Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его стереоизомерам, его фармацевтически приемлемым солям, его применению в приготовлении лекарственного средства, фармацевтической композиции, включающей его, его профилактическому или терапевтическому способу, и способу его приготовления.

Уровень техники

В клетках, пост-трансляционная модификация, такая как ацетилирование, служит очень важным регуляторным модулем в центре биологических процессов, а также строго контролируется рядом ферментов. В качестве корового белка, составляющего хроматин, гистон действует как ось, вокруг которой наматывается ДНК, и, таким образом, способствует конденсации ДНК. Кроме того, баланс между ацетилированием и деацетилированием гистонов играет очень важную роль в экспрессии генов.

Известно, что в качестве фермента для удаления ацетильной группы из остатка лизина гистонового белка, который составляет хроматин, гистондеацетилаза (HDAC) связана с молчанием генов и вызывает остановку клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза, иммунорегуляцию, апоптоз и т. д. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщается, что ингибирование функций фермента HDAC индуцирует раковые клетки к совершению апоптоза для самих себя за счет снижения активности факторов, связанных с выживанием раковых клеток, и активации факторов, связанных с гибелью раковых клеток в организме (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).

Для человека, известно 18 HDAC, которые подразделяются на четыре класса в соответствии с гомологией с дрожжевым HDAC. В этом случае, одиннадцать HDAC, использующих цинк в качестве кофактора, можно разделить на три группы: класс I (HDAC1, 2, 3, 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) и класс IV (HDAC11). Кроме того, семь HDAC класса III (SIRT 1-7) используют NAD+ в качестве кофактора вместо цинка (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).

Различные ингибиторы HDAC в настоящее время находятся на доклинической или клинической стадии разработки, но до сих пор только неселективные ингибиторы HDAC были известны как противораковые агенты. Вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) получили одобрение в качестве терапевтических агентов для кожной Т-клеточной лимфомы, в то время как панобиностат (LBH-589) получил одобрение в качестве терапевтического агента для лечения множественной миеломы. Однако известно, что неселективные ингибиторы HDAC обычно вызывают побочные эффекты, такие как усталость, тошнота и подобные, при высоких дозах (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что побочные эффекты вызваны ингибированием HDAC I класса. Из-за побочных эффектов и т. д. неселективные ингибиторы HDAC подвергались ограничениям на разработку лекарственных средств в других областях, кроме противораковых агентов (Witt et al., Cancer Letters 277, (2009), 8-21).

Между тем, сообщается, что избирательное ингибирование HDAC II класса не будет проявлять токсичности, которая имеет место при ингибировании HDAC I класса. В случае разработки селективных ингибиторов HDAC, вероятно, будут устранены побочные эффекты, такие как токсичность и т. д., вызванные неселективным ингибированием HDAC. Соответственно, существует вероятность того, что селективные ингибиторы HDAC могут быть разработаны в качестве эффективных терапевтических агентов для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).

Известно, что HDAC6, один из HDAC IIb класса, в основном присутствует в цитоплазме и содержит белок тубулин, таким образом участвующий в деацетилировании ряда негистоновых субстратов (HSP90, кортактин и т.д.) (Yao et al. , Mol Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, в которых домен цинковых пальцев на С-конце может связываться с убиквитинированным белком. Известно, что HDAC6 имеет в качестве субстрата ряд негистоновых белков и, таким образом, играет важную роль в различных заболеваниях, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, нейродегенеративные нарушения и подобные (Santo et al., Blood 2012 119, 2579-2589; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).

Структурная особенность, которая является общей для различных ингибиторов HDAC, состоит из кэповой группы, линкерной группы и цинк-связывающей группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели исследование ингибирующей активности и селективности в отношении ферментов за счет структурной модификации кэповой группы и линкерной группы. Из этих групп известно, что цинк-связывающая группа играет более важную роль в ингибирующей активности и селективности фермента (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055; Methot et al., Bioorg , Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).

Большая часть указанной цинк-связывающей группы состоит из гидроксамовой кислоты или бензамида, из которых производные гидроксамовой кислоты проявляют сильный ингибирующий эффект HDAC, но имеют проблемы с низкой биодоступностью и серьезной опасностью активности, не связанной с мишенью. Бензамид содержит анилин и, таким образом, имеет проблему, заключающуюся в том, что он может продуцировать токсичные метаболиты in vivo (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, онлайн-публикация).

Соответственно, существует потребность в разработке селективного ингибитора HDAC6 для лечения рака, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний, нейродегенеративных нарушений и подобных, который имеет цинк-связывающую группу с улучшенной биодоступностью, не вызывая при этом побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов, имеющих побочные эффекты.

<Связанные ссылки известного уровня техники>

<Патентные документы>

Международная патентная публикация № WO 2011/091213 (опубликована 28 июля 2011 г.): ACY-1215.

Международная патентная публикация № WO 2011/011186 (опубликована 27 января 2011 г.): Тубастатин.

Международная патентная публикация № WO 2013/052110 (опубликована 11 апреля 2013 г.): Sloan-K

Международная патентная публикация № WO 2013/041407 (опубликована 28 марта 2013 г.): Cellzome

Международная патентная публикация № WO 2013/134467 (опубликована 12 сентября 2013 г.): Kozi

Международная патентная публикация № WO 2013/008162 (опубликована 17 января 2013 г.): Novartis

Международная патентная публикация № WO 2013/080120 (опубликована 06 июня 2013 г.): Novartis

Международная патентная публикация № WO 2013/066835 (опубликована 10 мая 2013 г.): Tempero

Международная патентная публикация № WO 2013/066838 (опубликована 10 мая 2013 г.): Tempero

Международная патентная публикация № WO 2013/066833 (опубликована 10 мая 2013 г.): Tempero

Международная патентная публикация № WO 2013/066839 (опубликована 10 мая 2013 г.): Tempero

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является предложение соединения, обладающего селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей соединение, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение способа его получения.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение его применения в приготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение способа профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, включая введение терапевтически эффективного количества соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение его применения для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6.

Техническое решение

Авторы настоящего изобретения обнаружили производное оксадиазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и использовали его для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, тем самым завершая настоящее изобретение.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно. Другими словами, все комбинации различных элементов, описанных в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, нельзя увидеть, что объем настоящего изобретения ограничен конкретным описанием, приведенным ниже.

Соединение, представленное формулой I

Настоящее изобретение может предложить соединение, представленное приведенной ниже формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:

[Formula I]

где

каждый X₁ - X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H или CF₃;

В представляет собой (в настоящем документе, Y₁ представляет собой CR₂ или каждый N, Y₂ и Y₃ независимо представляет собой CR' или N, и R' представляет собой Н или C1-C5 алкил), или (в настоящем документе, Y₁ представляет собой О или NR₂);

R₂ представляет собой Н или C1-C5 алкил, в котором по меньшей мере один Н из C1-C5 алкила может быть замещен OH или N(C1-C5 алкилом)₂;

R₃ представляет собой галоген; C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; (в настоящем документе, a, b и c независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где a и b не могут быть 0 одновременно, и Z₁ представляет собой СН₂, NH или O); C4-C6 циклоалкенил; C6-C12 арил; 5-9-членный гетероарил, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой целое число 1 или 2); ; (в настоящем документе, a представляет собой целое число 0, 1 или 2); или пиридинон;

по меньшей мере один H из R₃ может быть каждый независимо замещен галогеном или -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе, n равно 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, -SO₂-, -NH-, -N(C1-C5 алкил)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5 алкил)C(=O)- или -C(=O)-;

Q2 представляет собой одинарную связь, C1-C5 алкилен, -NH-, -(C1-C5 алкилен)-NH-C(=O)- или -N(C1-C5 алкил)-;

Ra представляет собой OH; C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; -NR₄R₅ (в настоящем документе, каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); C1-C5 алкокси; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂, и M₂ представляет собой СН или N); (в настоящем документе, M₃ представляет собой СН или N); диазабициклогептан; или 5- или 6-членный гетероарил, включая 1-3 из N; и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен OH; галогеном; C1-C5 алкилом; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH, или O, и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном, C1-C5 алкилом, C3-C6 циклоалкилом или -C(=O)-O(C1-C5 алкилом)); C1-C6 галогеналкилом; -NR₆R₇ (в настоящем документе, каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); -C(=O)-(C1-C5 алкилом); C(=O)-O(C1-C5 алкилом); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкилом).

В одном варианте осуществления, соединение, представленное вышеуказанной формулой I, может включать соединение, представленное формулой II ниже:

[Формула II]

где X₁ - X₄, L, R₁, R₃, и Y₁ - Y₃ из формулы I представляют собой такие, как определены в формуле I.

В одном варианте осуществления, в вышеуказанной формуле II,

каждый X₁ - X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H или CF₃;

Y₁ представляет собой СН или N;

R₃ представляет собой фенил; 6- или 9-членный гетероарил включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O; или пиридинон;

по меньшей мере один H из R₃ может быть каждый независимо замещен галогеном или -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе, n равно 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, -NH-, -NHC(=O)- или -C(=O)-;

Q2 представляет собой одинарную связь или -N(C1-C5 алкил)-;

Ra представляет собой C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; -NR₄R₅ (в настоящем документе, каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); C1-C5 алкокси; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂, и M₂ представляет собой СН или N); или (в настоящем документе, M₃ представляет собой СН или N); и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкилом; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH, или O, и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном или C1-C5 алкилом); -NR₆R₇ (в настоящем документе, каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил).

В одном варианте осуществления, в вышеуказанной формуле II,

каждый X₁ - X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H;

Y₁ представляет собой СН;

R₃ представляет собой фенил; или 9-членный гетероарил, включая по меньшей мере один N;

по меньшей мере один H из R₃ каждый может быть независимо замещен -(CH₂)_n-Q1-Ra (в настоящем документе, n равен 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, NH или -NHC(=O)-;

Ra представляет собой (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, или NH, и M₂ представляет собой N) или C1-C5 галогеналкил; и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкилом.

В настоящем изобретении «Cx-Cy» (в настоящем документе x и y представляют собой целое число, равное 1 или более) относится к числу атомов углерода. Например, C1-C5 алкил относится к алкилу, имеющему 1 или более и 5 или менее атомов углерода, и C6-C12 арил относится к арилу, имеющему 6 или более и 12 или менее атомов углерода.

В настоящем изобретении «галоген» относится к F, Cl, Br или I.

В настоящем изобретении «алкил» означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.д.

В настоящем изобретении «алкилен» означает двухвалентную функциональную группу, полученную из алкила (включая линейную и разветвленную), как определено выше.

В настоящем изобретении «галогеналкил» означает функциональную группу, в которой по меньшей мере один Н алкила, как определено выше (включая как линейные, так и разветвленные), замещен галогеном. Например, галогеналкил может включать -CF₃, -CF₂H или -CFH₂.

В настоящем изобретении «циклоалкил» может представлять собой моноциклический циклоалкил или полициклический циклоалкил. Число атомов углерода циклоалкила может составлять 3 или более и 9 или менее.

В настоящем изобретении «гетероциклоалкил» может представлять собой моноциклический гетероциклоалкил или полициклический гетероциклоалкил, и гетероциклоалкил может представлять собой 3-9-членное кольцо.

В настоящем изобретении циклоалкил или гетероциклоалкил может быть представлен общей формулой , или . Пример циклоалкила может включать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Пример гетероциклоалкила может включать окисленный пропилен, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, азетидин, пиперидин, пирролидин и т.д., но не ограничен ими.

В настоящем изобретении «арил» относится к моноциклической ароматической или полициклической ароматической функциональной группе, состоящей только из углерода и водорода, и число атомов углерода арила может составлять 6 или более и 12 или менее. Пример арила может включать фенил, нафтил и т.д., но не ограничен ими.

В настоящем изобретении «гетероарил» относится к моноциклическому или полициклическому гетерокольцу, в котором по меньшей мере один углерод моноциклической или полициклической ароматической функциональной группы замещен гетероатомом, и может быть моноциклическим или полициклическим. Пример гетероатома может включать азот (N), кислород (O), серу (S) и т. д. Гетероарил может быть 5-10-членным или 5-9-членным кольцом. Когда гетероарил включает по меньшей мере два гетероатома, два гетероатома или более могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Пример гетероарила может включать тиофен, бензотиофен, индазол, фуран, бензофуран, индол, пиразол, пиридин, имидазопиридин, пиримидин, пирролопиридин, имидазол, бензоимидазол, тиазол, оксазол, оксадиазол, триазол, пиризин, бипиридин, триазин, пиридазин, пиразин, хинолин, хиназолин или изохинолин, но не ограничен ими.

В настоящем изобретении « » представляет собой соединенную часть.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли могут относиться к солям, обычно используемым в фармацевтической промышленности, например, к солям с неорганическими ионами, полученным из кальция, калия, натрия, магния или подобных; солям неорганических кислот, полученным из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодной кислоты, хлорной кислоты, серной кислоты или подобных; солям органических кислот, полученным из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т.д.; солям сульфоновой кислоты, полученным из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты или подобных; солям аминокислот, полученным из глицина, аргинина, лизина и т.д.; солям амина, полученным из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д.; и подобным, но типы солей, подразумеваемые в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными солями.

В настоящем изобретении, предпочтительные соли могут включать хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, бромноватую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и т.д.

В качестве одного примера, фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может представлять собой соль соединения 3867 по настоящему описанию.

Соединение, представленное формулой I по настоящему изобретению, может содержать по меньшей мере один асимметрический углерод и, таким образом, может присутствовать в виде рацемата, рацемической смеси, отдельного энантиомера, смеси диастереомеров и их соответствующих диастереомеров. Такие изомеры соединения, представленного формулой I, сами могут быть разделены расщеплением в соответствии с предшествующим уровнем техники, например, с помощью колоночной хроматографии, ВЭЖХ или подобной. Альтернативно, соответствующие стереоизомеры соединения, представленного формулой I, могут быть стереоспецифически синтезированы с известным набором оптически чистых исходных материалов и/или реагентов.

В настоящем изобретении «стереоизомер» включает диастереомер и оптический изомер (энантиомер), в котором оптический изомер включает не только энантиомер, но также смесь энантиомера и даже рацемат.

Соединение, представленное формулой I по настоящему изобретению, может быть любым, выбранным из соединений, показанных в таблице 1 ниже.

Таблица 1

В настоящем документе, соединение, представленное вышеуказанной формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 3825, 3826, 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3845, 3944, 3962, 3986, 3987, 3988, 4072, 4075, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4186, 4187, 4233, 4340, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4449, 4453, 4466, 4484, 4489, 4492, 4493, 4496, 4497, 4502, 4503, 4504, 4521, 4523, 4524, 4525, 4526, 4527, 4548, 4551, 4558, 4560, 4565, 4569, 4591, 4592, 4609, 4610 и 17255.

В настоящем документе, соединение, представленное вышеуказанной формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3944, 3986, 3987, 4108, 4187, 4340, 4343, 4346, 4347, 4348, 4466, 4493, 4524, 4525, 4558, 4565 и 17255.

Способ получения соединения формулы I

Предпочтительный способ получения соединения, представленного приведенной выше формулой I, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей является таким же, как показано в реакционных формулах 1-19, и даже способ получения, модифицированный на уровне, очевидном для специалистов в данной области техники, также включен в него.

В дальнейшем, в реакционных формулах, символы, такие же как в формуле (I), но не описанные специально, являются такими же, как те, которые определены в формуле (I), и совпадающее описание опущено. Кроме того, в реакционных формулах, PG может представлять собой защитную группу амина и может представлять собой, например, трет-бутилоксикарбонил (Boc).

Кроме того, в реакционных формулах, каждый Xa-Xc независимо представляет собой H, галоген, C1-C5-алкильную группу или C1-C5-галогеналкильную группу.

[Реакционная формула 1]

Согласно представленной выше реакционной формуле 1, соединение 1-2 может быть синтезировано замещением галогенидной части соединения 1-1 азидом.

Соединение 1-2 может применяться в синтезе всех соединений, имеющих триазольный остов.

[Реакционная формула 1-1]

Согласно представленной выше реакционной формуле 1-1, соединение 1-4 может быть получено замещением галогенидной части соединения 1-3 азидом. Соединение 1-4 может применяться в синтезе всех соединений, имеющих триазольный остов. В указанной выше реакционной формуле 1-1, алкил может быть C1-C5 алкилом.

[Реакционная формула 2]

Указанная выше реакционная формула 2 может быть реакцией синтеза соединения 2-3, имеющего тройную связь, предшественника соединения, имеющего триазольную структуру, и может синтезировать соединение 2-3, имеющее тройную связь, путем взаимодействия альдегида соединения 2-1 с соединением 2-2 в качестве фосфонатного реагента.

Соединение 2-3 может применяться в синтезе всех соединений, имеющих триазольный остов.

[Реакционная формула 2-1]

Как и реакционная формула 2, указанная выше реакционная формула 2-1 может быть реакцией синтеза соединения 2-3, включающего тройную связь, которое представляет собой предшественник соединения, имеющего триазольную структуру. Согласно представленной выше реакционной формуле 2-1, соединение 2-3, имеющее тройную связь, может быть синтезировано с применением альдегида соединения 2-1 через реакцию Кори-Фукса. Соединение 2-3 может применяться в синтезе всех соединений, имеющих триазольный остов.

[Реакционная формула 3]

Указанная выше реакционная формула 3 может представлять собой способ синтеза соединения, имеющего триазольную структуру. Согласно представленной выше реакционной формуле 3, соединение 3-2 может быть получено клик-реакцией между формулой 3-1 и соединением 1-2.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 3 может представлять собой соединения 3657, 3658, 3661, 3662, 3695, 3696, 3697, 3698, 3733, 3734, 3735, 3736, 3737, 3738, 3820, 3822, 3831, 3832, 3833, 3834, 3835, 3837, 3838, 3839, 3840, 3841, 3842, 3843, 3844, 3845, 3846, 3853, 3854, 3855, 3856, 3860, 3861, 3879, 3880, 3881, 3882, 3883, 3884, 3902, 3925, 3960, 3985, 4071, 4072, 4073, 4074, 4075, 4076, 4077, 4078, 4079, 4080, 4081, 4082, 4135, 4178, 4179, 4180, 4181, 4182, 4183, 4184, 4185, 4284, 4285, 4286, 4289, 4340, 4341, 4342, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4487, 4488, 4489, 4524, 4525, 4526, 4527, 16781, 16928, 16930, 17261, 17263, 17347, 17983, 17984, 18256, 18258, 18305, 18470, 18736, 17198, 17201, 17848, 17851, 17854, 17857, 18918, 18919, 18920, 18921, 19058 и т.д.

[Реакционная формула 3-1]

Указанная выше реакционная формула 3-1 может представлять собой реакцию получения соединения 3-1-3 через реакцию замещения амина между соединением 3-1-1 и соединением 3-1-2, полученным по существу тем же способом, как описано в указанной выше реакционной формуле 3. В это время, в указанной выше реакционной формуле 3-1, X может быть F, Cl, и т.д., в качестве уходящей группы, и Ry может представлять собой OH; галоген; C1-C5 алкил; ; C1-C6 галогеналкил; -NR₆R₇; -C(=O)-(C1-C5 алкил); C(=O)-O(C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил). может означать гетероарил, включая N, например, пиридинил.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 3-1 может представлять собой 4582, 4591, 4592, 4593, 4594, 4633, 4634, 4635, 4636, 16789 и т.д.

[Реакционная формула 3-2]

В указанной выше реакционной формуле 3-3, соединение 3-1-5 может быть получено реакцией замещения амина между соединением 3-1-1 и соединением 3-1-4, полученным по существу тем же способом, как описано в указанной выше реакционной формуле 3. После удаления аминовой защитной группы, соединение 3-1-3, подвергнутое реакции восстановительного аминирования, получают с применением соединение Ry-H. В этом случае, в указанной выше реакционной формуле 3-2, X, Ry и может быть таким же, как определено в указанной выше реакционной формуле 3-1.

В качестве соединения 3-2-1, полученного согласно указанной выше реакционной формуле 3-2, могут быть представлены соединения 4640, 17362, 17363, 17364, 17635 и т.д.

[Реакционная формула 3-3]

Согласно представленной выше реакционной формуле 3-3, соединение 3-1-6 может быть получено реакцией Сузуки между соединением 3-1-1 и бороновым соединением 3-2-1. В указанной выше реакционной формуле 3-3, A кольцо может представлять собой (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂, и M₂ представляет собой СН или N); (в настоящем документе, M₃ представляет собой СН или N); диазабициклогептан; или 5- или 6-членный гетероарил, включая 1-3 из N.

