвержден в качестве терапевтического средства для множественной миеломы. Однако известно, что неселективные ингибиторы HDAC при высоких дозах обычно приводят к побочным эффектам, таким как усталость, тошнота и т. п. (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщали, что такие побочные эффекты вызваны ингибированием HDACs класса I. Вследствие таких побочных эффектов и т. п. на неселективные ингибиторы HDAC налагают ограничения по разработке на их основе лекарственного средства для других целей, кроме применения в качестве противораковых средств (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8,21).
Кроме того, сообщали, что селективное ингибирование HDACs класса II не приводит к токсичности, которая проявлялась при ингибировании HDACs класса I. В случае разработке селективных ингибиторов HDAC представляется вероятным устранение побочных эффектов, таких как токсичность и т. п., вызванных неселективным ингибированием HDACs. Соответственно, есть вероятность того, что можно разработать селективные ингибиторы HDAC в качестве эффективного терапевтического средства для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Известно, что HDAC6, один из HDACs класса IIb, в основном содержится в цитоплазме и содержит белок тубулин и таким образом участвует в дезацетилировании ряда негистонных субстратов (HSP90, кортактин и т. п.) (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 содержит два каталитических домена, в которых цинк-пальцевый домен C-конца может связываться с убиквитинированным белком. Известно, что HDAC6 содержит целый ряд негистонных белков в качестве субстрата и поэтому играет важную роль в различных заболеваниях, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, нейродегенеративные нарушения и т. п. (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Структурная схема, которой обычно описываются разные ингибиторы HDAC, состоит из кэп-группы, линкера и связывающей цинк группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели изучение ингибирующей активности и селективности по отношению к ферментам с использованием модификации структуры и линкера. Кроме этих групп, известно, что связывающая цинк группа играет более важную роль в ингибирующей активности и селективности фермента (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Большинство указанных связывающих цинк групп состоит из гидроксамовой кислоты или бензамида, из которых производные гидроксамовой кислоты обладают сильным ингибирующим воздействием на HDAC, но обладают низкой биодоступностью и высокой нецелевой активностью. Бензамид содержит анилин и это приводит к затруднениям, поскольку in vivo могут образовываться токсичные метаболиты (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
Соответственно, в отличие от неселективных ингибиторов, характеризующихся побочными эффектами, необходимо разработать селективный ингибитор HDAC6, который содержит связывающую цинк группу, обладающий улучшенной биодоступностью, не приводящий к побочным эффектам, для лечения рака, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний, нейродегенеративных нарушений и т. п.
Описание изобретения
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является получение производных 1,3,4-оксадиазола, обладающих селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей производные 1,3,4-оксадиазола, обладающие селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, содержащей в качестве эффективного компонента производные 1,3,4-оксадиазола, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является применение производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний.
Еще одной задачей настоящего изобретения является способ лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые производные 1,3,4-оксадиазола, обладающие ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 (HDAC6), и использовали их для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний и таким образом завершили настоящее изобретение.
Производные 1,3,4-оксадиазола
В соответствии с указанными задачами настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, описывающимся следующей формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям:
[Формула I]
где,
X, Y и Z все независимо означают CR3 или N;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен арилом или гетероарилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 аминоалкил, -C1-C6 гидроксиалкил, -C1-C6 алкоксигруппа, гидроксигруппа, цианогруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-R8 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород, галоген или -C1-C6 алкил;
R4 - R7 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и
R8 и R9 все независимо означают H, OH или -C1-C6 алкил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3 или N;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород или галоген;
R4 - R5 все независимо означают -C1-C6 алкил; и
R9 в каждом случае независимо означает -C1-C6 алкил.
Кроме того, в конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, 
, 
, 
, бензил, фенил, нафтил, 
, 
, 
, 
, 
, 
или -NR4R5, где по меньшей мере один H фенила, нафтила, , , , , 
или может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 - R5 все независимо означают -C1-C4 алкил; и
R9 в каждом случае независимо означает -C1-C4 алкил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, , , , фенил, нафтил, , , , или , где по меньшей мере один H фенила, нафтила, , , , или может быть замещен группой -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа или -CF3;
R2 означает -CF2H; и
R3 означает водород.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения структурные формулы соединений, описывающихся формулой I, предлагаемой в настоящем изобретении, являются такими, как приведенные в следующей таблице 1.
Таблица 1
В настоящем изобретении соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно выбраны из группы, состоящей из соединений 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 и 58, и более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из соединений 1, 2, 5, 14, 15, 28 и 56.
Соединения, описывающиеся формулой I, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать по меньшей мере один асимметрический атом углерода и, таким образом, могут представлять собой их рацемат, рацемическую смесь, отдельный энантиомер, смесь диастереоизомеров и соответствующие диастереоизомеры. Все такие изомеры соединений, описывающихся формулой I, можно разделить по методикам, известным в данной области техники, например, с помощью колоночной хроматографии, HPLC и т. п. Аналогичным образом, соответствующие стереоизомеры соединений, описывающихся формулой I, можно стереоспецифически синтезировать с использованием известного набора оптически чистых исходных веществ и/или реагентов.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно использующиеся в фармацевтической промышленности, например, содержащие неорганический ион соли получают из кальция, калия, натрия, магния и т. п.; соли неорганических кислот получают из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, хлорной кислоты, винной кислоты, серной кислоты и т. п.; соли органических кислот получают из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т. п.; соли сульфоновой кислоты получают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т. п.; соли аминокислот получают из глицина, аргинина, лизина и т. п.; соли амина получают из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т. п.; и т. п., но типы солей, указанных в настоящем изобретении, не ограничиваются этими перечисленными солями. В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, бромноватой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.