Соединение, полученное согласно представленной выше реакционной формуле 3-2 может представлять собой соединение 17058 и т.д.

[Реакционная формула 4]

Согласно представленной выше реакционной формуле 4, соединение 4-2 может быть получено клик-реакцией между соединением 4-1, имеющим тройную связь, и соединение 1-2. В указанной выше реакционной формуле 4, W₁ представляет собой N-(C1-C5 алкил) или O.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 4 может представлять собой соединения 3866, 3867, 4104, 4105, 4106, 4107, 4336, 4337, 4338, 4339 и т.д.

[Реакционная формула 5]

В указанной выше реакционной формуле 5, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, Y может представлять собой N или CH, и PG может представлять собой C(=O)-O(C1-C5 алкил), например, Boc. Rz может представлять собой OH; галоген; C1-C5 алкил; (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH, или O, и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном или C1-C5 алкилом); C1-C6 галогеналкил; -NR₆R₇ (в настоящем документе, каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); -C(=O)-(C1-C5 алкил); C(=O)-O(C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил). Rw может представлять собой C1-C5 алкил.

Согласно представленной выше реакционной формуле 5, соединение 18868 может быть получено в качестве соединения 5-2, имеющего триазольную структуру, через клик-реакцию между соединением 5-1, включая тройную связь, полученную из реакционной формулы 2 или реакционной формулы 2-1, и соединением 1-2.

После этого, аминовая защитная группа может быть удалена из соединения 5-2 и подвергнута реакции восстановительного аминирования (получение соединения 5-3), так, чтобы получить соединения 3988, 3989, 3990, 3991, 4070, 4368, 4369, 4370, 4371, 4373, 4374, 4375, 4376, 4460, 4461, 4462, 4502, 4503, 4504, 4505, 4506, 4507, 4508, 4509, 4510, 4511, 4528, 17698, 17699, 17700, 18869, 18870, 18871, 18924, 18926, и т.д. в качестве соединения 5-4.

Альтернативно, согласно представленной выше реакционной формуле 5, соединения 4372 и 4377 могут быть получены в качестве соединения 5-5 через реакцию ацилирования соединения 5-3.

[Реакционная формула 5-1]

В указанной выше реакционной формуле 5-1, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, Y может представлять собой N или CH, и PG может представлять собой C(=O)-O(C1-C5 алкил), например, Boc. В указанной выше реакционной формуле 5-1, Rz может представлять собой галоген, C1-C5 алкил, или C3-C6 циклоалкил.

Согласно представленной выше реакционной формуле 5-1, соединение 18872 может быть получено в качестве соединения 5-3-1 реакцией восстановительного аминирования между соединением 5-3, полученным согласно реакционной формуле 5, и соединением 8-2-1, имеющим аминовую защитную группу.

После этого, аминовая защитная группа может быть удалена из соединения 5-3-1 с получением соединения 5-3-2 и получением соединений 18877 и 18878 в качестве соединения 5-3-3 реакцией восстановительного аминирования.

[Реакционная формула 6]

В указанной выше реакционной формуле 6, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, и Rz может быть таким же, как описано в реакционной формуле 5 или реакционной формуле 5-1.

Согласно представленной выше реакционной формуле 6, соединение 6-2 где альдегидная группа соединения 6-1 защищена ацетальной группой, может быть получено, и соединение 6-4 может быть получено сочетанием C-N (реакцией Бухвальда) с соединением 6-3. После этого, соединение 6-5, имеющее альдегидную структуру, может быть получено удалением ацетальной защитной группы, и соединение 6-7, имеющее тройную связь, может быть получено проведением реакцией Кори-Фукса, и затем соединение 6-8, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией с соединением 1-2. Аминовая защитная группа (PG) соединения 6-8 может быть удалена для синтеза соединений 4316, 4317, 4396, 4397, 4398, 4399, 4439, 4440, 4450, 16797 и 18893, соответствующих соединению 6-9. Реакция восстановительного аминирования может проводиться с соединением 6-9 для получения соединения 6-10.

Соединения 6-10, полученные согласно указанной выше реакционной формуле 6, могут представлять собой соединения 4318, 4319, 4320, 4321, 4322, 4419, 4420, 4421, 4422, 4424, 4425, 4426, 4427, 4429, 4430, 4441, 4442, 4443, 4444, 4451, 4452, 4453, 4454, 4455, 4483, 4484, 4485, 4486, 4569, 4570, 4571, 4572, 4573, 4576, 4577, 4578, 4579, 4580, 4600, 4601, 4602, 4603, 18327, 18961 и т.д.

[Реакционная формула 7]

В указанной выше реакционной формуле 7, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, n может представлять собой целое число 0-5, и Rz и Rw может быть таким же, как описано в реакционной формуле 5.

Согласно представленной выше реакционной формуле 7, соединения 3805, 3926, 3961, 3999, 4000 и т.д., могут быть получены в качестве соединения 7-2, имеющего триазольную структуру через клик-реакцию между соединением 7-1, имеющим тройную связь, и соединением 1-2. Кроме того, аминовая защитная группа может быть удалена из соединения 7-2 с получением соединения 7-3 и последующего получения соединения 7-4 реакцией восстановительного аминирования.

Соединения 7-4, полученные согласно указанной выше реакционной формуле 7, могут представлять собой соединения 3806, 3807, 3808, 3809, 3810, 3951, 3952, 3953, 3954, 3955, 4002, 4003, 4005, 4006, 4007, 4008, 4014, 4026, 4027 и т.д.

Кроме того, соединение 7-3 может быть подвергнуто реакции ацилирования или реакцией амидирования с получением соединения амида 7-5, например, соединений 3811, 3812, 3813, 3891, 3892, 3893, 3894, 3956, 3957, 3958, 3959, 4004, 4009, 4015, 4028, 4029 и т.д.

[Реакционная формула 7-1]

В указанной выше реакционной формуле 7-1, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, n может представлять собой целое число 0-5, алкил может представлять собой C1-C5 алкил, и R₅ и R₆ каждый может независимо представлять собой H, галоген или C1-C5 алкильную группу.

Согласно представленной выше реакционной формуле 7-1, соединение 7-1-1, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 7-1 и соединением 1-4, после чего аминовая защитная группа может быть удалена кислотой с получением соединения 7-1-2. После этого, соединение 7-1-4 может быть получено реакцией с соединением 7-1-3, которое представляет собой соединение оксирана, и соединение 7-1-5 может быть получено замещением гидроксигруппы фторидом, и затем соединение 7-1-6 может быть получено с применением гидразина. После этого, соединение 7-1-7 может быть получено реакцией с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом. Соединение, полученное реакционной формулой 7-1, может представлять собой соединения 3895, 3896 и т.д.

[Реакционная формула 8]

В указанной выше реакционной формуле 8, a и b каждый может независимо представлять собой 1 или 2, алкил может представлять собой C1-C5 алкил, и Rz может быть таким же, как описано в реакционной формуле 5.

Согласно представленной выше реакционной формуле 8, соединение 8-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 8-1 имеющим тройную связь, и соединением 1-4, после чего соединение 8-4 может быть получено сочетанием C-C (реакцией Сузуки) с соединением 8-3, имеющим защитную группу. После этого, соединение 8-5 может быть получено реакцией восстановления, и соединение 8-6 может быть получено с применением гидразина и затем подвергнуто реакции с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 4001 в качестве соединения 8-7. После получения соединения 8-8 удалением аминовой защитной группы соединения 8-7, соединение 8-9 может быть получено реакцией восстановительного аминирования, и могут быть представлены соединения 4010, 4011, 4012, 4013, 4290, 4291, 4292, 4293, 19087 и т.д., в качестве соединения 8-9.

[Реакционная формула 8-1]

В указанной выше реакционной формуле 8-1, алкил может представлять собой C1-C5 алкил, и R₈ и R₉ каждый может независимо представлять собой H, галоген или C1-C5 алкильную группу.

Согласно представленной выше реакционной формуле 8-1, соединение 8-1-1 может быть получено удалением аминовой защитной группы соединения 8-5, полученного согласно реакционной формуле 8, с кислотой, с последующей реакцией с соединением 7-1-3, которое представляет собой соединение оксирана, с получением соединения 8-1-2. После получения соединения 8-1-3 замещением гидроксильной группы соединения 8-1-2 фторидом, соединение 8-1-4 может быть получено с применением гидразина, и затем реакцией с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 8-1-5.

Соединение, полученное согласно реакционной формуле 8-1, может представлять собой соединения 4349, 4350 и т.д.

[Реакционная формула 8-2]

В указанной выше реакционной формуле 8-2, R₁₀ может представлять собой H, галоген или C1-C5 алкил.

Согласно представленной выше реакционной формуле 8-2, соединение 8-2-2 может быть получено реакцией восстановительного аминирования между соединением 8-8 полученным согласно реакционной формуле 8, и соединением 8-2-1, имеющим аминовую защитную группу, и аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 8-2-3 и последующего получения соединения 8-2-4 реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное реакционной формулой 8-2, может представлять собой соединения 4294, 4295, 4296 и т.д.

[Реакционная формула 9]

В указанной выше реакционной формуле 9, R₁₁ может представлять собой или , где H функциональной группы, каждый может быть независимо замещен OH; галогеном; C1-C5 алкилом; C1-C6 галогеналкилом и т.д.

Согласно представленной выше реакционной формуле 9, соединение 9-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 9-1 и соединением 1-2, после чего соединение 9-3 может быть получено реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 9, может представлять собой соединения 3915, 3916, 3917, 3918, 3919, 3963, 3964, 3965, 3966, 4400, 4401, 4402, 4403, 4404, 4405, 4406, 4407, 4408, 4409, 4410, 4411, 4412, 4413, 4414, 4415, 4416, 4417, 4418, 4466, 4467, 4468, 4469, 4470, 4471, 4472, 4473, 4474, 4475, 4476, 4477, 4494, 4521, 4522, 4523, 4548, 4549, 4550, 4551, 4552, 4553, 4554, 4555, 4556, 4557, 4558, 4559, 4560, 4561, 4562, 4563, 4564, 4565, 4566, 4567, 4583, 4585, 4586, 4587, 4588, 4589, 4590, 18058, 18306, 18307, 18308, 18457, 18459, 18822, 18823, 18882, 4604, 4605, 4606, 4607, 4608, 4609, 4610, 4611 и т.д.

[Реакционная формула 9-1]

В указанной выше реакционной формуле 9-1, A кольцо может представлять собой C4-C6 циклоалкенил; C6-C12 арил; 5-9-членный гетероарил включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; (в настоящем документе, каждый a или b независимо представляет собой целое число 1 или 2); ; (в настоящем документе, a представляет собой целое число 0, 1 или 2); или пиридинон. В этом случае, R₁₁ может представлять собой галоген или -Q1-Q2-Ra. Кроме того, X, связанный с A кольцом, может представлять собой F, Cl или Br.

Согласно представленной выше реакционной формуле 9-1, соединение 9-1-3, имеющее триметилсилановую защитную группу, может быть получено сочетанием C-C (Соногашира) между галогенидом соединения 9-1-1 и соединением 9-1-2, имеющим тройную связь, после чего соединение 9-1-4, имеющее альдегидную структуру, может быть получено удалением триметилсилановой защитной группы.

Соединение 9-1-5, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 9-1-4 и соединение 1-2, после чего соединение 9-1-6 может быть получено реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 9-1 может представлять собой соединения 18059, 18309, 18310, 18311, 18483, 18554, 18622, 18711, 18712, 18713, 19088, 19089, 19090, 19091, 19092, 19093, 19094, 19096, 19098, 19099, 19100, 17532, 17533, 17534, 17535, 17545, 17773, 17774, 17775, 17777, 17778, 17912, 17913, 17914, 17915, 17916, 17917, 17922, 18174, 18175, 18176, 18177, 18178, 18180, 18185, 18187, 18188, 18260, 18947, 18948, 18949 и 18950.

[Реакционная формула 10]

В указанной выше реакционной формуле 10, каждый a и b независимо может представлять собой 1 или 2, и W₂ может представлять собой O, CH₂, CH(C1-C5 алкил), NH или N-(C1-C5)алкил.

В указанной выше реакционной формуле 10, каждый R₄ и R₅ независимо может представлять собой H или C1-C5 алкил, и по меньшей мере один H каждый независимо может представлять собой (в настоящем документе, каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH, или O, и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном, C1-C5 алкилом, C3-C6 циклоалкилом или -C(=O)-O(C1-C5 алкилом), или -NR₆R₇ (в настоящем документе, каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил).

Согласно представленной выше реакционной формуле 10, соединения 3659, 3660, 3731, 3732 и 3739 может быть получено в качестве соединения 10-2, имеющего триазольную структуру, клик-реакцией между соединением 10-1 и соединением 1-2.

Через амидную связь с соединением 10-2, соединения 3829, 3885, 3886, 3887, 4448, 4482 и т.д., может быть получено в виде соединения амида 10-3, и соединения 4449 и 4480 могут быть получены в качестве соединения 10-4.

[Реакционная формула 11]

В указанной выше реакционной формуле 11, каждый R₄ и R₅ независимо могут представлять собой H или C1-C5 алкил, и по меньшей мере один H каждый независимо может быть замещен OH; галогеном; и т.д.

Согласно представленной выше реакционной формуле 11, соединение 11-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 11-1 и соединением 1-2, после чего соединения 3774, 3824, 3827, 3828, 3830, 4323, 4324, 4325, 4326, 4330, 4331, 4332, 4431, 4432, 4433, 4434, 4435, 4436, 4437 и 4438 могут быть получены в качестве соединения 11-3 реакцией восстановительного аминирования.

Соединение 11-2 может быть подвергнуто реакции ацилирования и реакции амидирования с получением соединений 3775, 3776, 3777, 3825, 3826, 3987, 4229, 4230, 4231, 4327, 4328, 4329, 4333, 4334, 4335, 4351, 4352, 4353 и т.д., в качестве соединения 11-4.

[Реакционная формула 11-1]

В указанной выше реакционной формуле 11-1, R₁₂ может представлять собой OH; галоген; C1-C5 алкил; ; C1-C6 галогеналкил; -NR₆R₇ (в настоящем документе, каждый R₆ и R₇ независимо может представлять собой H или C1-C5 алкил); -C(=O)-(C1-C5 алкил); C(=O)-O(C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил).

Согласно реакционной формуле 11-1, после получения соединения 11-4, которое образует амидную связь между соединением 11-2, полученным согласно реакционной формуле 11, и соединением 11-3, имеющим аминовую защитную группу, соединение 4463 может быть получено в качестве соединения 11-5 удалением аминовой защитной группы.

Соединение 11-5 может быть подвергнуто реакции восстановительного аминирования с получением соединений 4464 и 4465 в качестве соединения 11-6.

[Реакционная формула 11-2]

В указанной выше реакционной формуле 11-2, n может представлять собой 1 или 2.

Согласно представленной выше реакционной формуле 11-2, соединения 4495 и 4496 могут быть получены в качестве соединения 11-2-2, которое образует амидную связь между соединением 11-2, полученным согласно реакционной формуле 11, и соединением 11-2-1, имеющим аминовую защитную группу. После этого, аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединений 4497 и 4498 в качестве соединения 11-2-3.

[Реакционная формула 11-3]

Согласно представленной выше реакционной формуле 11-3, соединение 3741, имеющее структуру соединения 11-3-2, имеющего триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 11-3-1, имеющим аминовую защитную группу, и соединением 1-2. После этого, аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 11-2, и затем соединение 11-3-3 получают реакцией восстановительного аминирования.

[Реакционная формула 11-4]

В указанной выше реакционной формуле 11-4, Rx может представлять собой C1-C5 алкил или C1-C5 алкокси.

Согласно представленной выше реакционной формуле 11-4, соединение 11-1, имеющее тройную связь, может быть подвергнуто реакции восстановительного аминирования с получением соединения 11-4-1, и получением соединения 11-4-2, имеющего триазольную структуру, клик-реакцией с соединением 1-2. После этого, соединения 3889 и 3890 могут быть получены в качестве соединения 11-4-3 реакцией ацилирования.

[Реакционная формула 12]

В указанной выше реакционной формуле 12, R₁₃ может представлять собой -Q1-Q2-Ra.

Согласно представленной выше реакционной формуле 12, соединение 12-1, имеющее альдегидную структуру, может быть подвергнуто реакции Манниха с получением соединения 12-2, после чего соединение 12-3, имеющее структуру тройной связи, может быть синтезировано с соединением 2-2, которое представляет собой фосфонатный реагент. После этого, соединения 3944, 3962, 3986, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4492, 4493 и 17255 могут быть получены в качестве соединения 12-4, имеющего триазольную структуру, клик-реакцией с соединением 1-2.

[Реакционная формула 12-1]

В указанной выше реакционной формуле 12-1, R₁₃ может представлять собой -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе, n равно 0 или 1).

Согласно представленной выше реакционной формуле 12-1, соединение 12-1, имеющее альдегидную структуру, может быть подвергнуто реакции восстановительного аминирования с получением соединения 12-1-1, после чего соединение 12-1-2, имеющее структуру тройной связи, может быть синтезировано с соединением 2-2, которое представляет собой фосфонатный реагент. После этого, соединения 3914 и 4136 могут быть получены в качестве соединения 12-1-3 имеющего триазольную структуру клик-реакцией с соединением 1-2.

[Реакционная формула 12-2]

Согласно представленной выше реакционной формуле 12-2, соединение 12-2-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 12-2-1, полученным в соответствии с реакционной формулой 2, и соединением 1-2, после чего соединения 4023, 4186 и 4187 могут быть получены в качестве соединения 12-2-4 реакцией Манниха с соединением 12-2-3.

[Реакционная формула 12-3]

Согласно представленной выше реакционной формуле 12-3, соединение 12-3-1 может быть подвергнуто Pd(II)-катализируемому синтезу индола с получением соединения 12-3-2, и получением соединения 12-3-3, имеющего спиртовую структуру, реакцией восстановления. Затем соединение 12-3-4, имеющее альдегидную структуру, может быть получено реакцией окисления, и соединение 12-3-5, имеющее структуру тройной связи, может быть получено с соединением 2-2, которое представляет собой фосфонатный реагент. После этого, соединения 4287 и 4288 могут быть получены в качестве соединения 12-3-6, имеющего триазольную структуру, клик-реакцией с соединениями 1-2, которые представляют собой 1,3,4-оксадиазол.

[Реакционная формула 13]

В указанной выше реакционной формуле 13, n может представлять собой 1 или 2, алкил может представлять собой C1-C5 алкил, и R₁₃ может представлять собой -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе, n равен 0 или 1).

Согласно представленной выше реакционной формуле 13, соединение 13-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 13-1, полученным в соответствии с реакционной формулой 2, и соединением 1-4, после чего соединение 13-3 может быть получено с применением гидразина и затем подвергнуто реакции с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 13-4. После этого, аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 4539 в качестве соединения 13-5, и затем соединение 13-6 получают реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 13 может представлять собой соединения 4051, 4052, 4053, 4054, 4055, 4209, 4210, 4211, 4212, 4213, 4358, 4359, 4360, 4361, 4362, 4363, 4364, 4365, 4366, 4367, 4513, 4515, 4516, 4517, 4518, 4519, 4529, 4530, 4531, 4532, 4533, 4534, 4535, 4536, 4537, 4538, 4540, 4541, 4542, 4543, 4595, 4596, 4597, 4598, 4599, 17458, 17460, 19002, 19004 и т.д.

[Реакционная формула 13-1]

В указанной выше реакционной формуле 13-1, R₁₄ может представлять собой OH; галоген; C1-C5 алкил; ; C1-C6 галогеналкил; -NR₆R₇; -C(=O)-(C1-C5 алкил); C(=O)-O(C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил).

Согласно представленной выше реакционной формуле 13-1, соединение 13-4, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 13-1, полученным в соответствии с реакционной формулой 2, и соединением 1-2, после чего аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 13-5. После этого, соединение 13-1-1 может быть получено реакцией восстановительного аминирования с соединением 8-2-1, имеющим аминовую защитную группу, и аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 13-1-2 и затем получают соединение 13-1-3 реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 13-1, может представлять собой соединения 4392, 4393, 4394, 4395 и т.д.

[Реакционная формула 14]

В указанной выше реакционной формуле 14, R₁₃ может представлять собой -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе, n равно 0 или 1).

Согласно представленной выше реакционной формуле 14, соединение 14-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 14-1, имеющим аминовую защитную группу, полученным в соответствии с реакционной формулой 2-1, и соединением 1-2, после чего аминовая защитная группа может быть удалена с получением соединения 4499 в качестве соединения 14-3. После этого, соединения 4500, 4501 и т.д., могут быть получены в качестве соединения 14-4 реакцией восстановительного аминирования.

[Реакционная формула 15]

Согласно представленной выше реакционной формуле 15, соединение 15-2 имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением 15-1 имеющим тройную связь, и соединением 1-2. Соединения, полученные согласно указанной выше реакционной формуле, могут представлять собой 4276, 4277, 4278 и 4279. После этого, гидроксильная группа соединения 15-2 может быть замещена фторидом с получением соединений 4280, 4281, 4282 и 4283, имеющих структуру соединения 15-3.

[Реакционная формула 16]

В указанной выше реакционной формуле 16, R₂' может представлять собой H, C1-C5 алкил, OH или N(C1-C5 алкил)₂.

Согласно представленной выше реакционной формуле 16, соединение 16-2, имеющее триазольную структуру, может быть получено клик-реакцией между соединением альдегида 16-1, имеющим тройную связь, и соединением 1-2, после чего соединение 16-3 может быть получено реакцией восстановления и реакцией восстановительного аминирования.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 16, может представлять собой соединения 4478, 4479, 4490 и 4491.

[Реакционная формула 17]

Согласно представленной выше реакционной формуле 17, соединение 3949 может быть получено в качестве соединения 17-2 реакцией замещения между соединением 17-1 и соединением 1-1. После этого, соединение 17-4 может быть получено сочетанием C-C (реакцией Сузуки) с соединением 17-3.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 17, может представлять собой соединения 3945, 3950, 4133, 4208 и т.д.

[Реакционная формула 18]

В указанной выше реакционной формуле 18, алкил может представлять собой C1-C5 алкил.

Согласно представленной выше реакционной формуле 18, соединение 18-1 может использоваться с получением соединения 18-2 в виде тетразола, и соединение 18-3 может быть получено реакцией замещения с соединением 1-3 в основных условиях. После этого, соединение 18-4 может быть получено с применением гидразина, и затем подвергнуто реакции с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 18-5.

Соединение, полученное согласно указанной выше реакционной формуле 18, может представлять собой соединения 4232, 4233, 4234, 4235, и т.д.

[Реакционная формула 19]

В указанной выше реакционной формуле 19, алкил может представлять собой C1-C5 алкил.

Согласно представленной выше реакционной формуле 19, соединение 19-3 может быть получено реакцией амидной связи между соединением 19-1 и соединением 19-2, и затем реакцией с 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидатом (реагент Бургесса) с получением соединения 19-4, имеющего оксадиазольную структуру. После этого, соединение 19-5 может быть получено с применением гидразина, с последующей реакцией с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 3980 в качестве соединения 19-6.

Кроме того, соединение 19-4 может быть подвергнуто реакции с метиламином (2,0 M в ТГФ) с получением соединения 19-7, после чего соединение 19-8 может быть получено с применением гидразина и затем подвергнуто реакции с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения 3981 в качестве соединения 19-9.

Композиция, включающая соединение, представленное формулой I, его применение и терапевтический способ с его использованием

Настоящее изобретение может предложить фармацевтическую композицию, включающую соединение, представленное приведенной выше формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве эффективного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение может предложить фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6, включающую соединение, представленное приведенной выше формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может селективно ингибировать гистондеацетилазу 6, демонстрируя, таким образом, заметный эффект в профилактике или лечении заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.

Заболевания, связанные с активностью гистондеацетилазы 6, могут включать рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, неврологическое или дегенеративное неврологическое заболевание, в частности, рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак головного мозга, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластомную карциному, лейкоз, лимфому, множественную миелому, солидный рак, болезнь Вильсона, спинно-мозжечковую атаксию, прионную болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, болезнь Альцгеймера, алкогольную болезнь печени, спинальную мышечную атрофию, ревматоидный артрит или остеоартрит, в дополнение к симптомам или заболеваниям, связанным с аномальными функциями гистондеацетилазы.

Примерами заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой, могут быть инфекционные заболевания, новообразования, эндокринопатии, нарушения питания и обмена веществ, психические и поведенческие нарушения, неврологические заболевания, заболевания глаз и глазных придатков, заболевания системы кровообращения, респираторные заболевания, проблемы с пищеварением, заболевания кожи и подкожной клетчатки, заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани или тератозы, деформации и хромосомные аберрации.

Эндокринопатия, алиментарное и метаболическое заболевание может представлять собой болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет, психическое и поведенческое нарушение может представлять собой депрессию или синдром Ретта, и неврологическое заболевание может представлять собой атрофию центральной нервной системы, нейродегенеративное заболевание, двигательное расстройство, невропатию, заболевание двигательного нейрона или демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, заболевание глаз и глазных придатков может представлять собой увеит, заболевание кожи и подкожной ткани может представлять собой псориаз, заболевание опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани может представлять собой ревматоидный артрит, остеоартрит или системную красную волчанку, тератоз, деформации и хромосомная аберрация может представлять собой аутосомно-доминантный поликистоз почек, инфекционное заболевание может представлять собой прионную болезнь, новообразование может представлять собой доброкачественную опухоль или злокачественную опухоль, заболевание системы кровообращения может представлять собой мерцательную аритмию или инсульт, респираторное заболевание может представлять собой астму, и заболевание пищеварения может представлять собой алкогольную болезнь печени, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона или язвенную болезнь кишечника.

Указанные фармацевтически приемлемые соли являются такими же, как описано для фармацевтически приемлемых солей соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению.

Для введения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемого носителя в дополнение к соединению, представленному вышеприведенной формулой I, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям. В этом случае, используемый фармацевтически приемлемый носитель может включать солевой раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный солевой раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и смесь по меньшей мере одного ингредиента, и с добавлением других обычных добавок, таких как антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты и т. д., если это необходимо. Кроме того, могут быть добавлены разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие агенты и смазывающие агенты для составления дозированных форм для инъекций, таких как водные растворы, суспензии, эмульсии и т.д., пилюли, капсулы, гранулы или таблетки. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может представлять собой пластыри, жидкие лекарственные средства, пилюли, капсулы, гранулы, таблетки, суппозитории и т. д. Препараты могут быть приготовлены в соответствии с обычным способом, используемым для составления в данной области техники, или способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Merck Publishing Company, Easton PA, и композиция может быть составлена в виде различных препаратов в зависимости от каждого заболевания или компонента.

Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, применять внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с таргетным способом, в котором ее доза варьируется в определенном диапазоне в зависимости от массы тела, возраста, пола пациента, состояния здоровья и диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения, тяжести заболевания и подобного. Суточная доза соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению, может составлять примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно, от 5 до 100 мг/кг, и ее можно вводить один раз в день или несколько раз в день, разделив суточную дозу соединения.

Указанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один эффективный компонент, который демонстрирует такой же или подобный медицинский эффект, в дополнение к соединению, представленному приведенной выше формулой I, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение может предложить способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного приведенной выше формулой I, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» может относиться к количеству соединения, представленного приведенной выше формулой I, которое является эффективным для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.

Кроме того, в настоящем изобретении может быть предложен способ селективного ингибирования HDAC6 путем введения соединения, представленного приведенной выше формулой I, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей млекопитающим, включая человека.

Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6, по настоящему изобретению может включать не только борьбу с самими заболеваниями до проявления их симптомов, но также ингибирование или избегание таких симптомов путем введения соединения, представленного приведенной выше формулой I. При лечении заболевания, профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и пути введения активного компонента. Доза и частота введения могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента. Специалисты в данной области техники могут легко выбрать подходящую дозу и применение, естественно, с учетом таких факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6, по настоящему изобретению может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента, полезного при лечении заболеваний, вместе с соединением, представленным приведенной выше формулой I, в котором дополнительный активный агент может проявлять синергический эффект или адъювантный эффект вместе с соединением вышеуказанной формулы I.

Настоящее изобретение также может быть направлено на предложение применения соединения, представленного приведенной выше формулой I, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6. Соединение, представленное приведенной выше формулой I, для приготовления лекарственного средства может быть объединено с приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем и т.д., и может быть приготовлено в виде комплексного агента вместе с другими активными агентами, обладая, таким образом, синергетическим действием активных компонентов.

Вопросы, упомянутые в применении, композиции и терапевтическом способе по настоящему изобретению, применяются в равной степени, если не противоречат друг другу.

Благоприятные эффекты

В соответствии с настоящим изобретением соединение, представленное приведенной выше формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут селективно ингибировать HDAC6, таким образом, оказывая исключительно превосходный эффект профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью предпочтительных примеров для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако следующие примеры представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, настоящее изобретение ими не ограничено.

Упомянутые ниже реагенты и растворители приобретены у Sigma-Aldrich, TCI, если не указано иное, и Waters e2695 используют для ВЭЖХ, и Merck (230-400 меш) используют для силикагеля для колоночной хроматографии. Данные ¹H ЯМР измеряют с использованием Bruker 400 МГц, и масс-спектр измеряют на Agilent серии 1100.

Пример 1: Синтез соединения 3657, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-(Бромметил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,500 г, 5,189 ммоль) и азид натрия (0,405 г, 6,227 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,950 г, 72,9%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез соединения 3657

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,318 ммоль) полученный на стадии 1 растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего этинилбензол (0,035 мл, 0,318 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,032 мл, 0,032 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,001 г, 0,003 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,070 г, 62,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (700 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,19-8,15 (м, 2H), 7,86-7,82 (м, 2H), 7,64-7,60 (м, 2H), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 354,2 (M⁺+1).

Пример 2: Синтез соединения 3658, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(4-(азидометил)фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,500 г, 4,885 ммоль) и азид натрия (0,381 г, 5,862 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,930 г, 70,7%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез соединения 3658

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,297 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего этинилбензол (0,033 мл, 0,297 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,030 мл, 0,030 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,001 г, 0,003 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,065 г, 58,9%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (700 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,00 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=10,1, 1,7 Гц, 1H), 7,88-7,82 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,37 (ддт, J=7,9, 6,9, 1,3 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 372,3 (M⁺+1).

Пример 16: Синтез соединения 3736, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,000 г, 3,447 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре, после чего азид натрия (0,224 г, 3,447 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при 40°С в течение 2 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,800 г, 92,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3736

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,198 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего этинилбензол (0,022 мл, 0,198 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,020 мл, 0,020 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,004 мл, 0,002 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 49,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,41 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,48-7,35 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (т, J=51,6, 1,4 Гц, 1H), 5,81 (д, J=1,5 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 356,1 (M⁺+1).

Пример 21: Синтез соединения 3774, 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,200 г, 0,743 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего 3-этиниланилин (0,087 г, 0,743 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-40%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина (0,198 г, 69,0%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3774

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,030 г, 0,078 ммоль), полученный на стадии 1, и формальдегид (37,00%, 0,063 г, 0,777 ммоль) растворяют в ацетонитриле (1 мл)/уксусной кислоте (0,01 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов, и затем цианоборгидрид натрия (0,015 г, 0,233 ммоль) добавляют туда и затем перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина (0,020 г, 62,2%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,13 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (ддд, J=8,4, 2,7, 0,9 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,00 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 415,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 3 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3774 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 2.

Таблица 2 Пример № соединения Реагент Выход (%) 232 4330 Циклогексанон 69 233 4331 Тетрагидро-4H-пиран-4-он 67 234 4332 Оксетан-3-он 52

Таблица 3 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 232 4330 N-циклогексил-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,34 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,38-7,09 (м, 3H), 7,03 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 6,64 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 2,07 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,81 (дт, J=13,3, 3,7 Гц, 2H), 1,74-1,64 (м, 1H), 1,51-1,36 (м, 2H), 1,34-1,14 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 469,5 (M⁺ + H). 233 4331 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,36 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 7,05 (дт, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,99 (дт, J=11,9, 3,5 Гц, 2H), 3,64-3,52 (м, 3H), 2,07-1,99 (м, 2H), 1,58-1,43 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 471,5 (M⁺ + H). 234 4332 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,37 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,37-7,10 (м, 3H), 7,01 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,56 (ддд, J=8,1, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 5,03 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,70 (п, J=6,5 Гц, 1H), 4,58 (т, J=6,1 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 443,5 (M⁺ + H).

Пример 22: Синтез соединения 3775, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)ацетамида

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,030 г, 0,078 ммоль), полученный на стадии 1 примера 21, и триэтиламин (0,013 мл, 0,093 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего ацетилхлорид (0,006 мл, 0,078 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)ацетамида (0,022 г, 66,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,58 (дт, J=17,6, 8,6 Гц, 3H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88-5,84 (м, 2H), 2,16 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 429,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 5 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3775 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 4.

Таблица 4 Пример № соединения Реагент Выход (%) 23 3776 Метилхлорформиат 66 24 3777 Трифторуксусный ангидрид 72 235 4333 Триметилацетилхлорид 82

Таблица 5 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 23 3776 Метил (3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,41 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=11,7, 9,0, 1,7 Гц, 2H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,36-7,09 (м, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,77 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 445,2 (M⁺+1). 24 3777 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,14 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,74-7,63 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 483,2 (M⁺+1). 235 4333 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиваламид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,04-7,92 (м, 3H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,54 (ддд, J=8,1, 2,1, 1,1 Гц, 1H), 7,44-7,11 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 1,33 (с, 9H); МСНР (ИЭР) m/z 471,5 (M⁺ + H).

Пример 25: Синтез соединения 3805, трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,800 г, 3,172 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (0,730 г, 3,490 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,317 мл, 0,317 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,063 мл, 0,032 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,100 г, 75,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 3,09-2,75 (м, 3H), 2,05 (дд, J=12,9, 2,3 Гц, 2H), 1,73-1,54 (м, 2H), 1,48 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 462,22 (M⁺+1).

Пример 26: Синтез соединения 3806, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,100 г, 2,384 ммоль), полученный в примере 25 и трифторуксусную кислоту (0,548 мл, 7,151 ммоль) растворяют в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки, (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,700 г, 81,3%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез соединения 3806

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 1, N, N-диизопропилэтиламин (0,048 мл, 0,277 ммоль) и формальдегид (0,008 г, 0,277 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,059 г, 0,277 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,029 г, 55,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,02 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,85 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,29-2,01 (м, 4H), 1,95-1,65 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 376,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 7 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3806 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 6.

Таблица 6 Пример № соединения Реагент Выход (%) 27 3807 Ацетальдегид 55 28 3808 Пропан-2-он 66 29 3809 Оксетан-3-он 58 30 3810 2-оксаспиро[3,3]гептан-6-он 61

Таблица 7 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 27 3807 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60-7,45 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,14 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,91 (с, 1H), 2,57 (с, 2H), 2,16 (д, J=12,4 Гц, 4H), 1,87 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 390,4 (M⁺+1). 8 3808 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,42 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,90 (с, 2H), 1,17 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 404,4 (M⁺+1). 29 3809 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 4,77-4,52 (м, 4H), 3,54 (дд, J=12,9, 6,5 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=11,2, 8,5 Гц, 3H), 2,22-1,88 (м, 4H), 1,78 (квд, J=12,4, 3,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 418,0 (M⁺+1). 30 3810 2-(6-((4-(1-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35-9,21 (м, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (с, 0,2H), 6,95 (с, 0,5H), 6,82 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 2,98 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,84 (с, 1H), 2,61 (с, 1H), 2,50-2,32 (м, 2H), 2,08 (т, J=15,7 Гц, 4H), 1,97 (д, J=10,4 Гц, 2H), 1,73 (д, J=11,2 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 458,3 (M⁺+1).

Пример 31: Синтез соединения 3811, 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 1 примера 26, триэтиламин (0,023 мл, 0,166 ммоль) и уксусный ангидрид (0,026 мл, 0,277 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (0,041 г, 73,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 4,64 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,22 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,05 (тт, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 2,76 (т, J=11,9 Гц, 1H), 2,27-1,97 (м, 5H), 1,66 (дд, J=25,7, 12,8 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 403,9 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 9 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3811 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 8.

Таблица 8 Пример № соединения Реагент Выход (%) 32 3812 Метансульфонилхлорид 34 77 3891 Метилхлорформиат 56 78 3892 Этилкарбонохлоридат 46 79 3893 Триметилацетилхлорид 45

Таблица 9 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 32 3812 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,99 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,76 (с, 2H), 3,89 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,88 (тд, J=12,0, 2,6 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,21 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,84 (ддд, J=25,0, 11,7, 3,9 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 440,1 (M⁺+1). 77 3891 Метил4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,02-2,92 (м, 3H), 2,08-2,04 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 420,2 (M⁺+1). 78 3892 Этил4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,10 (с, 0,2H), 6,97 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,30-4,06 (м, 4H), 2,98 (ддт, J=27,3, 19,7, 5,4 Гц, 3H), 2,14-1,99 (м, 2H), 1,64 (ддд, J=25,1, 12,2, 4,2 Гц, 2H), 1,27 (кв, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 434,3 (M⁺+1). 79 3893 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,25 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (с, 0,2H), 7,25 (с, 0,5H), 7,12 (с, 0,3H), 5,83 (с, 2H), 4,49 (д,J=13,2 Гц, 2H), 3,10-3,03 (м, 3H), 2,09 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,31 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 446,4 (M⁺+1).

Пример 33: Синтез соединения 3813, 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,138 ммоль), полученный на стадии 1 примера 26, 2-гидроксиуксусную кислоту (0,013 г, 0,166 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,043 г, 0,277 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (0,037 г, 0,277 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего N, N-диизопропилэтиламин (0,048 мл, 0,277 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-она (0,021 г, 36,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60-7,47 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,61 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,59 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,24-2,99 (м, 2H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,77-1,54 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 420,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 11 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3813 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 10.

Таблица 10 Пример № соединения Реагент Выход (%) 80 3894 2-фтор-2-метилпропановая кислота 47

Таблица 11 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 80 3894 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (с, 0,2H), 6,97 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 4,58 (д, J=26,7 Гц, 2H), 3,30-3,06 (м, 2H), 2,83 (с, 1H), 2,16 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,67 (с, 3H), 1,61 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 450,2 (M⁺+1).

Пример 36: Синтез соединения 3824, 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,983 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, растворяют в трет-бутаноле (4 мл)/воде (4 мл) при комнатной температуре, после чего 3-этиниланилин (0,223 мл, 1,983 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,198 мл, 0,198 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,040 мл, 0,020 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-40%) и концентрируют с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина (0,650 г, 88,8%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3824

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,030 г, 0,078 ммоль), полученный на стадии 1, и формальдегид (37,00%, 0,063 г, 0,777 ммоль) растворяют в ацетонитриле (1 мл)/уксусной кислоте (0,01 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов, и затем туда добавляют цианоборгидрид натрия (0,015 г, 0,233 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина (0,012 г, 37,3%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,73-7,44 (м, 3H), 7,28-7,20 (м, 2H), 6,75-6,68 (м, 1H), 5,92 (с, 2H), 2,95 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 398,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 13 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3824 за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 12.

Таблица 12 Пример № соединения Реагент Выход (%) 39 3827 Тетрагидро-4H-пиран-4-он 45 40 3828 Циклогексанон 52 42 3830 1-метилпиперидин-4-он 33

Таблица 13 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 39 3827 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,23-9,17 (м, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,00 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,62-6,55 (м, 1H), 5,91 (с, 2H), 3,93-3,84 (м, 2H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,44 (тд, J=11,5, 2,2 Гц, 2H), 1,90 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,47-1,32 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 454,2 (M⁺+1). 40 3828 N-циклогексил-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 6,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,58-6,51 (м, 1H), 5,91 (с, 2H), 3,24 (с, 1H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,73 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,34 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,23-1,13 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 451,9 (M⁺+1). 42 3830 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1-метилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,23-9,17 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16-7,08 (м, 2H), 6,98 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,91 (с, 2H), 3,23 (с, 1H), 2,73 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,90 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,41 (кв, J=9,9 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 467,3 (M⁺+1).

Пример 37: Синтез соединения 3825, N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиваламида

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,050 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии 1 примера 36, и триэтиламин (0,028 мл, 0,203 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триметилацетилхлорид (0,020 мл, 0,162 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиваламида (0,023 г, 37,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,32 (с, 1H), 9,21 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,21 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,65 (ддд, J=8,1, 2,1, 1,0 Гц, 1H), 7,72-7,45 (м, 2H), 7,52 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 1,25 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 454,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 15 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3825 за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 14.