В настоящем изобретении "замещенной" группой является такая, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен по меньшей мере одной группой, не содержащей атом водорода, но необходимо, чтобы соблюдались правила валентности и в результате замещения образовывалось химически стабильное соединение. В настоящем описании все заместители могут быть замещенными или незамещенными, если в настоящем изобретении явно не указано, что они являются "незамещенными". Каждый заместитель R1 и R2 производного 1,3,4-оксадиазола, предлагаемого в настоящем изобретении, также может быть замещен по меньшей мере одним из заместителей, определенных выше.
"Алкил" обычно означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода (например, от 1 до 12 атомов углерода). Примеры алкильной группы включают, без наложения ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т. п. Алкил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если его присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, алкильная или алкенильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Циклоалкил" означает насыщенные моноциклические и полициклические углеводородные кольца, обычно содержащие в кольце указанное количество атомов углерода (т. е. C3-10 циклоалкил означает цикл, содержащий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в качестве элементов кольца). "Гетероциклоалкил" означает моноциклические и полициклические гетероатомные кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Примеры гетероциклоалкила включают, без наложения ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил и т. п. Циклоалкил и гетероциклоалкил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если их присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, циклоалкил и гетероциклоалкил может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Арил" означает одновалентные ароматические группы, включая моноциклические или полициклические ароматические углеводородные группы. Арил дополнительно включает полициклические кольца, сконденсированные с ароматическим кольцом и циклоалкилом, такие как тетрагидронафталинил или дигидроинденил. "Гетероарил" означает одновалентные гетероароматические моноциклические или полициклические группы, в которых одна или большее количество ароматических групп независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероарил включает полициклические кольца, сконденсированные с арилом и гетероциклоалкилом или сконденсированные с гетероароматической циклической группой и циклоалкилом.
Примеры моноциклической арильной группы и гетероарильной группы включают, без наложения ограничений, фенил, пиридинил, фуранил, пирролил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и т. п. Примеры полициклической арильной группы и гетероарильной группы включают, без наложения ограничений, изохинолинил, нафтил, бифенил, антраценил, пиренил, карбазолил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензодиоксинил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиофенил, хинолинил, индолил, бензофуранил, фуранил, индолизинил и т. п. Более конкретные примеры арильной группы и гетероарила включают фенил, нафтил, , , , или и т. п. Указанные выше арильная группа и гетероарильная группа может быть присоединена к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если ее присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, арильная группа и гетероарильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если ее замещение не нарушает требования валентности. Не являющийся водородом заместитель арильной группы и гетероарильной группы также может быть замещен дополнительным не являющимся водородом заместителем.
-C(O)R’ означает карбонильную группу. В настоящем описании (O) означает, что кислород связан с атомом, таким как углерод или сера, с помощью двойной связи. В ней R’ означает не являющийся водородом заместитель, такой как низший алкил, низшая алкоксигруппа и т. п. Примеры карбонильной группы включают, без наложения ограничений, 2-метоксиоксоэтил, 3-метоксиоксопропил и т. п. Карбонил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если его присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, карбонильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Алкоксигруппа" означает алкил-O-, где алкил определен выше. Примеры алкоксигруппы включают, без наложения ограничений, метоксигруппу, этоксигруппу и т. п. Алкоксигруппа может быть присоединена к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если ее присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, алкоксигруппа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Алкилен" означает двухвалентную функциональную группу "алкана", как насыщенного алифатического радикала.
"Алкенилен" означает двухвалентную функциональную группу "алкена", как ненасыщенного углеводорода, содержащего двойную связь между двумя атомами углерода.
Кроме того, производное 1,3,4-оксадиазола приведенной выше формулы 1 может включать его рацемат или соединение в изомерной форме.
Способ получения производных 1,3,4-оксадиазола
Настоящее изобретение относится к способу их получения производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
В настоящем изобретении предпочтительный способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, представлен на приведенных ниже схемах реакций 1-5, и в настоящее изобретение включен даже способ получения, модифицированный в степени, очевидной для специалистов в данной области техники.
X, Y, Z, R1, L, R2, R4 и R5, указанные на схемах реакций 1-5, являются такими, как определено выше.
Схема реакции 1
Приведенная выше схема реакции 1 характеризует способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, где соединение формулы 1-3 получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 1-1 и соединением формулы 1-2, затем вводят в реакцию с гидразином для получения соединения формулы 1-4, и затем вводят в реакцию с дифторуксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы 1-5 (например, соединения 1).
Схема реакции 2
Схема реакции 2, приведенная выше, характеризует другой способ получения соединения 1-5, которое можно получить по схеме реакции 1, где соединение формулы 1-1, которое используется на схеме реакции 1, вводят в реакцию с гидразином для получения соединения формулы 2-1, и затем вводят в реакцию с дифторуксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы 2-2. Затем соединение формулы 1-5 получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 2-2 и соединением формулы 1-2.