Таблица 14 Пример № соединения Реагент Выход (%) 38 3826 Этилхлорформиат 50

Таблица 15 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 38 3826 Этил(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,72 (с, 1H), 9,20 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,72-7,53 (м, 1H), 7,49-7,40 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 442,2 (M⁺+1).

Пример 41: Синтез соединения 3829, (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойную кислоту (0,050 г, 0,126 ммоль), полученную в примере 19, пирролидин (0,012 г, 0,163 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,095 г, 0,251 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего диизопропилэтиламин (0,032 г, 0,251 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона (0,032 г, 56,5%) в форме светло-желтой камеди.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,02 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,98 (дт, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,59-7,54 (м, 1H), 7,52 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,64 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,52 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,02 (дт, J=7,7, 5,8 Гц, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 452,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 17 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3829 за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойной кислоты и реагента из таблицы 16.

Таблица 16 Пример № соединения Реагент Выход (%) 72 3885 Морфолин 42 73 3886 Азетидин 56 74 3887 1-метилпиперазин 47 327 4448 1-изопропилпиперазин 51 328 4449 N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин 49 355 4480 1-метилазетидин-3-амин 54 356 4482 1-этилпиперазин 46

Таблица 17 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 72 3885 (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(морфолино)метанон
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,98 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,90 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,72-7,44 (м, 4H), 7,38 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 3,63 (дд, J=10,5, 6,3 Гц, 4H), 3,21-3,10 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 468,3 (M⁺+1). 73 3886 Азетидин-1-ил(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)метанон
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,01 (дт, J=7,1, 1,8 Гц, 1H), 7,73-7,44 (м, 4H), 5,94 (с, 2H), 4,33 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,11-4,05 (м, 2H), 2,28 (п, J=7,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 438,3 (M⁺+1). 74 3887 (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,98 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,65-7,53 (м, 2H), 7,42 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,83 (шс, 2H), 3,53 (шс, 2H), 2,58 (шс, 2H), 2,48 (шс, 2H), 2,36 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 481,3 (M⁺+1). 327 4448 (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27-8,29 (м, 1H), 8,57 (д, J=8,48 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,20, 2,20 Гц, 1H), 8,36 (т, J=1,71 Гц, 1H), 8,08-7,86(м, 2H), 7,62 (дд, J=8,20, 1,28 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 3,82-3,50 (м, 4H), 2,80-2,59 (м, 5H), 1,12 (д, J=6,56 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 509,5 (M⁺+1). 328 4449 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,37 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H), 3,11-2,93 (м, 10H), 2,22 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 483,5 (M⁺+1). 355 4480 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,43 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,10-8,03 (м, 1H), 7,89 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,1 Гц, 1H), 7,67-7,56 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H), 4,84-4,76 (м, 1H), 4,65-4,35 (м, 4H), 3,06 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 467,5 (M⁺+1). 356 4482 (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(4-этилпиперазин-1-ил)метанон
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,02-7,95 (м, 1H), 7,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 2H), 7,44 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,95-3,54 (м, 4H), 2,91-2,60 (м, 6H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 495,5 (M⁺+1).

Пример 47: Синтез соединения 3835, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-этинилпиридина

Диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,771 мл, 5,135 ммоль) и карбонат калия (1,290 г, 9,336 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего никотинальдегид (0,439 мл, 4,668 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-этинилпиридина (0,204 г, 42,4%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3835

3-Этинилпиридин (0,100 г, 0,970 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,245 г, 0,970 ммоль) полученный на стадии 1 примера 16, аскорбат натрия (0,019 г, 0,097 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,010 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Гексан (20 мл) и дихлорметан (10 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,270 г, 78,4%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,36-8,29 (м, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,56 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 356,2 (M⁺+1).

Пример 75: Синтез соединения 3889, (N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N-метилпиваламида

[Стадия 1] Синтез 3-этинил-N-метиланилина

3-этиниланилин (0,800 г, 6,829 ммоль), карбонат калия (3,775 г, 27,315 ммоль) и йодметан (1,063 мл, 17,072 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-этинил-N-метиланилина (0,100 г, 11,2%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метиланилина

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,198 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 3-этинил-N-метиланилин (0,026 г, 0,198 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в трет-бутаноле (0,5 мл)/воде (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,020 мл, 0,020 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,004 мл, 0,002 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-40%) и концентрируют с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метиланилина (0,040 г, 52,6%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 3889

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метиланилин (0,010 г, 0,026 ммоль), полученный на стадии 2, триэтиламин (0,005 мл, 0,039 ммоль) и пивалоилхлорид (0,004 мл, 0,031 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-40%) и концентрируют с получением N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N-метилпиваламида (0,005 г, 41,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,37 (с, 1H), 8,54-8,45 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87-7,76 (м, 2H), 7,58-7,44 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 6,97 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,28 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,10 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 468,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 19 синтезируют в соответствии с по существу тем де способом, как для синтеза соединения 3889, описанного выше, за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метиланилина и реагента из таблицы 18.

Таблица 18 Пример № соединения Реагент Выход (%) 76 3890 Этилхлорформиат 50

Таблица 19 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 76 3890 Этил(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)(метил)карбамат (0,006 г, 50,5%) получают в форме белого твердого вещества.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,37 (с, 1H), 8,50-8,43 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 2H), 6,97 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,37 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 456,3 (M⁺+1).

Пример 81: Синтез соединения 3895, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 6-(азидометил)никотината

Метил 6-(бромметил)никотинат (5,000 г, 21,733 ммоль) и азид натрия (1,695 г, 26,080 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (120 мл) при 50°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением метил 6-(азидометил)никотината (4,000 г, 95,8%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил 6-((4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-(азидометил)никотинат (1,500 г, 7,805 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (1,797 г, 8,586 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,781 мл, 0,781 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,156 мл, 0,078 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (1,800 г, 57,4%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез гидрохлорида метил 6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-((4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (1,000 г, 2,491 ммоль), полученный на стадии 1 и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,868 мл, 7,473 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают дихлорметаном и сушат с получением гидрохлорида метил 6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (0,800 г, 95,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез метил 6-((4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Гидрохлорид метил 6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (0,200 г, 0,592 ммоль), полученный на стадии 2, карбонат калия (0,164 г, 1,184 ммоль) и 2,2-диметилоксилан (0,213 г, 2,960 ммоль) смешивают в этаноле (12 мл)/воде (3 мл), нагревают при 110°С в течение 15 минут облучением микроволнами, и реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 6-((4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат, 0,160 г, 72,4%, желтое масло).

[Стадия 5] Синтез метил 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-((4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,100 г, 0,268 ммоль), полученный на стадии 3, и трифторид диэтиламиносеры (0,042 мл, 0,321 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат, 0,076 г, 75,6%, желтое твердое вещество).

[Стадия 6] Синтез 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразида

Метил 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,076 г, 0,202 ммоль), полученный на стадии 4, и моногидрат гидразина (0,098 мл, 2,024 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) при 90°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразид, 0,070 г, 92,1%, белое твердое вещество).

[Стадия 7] Синтез соединения 3895

6-((4-(1-(2-Фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразид (0,070 г, 0,186 ммоль), полученный на стадии 5, имидазол (0,038 г, 0,559 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,070 мл, 0,559 ммоль) смешивают в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-3%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,039 г, 48,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,05 (с, 2H), 2,80 (с, 1H), 2,51 (д, J=23,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 2H), 2,02 (с, 2H), 1,80 (с, 2H), 1,42 (т, J=21,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 436,3 (M⁺+1).

Пример 82: Синтез соединения 3896, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 6-((4-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Гидрохлорид метил 6-((4-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (0,200 г, 0,592 ммоль) полученный на стадии 2 примера 81, карбонат калия (0,164 г, 1,184 ммоль) и 2,2-диметилоксилан (0,296 г, 2,960 ммоль) смешивают в этаноле (12 мл)/воде (3 мл), нагревают при 110°С в течение 15 минут облучением микроволнами, и реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 6-((4-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат, 0,140 г, 58,9%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез метил 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-((4-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,100 г, 0,249 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторид диэтиламиносеры (0,039 мл, 0,299 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 6-((4-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат, 0,066 г, 70,6%, желтое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез 6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразида

Метил 6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,066 г, 0,164 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (0,079 мл, 1,636 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) при 90°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразид, 0,060 г, 90,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез соединения 3896

6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотиногидразид (0,060 г, 0,149 ммоль), полученный на стадии 3, имидазол (0,030 г, 0,446 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,055 мл, 0,446 ммоль) смешивают в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-3%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,039 г, 56,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=13,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 3,06 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,79 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=25,7, 15,4 Гц, 2H), 2,30 (т, J=11,2 Гц, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,74 (тт, J=15,0, 9,6 Гц, 6H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 464,10 (M⁺+1).

Пример 84: Синтез соединения 3914, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 1-метил-1H-индол-6-карбальдегида

1H-индол-6-карбальдегид (0,500 г, 3,444 ммоль) и карбонат цезия (1,329 г, 6,889 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов, и йодметан (0,236 мл, 3,789 ммоль) добавляют и снова нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 1-метил-1H-индол-6-карбальдегида (0,200 г, 36,5%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез 6-этинил-1-метил-1H-индола

1-Метил-1H-индол-6-карбальдегид (0,095 г, 0,597 ммоль), полученный на стадии 1 и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,134 мл, 0,895 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,165 г, 1,194 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 6-этинил-1-метил-1H-индола (0,080 г, 86,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 3914

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,198 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 6-этинил-1-метил-1H-индол (0,031 г, 0,198 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,020 мл, 0,020 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,004 мл, 0,002 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=5-40%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-метил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,050 г, 61,9%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,57-8,50 (м, 2H), 7,79-7,71 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=3,7 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 4,10 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 408,3 (M⁺+1).

Пример 85: Синтез соединения 3915, 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,250 г, 0,991 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 3-этинилбензальдегид (0,129 г, 0,991 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,099 мл, 0,099 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,020 мл, 0,010 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор аммиака выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10-50%) и концентрируют с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,300 г, 79,2%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3915

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,030 г, 0,078 ммоль), полученный на стадии 1, и диметиламин (2,00 M раствор, 0,039 мл, 0,078 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,7 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,050 мл, 0,235 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,015 г, 46,5%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,26 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,31 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 412,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 21 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3915 за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 20.

Таблица 20 Пример № соединения Реагент Выход (%) 86 3916 Морфолин 61 87 3917 1-метилпиперазин 51 88 3918 N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин 49 89 3919 Метиламин 48 108 3963 Азетидина гидрохлорид 60 109 3964 3-фторазетидина гидрохлорид 60 110 3965 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанщавелевая кислота 49 111 3966 Пирролидин 64 284 4400 3,3-дифторазетидин 49 285 4401 4,4-дифторпиперидин 55

Таблица 21 Пример № соединения Наименование соединения, 1H-ЯМР, МС (ИЭР) 86 3916 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,00 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,58 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,50 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 6,16 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,12-5,84 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 2,47-2,40 (м, 4H), 2,32 (с, 2H), 1,23 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 454,3 (M⁺+1). 87 3917 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,10 (дт, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 5,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,76 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,70-5,66 (м, 1H), 5,58 (т, J=51,6 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 0,90 (с, 8H), 0,66 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 467,3 (M⁺+1). 88 3918 N1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N1,N2,N2-триметилэтан-1,2-диамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,37 (с, 4H), 2,60 (с, 3H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 369,3 (M⁺+1). 89 3919 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N-метилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,12 (м, 2H), 5,93 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 2,45 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 398,3 (M⁺+1). 108 3963 2-(6-((4-(3-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,25 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,48 (т, J=7,3 Гц, 4H), 2,21 (п, J=7,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 424,3 (M⁺+1). 109 3964 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88-7,75 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (тд, J=7,6, 2,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 5,26-5,04 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 3,74-3,61 (м, 2H), 3,41-3,33 (м, 7H); МСНР (ЭР) m/z 442,3 (M⁺+1). 110 3965 6-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,78-7,73 (м, 1H), 7,00 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,25 (дд, J=7,4, 1,4 Гц, 2H), 6,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,90 (тд, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 5,77 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 5,73 (т, J=51,6 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,22 (с, 4H), 2,13 (с, 2H), 1,96 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 466,4 (M⁺+1). 111 3966 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,25 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,80 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,26 (д, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 2,71-2,63 (м, 4H), 1,86 (п, J=3,2 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 438,3 (M⁺+1). 284 4400 2-(6-((4-(3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,56-8,48 (м, 2H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,79 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,84 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,68 (т, J=12,1 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 460,3 (M⁺+1). 285 4401 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,52 (д, J=11,6 Гц, 2H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,62 (т, J=5,8 Гц, 4H), 2,01 (ддт, J=19,4, 12,6, 5,6 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 488,5 (M⁺+1).

Пример 92: Синтез соединения 3944, 4-((6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

[Стадия 1] Синтез 3-(морфолинометил)-1H-индол-6-карбальдегида

Морфолин (0,238 мл, 2,755 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,224 г, 2,755 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часа, и затем 1H-индол-6-карбальдегид (0,260 г, 1,791 ммоль) добавляют и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. водный раствор 1N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-60%) и концентрируют с получением 3-(морфолинометил)-1H-индол-6-карбальдегида (0,180 г, 26,7%) в форме светло-желтого масла.

[Стадия 2] Синтез 4-((6-этинил-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

3-(Морфолинометил)-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,409 ммоль), полученный на стадии 1, диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,094 г, 0,491 ммоль) и карбонат калия (0,113 г, 0,819 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=90-40%) и концентрируют с получением 4-((6-этинил-1H-индол-3-ил)метил)морфолина (0,050 г, 50,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 3944

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,030 г, 0,119 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 4-((6-этинил-1H-индол-3-ил)метил)морфолин (0,026 г, 0,107 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,012 мл, 0,012 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,002 мл, 0,001 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 4-((6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина (0,025 г, 42,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,90 (дд, J=1,5, 0,7 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,58 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 393,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 23 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3944, за исключением применения 4-((6-этинил-1H-индол-3-ил)метил)морфолина и реагента из таблицы 22.

Таблица 22 Пример № соединения Реагент Выход (%) 169 4112 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 36 174 4134 2-(4-(азидометил)пиридил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 42

Таблица 23 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 169 4112 4-((6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,38 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,89 (дд, J=1,5, 0,7 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,61-2,53 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 510,1 (M⁺+1). 171 4134 4-((6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,59 (д, J=12,5 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 6,80 (д, J=51,8 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,98-3,82 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 2H), 2,96-2,87 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 492,5 (M⁺+1).

Пример 93: Синтез соединения 3945, 2-(дифторметил)-5-(6-((2-метил-4-фенил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(6-((4-бром-2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

4-бром-2-метил-1H-имидазол (0,200 г, 1,242 ммоль), 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,360 г, 1,242 ммоль) и карбонат калия (0,343 г, 2,484 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-бром-2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,308 г, 67,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 3945

2-(6-((4-Бром-2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,100 г, 0,270 ммоль), полученный на стадии 1, фенилбороновую кислоту (0,033 г, 0,270 ммоль), дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dtbpf)Cl₂, 0,018 г, 0,027 ммоль) и карбонат цезия (0,156 г, 0,810 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (3 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь облучают микроволнами, затем нагревают при 100°С в течение 20 минут, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((2-метил-4-фенил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 32,2%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,27-7,11 (м, 2H), 5,43 (д, J=23,7 Гц, 2H), 2,41 (д, J=29,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 368,2 (M⁺+1).

Пример 94: Синтез соединения 3949, 2-(6-((4-бром-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

4-бром-1H-имидазол (0,200 г, 1,361 ммоль), 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,395 г, 1,361 ммоль) и карбонат калия (0,376 г, 2,721 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-бром-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,344 г, 71,0%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 358,1 (M⁺+1).

Пример 95: Синтез соединения 3950, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

2-(6-((4-Бром-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,100 г, 0,281 ммоль), который представляет собой соединение 3949 из примера 94, фенилбороновую кислоту (0,034 г, 0,281 ммоль), дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dtbpf)Cl₂, 0,018 г, 0,028 ммоль) и карбонат цезия (0,163 г, 0,842 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (3 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь облучают микроволнами, затем нагревают при 100°С в течение 20 минут, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,007 г, 7,1%) в форме коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (ддд, J=7,2, 2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,50 (дт, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=44,8, 1,4 Гц, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 7,60 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,2, 3,8 Гц, 1H), 7,44-7,32 (м, 2H), 7,31-7,11 (м, 2H), 5,49 (д, J=22,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 353,3 (M⁺+1).

Пример 96: Синтез соединения 3951, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этилазетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(6-((4-(азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,625 г, 1,442 ммоль), полученный в примере 91, и трифторуксусную кислоту (1,104 мл, 14,420 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(6-((4-(азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,480 г, 99,9%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез соединения 3951

2-(6-((4-(Азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,120 ммоль), полученный на стадии 1, и ацетальдегид (0,013 мл, 0,240 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,360 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этилпиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,013 г, 30,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,25 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,03-3,91 (м, 3H), 3,60 (с, 2H), 2,82 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 362,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 25 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3951, за исключением применения 2-(6-((4-(азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 24.

Таблица 24 Пример № соединения Реагент Выход (%) 97 3952 Ацетон 76 98 3953 Масляный альдегид 77 99 3954 Циклобутанон 60 100 3955 Оксетанон 62

Таблица 25 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 97 3952 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-изопропилазетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,25 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,57 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,07-3,99 (м, 2H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,67 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,90 (п, J=6,3 Гц, 1H), 1,10 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 376,3 (M⁺ + H). 98 3953 2-(6-((4-(1-бутилазетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,59 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (с, 2H), 2,69 (с, 2H), 1,32 (квт, J=5,7, 3,4 Гц, 4H), 0,92-0,84 (м, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 390,3 (M⁺ + H). 99 3954 2-(6-((4-(1-циклобутилазетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,58 (т, J=51,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 2,00 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 2H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 388,3 (M⁺ + H). 100 3955 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,77 (тд, J=6,7, 0,6 Гц, 2H), 4,56 (ддд, J=6,8, 5,0, 0,6 Гц, 2H), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,85-3,76 (м, 2H), 3,51-3,42 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 390,3 (M⁺ + H).

Пример 101: Синтез соединения 3956, 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-ил)этан-1-она

2-(6-((4-(Азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,120 ммоль), полученный на стадии 1 примера 96, и N, N-диизопропилэтиламин (0,042 мл, 0,240 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего ацетилхлорид (0,010 мл, 0,144 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-ил)этан-1-она (0,028 г, 62,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28-9,23 (м, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,63 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,45-4,33 (м, 2H), 4,15-4,00 (м, 2H), 1,92 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 376,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 27 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3956, за исключением применения 2-(6-((4-(азетидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 26.

Таблица 26 Пример № соединения Реагент Выход (%) 102 3957 Пропионилхлорид 36 103 3958 Изобутурилхлорид 45 104 3959 Метил карбонохлоридат 60

Таблица 27 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 102 3957 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,62 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,45-4,31 (м, 2H), 4,15 – 4,01 (м, 2H), 2,21 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 390,2 (M⁺ + H). 103 3958 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,71-4,62 (м, 1H), 4,45-4,35 (м, 2H), 4,15-4,03 (м, 2H), 2,60 (г, J=6,8 Гц, 1H), 1,12 (дд, J=6,8, 3,0 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 404,2 (M⁺ + H). 104 3959 Метил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,25 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,11 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,55 (дкв, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,40 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,14 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (дддд, J=9,0, 8,4, 6,3, 5,7 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 392,2 (M⁺ + H).

Пример 107: Синтез соединения 3962, 1-(6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-((диметиламино)метил)-1H-индол-6-карбальдегида

Диметиламин (2,00 M раствор в ТГФ, 1,331 мл, 2,661 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,216 г, 2,661 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем добавляют 1H-индол-6-карбальдегид (0,251 г, 1,730 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 1N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-60%) и концентрируют с получением 3-((диметиламино)метил)-1H-индол-6-карбальдегида (0,070 г, 13,0%) в форме светло-желтого масла.

[Стадия 2] Синтез 1-(6-этинил-1H-индол-3-ил)-N, N-диметилметанамина

3-((Диметиламино)метил)-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,494 ммоль), полученный на стадии 1, диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,114 г, 0,593 ммоль) и карбонат калия (0,137 г, 0,989 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=90-40%) и концентрируют с получением 1-(6-этинил-1H-индол-3-ил)-N, N-диметилметанамина (0,020 г, 20,4%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 3962

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,198 ммоль) полученный на стадии 1 примера 16, и 1-(6-этинил-1H-индол-3-ил)-N, N-диметилметанамин (0,035 г, 0,178 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,020 мл, 0,020 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,004 мл, 0,002 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; дихлорметан/метанол=80%) и концентрируют с получением 1-(6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)-N, N-диметилметанамина (0,010 г, 11,2%)) в форме светло-желтой камеди.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 3,59 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,90 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 451,2 (M⁺+1).

Пример 112: Синтез соединения 3980, 2-(дифторметил)-5-(4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 4-(2-(2-бензоилгидразинил)-2-оксоэтил)бензоат

Бензогидразид (0,500 г, 3,672 ммоль), 2-(4-(метоксикарбонил)фенил)уксусную кислоту (0,927 г, 4,774 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (1,815 г, 4,774 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (50 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 часов, и затем туда добавляют N, N-диизопропилэтиламин (1,663 мл, 9,548 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 4-(2-(2-бензоилгидразинил)-2-оксоэтил)бензоат, 1,000 г, 87,2%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез метил 4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензоата

Метил 4-(2-(2-бензоилгидразинил)-2-оксоэтил)бензоат (1,000 г, 3,202 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 2,289 г, 9,605 ммоль) смешивают в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%), и концентрируют с получением метил 4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензоата (0,600 г, 63,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез метил 4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензоата

Метил 4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензоат (0,600 г, 2,039 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (0,991 мл, 20,387 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) при 90°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензогидразид, 0,380 г, 63,3%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез соединения 3980

4-((5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензогидразид (0,380 г, 1,291 ммоль), полученный на стадии 3, имидазол (0,264 г, 3,873 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,482 мл, 3,873 ммоль) смешивают в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-60%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,120 г, 26,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,08-7,99 (м, 2H), 7,63-7,45 (м, 5H), 7,06 (с, 0,2H), 6,93 (с, 0,5H), 6,80 (с, 0,3H), 4,41 (с, 2H).

Пример 113: Синтез соединения 3981, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензоата

Метил 4-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензоат (0,210 г, 0,714 ммоль), полученный на стадии 2 примера 112, уксусную кислоту (0,163 мл, 2,854 ммоль) и метанамин (2,00 M раствор в ТГФ, 8,919 мл, 17,838 ммоль) смешивают при 150°С, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%), и концентрируют с получением метил 4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензоата (0,100 г, 45,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензогидразида

Метил 4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензоат (0,100 г, 0,325 ммоль), полученный на стадии 1, и моногидрат гидразина (0,158 мл, 3,254 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл) при 90°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензогидразид, 0,081 г, 81,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез соединения 3981

4-((4-Метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)бензогидразид (0,080 г, 0,260 ммоль), полученный на стадии 2, имидазол (0,053 г, 0,781 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,097 мл, 0,781 ммоль) смешивают в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-метил-5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,061 г, 63,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69-7,58 (м, 2H), 7,52 (дд, J=7,6, 4,7 Гц, 5H), 7,06 (с, 0,2H), 6,93 (с, 0,5H), 6,80 (с, 0,3H), 4,39 (с, 2H), 3,51 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 368,4 (M⁺+1).

Пример 115: Синтез соединения 3986, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегида

1-метилпиперазин (0,278 мл, 2,496 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,203 г, 2,496 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем добавляют 1H-индол-6-карбальдегид (0,235 г, 1,622 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 1N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-60%) и концентрируют с получением 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегида (0,100 г, 15,6%) в форме светло-желтого масла.

[Стадия 2] Синтез 6-этинил-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индола

3-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,389 ммоль), полученный на стадии 1, диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,090 г, 0,466 ммоль) и карбонат калия (0,107 г, 0,777 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=90-40%) и концентрируют с получением 6-этинил-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индола (0,030 г, 30,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 3986

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,020 г, 0,079 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 6-этинил-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол (0,018 г, 0,071 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,008 мл, 0,008 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,002 мл, 0,001 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,007 г, 17,5%) в форме светло-желтой камеди.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,94 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=9,6 Гц, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 3,27-2,78 (м, 8H), 2,62 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 506,4 (M⁺+1).

Пример 116: Синтез соединения 3987, N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,050 г, 0,135 ммоль) полученный на стадии 1 примера 36, и 2-фтор-2-метилпропановую кислоту (0,017 г, 0,162 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,103 г, 0,271 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,047 мл, 0,271 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида (0,025 г, 40,4%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,37 (с, 1H), 8,45 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,97 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 1,67 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 358,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 29 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3987 за исключением применения 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 28.

Таблица 28 Пример № соединения Реагент Выход (%) 190 4229 3-(диметиламино)пропановая кислота 39 191 4230 Диметилглицин 46 192 4231 2-(диметиламино)-2-метилпропановая кислота 30 369 4495 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановая кислота 58 370 4496 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановая кислота 58

Таблица 29 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 190 4229 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3-(диметиламино)пропанамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,14 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,57 (ддд, J=8,3, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 7,43-7,12 (м, 2H), 5,93 (с, 2H), 3,51 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,96 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 469,3 (M⁺+1). 191 4230 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,10 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,60 (дддд, J=8,2, 5,5, 3,0, 1,2 Гц, 3H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,32 (с, 2H), 2,50 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 455,4 (M⁺+1). 192 4231 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)-2-метилпропанамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,61 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,07 (ддд, J=8,0, 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 3,04 (с, 12H); МСНР (ЭР) m/z 483,3 (M⁺+1). 369 4495 трет-бутил (1-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклобутил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,46-7,10 (м, 2H), 5,93 (с, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,44 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 555,5 (M⁺+1). 370 4496 трет-бутил (1-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклобутил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,26 (м, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,73 (п, J=6,7 Гц, 1H), 3,23 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,19 (кв, J=9,0 Гц, 2H), 1,99 (дд, J=16,3, 8,7 Гц, 2H), 1,43-1,35 (м, 10H); МСНР (ЭР) m/z 567,6 (M⁺+1).

Пример 117: Синтез соединения 3988, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,722 ммоль) и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,397 г, 2,066 ммоль) растворяют в метаноле (7 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,476 г, 3,444 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-20%), и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,450 г, 91,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,190 г, 0,753 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,216 г, 0,753 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,075 мл, 0,075 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,015 мл, 0,008 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,300 г, 74,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,371 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,853 мл, 11,141 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,190 г, 116,7%, светло-желтое масло).

[Стадия 4] Синтез соединения 3988

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,020 г, 0,046 ммоль), полученный на стадии 3, и ацетальдегид (0,006 г, 0,137 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,048 г, 0,228 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,010 г, 47,0%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,01 (дт, J=6,7, 2,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,34 (т, 7H), 2,83 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,67 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 367,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 31 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3988 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 30.

Таблица 30 Пример № соединения Реагент Выход (%) 118 3989 Оксетан-3-он 31 148 4070 N, N-диизопропилэтиламин 32

Таблица 31 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 118 3989 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,00 (дт, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 4,75 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,67 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,58 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,32-3,27 (м, 4H), 2,60-2,53 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 495,3 (M⁺+1). 148 4070 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,01 (дт, J=7,0, 2,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,33-3,17 (м, 4H), 2,87-2,78 (м, 5H), 1,18 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 481,4 (M⁺+1).

Пример 119: Синтез соединения 3990, 1-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,025 г, 0,057 ммоль), полученный на стадии 3 примера 117, и триэтиламин (0,040 мл, 0,285 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего ацетилхлорид (0,013 г, 0,171 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 1-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (0,011 г, 40,2%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,52 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,06-6,99 (м, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,76 (дт, J=16,1, 5,3 Гц, 4H), 3,33-3,21 (м, 4H), 2,17 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 481,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 33 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 3990 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 32.

Таблица 32 Пример № соединения Реагент Выход (%) 120 3991 Пропионилхлорид 35

Таблица 33 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 120 3991 1-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,76 (дт, J=17,3, 5,3 Гц, 4H), 3,27 (дт, J=18,9, 5,2 Гц, 4H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 495,4 (M⁺+1).

Пример 123: Синтез соединения 4001, трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

[Стадия 1] Синтез метил 6-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-(азидометил)никотинат (1,000 г, 5,203 ммоль), полученный на стадии 1 примера 81, 1-бром-3-этинилбензол (1,130 г, 6,244 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,520 мл, 0,520 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,104 мл, 0,052 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (20 мл)/воде (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (1,500 г, 77,2%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (1,000 г, 2,679 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,911 г, 2,947 ммоль), дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (0,175 г, 0,268 ммоль) и карбонат цезия (1,746 г, 5,359 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (20 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-60%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (0,450 г, 35,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината

Метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,450 г, 0,946 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего туда медленно добавляют 10%-Pd/C (90 мг) и перемешивают в течение 12 часов в присутствии водородного баллона, присоединенного к нему при той же температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата при пониженном давлении, и затем полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотината (0,420 г, 92,9%) в форме желтого масла.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Метил 6-((4-(3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)никотинат (0,420 г, 0,879 ммоль), полученный на стадии 3, и моногидрат гидразина (0,427 мл, 8,795 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) при 90°С, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 4-(3-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат, 0,350 г, 83,3%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез соединения 4001

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,350 г, 0,733 ммоль), полученный на стадии 4, имидазол (0,150 г, 2,199 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,273 мл, 2,199 ммоль) смешивают в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-60%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,320 г, 81,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,84 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 2,83 (т, J=12,3 Гц, 2H), 2,72 (ддд, J=12,2, 7,9, 3,5 Гц, 1H), 1,87 (д, J=13,6 Гц, 2H), 1,69 (квд, J=12,7, 4,4 Гц, 2H), 1,51 (д, J=4,3 Гц, 9H); МСНР (ЭР) m/z 538,42 (M⁺+1).

Пример 124: Синтез соединения 4002, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этилпиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,446 г, 0,966 ммоль), полученный в примере 106, и трифторуксусную кислоту (0,740 мл, 9,665 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,350 г, 100,2%, оранжевое масло).

[Стадия 2] Синтез соединения 4002

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,194 ммоль), полученный на стадии 1, и ацетальдегид (0,022 мл, 0,387 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,123 г, 0,581 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор 1N-гидрокарбоната натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этилпиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,039 г, 51,7%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,25 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,03 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,44 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 2,81 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,49 (дт, J=36,9, 11,4 Гц, 2H), 2,15 (дд, J=13,4, 3,5 Гц, 1H), 1,97-1,91 (м, 1H), 1,89-1,77 (м, 1H), 1,64 (квд, J=12,2, 4,1 Гц, 1H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 390,1 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 35 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4002 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 34.

Таблица 34 Пример № соединения Реагент Выход (%) 125 4003 Оксетанон 87

Таблица 35 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 125 4003 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,67 (дтд, J=24,0, 6,4, 4,6 Гц, 4H), 3,60-3,49 (м, 1H), 3,09 (тт, J=10,9, 3,8 Гц, 1H), 2,99 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,77 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,14-1,91 (м, 3H), 1,89-1,67 (м, 2H), 1,62-1,48 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 345,2 (M⁺ + H).

Пример 126: Синтез соединения 4004, 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,194 ммоль), полученный на стадии 1 примера 124, и N, N-диизопропилэтиламин (0,067 мл, 0,387 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего ацетилхлорид (0,017 мл, 0,232 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (0,064 г, 81,9%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 8,51 (дт, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,58-7,48 (м, 1H), 7,26 (тд, J=51,6, 0,7 Гц, 1H), 5,85 (д, J=4,3 Гц, 2H), 4,55-3,83 (м, 2H), 3,27 (ддд, J=14,0, 10,7, 2,9 Гц, 1H), 3,10-2,86 (м, 2H), 2,23-2,14 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,93-1,76 (м, 2H), 1,75-1,54 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 404,2 (M⁺+1).

Пример 127: Синтез соединения 4005, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,650 г, 1,356 ммоль), полученный в примере 121, и трифторуксусную кислоту (0,311 мл, 4,067 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,500 г, 97,2%, желтое масло)

[Стадия 2] Синтез соединения 4005

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,211 ммоль), полученный на стадии 1, N, N-диизопропилэтиламин (0,073 мл, 0,422 ммоль), формальдегид (37,00%, 0,034 г, 0,422 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,089 г, 0,422 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,021 г, 25,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,47-8,37 (м, 1H), 7,78 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=11,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,77 (с, 2H), 2,78 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,50 (т, J=10,9 Гц, 2H), 2,45-2,32 (м, 4H), 2,31-2,19 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 494,26 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 37 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4005 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 36.

Таблица 36 Пример № соединения Реагент Выход (%) 128 4006 Ацетальдегид 14 129 4007 Пропан-2-он 24 130 4008 Оксетан-3-он 33

Таблица 37 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 128 4006 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этил-4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 2,94 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=18,8, 9,4 Гц, 4H), 2,42 (ддд, J=13,1, 11,4, 4,5 Гц, 1H), 2,30 (т, J=12,7 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 408,29 (M⁺+1). 129 4007 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фтор-1-изопропилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 3,27-3,20 (м, 3H), 3,02 (с, 2H), 2,61-2,50 (м, 4H), 1,30 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 422,03 (M⁺+1). 130 4008 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,41 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 4,76-4,59 (м, 4H), 3,59 (п, J=6,5 Гц, 1H), 2,72-2,59 (м, 2H), 2,44-2,17 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 436,27 (M⁺+1).

Пример 131: Синтез соединения 4009, 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин-1-ил)этан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,211 ммоль), полученный на стадии 1 примера 127, триэтиламин (0,059 мл, 0,422 ммоль) и уксусный ангидрид (0,060 мл, 0,633 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин-1-ил)этан-1-она (0,021 г, 23,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 4,48 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,79 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 3,24-3,10 (м, 1H), 2,38-2,11 (м, 7H); МСНР (ЭР) m/z 422,24 (M⁺+1).

Пример 132: Синтез соединения 4010, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,320 г, 0,595 ммоль), полученный на стадии 5 примера 123, и трифторуксусную кислоту (0,137 мл, 1,786 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,250 г, 96,0%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез соединения 4010

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,183 ммоль), полученный на стадии 1, N, N-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,366 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,030 г, 0,366 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,078 г, 0,366 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 38,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,44-7,33 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,83 (с, 2H), 3,04 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,62-2,48 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,94-1,85 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 452,13 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 39 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4010 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 38.

Таблица 38 Пример № соединения Реагент Выход (%) 133 4011 Ацетальдегид 24 134 4012 Пропан-2-он 12 135 4013 Оксетан-3-он 16

Таблица 39 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 133 4011 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,73-7,66 (м, 1H), 7,40 (дд, J=17,6, 7,9 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,84 (с, 2H), 3,22 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,63-2,55 (м, 3H), 2,18 (дд, J=14,8, 8,4 Гц, 2H), 2,02-1,87 (м, 4H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,04 (M⁺+1). 134 4012 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,76 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,73-7,65 (м, 1H), 7,44-7,33 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,83 (с, 2H), 3,06 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,83 (дт, J=13,2, 6,5 Гц, 1H), 2,57 (ддд, J=16,0, 10,8, 5,3 Гц, 1H), 2,30 (тт, J=15,9, 7,8 Гц, 2H), 1,97-1,88 (м, 4H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 480,08 (M⁺+1). 135 4013 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,78 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,47-7,34 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,83 (с, 2H), 4,73-4,64 (м, 4H), 3,60-3,48 (м, 1H), 2,91 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,03-1,83 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 494,31 (M⁺+1).

Пример 136: Синтез соединения 4014, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-илметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-((1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,700 г, 1,472 ммоль), полученный в примере 122, и трифторуксусную кислоту (0,338 мл, 4,416 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-илметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,550 г, 99,5%, желтое масло)

[Стадия 2] Синтез соединения 4014

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-илметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,213 ммоль), полученный на стадии 1, N, N-диизопропилэтиламин (0,074 мл, 0,426 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,035 г, 0,426 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,090 г, 0,426 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,021 г, 25,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 2,87 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,69 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,94 (т, J=11,0 Гц, 2H), 1,69 (т, J=10,1 Гц, 3H), 1,35 (дт, J=32,6, 18,4 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 390,5 (M⁺+1).

Пример 137: Синтез соединения 4015, 1-(4-((1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(пиперидин-4-илметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,213 ммоль), полученный на стадии 1 примера 136, триэтиламин (0,036 мл, 0,256 ммоль) и уксусный ангидрид (0,022 мл, 0,234 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 1-(4-((1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (0,023 г, 25,9%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 4,58 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,79 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,09-2,92 (м, 1H), 2,68 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,50 (дд, J=18,2, 7,5 Гц, 1H), 2,06 (с, 3H), 2,00-1,88 (м, 1H), 1,74 (дд, J=29,3, 13,0 Гц, 2H), 1,30-1,05 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 418,2 (M⁺+1).

Пример 138: Синтез соединения 4023, 4-((4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

[Стадия 1] Синтез 4-этинил-1H-индола

1H-индол-4-карбальдегид (0,500 г, 3,444 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,794 г, 4,133 ммоль) и карбонат калия (0,952 г, 6,889 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 4-этинил-1H-индола (0,300 г, 61,7%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] 2-(6-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

4-Этинил-1H-индол (0,280 г, 1,983 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,983 ммоль) полученный на стадии 1 примера 16, пентагидрат сульфата меди(II) (0,005 г, 0,020 ммоль) и аскорбат натрия (0,039 г, 0,198 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-60%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,400 г, 51,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 4023

Морфолин (10,00 M раствор в воде, 0,023 мл, 0,230 ммоль), формальдегид (37,00%, 0,020 г, 0,253 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,230 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего 2-(6-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,00 M раствор In MeOH, 0,230 мл, 0,230 ммоль), полученный на стадии 3, добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Водный раствор 1N-гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 4-((4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина (0,020 г, 17,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,29 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,37 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 1H), 7,09-6,78 (м, 2H), 5,79 (с, 2H), 3,47 (д, J=4,1 Гц, 6H), 2,21 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 493,4 (M⁺+1).

Пример 139: Синтез соединения 4026, (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилат (0,400 г, 2,049 ммоль), 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,517 г, 2,049 ммоль) полученный на стадии 1 примера 16, аскорбат натрия (0,036 г, 0,205 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,005 г, 0,020 ммоль) растворяют в воде (3 мл)/трет-бутаноле (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил (S)-2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат, 0,850 г, 92,7%, в форме коричневого твердого вещества).

[Стадия 2] Синтез (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил (S)-2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,850 г, 1,900 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (2,909 мл, 37,993 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,775 г, 117,5%) в форме бесцветного геля.

[Стадия 3] Синтез соединения 4026

(S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,202 ммоль), полученный на стадии 2, оксетан-3-он (0,029 г, 0,403 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,128 г, 0,605 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,012 г, 14,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,71 (дд, J=12,7, 6,8 Гц, 4H), 3,84 (с, 1H), 3,71-3,60 (м, 1H), 3,16 (с, 1H), 2,88 (с, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,07 (дт, J=13,2, 6,9 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 404,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 41 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4026 за исключением применения (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 40.

Таблица 40 Пример № соединения Реагент Выход (%) 140 4027 2-оксаспиро[3,3]гептан-6-он 29

Таблица 41 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 140 4027 (S)-2-(6-((4-(1-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР ((400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,61 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 4,51 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,43 (д, J=6,5 Гц, 1H), 3,73 (с, 1H), 3,04 (с, 1H), 2,87 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 2,45-2,17 (м, 3H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,99-1,86 (м, 2H), 1,83 (т, J=8,4 Гц, 1H), 1,72 (т, J=10,2 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 444,3 (M⁺+1).

Пример 141: Синтез соединения 4028, метил (S)-2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата

(S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,202 ммоль), полученный на стадии 2 примера 139, (хлоркарбонил)окси)метил (0,023 г, 0,242 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,242 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением метил (S)-2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,035 г, 42,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃; два ротамера в соотношении 6:4) δ 9,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 0,6H), 7,52 (с, 0,4H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,7 Гц, 2H), 5,09 (дд, J=7,5, 2,7 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,63 (с, 1H), 3,59-3,40 (м, 2H), 2,48 (с, 0,5H), 2,38-2,08 (м, 2H), 1,98 (с, 1,5H); МСНР (ЭР) m/z 406,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 43 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4028 за исключением применения (S)-2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол и реагента из таблицы 42.