В настоящем изобретении соединением, полученным по схеме реакции, приведенной выше, являются соединения 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 и т. п.
Схема реакции 3
Схема реакции 3, приведенная выше, характеризует способ синтеза соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным амида, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 3-2 (например, соединение 43) получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 2-2 и соединением формулы 3-1, и затем вводят в реакцию гидролиза для получения соединения формулы 3-3. Затем соединение формулы 3-6 (например, соединение 46) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Схема реакции 4
Схема реакции 4, приведенная выше, характеризует способ получения соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным амида, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 4-3 получают с помощью реакции ацилирования между соединением формулы 4-1 и соединением формулы 4-2, затем соединение формулы 4-4 получают с помощью формальдегида. Затем соединение формулы 4-5 получают с помощью реакции бромирования, затем соединение формулы 4-6 получают с помощью формальдегида. Затем соединение формулы 4-5 получают с помощью реакции замещения с соединением формулы 2-2. Соединение формулы 4-7 получают с помощью реакции гидрирования соединением формулы 4-6, затем соединение формулы 4-8 (например, соединения 44 и 45) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Схема реакции 5
Схема реакции 5, приведенная выше, характеризует способ получения соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным мочевины, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 5-2 получают с помощью реакции бромирования соединением формулы 5-1, затем соединение формулы 5-3 получают с помощью реакции замещения с соединением формулы 2-2. Защитную группу аминогруппы (PG) удаляют из соединения формулы 5-3 для получения соединения формулы 5-4, затем соединение формулы 5-5 (например, соединения 57 и 58) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Применение в фармацевтике производных 1,3,4-оксадиазола
Настоящее изобретение относится к применению в фармацевтике производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся следующей формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, содержащей в качестве эффективного компонента производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся следующей формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли:
[Формула I]
Приведенная выше формула I является такой, как определенная выше.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, селективно ингибирует гистондезацетилазу 6 и тем самым оказывает значительное воздействие для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
В настоящем изобретении связанные с активностью гистондезацетилазы 6 заболевания включают по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из следующих: инфекционные заболевания; новообразование; эндокринная секреция; заболевания, связанные с питанием, и метаболические заболевания; психические и поведенческие нарушения; неврологические заболевания; заболевания глаз и вспомогательного глазного аппарата; заболевания кровообращения; респираторные заболевания; расстройства пищеварения; заболевания кожи и подкожной ткани; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; и порок развития или уродства и хромосомная аберрация.
Фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано для фармацевтически приемлемых солей соединений, описывающихся формулой I, предлагаемых в настоящем изобретении.
Для введения фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дополнение к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям может дополнительно включать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать следующие: физиологический раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и смесь по меньшей мере двух их компонентов, и также при необходимости можно использовать добавление других обычных добавок, такие как антиоксидант, буферный раствор, бактериостатическое средство и т. п. Кроме того, такую фармацевтическую композицию можно приготовить в виде дозированной формы для инъекции, такой как водный раствор, суспензия, эмульсия и т. п., пилюли, капсулы, гранулы или таблетки с дополнительным добавлением разбавителя, диспергирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего и смазывающего вещества. Таким образом, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может представлять собой пластырь, жидкое лекарственное средство, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий и т. п. Такие препараты можно получить по обычной методике, использующейся для приготовления в этой области техники или по методике, раскрытой в публикации Remington's Pharmaceutical Science (latest edition), Merck Publishing Company, Easton PA, и такую композицию можно приготовить в виде разных препаратов в соответствии с каждым заболеванием или компонентом.
Композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально (например, вводить внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с назначенной методикой, и ее доза обладает разной величиной в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, диеты, времени введения, методики введения, скорости выведения, тяжести заболевания и т. п. Суточная доза соединений, описывающихся формулой I, предлагаемых в настоящем изобретении, равна примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, и ее можно вводить один раз в сутки или разделить и вводить несколько раз в сутки.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дополнение к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям может дополнительно включать по меньшей мере один эффективный компонент, который оказывает такое же или аналогичное медицинское воздействие.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, включающему стадию введения терапевтически эффективного количества соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
При использовании в настоящем изобретении термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, которое эффективно для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу селективного ингибирования HDAC6 путем введения соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей млекопитающим, включая людей.
Способ предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, предлагаемый в настоящем изобретении, включает не только воздействие на сами заболевания до проявления их симптомов, но и подавление или исключение таких симптомов путем введения соединений, описывающихся приведенной выше формулой I. При лечении заболеваний предупреждающая или терапевтическая доза некоторого активного компонента может меняться в зависимости от характера и тяжести заболеваний или патологических состояний и пути введения активного компонента. Доза и частота ее введения может меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакций конкретного пациента. Подходящую дозу и применение могут легко выбрать специалисты с общей подготовкой в данной области техники, естественно с учетом таких факторов. Кроме того, способ предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, указанных в настоящем изобретении, может дополнительно включать стадию введения терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, которое полезно для лечения заболеваний, вместе с соединениями, описывающимися приведенной выше формулой I, где дополнительное активное средство может проявлять синергетический эффект или аддитивный эффект вместе с соединениями, описывающимися приведенной выше формулой I.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний. Соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, для приготовления лекарственного средства можно объединить с приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем, носителем и т. п., и можно приготовить в виде комплексного препарата вместе с другими активными средствами и таким образом обеспечить синергетическое воздействие активных компонентов.