Таблица 42 Пример № соединения Реагент Выход (%) 142 4029 Уксусный ангидрид 53

Таблица 43 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 142 4029 (S)-1-(2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-ил)этан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃; два ротамера в соотношении 7:3) δ 9,30 (с, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 0,3H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 0,7H), 7,74 (с, 0,7H), 7,55 (с, 0,3H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 0,3H), 7,30 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 0,7H), 6,94 (тд, J=51,6, 1,6 Гц, 1H), 5,78-5,71 (м, 1H), 5,67 (д, J=15,8 Гц, 1H), 5,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,4 Гц, 0H), 3,73-3,61 (м, 1H), 3,61-3,46 (м, 1H), 2,57 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,43-2,29 (м, 1H), 2,19 (тд, J=11,4, 5,5 Гц, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,97 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 390,3 (M⁺+1).

Пример 143: Синтез соединения 4051, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 6-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 6-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,500 г, 1,913 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,345 мл, 2,296 ммоль) и карбонат калия (0,529 г, 3,827 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 6-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат, 0,490 г, 99,5%, желтое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 6-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 6-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,500 г, 1,943 ммоль), полученный на стадии 1, метил 6-(азидометил)никотинат (0,373 г, 1,943 ммоль), полученный на стадии 1 примера 81, аскорбат натрия (0,038 г, 0,194 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,005 г, 0,019 ммоль) растворяют в этаноле (150 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 6-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (0,853 г, 97,7%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 6-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 6-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (1,100 г, 2,447 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (1,287 мл, 36,707 ммоль) смешивают в этаноле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Затем, растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 6-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат, 1,100 г, 100,0%, желтое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 6-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,490 г, 1,090 ммоль), полученный на стадии 3, и триэтиламин (0,456 мл, 3,270 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре, после чего дифторуксусный ангидрид (0,678 мл, 5,450 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2 (1H)-карбоксилата (0,471 г, 84,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол трифторуксусной кислоты

ТФК

Трет-бутил 6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,471 г, 0,924 ммоль), полученный на стадии 4, растворяют в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре, после чего трифторуксусную кислоту (ТФК, 0,212 мл, 2,773 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают дихлорметаном и сушат с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазолтрифторуксусной кислоты (0,450 г, 96,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез соединения 4051

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазолтрифторуксусную кислоту (0,050 г, 0,099 ммоль), полученную на стадии 5, формальдегид (37,00% раствор в H₂O, 0,020 мл, 0,197 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,034 мл, 0,197 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,246 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,007 г, 16,8%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,98 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 424,1 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 45 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4051, за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 44.

Таблица 44 Пример № соединения Реагент Выход (%) 144 4052 Ацетальдегид 16 145 4053 Пропан-2-он 11 146 4054 Циклобутанон 24 147 4055 Оксетан-3-он 21

Таблица 45 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 144 4052 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,65-7,53 (м, 2H), 7,39 (дт, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,12-7,04 (м, 1H), 7,07-6,94 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,03-2,90 (м, 2H), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,65 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 438,3 (M⁺+1). 145 4053 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07-6,94 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,84 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 452,4 (M⁺+1). 146 4054 2-(6-((4-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,94 (кв, J=9,0, 7,6 Гц, 3H), 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,20-2,08 (м, 2H), 2,05-1,97 (м, 2H), 1,75 (квт, J=10,2, 8,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 464,5 (M⁺+1). 147 4055 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H), 7,07-6,94 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,74 (дд, J=6,5, 2,9 Гц, 4H), 3,70 (п, J=6,5 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,97 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,63 (т, J=5,9 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 466,4 (M⁺+1).

Пример 165: Синтез соединения 4108, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-карбальдегида

Пирролидин (0,300 г, 4,218 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,377 г, 4,640 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем добавляют 1H-индол-6-карбальдегид (0,490 г, 3,375 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-карбальдегида (0,300 г, 31,2%) в форме желтой камеди.

[Стадия 2] Синтез 6-этинил-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индола

3-(Пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,438 ммоль), полученный на стадии 1, и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,101 г, 0,526 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,121 г, 0,876 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 6-этинил-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индола (0,065 г, 66,2%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 4108

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,030 г, 0,104 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, и 6-этинил-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол (0,023 г, 0,104 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,010 мл, 0,010 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,002 мл, 0,001 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,012 г, 24,3%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 2H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 3H), 7,59 (с, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,59 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,38 (д, J=7,1 Гц, 4H), 2,09 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 476,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 47 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4108, за исключением применения 6-этинил-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индола и реагента из таблицы 46.

Таблица 46 Пример № соединения Реагент Выход (%) 166 4109 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 27 367 4493 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 20

Таблица 47 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 166 4109 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,04-7,94 (м, 3H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 3H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,87 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,48-3,35 (м, 4H), 2,16-2,01 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 494,5 (M⁺+1). 367 4493 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,86-7,81 (м, 1H), 7,69-7,59 (м, 3H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 3,45-3,35 (м, 4H), 2,10 (п, J=3,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 477,2 (M⁺+1).

Пример 167: Синтез соединения 4110, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегида

4-метилпиперидин (0,300 г, 3,025 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,270 г, 3,327 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем добавляют 1H-индол-6-карбальдегид (0,351 г, 2,420 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегида (0,150 г, 19,3%) в форме желтой камеди.

[Стадия 2] Синтез 6-этинил-3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индола

3-((4-Метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,390 ммоль), полученный на стадии 1, и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,090 г, 0,468 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,108 г, 0,780 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 6-этинил-3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индола (0,055 г, 55,9%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 4110

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,030 г, 0,111 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, и 6-этинил-3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол (0,028 г, 0,111 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,011 мл, 0,011 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,002 мл, 0,001 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,011 г, 18,9%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 3H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,57-3,46 (м, 2H), 3,10-2,96 (м, 2H), 1,93 (д, J=14,3 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 1H), 1,51-1,34 (2, 3H), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 522,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 49 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4110 за исключением применения 6-этинил-3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индола и реагента из таблицы 48.

Таблица 48 Пример № соединения Реагент Выход (%) 168 4111 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 17 366 4492 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 15

Таблица 49 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 168 4111 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,57-3,46 (м, 2H), 2,97 (с, 2H), 1,91 (д, J=14,4 Гц, 2H), 1,73-1,59 (м, 1H), 1,56-1,25 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 505,5 (M⁺+1). 366 4492 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 7,96 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,82-7,75 (м, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,81 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,48 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,96 (т, J=12,3 Гц, 2H), 1,96-1,86 (м, 2H), 1,67 (с, 1H), 1,41 (кв, J=17,2, 14,8 Гц, 2H), 1,01 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 504,3 (M⁺+1).

Пример 170: Синтез соединения 4133, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(6-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

4-Бром-1H-пиразол (0,200 г, 1,361 ммоль), 2-(6-(бромметил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,395 г, 1,361 ммоль) и карбонат калия (0,376 г, 2,721 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,395 г, 81,5%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез соединения 4133

Фенилбороновую кислоту (0,040 г, 0,328 ммоль), 2-(6-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,117 г, 0,328 ммоль), полученный на стадии 1, дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dtbpf)Cl₂, 0,021 г, 0,033 ммоль) и карбонат цезия (0,190 г, 0,984 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (3 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь облучают микроволнами, и нагревают при 100°С в течение 20 минут, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,014 г, 12,1%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,92 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,96 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 354,2 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 51 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4133 за исключением применения 2-(6-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 50.

Таблица 50 Пример № соединения Реагент Выход (%) 184 4208 (1H-индол-6-ил)бороновую кислоту 15

Таблица 51 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 184 4208 2-(6-((4-(1H-индол-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 9,21 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,33 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,72-7,43 (м, 3H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 6,40 (дт, J=2,7, 1,6 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 393,3 (M⁺ + H).

Пример 173: Синтез соединения 4136, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 1-этил-1H-индол-6-карбальдегида

1H-индол-6-карбальдегид (0,500 г, 3,444 ммоль) и карбонат цезия (1,329 г, 6,889 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и добавляют йодэтан (0,305 мл, 3,789 ммоль) и снова нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 1-этил-1H-индол-6-карбальдегида (0,180 г, 30,2%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез 6-этинил-1-метил-1H-индола

1-Метил-1H-индол-6-карбальдегид (0,095 г, 0,597 ммоль), полученный на стадии 1, и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,134 мл, 0,895 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,165 г, 1,194 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 6-этинил-1-метил-1H-индола (0,080 г, 86,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 4136

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,159 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 1-этил-6-этинил-1H-индол (0,027 г, 0,159 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,016 мл, 0,016 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,003 мл, 0,002 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=5-40%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-этил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,050 г, 74,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,40-9,35 (м, 1H), 8,47 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,29 (д, J=32,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,97 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,30 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,58-1,51 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 422,3 (M⁺+1).

Пример 182: Синтез соединения 4186, 4-((5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

Морфолин (0,010 мл, 0,115 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,010 г, 0,126 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (0,5 мл)/метаноле (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем туда добавляют 2-(4-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,027 г, 0,069 ммоль), полученный в примере 158, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 4-((5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина (0,003 г, 5,3%) в форме желтой камеди.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,41 (с, 1H), 8,27-8,20 (м, 1H), 8,21-8,15 (м, 3H), 7,70-7,61 (м, 4H), 7,54 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,80-3,60 (м, 4H), 3,54-3,40 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 492,2 (M⁺+1).

Пример 183: Синтез соединения 4187, 4-((5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

Морфолин (0,010 мл, 0,115 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,010 г, 0,126 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (0,5 мл)/метанол (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 0,4 часов, и затем туда добавляют 2-(6-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,027 г, 0,069 ммоль), полученный на стадии 2 примера 150, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 4-((5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина (0,005 г, 8,8%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56-7,49 (м, 1H), 7,45 (д, J=25,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,14-4,07 (м, 2H), 3,84-3,76 (м, 3H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,08 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,89 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 493,5 (M⁺+1).

Пример 185: Синтез соединения 4209, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (1,000 г, 3,827 ммоль), диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,882 г, 4,592 ммоль) и карбонат калия (1,058 г, 7,653 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (1,200 г, 87,8%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 7-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (1,170 г, 4,547 ммоль), полученный на стадии 1, метил 6-(азидометил)никотинат (0,874 г, 4,547 ммоль), полученный на стадии 1 примера 81, пентагидрат сульфата меди(II) (0,114 г, 0,455 ммоль) и аскорбат натрия (0,009 г, 0,045 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 7-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (2,100 г, 102,8%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 7-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-(1-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (2,100 г, 4,672 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (2,271 мл, 46,718 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 7-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат, 2,000 г, 95,2%, желтое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-(1-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (2,000 г, 4,449 ммоль), полученный на стадии 3, дифторуксусный ангидрид (2,323 г, 13,348 ммоль) и триэтиламин (1,850 мл, 13,348 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (1,000 г, 44,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (1,000 г, 1,963 ммоль), полученный на стадии 4, и трифторуксусную кислоту (1,503 мл, 19,626 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,600 г, 74,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез соединения 4209

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,147 ммоль), полученный на стадии 5, формальдегид (0,009 г, 0,293 ммоль) и уксусную кислоту (0,009 мл, 0,161 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,062 г, 0,293 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,025 г, 40,3%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32-9,26 (м, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,78 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,97 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 493,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 53 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4209 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 52.

Таблица 52 Пример № соединения Реагент Выход (%) 186 4210 Пропан-2-он 45 187 4211 Ацетальдегид 15 188 4212 Циклобутанон 51 189 4213 Оксетан-3-он 51

Таблица 53 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 186 4210 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39 (дт, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,65-7,53 (м, 2H), 7,40 (дд, J=8,3, 3,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,02 (д, J=5,8 Гц, 1H), 2,96 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,51 (с, 2H), 1,28-1,22 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 452,5 (M⁺+1). 187 4211 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,63-7,53 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,05 (с, 2H), 2,67 (д, J=28,8 Гц, 2H), 1,77 (с, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 438,5 (M⁺+1). 188 4212 2-(6-((4-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,28 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,97 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,08 (дт, J=20,0, 9,2 Гц, 4H), 1,73 (тт, J=19,3, 8,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 464,50 (M⁺+1). 189 4213 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,55 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,78 (с, 2H), 4,78-4,68 (м, 4H), 3,71 (п, J=6,5 Гц, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+1).

Пример 193: Синтез соединения 4232, 2-(дифторметил)-5-(6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол

[Стадия 1] Синтез 5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразола

Тиофен-2-карбонитрил (0,500 г, 4,581 ммоль), азид натрия (0,655 г, 10,078 ммоль) и хлорид аммония (0,539 г, 10,078 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 120°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. После добавления 10 мл воды, 1N хлороводород добавляют для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, которое затем промывают гексаном и сушат с получением 5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразола (0,620 г, 88,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил 6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотината

5-(Тиофен-2-ил)-2H-тетразол (0,200 г, 1,314 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (0,182 г, 1,314 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего метил 6-(бромметил)никотинат (0,333 г, 1,446 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при 100°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением метил 6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотината (0,320 г, 80,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] 6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразида

Метил 6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотинат (0,150 г, 0,499 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (0,485 мл, 9,989 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 18 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразид, 0,150 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез соединения 4232

6-((5-(Тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразид (0,070 г, 0,233 ммоль), полученный на стадии 3, триэтиламин (0,195 мл, 1,398 ммоль) и ангидрид 2,2-дифторуксусной кислоты (0,116 мл, 0,932 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при перемешивании при 80°С в течение 4 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,055 г, 65,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=3,7, 1,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=5,0, 3,7 Гц, 1H), 6,96 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,10 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 362,1 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 55 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4232 за исключением применения 6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразида и реагента из таблицы 54.

Таблица 54 Пример № соединения Реагент Выход (%) 194 4233 Трифторуксусный ангидрид 69

Таблица 55 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 194 4233 2-(6-((5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=3,7, 1,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,19 (дд, J=5,0, 3,7 Гц, 1H), 6,10 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 380,3 (M⁺+1).

Пример 195: Синтез соединения 4234, 2-(дифторметил)-5-(6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 5-фенил-2H-тетразола

Бензонитрил (0,500 г, 4,128 ммоль), азид натрия (0,590 г, 9,083 ммоль) и хлорид аммония (0,486 г, 9,083 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 120°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. После добавления 10 мл воды, 1N хлороводород добавляют для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, которое затем промывают гексаном и сушат с получением 5-фенил-2H-тетразола (0,600 г, 99,4%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил 6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотината

5-фенил-2H-тетразол (0,200 г, 1,368 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (0,189 г, 1,368 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего метил 6-(бромметил)никотинат (0,346 г, 1,505 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при 100°С в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением метил 6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотината (0,300 г, 74,2%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез (6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразида

Метил 6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотинат (0,150 г, 0,508 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (0,494 мл, 10,159 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 18 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразид, 0,150 г, 100,3%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез соединения 4234

6-((5-Фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразид (0,070 г, 0,237 ммоль), полученный на стадии 3, триэтиламин (0,198 мл, 1,422 ммоль) и ангидрид 2,2-дифторуксусной кислоты (0,118 мл, 0,948 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 4 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,056 г, 66,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,23-8,16 (м, 2H), 7,52 (дд, J=5,1, 2,0 Гц, 3H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,12 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 356,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 57 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4234 за исключением применения 6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)никотиногидразида и реагента из таблицы 56.

Таблица 56 Пример № соединения Реагент Выход (%) 196 4235 Трифторуксусный ангидрид 64

Таблица 57 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 196 4235 2-(6-((5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,22-8,17 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,43-7,37 (м, 1H), 6,13 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 374,3 (M⁺+1).

Пример 201: Синтез соединения 4280, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фтороксетан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)оксетан-3-ол (0,020 г, 0,057 ммоль), полученный в примере 197, и трифторид диэтиламиносеры (0,009 мл, 0,069 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фтороксетан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,011 г, 54,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (с, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,80 (с, 2H), 5,19 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 5,11 (ддд, J=17,2, 8,0, 1,1 Гц, 2H), 5,04 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 353,25 (M⁺+1).

Пример 202: Синтез соединения 4281, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фтортетрагидрофуран-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тетрагидрофуран-3-ол (0,020 г, 0,057 ммоль), полученный в примере 198, и трифторид диэтиламиносеры (DAST, 0,009 мл, 0,069 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фтортетрагидрофуран-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,008 г, 39,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,97 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,79 (с, 2H), 4,35-4,06 (м, 4H), 2,81-2,46 (м, 2H).

Пример 203: Синтез соединения 4282, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтороксетан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)оксетан-3-ол (0,020 г, 0,054 ммоль), полученный в примере 199, и трифторид диэтиламиносеры (0,009 мл, 0,065 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтороксетан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,013 г, 64,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,90 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,51H), 6,82 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 5,18 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 5,10 (ддд, J=17,9, 8,0, 1,2 Гц, 2H), 5,02 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 370,29 (M⁺+1).

Пример 204: Синтез соединения 4283, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтортетрагидрофуран-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тетрагидрофуран-3-ол (0,020 г, 0,052 ммоль), полученный в примере 200, и трифторид диэтиламиносеры (DAST, 0,008 мл, 0,063 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтортетрагидрофуран-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,016 г, 79,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,89 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,82 (с, 0,3H), 5,70 (с, 2H), 4,32-4,03 (м, 4H), 2,83-2,43 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 384,33 (M⁺+1).

Пример 208: Синтез соединения 4287, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 2-метил-1H-индол-6-карбоксилата

Метил 3-аминобензоат (3,000 г, 19,845 ммоль), моногидрат ацетата меди (11,886 г, 59,536 ммоль), ацетон (34,578 г, 595,356 ммоль) и уксусную кислоту с палладием (II, 0,089 г, 0,397 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением метил 2-метил-1H-индол-6-карбоксилата (0,150 г, 4,0%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (2-метил-1H-индол-6-ил)метанола

Метил 2-метил-1H-индол-6-карбоксилат (0,130 г, 0,687 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 0,1 часов, и затем алюмогидрид лития (1,00 M раствор, 1,718 мл, 1,718 ммоль) добавляют к полученному раствору и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего из полученного фильтрата удаляют растворитель без твердого вещества при пониженном давлении, и затем полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки ((2-метил-1H-индол-6-ил)метанол, 0,113 г, 102,0%, бесцветное масло).

[Стадия 3] Синтез 2-метил-1H-индол-6-карбальдегида

(2-Метил-1H-индол-6-ил)метанол (0,130 г, 0,806 ммоль), полученный на стадии 2, и MANGAS(ip) оксид (0,491 г, 5,645 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего из полученного фильтрата удаляют растворитель без твердого вещества при пониженном давлении, и затем полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-метил-1H-индол-6-карбальдегид, 0,110 г, 85,7%, желтое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез 6-этинил-2-метил-1H-индола

2-Метил-1H-индол-6-карбальдегид (0,100 г, 0,628 ммоль), полученный на стадии 3 и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,189 мл, 1,256 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего карбонат калия (0,243 г, 1,759 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-40%) и концентрируют с получением 6-этинил-2-метил-1H-индола (0,040 г, 41,0%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез соединения 4287

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,028 г, 0,111 ммоль), полученный на стадии 1 примера 18, и 6-этинил-2-метил-1H-индол (0,017 г, 0,111 ммоль), полученный на стадии 4, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,011 мл, 0,011 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,002 мл, 0,001 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 70,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,02 (с, 1H), 9,21 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,79 (кв, J=1,0 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,16-6,11 (м, 1H), 5,91 (с, 2H), 2,40 (д, J=1,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 408,1 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 59 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4287 за исключением применения 6-этинил-2-метил-1H-индола и реагента из таблицы 58.

Таблица 58 Пример № соединения Реагент Выход (%) 209 4288 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 77

Таблица 59 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 209 4288 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-метил-1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,01 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,69-7,53 (м, 3H), 7,47-7,37 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 5,78 (с, 2H), 2,40 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 407,2 (M⁺+1).