Положения, указанные в применении, композиции и терапевтическом способе, предлагаемом в настоящем изобретении, применимы в одинаковой степени, если они не противоречат друг другу.
Полезные эффекты изобретения
В контексте настоящего изобретения соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут селективно ингибировать HDAC6 и таким образом проявлять весьма превосходное воздействие для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
Осуществление изобретения
Ниже настоящее изобретение описано подробнее с помощью приведенных ниже примеров и экспериментальных примеров. Однако приведенные ниже примеры и т. п. представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается только ими.
Пример 1: Соединение 1, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(нафталин-2-илметил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: Синтез метил-1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата
Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (1,730 г, 11,297 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,678 г, 16,945 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)нафталин (2,498 г, 11,297 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 30%) и концентрировали и получали искомое соединение (2,800 г, 84,5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразида
Метил-1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (0,560 г, 1,909 ммоля), полученный на стадии 1, и гидразинмоногидрат (1,856 мл, 38,184 ммоля) растворяли в этаноле (10 мл) при 80°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 0,560 г, 100,0%, белое твердое вещество).
Стадия 3: Синтез соединения 1
1-(Нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (0,500 г, 1,705 ммоля), полученный на стадии 2, 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,636 мл, 5,114 ммоля) и имидазол (0,348 г, 5,114 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,440 г, 73,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 ~ 7,84 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,56 ~ 7,51 (m, 3H), 4,45 ~ 7,41 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 354,3 (M+ + 1).
Пример 2: Синтез соединения 2, 1-бензил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразида
Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (1,000 г, 6,530 ммоля) и гидразинмоногидрат (6,347 мл, 130,599 ммоля) растворяли в этаноле (20 мл) при 80°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали гексаном и затем сушили и получали искомое соединение (1,000 г, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (1,000 г, 6,530 ммоля), полученный на стадии 1, 2,2-дифторуксусный ангидрид (2,435 мл, 19,590 ммоля) и имидазол (1,334 г, 19,590 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали гексаном и затем сушили и получали искомое соединение (1,100 г, 79,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез соединения 2
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (бромметил)бензол (0,084 мл, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 56,2%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,40 ~ 7,30 (m, 6H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,20 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 304,3 (M+ + 1).
Пример 3: Синтез соединения 3, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-фенилэтан-1-он (0,140 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 57,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 332,4 (M+ + 1).
Пример 4: Синтез соединения 4, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,044 мл, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,070 г, 65,7%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,63 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 228,3 (M+ + 1).
Пример 5: Синтез соединения 5, 1-циннамил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (E)-(3-бромпроп-1-ен-1-ил)бензол (0,139 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 64,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,39 (m, 2H), 7,35 ~ 7,26 (m, 4H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,89 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,67 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J=6,6, 1,0 Hz, 2H).; LRMS (ES) m/z 330,4 (M+ + 1).
Пример 6: Синтез соединения 6, 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(2-бромэтил)-1H-пиразол (0,123 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,070 г, 48,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,62 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=2,2, 2,0 Hz, 1H), 4,58 ~ 4,54 (m, 2H), 4,51 ~ 4,47 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,1 (M+ + 1).
Пример 7: Синтез соединения 7, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(нафталин-2-ил)этан-1-он (0,175 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 44,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,05-6,61 (m, 6H), 7,48 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,79 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,60 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 382,4 (M+ + 1).
Пример 8: Синтез соединения 8, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенетил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(2-бромэтил)-3,5-диметоксибензол (0,173 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 28,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 6,74 (t, J=2,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,37 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 392,3 (M+ + 1).
Пример 9: Синтез соединения 9, 1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан (0,137 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 52,1%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,82 ~ 6,79 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 4,41 (t, J=108,0 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,06 (m, 4H), 3,75 ~ 3,69 (m, 2H), 2,10 ~ 1,99 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 328,4 (M+ + 1).
Пример 10: Синтез соединения 10, 1-(2,5-дифторбензил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)-1,4-дифторбензол (0,146 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 50,3%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,27 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,22 ~ 7,18 (m, 1H), 7,10 ~ 6,98 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,88 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,17 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 340,3 (M+ + 1).
Пример 11: Синтез соединения 11, 1-(2-(диэтиламино)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-N, N-диэтилэтан-1-амингидробромид (0,184 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 75,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,82 ~ 6,80 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 4,01 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,78 ~ 2,74 (m, 2H), 2,56 ~ 2,50 (m, 4H), 0,96 ~ 0,90 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 313,4 (M+ + 1).
Пример 12: Синтез соединения 12, 1-(2-хлорбензил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-хлорбензол (0,145 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 69,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,43 ~ 7,40 (m, 1H), 7,34 ~ 7,30 (m, 1H), 7,29 ~ 7,24 (m, 3H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 338,3 (M+ + 1).
Пример 13: Синтез соединения 13, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2,4,5-трифторбензол (0,158 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,130 г, 77,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,48 ~ 7,42 (m, 1H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 7,03 ~ 6,96 (m, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J=7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,14 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 358,3 (M+ + 1).
Пример 14: Синтез соединения 14, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (0,133 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,38 ~ 7,32 (m, 2H), 7,13 ~ 7,11 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 7,06 ~ 7,03 (m, 2H), 6,94 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J=13,4, 11,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,19 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M+ + 1).
Пример 15: Синтез соединения 15, бензил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-2-бромацетат (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,47 ~ 7,31 (m, 5H), 7,30 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,92 (dd, J=9,2, 7,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,25 (s, 2H), 4,76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M+ + 1).
Пример 16: Синтез соединения 16, 2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)этилбензоата
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилбензоат (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (dd, J=5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,09 ~ 8,05 (m, 2H), 7,60 ~ 7,56 (m, 2H), 7,48 ~ 7,43 (m, 3H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 4,78 ~ 4,68 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M+ + 1).
Пример 17: Синтез соединения 17, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,133 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,51 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,37 ~ 7,34 (m, 1H), 7,28 ~ 7,27 (m, 1H), 7,18 ~ 7,08 (m, 2H), 7,06 (s,0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,18 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M+ + 1).
Пример 18: Синтез соединения 18, 1-(2-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(3,4-дихлорфенил)этан-1-он (0,189 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 42,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 ~ 8,12 (m, 1H), 7,90 ~ 7,86 (m, 1H), 7,65 ~ 7,61 (m, 1H), 7,45 ~ 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,32 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,3 (M+ + 1).
Пример 19: Синтез соединения 19, 1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлорфенил)этан-1-он (0,164 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 58,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 ~ 7,97 (m, 2H), 7,54 ~ 7,51 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,3 (M+ + 1).
Пример 20: Синтез соединения 20, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(2,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этан-1-он (0,182 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 59,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,60 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 392,4 (M+ + 1).
Пример 21: Синтез соединения 21, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 6-(бромметил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин (0,181 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 49,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,95 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,91 ~ 6,88 (m, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,36 (s, 2H), 4,47 ~ 4,43 (m, 2H), 4,14 ~ 4,10 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 390,3 (M+ + 1).
Пример 22: Синтез соединения 22, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(3-метоксифенил)этан-1-он (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,43 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 362,4 (M+ + 1).
Пример 23: Синтез соединения 23, 1-(2-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)этан-1-он (0,187 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 58,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,32 ~ 7,26 (m, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 398,3 (M+ + 1).
Пример 24: Синтез соединения 24, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(2,5-диметоксифенил)этан-1-он (0,182 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,130 г, 70,8%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,96 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,38 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 392,3 (M+ + 1).
Пример 25: Синтез соединения 25, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этан-1-он (0,172 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 45,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 ~ 8,32 (m, 2H), 8,28 ~ 8,13 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 0,25H), 7,01 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 0,5H), 6,83 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 377,3 (M+ + 1).
Пример 26: Синтез соединения 26, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(4-нитробензил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-4-нитробензол (0,152 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 61,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 ~ 8,20 (m, 2H), 7,53 ~ 7,46 (m, 3H), 7,34 ~ 7,28 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 349,3 (M+ + 1).
Пример 27: Синтез соединения 27, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-этилбутил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)пентан (0,116 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 64,5%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,90 (d, J=7,4 Hz, 2H), 1,88 ~ 1,85 (m, 1H), 1,40 ~ 1,33 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 6H).; LRMS (ES) m/z 298,4 (M+ + 1).
Пример 28: Синтез соединения 28, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол (0,163 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,120 г, 70,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,99 (dd, J=7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 364,3 (M+ + 1).
Пример 29: Синтез соединения 29, 2-(4-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-дион (0,172 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,067 г, 34,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 ~ 7,82 (m, 2H), 7,72 ~ 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,04 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,74 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,87 ~ 1,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415,5 (M+ + 1).
Пример 30: Синтез соединения 30, 1-(2,4,5-трифторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2,4,5-трифторбензол (0,127 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,029 г, 17,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (dd, J=7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,46 ~ 7,40 (m, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 6,98 (td, J=9,6, 6,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376,4 (M+ + 1).
Пример 31: Синтез соединения 31, 1-(3-фторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (0,106 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,041 г, 27,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,36 ~ 7,30 (m, 2H), 7,11 ~ 7,09 (m, 1H), 7,02 ~ 7,00 (m, 2H), 6,85 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,4 (M+ + 1).
Пример 32: Синтез соединения 32, 1-(2-фторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,106 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,047 г, 32,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,48 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 ~ 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,16 ~ 7,06 (m, 2H), 6,83 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,3 (M+ + 1).
Пример 33: Синтез соединения 33, 1-(2,5-дифторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)-1,4-дифторбензол (0,116 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 32,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,26 ~ 7,26 (m, 1H), 7,21 ~ 7,17 (m, 1H), 7,09 ~ 6,87 (m, 2H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J=0,9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358,3 (M+ + 1).
Пример 34: Синтез соединения 34, 1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлорфенил)этан-1-он (0,131 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,088 г, 53,0%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 384,3 (M+ + 1).