Пример 211: Синтез соединения 4290, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 4-(азидометил)-3-фторбензоата

Метил 4-(бромметил)-3-фторбензоат (2,000 г, 8,095 ммоль) и азид натрия (0,632 г, 9,714 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (50 мл) при 50°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%), и концентрируют с получением метил 4-(азидометил)-3-фторбензоата (1,500 г, 88,6%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез метил 4-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата

Метил 4-(азидометил)-3-фторбензоат (0,900 г, 4,303 ммоль), полученный на стадии 1, 1-бром-4-этинилбензол (0,935 г, 5,163 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,430 мл, 0,430 ммоль), и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,086 мл, 0,043 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (15 мл)/воде (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением метил 4-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата (1,300 г, 77,4%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез метил 4-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата

Метил 4-((4-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоат (1,300 г, 3,332 ммоль), полученный на стадии 2, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,236 г, 3,998 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(I) (0,117 г, 0,167 ммоль) и карбонат натрия (1,059 г, 9,995 ммоль) смешивают в N, N-диметилформамиде (20 мл)/воде (10 мл) при 60°C, после чего полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,400 г, 85,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,000 г, 2,030 ммоль), полученный на стадии 3, растворяют в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, после чего туда медленно добавляют 10%-Pd/C (150 мг) и перемешивают в течение 12 часов в присутствии водородного баллона, присоединенного к нему при той же температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата при пониженном давлении, и затем полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,900 г, 89,6%) в форме желтого масла

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,900 г, 1,820 ммоль), полученный на стадии 4, и моногидрат гидразина (0,884 мл, 18,198 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) при 90°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат, 0,820 г, 91,1%, белое твердое вещество).

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,820 г, 1,658 ммоль), полученный на стадии 5, имидазол (0,339 г, 4,974 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,618 мл, 4,974 ммоль) смешивают в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,770 г, 83,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,770 г, 1,388 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,319 мл, 4,165 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,510 г, 80,8%, желтое масло).

[Стадия 8] Синтез соединения 4290

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,154 ммоль), полученный на стадии 7, формальдегид (36,00%, 0,026 г, 0,308 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,185 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,308 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,029 г, 40,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,97-7,91 (м, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,77-2,47 (м, 5H), 2,30-2,28 (м, 3H), 2,01 (д, J=12,0 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 469,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 61 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4290 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 60.

Таблица 60 Пример № соединения Реагент Выход (%) 212 4291 Ацетальдегид 40 213 4292 Пропан-2-он 40 214 4293 Оксетан-3-он 36

Таблица 61 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 212 4291 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,96-7,89 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,76-7,67 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 3,29 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,73-2,56 (м, 3H), 2,27 (дд, J=12,2, 10,2 Гц, 2H), 2,12-1,85 (м, 4H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 483,5 (M⁺+1). 213 4292 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (дд, J=8,8, 6,5 Гц, 3H), 7,76 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,69-2,61 (м, 3H), 2,00 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,69-1,58 (м, 3H), 1,30 (д, J=12,9 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 497,5 (M⁺+1). 214 4293 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,71 (т, J=8,4 Гц, 4H), 3,61-3,48 (м, 1H), 2,92 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,70-2,50 (м, 1H), 1,95 (дд, J=22,2, 7,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 511,6 (M⁺+1).

Пример 215: Синтез соединения 4294, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,400 г, 0,880 ммоль), полученный на стадии 7 примера 211, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,301 г, 1,760 ммоль), уксусную кислоту (0,060 мл, 1,056 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,373 г, 1,760 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,300 г, 55,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(4-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,492 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,113 мл, 1,476 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,200 г, 79,8%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4294

2-(4-((4-(3-(1-(Азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,137 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,008 г, 0,275 ммоль) и уксусную кислоту (0,009 мл, 0,165 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем триацетоксиборгидрид натрия (0,058 г, 0,275 ммоль) добавляют туда и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,036 г, 50,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,89 (д, J=11,0 Гц, 2H), 2,64-2,52 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,02-1,73 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 524,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 63 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4294 за исключением применения 2-(4-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 62.

Таблица 62 Пример № соединения Реагент Выход (%) 216 4295 Ацетальдегид 39 217 4296 Пропан-2-он 40

Таблица 63 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 216 4295 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-(1-этилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,16 (дд, J=16,0, 6,3 Гц, 3H), 2,89 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,76 (дд, J=14,2, 7,1 Гц, 2H), 2,64-2,49 (м, 1H), 2,01-1,73 (м, 6H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 538,6 (M⁺+1). 217 4296 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(1-изопропилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95-7,89 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,70 (д, J=30,7 Гц, 2H), 3,11-2,98 (м, 3H), 2,89 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,65-2,48 (м, 2H), 1,99-1,73 (м, 6H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 552,6 (M⁺+1).

Пример 218: Синтез соединения 4316, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(3-бромфенил)-1,3-диоксолана

3-бромбензальдегид (3,145 мл, 27,024 ммоль), моногидрат пара-тоулолсульфоновой кислоты (0,051 г, 0,270 ммоль) и этиленгликоль (1,813 мл, 32,429 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(3-бромфенил)-1,3-диоксолан, 5,500 г, 88,8%, коричневое масло).

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,900 г, 2,598 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 12,990 мл, 12,990 ммоль) растворяют в воде (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%), и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,550 г, 70,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,900 г, 2,598 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 12,990 мл, 12,990 ммоль) растворяют в воде (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%), и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,550 г, 70,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (2,300 г, 7,607 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (5,045 г, 15,213 ммоль) и трифенилфосфин (5,985 г, 22,820 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение двух часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (3,450 г, 99,0%) в форме желтого масла.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-этинилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (3,450 г, 7,530 ммоль), полученный на стадии 4 и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (4,504 мл, 30,119 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%), и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-этинилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (1,100 г, 49,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-этинилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,500 г, 1,676 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,451 г, 1,676 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,004 г, 0,017 ммоль) и аскорбат натрия (0,033 г, 0,168 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,400 г, 42,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез соединения 4316

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,420 г, 0,740 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,567 мл, 7,400 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,200 г, 57,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94-7,85 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (кв, J=6,8, 5,7 Гц, 1H), 7,12 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,05-6,76 (м, 2H), 6,55-6,48 (м, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,41 (с, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,65 (дд, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 3,22-3,07 (м, 3H), 2,67 (с, 1H), 2,00 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,92 (д, J=9,9 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 468,2 (M⁺+1).

Пример 219: Синтез соединения 4317, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-этинилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,400 г, 1,341 ммоль), полученный на стадии 5 примера 218, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,337 г, 1,341 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,003 г, 0,013 ммоль) и аскорбат натрия (0,027 г, 0,134 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,560 г, 76,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4317

Трет-бутил (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,560 г, 1,019 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,780 мл, 10,190 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,360 г, 78,6%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-6,73 (м, 3H), 6,51 (с, 1H), 6,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,27 (с, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=15,5, 10,0 Гц, 2H), 3,00 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,88 (д, J=9,6 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 450,9 (M⁺+1).

Пример 220: Синтез соединения 4318, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,128 ммоль), полученный на стадии 8 примера 218, параформальдегид (0,008 г, 0,257 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,141 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,054 г, 0,257 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,025 г, 40,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (дт, J=9,8, 1,7 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,46-7,37 (м, 1H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 7,05-6,77 (м, 2H), 6,52 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,46 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,10 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=10,0, 1,6 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,98 (д, J=9,2 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 482,1 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 65 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4318 за исключением применения 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 64.

Таблица 64 Пример № соединения Реагент Выход (%) 221 4319 Циклобутанон 52

Таблица 65 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 221 4319 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-циклобутил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,82 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,06-6,76 (м, 2H), 6,55-6,48 (м, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,08 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=10,1, 2,2 Гц, 1H), 3,47-3,38 (м, 2H), 2,79-2,62 (м, 2H), 2,25 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,03 (д, J=10,9 Гц, 1H), 1,17 (дд, J=17,3, 6,2 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 522,5 (M⁺+1).

Пример 222: Синтез соединения 4320, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,128 ммоль), полученный на стадии 2 примера 219, циклобутанон (0,018 г, 0,257 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,141 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,054 г, 0,257 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,036 г, 53,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,15-8,07 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=16,6, 8,7 Гц, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 7,06-6,76 (м, 2H), 6,52 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,32 (с, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), 3,10 (дд, J=9,9, 2,0 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=9,9, 1,6 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,08 (дт, J=10,0, 1,6 Гц, 1H), 1,96 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 464,1 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 67 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4320 за исключением применения 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 66.

Таблица 66 Пример № соединения Реагент Выход (%) 223 4321 Пропан-2-он 54 224 4322 Циклобутанон 51

Таблица 67 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 223 4321 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-изопропил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11-8,03 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,21 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,17-7,11 (м, 1H), 7,02 (дд, J=2,4, 1,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=51,7 Гц, 1H), 6,53-6,46 (м, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,55-3,40 (м, 3H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,32-2,25 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,20 (дд, J=15,9, 6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 492,1 (M⁺+1). 224 4322 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-циклобутил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12-8,04 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,20 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,05-6,75 (м, 2H), 6,48 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,0 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 3,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,44 (д, J=1,4 Гц, 2H), 3,24 (п, J=7,9 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=10,2, 2,0 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=10,4, 1,8 Гц, 1H), 2,19-1,97 (м, 6H), 1,77 (тдт, J=11,9, 9,5, 2,5 Гц, 1H), 1,64 (тт, J=10,6, 8,3 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 504,4 (M⁺+1).

Пример 225: Синтез соединения 4323, 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина

3-этиниланилин (0,289 мл, 2,089 ммоль), 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,525 г, 2,089 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,418 мл, 0,209 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,042 мл, 0,042 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют, промывают гексаном и сушат с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина (0,193 г, 25,1%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4323

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,040 г, 0,109 ммоль), полученный на стадии 1, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,016 мл, 0,217 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,069 г, 0,326 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор 1N-гидрокарбоната натрия выливают в полученную реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N, N-диметиланилина (0,004 г, 9,3%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (с, 1H), 8,18-8,14 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36-7,10 (м, 4H), 6,83-6,75 (м, 1H), 5,79 (д, J=4,3 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 397,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 69 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4323 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 68.

Таблица 68 Пример № соединения Реагент Выход (%) 226 4324 Циклогексанон 35 227 4325 Тетрагидро-4H-пиран-4-он 55 228 4326 Оксетан-3-он 61

Таблица 69 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 226 4324 N-циклогексил-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,57 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 7,69-7,41 (м, 3H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,94 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 6,58-6,50 (м, 1H), 5,78 (с, 2H), 5,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1,94 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,73 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,33 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,24-1,10 (м, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 451,5 (M⁺ + H). 227 4325 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,35 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,05 (дт, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=8,2, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 5,78 (с, 2H), 3,99 (дт, J=11,8, 3,6 Гц, 2H), 3,64-3,52 (м, 3H), 2,07-1,99 (м, 2H), 1,58-1,43 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 453,5 (M⁺ + H). 228 4326 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,36 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,36-7,09 (м, 3H), 7,01 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,56 (ддд, J=8,0, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 5,03 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,70 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,58 (т, J=6,1 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 425,4 (M⁺ + H).

Пример 229: Синтез соединения 4327, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиваламида

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,040 г, 0,109 ммоль), полученный на стадии 1 примера 225, и N, N-диизопропилэтиламин (0,038 мл, 0,217 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триметилацетилхлорид (0,016 мл, 0,130 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиваламида (0,031 г, 63,1%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 8,02 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 3H), 7,54 (ддд, J=8,1, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 1,33 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 453,5 (M⁺+1).

Пример 230: Синтез соединения 4328, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,040 г, 0,109 ммоль), полученный на стадии 1 примера 225, 2-фтор-2-метилпропановую кислоту (0,014 г, 0,130 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,124 г, 0,326 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,038 мл, 0,217 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида (0,022 г, 44,4%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 8,08 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,63 (дддд, J=7,9, 6,5, 2,4, 1,2 Гц, 4H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 1,65 (д, J=21,7 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 457,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 71 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4328 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 70.

Таблица 70 Пример № соединения Реагент Выход (%) 231 4329 Диметилглицин 24 253 4351 2-(диметиламино)-2-метилпропановая кислота 4

Таблица 71 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 231 4329 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 8,09 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,65-7,56 (м, 4H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,42 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 454,4 (M⁺ + H). 253 4351 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)-2-метилпропанамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 8,05 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,65-7,55 (м, 4H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 2,32 (с, 6H), 1,29 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 482,5 (M⁺ + H).

Пример 236: Синтез соединения 4334, N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,080 г, 0,207 ммоль), полученный на стадии 1 примера 232, 2-фтор-2-метилпропановую кислоту (0,026 г, 0,248 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,236 г, 0,621 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,072 мл, 0,414 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-фтор-2-метилпропанамида (0,038 г, 38,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,09 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 3H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 1,68 (с, 3H), 1,63 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 475,4 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 73 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4334 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 72.

Таблица 72 Пример № соединения Реагент Выход (%) 237 4335 3-(диметиламино)пропановая кислота 49

Таблица 73 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 237 4335 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3-(диметиламино)пропанамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (д, J=15,5 Гц, 1H), 8,16 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,65-7,51 (м, 3H), 7,44-7,11 (м, 2H), 5,85 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,04-2,86 (м, 8H); МСНР (ИЭР) m/z 486,5 (M⁺ + H).

Пример 251: Синтез соединения 4349, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез гидрохлорида метил 3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата

Трет-бутил 4-(3-(1-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 0,841 ммоль), полученный на стадии 4 примера 211, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,841 мл, 3,364 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (гидрохлорид метил 3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоат, 0,420 г, 94,1%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата

Гидрохлорид метил 3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата (0,200 г, 0,464 ммоль), полученный на стадии 1, 2,2-диметилоксилан (0,335 г, 4,641 ммоль) и карбонат калия (0,128 г, 0,928 ммоль) смешивают в этаноле (10 мл), нагревают при 110°C в течение 20 часов облучением микроволнами, и реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоат, 0,100 г, 46,2%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата

Метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоат (0,100 г, 0,214 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторид диэтиламиносеры (0,031 мл, 0,236 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата (0,090 г, 89,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензогидразида

Метил 3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоат (0,090 г, 0,192 ммоль), полученный на стадии 3, и моногидрат гидразина (0,093 мл, 1,921 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) при 90°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензогидразид, 0,081 г, 90,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез соединения 4349

3-Фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензогидразид (0,081 г, 0,173 ммоль), полученный на стадии 4, имидазол (0,035 г, 0,519 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,064 мл, 0,519 ммоль) смешивают в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,055 г, 60,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (дд, J=4,8, 2,7 Гц, 1H), 7,47 (ддд, J=17,0, 8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,11 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,33-2,30 (м, 2H), 1,84 (д, J=10,3 Гц, 4H), 1,69 (с, 3H), 1,64 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 529,6 (M⁺+1).

Пример 252: Синтез соединения 4350, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата

Гидрохлорид метил 3-фтор-4-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензоата (0,200 г, 0,464 ммоль), полученный на стадии 1 примера 251, 2,2-диэтилоксилан (0,465 г, 4,641 ммоль) и карбонат калия (0,128 г, 0,928 ммоль) смешивают в этаноле (10 мл), нагревают при 110°C в течение 20 часов облучением микроволнами, и реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоат, 0,110 г, 47,9%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата

Метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоат (0,110 г, 0,222 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторид диэтиламиносеры (0,032 мл, 0,245 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоата (0,080 г, 72,4%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензогидразида

Метил 4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензоат (0,080 г, 0,161 ммоль), полученный на стадии 2, и моногидрат гидразина (0,078 мл, 1,611 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) при 90°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензогидразид, 0,070 г, 87,5%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез соединения 4350

4-((4-(3-(1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторбензогидразид (0,081 г, 0,163 ммоль), полученный на стадии 3, имидазол (0,033 г, 0,489 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,061 мл, 0,489 ммоль) смешивают в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,060 г, 66,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,08 (с, 1H), 2,50 (д, J=24,2 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,80 (д, J=32,7 Гц, 6H), 1,60 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 557,6 (M⁺+1).

Пример 254: Синтез соединения 4352, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамида

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,080 г, 0,207 ммоль), полученный на стадии 1 примера 232, диметилглицин (0,026 г, 0,248 ммоль), гексафторфосфат 3-оксид 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,236 г, 0,621 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,072 мл, 0,414 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамида (0,015 г, 15,4%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,09 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,61 (дддд, J=8,3, 4,5, 2,4, 1,1 Гц, 3H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,45 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 472,5 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 75 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4352 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилина и реагента из таблицы 74.

Таблица 74 Пример № соединения Реагент Выход (%) 255 4353 2-(диметиламино)-2-метилпропановая кислота 5

Таблица 75 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 255 4353 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-(диметиламино)-2-метилпропанамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,05 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 – 7,92 (м, 2H), 7,65 – 7,55 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 2,32 (с, 6H), 1,29 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 500,5 (M⁺ + H).

Пример 256: Синтез соединения 4358, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,114 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, трет-бутил 6-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,344 г, 1,337 ммоль), полученный на стадии 1 примера 150, аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,111 мл, 0,111 ммоль), и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,022 мл, 0,011 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-70%) и концентрируют с получением трет-бутил 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (0,450 г, 76,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,450 г, 0,855 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,196 мл, 2,564 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,350 г, 96,0%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4358

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,164 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,010 г, 0,328 ммоль), уксусную кислоту (0,010 мл, 0,181 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,070 г, 0,328 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,033 г, 45,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (дд, J=6,2, 4,7 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,00 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 77 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4358 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 76.

Таблица 76 Пример № соединения Реагент Выход (%) 257 4359 Ацетальдегид 38 258 4360 Пропан-2-он 50 259 4361 Циклобутанон 49 260 4362 Оксетан-3-он 51

Таблица 77 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 257 4359 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (дд, J=6,4, 4,6 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,57 (дт, J=9,4, 4,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,07-2,94 (м, 2H), 2,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,69 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,30-1,22 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 455,5 (M⁺+1). 258 4360 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (дд, J=6,3, 4,7 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,00 (дд, J=12,6, 6,4 Гц, 3H), 2,91-2,79 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 469,3 (M⁺+1). 259 4361 2-(4-((4-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (дд, J=6,5, 4,6 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,01-2,88 (м, 3H), 2,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,23-2,11 (м, 2H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,87-1,66 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 481,6 (M⁺+1). 260 4362 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98-7,90 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,78 (д, J=6,5 Гц, 4H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,01 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,69 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 483,15 (M⁺+1).

Пример 261: Синтез соединения 4363, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,500 г, 1,913 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,441 г, 2,296 ммоль) и карбонат калия (0,529 г, 3,827 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат, 0,450 г, 91,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 7-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,857 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,574 г, 2,229 ммоль), полученный на стадии 1, аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,186 мл, 0,186 ммоль), и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,037 мл, 0,019 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-60%) и концентрируют с получением трет-бутил 7-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (0,580 г, 59,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 7-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,400 г, 0,760 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,175 мл, 2,279 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,320 г, 98,8%, желтое масло).

[Стадия 4] Синтез соединения 4363

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,164 ммоль), полученный на стадии 3, формальдегид (0,006 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,010 мл, 0,181 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,070 г, 0,328 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,026 г, 36,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (дд, J=6,6, 4,6 Гц, 2H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 3,63 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 79 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4363 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 78.

Таблица 78 Пример № соединения Реагент Выход (%) 262 4364 Ацетальдегид 50 263 4365 Пропан-2-он 50 264 4366 Циклобутанон 52 265 4367 Оксетан-3-он 61

Таблица 79 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 262 4364 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95-7,88 (м, 2H), 7,81 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=13,8, 6,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 3,79-3,64 (м, 2H), 2,98 (дд, J=13,8, 7,9 Гц, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,68 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 455,3 (M⁺+1). 263 4365 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94-7,88 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,54 (дд, J=10,8, 3,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 3,77 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,00-2,89 (м, 3H), 2,80 (дд, J=14,4, 8,4 Гц, 2H), 1,16 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 469,5 (M⁺+1). 264 4366 2-(4-((4-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (дт, J=3,8, 1,6 Гц, 2H), 7,80 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 3,55 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,98-2,85 (м, 3H), 2,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,22-2,10 (м, 2H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,87-1,67 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 481,6 (M⁺+1). 265 4367 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95-7,88 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 4,82-4,71 (м, 4H), 3,73 (п, J=6,5 Гц, 1H), 3,58 (с, 2H), 2,97 (дд, J=13,7, 7,8 Гц, 2H), 2,66 (т, J=5,9 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 483,4 (M⁺+1).

Пример 266: Синтез соединения 4368, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,194 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, и трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,342 г, 1,194 ммоль), полученный на стадии 1 примера 117, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,119 мл, 0,119 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,024 мл, 0,012 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,430 г, 67,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,558 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,282 мл, 16,742 ммоль) растворяют в дихлорметан (3,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,310 г, 100,7%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4368

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,114 ммоль), полученный на стадии 2, и ацетальдегид (0,015 г, 0,342 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,121 г, 0,570 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 65,9%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,5, 2,2 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,30 (д, J=5,4 Гц, 4H), 2,73-2,66 (м, 4H), 2,54 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H) ; МСНР (ЭР) m/z 466,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 81 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4368 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 80.