Пример 35: Синтез соединения 35, 1-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этан-1-он (0,156 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,084 г, 45,4%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,11 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428,3 (M+ + 1).
Пример 36: Синтез соединения 36, 1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этан-1-он (0,115 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,118 г, 76,8%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dd, J=3,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J=4,9, 3,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356,3 (M+ + 1).
Пример 37: Синтез соединения 37, 1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этан-1-он (0,135 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,088 г, 52,2%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=4,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390,3 (M+ + 1).
Пример 38: Синтез соединения 38, 1-(2-(бензофуран-3-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бензофуран-3-ил)-2-бромэтан-1-он (0,134 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,074 г, 43,9%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390,4 (M+ + 1).
Пример 39: Синтез соединения 39, 2-(2-оксо-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)этилбензоата
Стадия 1: Синтез 4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (10,000 г, 65,300 ммоля), трифторуксусный ангидрид (27,670 мл, 195,899 ммоля) и имидазол (13,336 г, 195,899 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и перемешивали, затем осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали водой и затем сушили и получали искомое соединение (6,500 г, 43,1%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез соединения 39
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля), полученный на стадии 1, растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилбензоат (0,149 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 30,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 7,97 (m, 1H), 7,78 ~ 7,60 (m, 1H), 7,59 ~ 7,45 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 1H), 6,87 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,70 (m, 2H), 4,41 ~ 4,39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 380,4 (M+ + 1).
Пример 40: Синтез соединения 40, бензил-2-(2-оксо-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)ацетата
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-2-бромацетат (0,149 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 67,0%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,32 (m, 5H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 6,90 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380,4 (M+ + 1).
Пример 41: Синтез соединения 41, 1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(нафталин-2-ил)этан-1-он (0,162 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,120 г, 69,5%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,08 ~ 7,85 (m, 4H), 7,70 ~ 7,59 (m, 2H), 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,4 (M+ + 1).
Пример 42: Синтез соединения 42, 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-фенилэтан-1-он (0,129 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,03 (m, 2H), 7,70 ~ 7,65 (m, 1H), 7,57 ~ 7,52 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 350,3 (M+ + 1).
Пример 43: Синтез соединения 43, трет-бутил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (1,000 г, 4,692 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,281 г, 7,038 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,007 г, 5,161 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (1,300 г, 84,7%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J=7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,30 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,62 (s, 2H), 1,51 (s, 9H) ; LRMS (ES) m/z 328,4 (M+ + 1).
Пример 44: Синтез соединения 44, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-морфолино-3-оксо-2-фенилпропил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез бензил-2-фенилацетата
Фенилметанол (3,000 г, 27,742 ммоля), 2-фенилацетилхлорид (4,289 г, 27,742 ммоля) и триэтиламин (4,253 мл, 30,516 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 10%) и концентрировали и получали искомое соединение (4,400 г, 70,1%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: Синтез бензил-3-гидрокси-2-фенилпропаноата
Бензил-2-фенилацетат (5,300 г, 23,422 ммоля), полученный на стадии 1, формальдегид (0,774 г, 25,765 ммоля) и карбонат калия (3,561 г, 25,765 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 30%) и концентрировали и получали искомое соединение (3,400 г, 56,6%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: Синтез бензил-3-бром-2-фенилпропаноата
Бензил-3-гидрокси-2-фенилпропаноат (2,000 г, 7,803 ммоля), полученный на стадии 2, тетрабромид углерода (3,364 г, 10,144 ммоля) и трифенилфосфин (2,661 г, 10,144 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 10%) и концентрировали и получали искомое соединение (2,000 г, 80,3%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: Синтез бензил-3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропаноат
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (1,100 г, 5,161 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,310 г, 7,741 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-3-бром-2-фенилпропаноат (1,977 г, 6,193 ммоля), полученный на стадии 3 и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,500 г, 21,5%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: Синтез 3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановой кислоты
Бензил-3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропаноат (0,500 г, 1,108 ммоля), полученный на стадии 4 растворяли в метанол (10 мл) при комнатной температуре, затем к нему медленно добавляли 10%-Pd/C (0,05 мг) и перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч в атмосфере водорода, подаваемого из присоединенного баллона. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления содержащихся в ней твердых веществ, затем из полученного фильтрата удаляли растворитель при пониженном давлении и затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 0,400 г, 100,0%, бесцветное масло).
Стадия 6: Синтез соединения 44
3-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановую кислоту (0,290 г, 0,803 ммоля), полученную на стадии 5, тиоморфолин-1,1-диоксид (0,163 г, 1,204 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,217 г, 1,605 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,308 г, 1,605 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,559 мл, 3,211 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,200 г, 52,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 ~ 7,37 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 6,69 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,67 ~ 4,64 (m, 1H), 4,56 ~ 4,47 (m, 2H), 4,20 (dd, J=12,8, 5,9 Hz, 1H), 3,89 ~ 3,80 (m, 1H), 3,70 ~ 3,61 (m, 2H), 2,96 ~ 2,87 (m, 2H), 2,64 ~ 2,59 (m, 1H), 2,01 ~ 1,93 (m, 1H). ; LRMS (ES) m/z 479,4 (M+ + 1).
Пример 45: Синтез соединения 45, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-морфолино-3-оксо-2-фенилпропил)пиридин-2(1H)-она
3-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановую кислоту (0,290 г, 0,803 ммоля), морфолин (0,104 мл, 1,204 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,217 г, 1,605 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,308 г, 1,605 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,559 мл, 3,211 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 23,2%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,39 ~ 7,30 (m, 5H), 7,26 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,70 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,57 ~ 4,48 (m, 2H), 4,24 (dd, J=11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,80 ~ 3,75 (m, 1H), 3,62 ~ 3,61 (m, 1H), 3,54 ~ 3,42 (m, 3H), 3,40 ~ 3,30 (m, 1H), 3,22 ~ 3,20 (m, 1H), 3,06 ~ 3,03 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 431,4 (M+ + 1).
Пример 46: Синтез соединения 46, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез 2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты
Трет-бутил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат (1,300 г, 3,972 ммоля) и трифторуксусную кислоту (6,083 мл, 79,440 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 1,000 г, 92,8%, бесцветное масло).
Стадия 2: Синтез соединения 46
2-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусную кислоту (0,160 г, 0,590 ммоля), полученную на стадии 1, морфолин (0,077 мл, 0,885 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,159 г, 1,180 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,226 г, 1,180 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,411 мл, 2,360 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 49,8%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,28 ~ 7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,80 (s, 2H), 3,78 ~ 3,70 (m, 4H), 3,66 ~ 3,62 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 341,3 (M+ + 1).
Пример 47: Синтез соединения 47, 1-(2-метилаллил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (0,076 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,071 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,76 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 286,3 (M+ + 1).
Пример 48: Синтез соединения 48, 1-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (0,084 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 69,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,0, 0,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,33 ~ 5,28 (m, 1H), 4,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,80 (dd, J=3,6, 0,8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300,3 (M+ + 1).
Пример 49: Синтез соединения 49, 1-этил-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромэтан (0,061 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,022 г, 19,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260,2 (M+ + 1).
Пример 50: Синтез соединения 50, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этан-1-он (0,125 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 69,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (dd, J=3,8, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=4,8, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338,3 (M+ + 1).
Пример 51: Синтез соединения 51, 1-(2-(бензофуран-3-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бензофуран-3-ил)-2-бромэтан-1-он (0,146 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,085 г, 48,8%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,17 ~ 8,15 (m, 1H), 7,57 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,4 (M+ + 1).
Пример 52: Синтез соединения 52, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-метилаллил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (0,061 мл, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,067 г, 53,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 1,72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268,4 (M+ + 1).
Пример 53: Синтез соединения 53, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбутан (0,073 мл, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,035 г, 26,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,67 ~ 1,63 (m, 3H), 0,97 (d, J=6,2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284,4(M+ + 1).
Пример 54: Синтез соединения 54, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-метилбут-2-ен-1-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (0,091 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,026 г, 19,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,35 ~ 5,18 (m, 1H), 4,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282,4 (M+ + 1).
Пример 55: Синтез соединения 55, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этилпиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромэтан (0,066 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,011 г, 9,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 242,3 (M+ + 1).
Пример 56: Синтез соединения 56, 1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этан-1-он (0,146 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,035 г, 20,1%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,93 (t, J=51,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,8, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,3 (M+ + 1).
Пример 57: Синтез соединения 57, (R)-N-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)морфолин-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(R)-(2-бром-1-фенилэтил)карбамата
Трет-бутил-(R)-(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамат (1,000 г, 4,214 ммоля), тетрабромид углерода (2,096 г, 6,321 ммоля) и трифенилфосфин (1,658 г, 6,321 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при 0°C, затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,620 г, 49,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(R)-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)карбамат
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,484 г, 2,272 ммоля) и гидрид натрия (60,00%, 0,091 г, 2,272 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли трет-бутил-(R)-(2-бром-1-фенилэтил)карбамат (0,620 г, 2,065 ммоля), полученный на стадии 1, и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 50 до 100%, метанол/дихлорметан водный раствор=5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,170 г, 19,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез (R)-1-(2-амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Трет-бутил-(R)-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)карбамат (0,170 г, 0,393 ммоля), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,301 мл, 3,931 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Искомое соединение использовали без дополнительной очистки (0,095 г, 72,7%, светло-желтое твердое вещество).
Стадия 4: Синтез соединения 57
(R)-1-(2-Амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,050 г, 0,150 ммоля), полученный на стадии 3, и N, N-диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,752 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при 0°C, затем добавляли трифосген (0,036 г, 0,120 ммоля) и перемешивали при такой же температуре. К реакционной смеси добавляли морфолин (0,016 мл, 0,181 ммоля) и дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=от 60 до 100%) и концентрировали и получали продукт, затем полученный продукт повторно очищали с помощью хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=от 0 до 2,5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,033 г, 49,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,08-6,80 (m, 3H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H, J=13,8, 3,2 Hz), 3,72-3,67 (m, 4H), 3,41-3,34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446,5 (M+ + 1).
Пример 58: Синтез соединения 58, (R)-N-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)тиоморфолин-4-карбоксамид 1,1-диоксида
(R)-1-(2-Амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,045 г, 0,135 ммоля), полученный на стадии 3 для синтеза соединения 57, и N, N-диизопропилэтиламин (0,118 мл, 0,677 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при 0°C, затем добавляли трифосген (0,032 г, 0,108 ммоля) и перемешивали при такой же температуре. К реакционной смеси добавляли тиоморфолин-1,1-диоксид (0,022 г, 0,162 ммоля) и дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=от 60 до 100%) и концентрировали и получали продукт, затем полученный продукт повторно очищали с помощью хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=от 0 до 2,5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,025 г, 37,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,34-7,25 (m, 6H), 7,08-6,82 (m, 2H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H, J=13,8, 3,4 Hz), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,98-2,95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494,5 (M+ + 1).
Протокол определения и анализа активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Пример 1. Определение активности ингибирования фермента HDAC6 (in vitro)
Селективный ингибитор HDAC6 важен для селективности ингибирования HDAC1, что является причиной побочных эффектов. Для их выявления исследованы селективность ингибирования фермента HDAC1/6 и клеточная селективность (HDAC1: ацетилирование гистона/HDAC6: ацетилирование тубулина).
1. Экспериментальная методика
Способность ингибирования фермента HDAC исследуемым веществом определяли с использованием набора HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511) и рекомбинантного HDAC6 человека (Calbiochem: 382180). Для исследования HDAC1 образцы обрабатывали при концентрациях, равных 100, 1000 и 10000 нМ. Для исследования HDAC6 образцы обрабатывали при концентрациях, равных 0,1, 1, 10, 100 и 1000 нМ. После обработки образца реакцию продолжали проводить при 37°C в течение 60 мин, затем обрабатывали проявителем и затем вводили в реакцию при 37°C в течение 30 мин, затем с помощью FlexStation3 (Molecular device) измеряли интенсивность флуоресценции (возбуждение при 390 нм, испускание при 460 нм).
2. Результаты эксперимента
Его результаты приведены в следующей таблице 2.
Как показано в результатах определения активности ингибирования фермента HDAC6 в таблице 2, производные 1,3,4-оксадиазола, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали превосходной селективностью по отношению к ферментам HDAC1/6.
Таблица 2
ND - данных нет.
Как показано выше в таблице 2, из результатов исследования активности ингибирования HDAC1 и HDAC6 следует, что предлагаемые в настоящем изобретении производные 1,3,4-оксадиазола, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли обладают не только превосходной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, но и превосходной селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6 - HDAC1.
Настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, описывающимся формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям. В формуле I: X, Y и Z все независимо означают CR3; L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом; R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3 или -S(=O)2-R9; R2 означает -CF2H или -CF3; R3 означает водород; R4 и R5 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и R9 означает H или -C1-C6 алкил. Также предложены фармацевтическая композиция и способ ингибирования гистондезацетилазы 6 (HDAC6). Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 и эффективны для предупреждения или лечения связанных с HDAC6 заболеваний. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.
[Формула I]
1. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся следующей формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли:
[Формула I]
где,
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и
R9 означает H или -C1-C6 алкил,
где гетероциклоалкил представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
арил представляет собой фенил или нафтил; и
гетероарил представляет собой гетероароматическую моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают -C1-C6 алкил; и
R9 означает -C1-C6 алкил,
где гетероциклоалкил представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
арил представляет собой фенил или нафтил; и
гетероарил представляет собой гетероароматическую моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
3. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, 
, 
, 
, бензил, фенил, нафтил, 
, 
, 
, 
, 
, 
или -NR4R5, где по меньшей мере один H фенила, нафтила, , , , , 
или может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают -C1-C4 алкил; и
R9 означает -C1-C4 алкил.
4. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- или -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, , , , фенил, нафтил, , , , или , где по меньшей мере один H фенила, нафтила, , , , или может быть замещен группой -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа или -CF3;
R2 означает -CF2H; и
R3 означает водород.
5. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, представляют собой соединения, описанные в следующей таблице:
6. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 5,
где соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 и 58.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондезацетилазы 6, включающая терапевтически эффективное количество производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-6 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где композицию применяют для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, где связанные с активностью гистондезацетилазы 6 заболевания представляют собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из следующих: инфекционные заболевания; новообразование; эндокринная секреция; заболевания, связанные с питанием, и метаболические заболевания; психические и поведенческие нарушения; неврологические заболевания; заболевания глаз и вспомогательного глазного аппарата; заболевания кровообращения; респираторные заболевания; расстройства пищеварения; заболевания кожи и подкожной ткани; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; и порок развития или уродства и хромосомная аберрация.
9. Способ ингибирования гистондезацетилазы 6, включающий введение терапевтически эффективного количества производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1.
| WO 2017222951 A1, 28.12.2017 | |||
| EP 3327019 A1, 30.05.2018 | |||
| WO 2017023133 A2, 09.02.2017 | |||
| EA 201491060 A1, 30.09.2014 | |||
| US 8981084 B2, 17.03.2015 | |||
| BAIJIKA P., Synthesis and biological activities of 1,3,4-oxadiazole derivatives: a revive of literature, Int | |||
| J | |||
| Adv | |||
| Res., 01.2018, v | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| ЧЕРНИЛЬНИЦА ДЛЯ АППАРАТА МОРЗЕ | 1922 |
|
SU1114A1 |