Таблица 80 Пример № соединения Реагент Выход (%) 267 4369 Пропиональдегид 67 268 4370 Оксетан-3-он 67 269 4371 Циклобутанон 69

Таблица 81 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 267 4369 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,32-3,27 (м, 4H), 2,75-2,68 (м, 4H), 2,49-2,41 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,3 (M⁺+1). 268 4370 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 4,75 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,67 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,58 (п, J=6,3 Гц, 1H), 3,30 (д, J=4,9 Гц, 4H), 2,59-2,52 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 494,3 (M⁺+1). 269 4371 2-(4-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,31 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,29 (т, J=5,1 Гц, 5H), 2,87 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,60-2,53 (м, 4H), 2,12 (с, 2H), 1,98 (т, J=10,5 Гц, 2H), 1,80 (дд, J=9,6, 5,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 492,2 (M⁺+1).

Пример 270: Синтез соединения 4372, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,114 ммоль), полученный на стадии 2 примера 266, и пропионилхлорид (0,032 г, 0,342 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триэтиламин (0,079 мл, 0,570 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 1-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она (0,034 г, 60,4%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,01 (дт, J=6,9, 2,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,75 (дт, J=17,5, 5,3 Гц, 4H), 3,30-3,20 (м, 4H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 494,3 (M⁺+1).

Пример 271: Синтез соединения 4373, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,114 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, и трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,319 г, 1,114 ммоль), полученный на стадии 1 примера 117, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,111 мл, 0,111 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,022 мл, 0,011 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,470 г, 75,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,540 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,241 мл, 16,200 ммоль) растворяют в дихлорметане (3,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,310 г, 100,8%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4373

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,110 ммоль), полученный на стадии 2, и ацетальдегид (0,015 г, 0,329 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,116 г, 0,549 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,036 г, 67,8%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,37-7,28 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,00 (дт, J=7,3, 2,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,35 (д, J=3,8 Гц, 4H), 2,81 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,66 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 83 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4373 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 82.

Таблица 82 Пример № соединения Реагент Выход (%) 272 4374 Пропиональдегид 75 273 4375 Оксетан-3-он 76 274 4376 Циклобутанон 66

Таблица 83 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 272 4374 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,36-7,27 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,3, 2,3 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,30 (д, J=4,8 Гц, 4H), 2,78-2,71 (м, 4H), 2,52-2,44 (м, 2H), 1,63 (дкв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 498,3 (M⁺+1). 273 4375 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,36-7,27 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,5, 2,2 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,75 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,71-4,63 (м, 2H), 3,59 (п, J=6,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 4H), 2,60-2,53 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 512,1 (M⁺+1). 274 4376 2-(4-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,31-3,25 (м, 4H), 2,87 (п, J=7,9 Гц, 1H), 2,60-2,53 (м, 4H), 2,13 (дт, J=8,5, 5,4 Гц, 2H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,3 (M⁺+1).

Пример 275: Синтез соединения 4377, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,110 ммоль), полученный на стадии 2 примера 271, и пропионилхлорид (0,030 г, 0,329 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триэтиламин (0,077 мл, 0,549 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 1-(4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она (0,032 г, 57,0%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,75 (дт, J=17,5, 5,3 Гц, 4H), 3,26 (дт, J=18,6, 5,4 Гц, 4H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 512,3 (M⁺+1).

Пример 276: Синтез соединения 4392, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-(1-этилазетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)азетидин-1-карбоксилата

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,200 г, 0,469 ммоль), полученный на стадии 2 примера 256, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,096 г, 0,563 ммоль), уксусную кислоту (0,030 мл, 0,516 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,199 г, 0,938 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,150 г, 55,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(4-((4-(2-(азетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,258 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,059 мл, 0,774 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(2-(азетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,120 г, 96,6%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4392

2-(4-((4-(2-(Азетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,104 ммоль), полученный на стадии 2, ацетальдегид (0,006 г, 0,208 ммоль) и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,114 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,044 г, 0,208 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-(1-этилазетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,031 г, 58,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (дд, J=7,8, 2,5 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,10-7,04 (м, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,74 (д, J=10,4 Гц, 2H), 4,00 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,38 (дт, J=13,2, 6,5 Гц, 1H), 3,27 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,82 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,63 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,19-1,06 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 510,6 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 85 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4392 за исключением применения 2-(4-((4-(2-(азетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 84.

Таблица 84 Пример № соединения Реагент Выход (%) 277 4393 Пропан-2-он 53 278 4394 Циклобутанон 37 279 4395 Оксетан-3-он 55

Таблица 85 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 277 4393 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(1-изопропилазетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (дт, J=3,8, 1,5 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,55 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,10-7,04 (м, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 3,74 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,25-3,13 (м, 1H), 3,05 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-2,88 (м, 2H), 2,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50 (дт, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,2 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 524,6 (M⁺+1). 278 4394 2-(4-((4-(2-(1-циклобутилазетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95-7,88 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,09-7,04 (м, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,74 (с, 2H), 3,71 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,36-3,22 (м, 2H), 3,16 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-2,87 (м, 2H), 2,61 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,10-1,90 (м, 4H), 1,87-1,62 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 536,5 (M⁺+1). 279 4395 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95-7,89 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 5,73 (с, 2H), 4,71 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,62-4,53 (м, 2H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,65 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,29-3,22 (м, 1H), 3,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,64 (т, J=5,9 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 538,4 (M⁺+1).

Пример 280: Синтез соединения 4396, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(3-бром-4-фторфенил)-1,3-диоксолана

3-бром-4-фторбензальдегид (10,500 г, 51,722 ммоль), PTSA (0,098 г, 0,517 ммоль) и этиленгликоль (3,471 мл, 62,066 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 2-(3-бром-4-фторфенил)-1,3-диоксолана (10,420 г, 81,5%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(3-Бром-4-фторфенил)-1,3-диоксолан (5,000 г, 20,238 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,146 г, 22,262 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,185 г, 0,202 ммоль), rac-BINAP (0,252 г, 0,405 ммоль) и NaOBut (3,890 г, 40,476 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (3,450 г, 48,4%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-(2-фтор-5-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (3,450 г, 9,790 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 29,369 мл, 29,369 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(2-фтор-5-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,600 г, 86,1%) в форме желтого масла.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(2-фтор-5-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (2,600 г, 8,432 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (5,593 г, 16,864 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (8,846 г, 33,728 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение двух часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (3,300 г, 84,3%) в форме желтого масла.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(5-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (3,300 г, 7,109 ммоль), полученный на стадии 4, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (4,253 мл, 28,438 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(5-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,550 г, 25,4%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(5-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,275 г, 0,904 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,272 г, 1,084 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,009 ммоль) и аскорбат натрия (0,018 г, 0,090 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,480 г, 95,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез соединения 4396

Трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,480 г, 0,864 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,662 мл, 8,640 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,330 г, 83,9%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (п, J=9,4 Гц, 4H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,05-6,70 (м, 2H), 5,56 (с, 2H), 3,17 (с, 8H); МСНР (ЭР) m/z 456,3 (M⁺+1).

Пример 281: Синтез соединения 4397, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(5-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,275 г, 0,904 ммоль), полученный на стадии 5 примера 280, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,292 г, 1,084 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,009 ммоль) и аскорбат натрия (0,018 г, 0,090 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,480 г, 92,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4397

Трет-бутил 4-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,480 г, 0,837 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,641 мл, 8,369 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,350 г, 88,3%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,73 (м, 3H), 7,47-7,34 (м, 2H), 7,22 (ддд, J=8,6, 4,1, 2,0 Гц, 1H), 7,07-6,68 (м, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,17-2,90 (м, 8H); МСНР (ЭР) m/z 474,4 (M⁺+1).

Пример 282: Синтез соединения 4398, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

2-(3-Бром-4-фторфенил)-1,3-диоксолан (5,000 г, 20,238 ммоль), полученный на стадии 1 примера 280, трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (4,414 г, 22,262 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,185 г, 0,202 ммоль), rac-BINAP (0,252 г, 0,405 ммоль) и NaOBut (3,890 г, 40,476 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (3,740 г, 50,7%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(2-фтор-5-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (5,450 г, 14,955 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 44,866 мл, 44,866 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(2-фтор-5-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (4,200 г, 87,7%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(2-фтор-5-формилфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (4,300 г, 13,422 ммоль), полученный на стадии 2, тетрабромид углерода (8,903 г, 26,845 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (14,082 г, 53,690 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение двух часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (2,500 г, 39,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(5-этинил-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (2,500 г, 5,250 ммоль), полученный на стадии 3, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (3,141 мл, 21,000 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(5-этинил-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,450 г, 27,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-этинил-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,220 г, 0,695 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,210 г, 0,834 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,007 ммоль) и аскорбат натрия (0,014 г, 0,070 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,200 г, 50,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез соединения 4398

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,200 г, 0,352 ммоль), полученный на стадии 5, и трифторуксусную кислоту (0,270 мл, 3,524 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,055 г, 33,4%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,88-7,77 (м, 3H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 1H), 7,07-6,75 (м, 3H), 5,64 (с, 2H), 4,49 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,68 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,51-3,23 (м, 2H), 3,16 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,08-1,83 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 468,5 (M⁺+1).

Пример 283: Синтез соединения 4399, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-этинил-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,220 г, 0,695 ммоль), полученный на стадии 4 примера 281, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,225 г, 0,834 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,007 ммоль) и аскорбат натрия (0,014 г, 0,070 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,200 г, 49,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4399

Трет-бутил (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (0,200 г, 0,342 ммоль) полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,262 мл, 3,416 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,060 г, 36,2%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,09-8,03 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,04-6,76 (м, 3H), 5,60 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,69 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,26 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,15-2,01 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 486,5 (M⁺+1).

Пример 286: Синтез соединения 4402, 2-(4-((4-(3-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,857 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, и 3-этинилбензальдегид (0,242 г, 1,857 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,186 мл, 0,186 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,037 мл, 0,019 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,620 г, 83,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4402

3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,040 г, 0,100 ммоль), полученный на стадии 1, и азетидин (0,028 г, 0,301 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,106 г, 0,501 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,034 г, 77,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,41-3,35 (м, 4H), 2,16 (п, J=7,2 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 87 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4402 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 86.

Таблица 86 Пример № соединения Реагент Выход (%) 287 4403 3-фторазетидин 58 288 4404 Морфолин 83 289 4405 4,4-дифторпиперидин 61 290 4406 1-метилпиперазин 70 291 4407 1-этилпиперазин 64 292 4408 1-изопропилпиперазин 56 302 4418 3,3-дифторазетидин 60

Таблица 87 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 287 4403 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,81-7,72 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,26-5,19 (м, 0,5H), 5,08 (с, 0,5H), 3,76 (с, 2H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,33-3,26 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 459,5 (M⁺+1). 288 4404 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,87-7,82 (м, 1H), 7,76 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,10 (м, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,74-3,68 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 2,50 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 471,5 (M⁺+1). 289 4405 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,76 (дт, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,10 (м, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,61 (т, J=5,6 Гц, 4H), 2,01 (ддд, J=19,5, 12,9, 5,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 505,5 (M⁺+1). 290 4406 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,83 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,76 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,55 (с, 8H), 2,31 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,6 (M⁺+1). 291 4407 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,34 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,82-2,36 (м, 10H), 1,11 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 498,5 (M⁺+1). 292 4408 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,38-7,11 (м, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,63 (с, 9H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,6 (M⁺+1). 302 4418 2-(4-((4-(3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,67 (т, J=12,1 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 477,4 (M⁺+1).

Пример 293: Синтез соединения 4409, 2-(4-((4-(3-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,500 г, 1,990 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, и 3-этинилбензальдегид (0,259 г, 1,990 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,199 мл, 0,199 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,040 мл, 0,020 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,640 г, 84,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4409

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,050 г, 0,131 ммоль), полученный на стадии 1, и азетидин (0,037 г, 0,393 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,139 г, 0,656 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(3-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,037 г, 66,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,76 (дд, J=6,4, 1,4 Гц, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,31 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,36 (д, J=7,2 Гц, 4H), 2,15 (п, J=7,2 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 423,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 89 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4409 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 88.

Таблица 88 Пример № соединения Реагент Выход (%) 294 4410 3-фторазетидин 60 295 4411 Морфолин 64 296 4412 Тиоморфолин 1,1-диоксид 38 297 4413 4,4-дифторпиперидин 54 298 4414 1-метилпиперазин 70 299 4415 1-этилпиперазин 50 300 4416 1-изопропилпиперазин 44 301 4417 3,3-дифторазетидин 53

Таблица 89 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 294 4410 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,34-7,30 (м, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,25-5,18 (м, 0,5H), 5,11-5,04 (м, 0,5H), 3,76 (с, 2H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,37 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1). 295 4411 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (дт, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,25-7,10 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,74-3,67 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 2,50 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 453,5 (M⁺+1). 296 4412 1,1-диоксид 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)тиоморфолина
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,19-8,14 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,41-7,09 (м, 2H), 5,81 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,17-3,11 (м, 4H), 3,02 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 501,3 (M⁺+1). 297 4413 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 1H), 7,25-7,08 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,65-2,56 (м, 4H), 2,00 (тт, J=13,1, 5,8 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 487,3 (M⁺+1). 298 4414 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,57 (шс, 8H), 2,32 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,3 (M⁺+1). 299 4415 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,71-2,38 (м, 10H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,5 (M⁺+1). 300 4416 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 2H), 7,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,25-7,09 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,73-2,48 (м, 9H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 494,6 (M⁺+1). 301 4417 2-(4-((4-(3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,67 (т, J=12,1 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 459,4(M⁺+1).

Пример 303: Синтез соединения 4419, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,132 ммоль), полученный на стадии 7 примера 280, формальдегид (0,008 г, 0,263 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,145 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,056 г, 0,263 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 56,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,45 (т, J=9,3 Гц, 3H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,02 (дд, J=9,3, 3,1 Гц, 1H), 7,00-6,75 (м, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,60 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,34 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,0 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 91 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4419 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 90.

Таблица 90 Пример № соединения Реагент Выход (%) 304 4420 Ацетальдегид 53 305 4421 Пропан-2-он 55 306 4422 Циклобутанон 55

Таблица 91 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 304 4420 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 3H), 7,25 (дд, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=11,3, 3,2 Гц, 1H), 6,98-6,75 (м, 1H), 5,63 (с, 2H), 3,15 (т, J=5,9 Гц, 4H), 2,67-2,60 (м, 4H), 2,48 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,17-1,06 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,6 (M⁺+1). 305 4421 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17-8,10 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,51-7,42 (м, 3H), 7,31 (ддд, J=8,3, 4,3, 2,1 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 7,03-6,76 (м, 1H), 5,67 (с, 2H), 3,23 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,82 (дт, J=17,7, 5,7 Гц, 5H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 498,55 (M⁺+1). 306 4422 2-(4-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,45 (тд, J=5,6, 2,6 Гц, 3H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,03 (дд, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 7,00-6,76 (м, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,17 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,82 (п, J=8,1 Гц, 1H), 2,53 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,05 (квд, J=9,6, 8,5, 2,7 Гц, 2H), 2,00-1,86 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,2 (M⁺+1).

Пример 307: Синтез соединения 4424, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,127 ммоль), полученный на стадии 2 примера 281, формальдегид (0,008 г, 0,253 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,139 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,054 г, 0,253 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,043 г, 69,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (дд, J=8,6, 4,9 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (кв, J=8,2, 7,5 Гц, 2H), 7,25 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,06-7,00 (м, 1H), 6,99-6,75 (м, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,16 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,61 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,34 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 488,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 93 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4424 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 92.

Таблица 92 Пример № соединения Реагент Выход (%) 308 4425 Пропан-2-он 69 309 4426 Циклобутанон 67 310 4427 Оксетан-3-он 66

Таблица 93 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 308 4425 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,84 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,49-7,39 (м, 2H), 7,28 (дкв, J=6,4, 2,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 7,01-6,77 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,18 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,74 (дт, J=9,7, 5,6 Гц, 5H), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 516,1 (M⁺+1). 309 4426 2-(4-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90-7,82 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,02 (дд, J=11,3, 3,0 Гц, 1H), 6,99-6,76 (м, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,81 (п, J=7,9, 7,2 Гц, 1H), 2,52 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,98-1,85 (м, 2H), 1,78-1,55 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 528,1 (M⁺+1). 310 4427 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91-7,83 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,07-7,01 (м, 1H), 7,00-6,77 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,65 (дт, J=14,7, 6,4 Гц, 4H), 3,56 (п, J=6,4 Гц, 1H), 3,18 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,51 (т, J=4,8 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 530,4 (M⁺+1).

Пример 311: Синтез соединения 4429, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,107 ммоль), полученный на стадии 6 примера 282, формальдегид (0,006 г, 0,214 ммоль) и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,118 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,045 г, 0,214 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-фтор-3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,033 г, 64,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16-8,05 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,49-7,41 (м, 2H), 7,26-7,18 (м, 1H), 7,06-6,76 (м, 3H), 5,65 (с, 2H), 4,45 (с, 1H), 3,73 (с, 1H), 3,61 (дд, J=3,0, 1,6 Гц, 2H), 3,11 (дд, J=10,4, 2,2 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=10,5, 1,7 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,10 (дт, J=10,2, 1,7 Гц, 1H), 2,06-1,97 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 482,1 (M⁺+1).

Пример 312: Синтез соединения 4430, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-фтор-3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,128 ммоль), полученный на стадии 2 примера 283, параформальдегид (0,008 г, 0,257 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,141 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,054 г, 0,257 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,025 г, 40,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,89-7,78 (м, 3H), 7,40 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 1H), 7,05-6,76 (м, 3H), 5,67 (с, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,05 (дд, J=10,3, 2,2 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=10,3, 1,6 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,08-2,00 (м, 1H), 1,96 (кв, J=1,9, 1,5 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 500,4 (M⁺+1).

Пример 313: Синтез соединения 4431, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-1-метилпиперидин-4-амина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторанилина

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,114 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, 3-этинил-2-фторанилин (0,181 г, 1,337 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,111 мл, 0,111 ммоль), и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,022 мл, 0,011 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторанилина (0,410 г, 91,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4431

3-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторанилин (0,070 г, 0,173 ммоль), полученный на стадии 1, 1-метилпиперидин-4-он (0,039 г, 0,346 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,073 г, 0,346 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-1-метилпиперидин-4-амина (0,039 г, 44,9%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=14,2, 6,2 Гц, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,86 (с, 1H), 3,39 (с, 1H), 2,94 (т, J=12,6 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,31 (т, J=10,5 Гц, 2H), 2,14 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,68 (дд, J=20,5, 10,0 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 502,6 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 95 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4431 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторанилина и реагента из таблицы 94.

Таблица 94 Пример № соединения Реагент Выход (%) 314 4432 1-изопропилпиперидин-4-он 28 315 4433 1-ацетилпиперидин-4-он 33 316 4434 1-пропилпиперидин-4-он 39

Таблица 95 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 314 4432 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-1-изопропилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,60 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=14,6, 6,6 Гц, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,70 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,92 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,61 (с, 2H), 2,25 (с, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 530,46 (M⁺+1). 315 4433 1-(4-((3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)амино)пиперидин-1-ил)этан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,62 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,76 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,51 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,84 (ддд, J=26,6, 12,6, 6,3 Гц, 3H), 3,64-3,47 (м, 1H), 3,22 (дд, J=18,2, 6,9 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=14,9, 7,8 Гц, 1H), 2,50 (дт, J=9,8, 6,4 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,0 Гц, 3H), 1,51-1,35 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 530,34 (M⁺+1). 316 4434 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-1-пропилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,59 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=15,2, 7,3 Гц, 1,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,70 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,14 (с, 2H), 2,49 (д, J=52,9 Гц, 4H), 2,19 (с, 2H), 1,76 (д, J=54,1 Гц, 4H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 530,6 (M⁺+1).

Пример 317: Синтез соединения 4435, N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)-1-метилпиперидин-4-амина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторанилина

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,114 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, 3-этинил-4-фторанилин (0,181 г, 1,337 ммоль), аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,111 мл, 0,111 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,022 мл, 0,011 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%) и концентрируют с получением 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторанилина (0,410 г, 91,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4435

3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторанилин (0,050 г, 0,124 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют 1-метилпиперидин-4-он (0,017 г, 0,148 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)-1-метилпиперидин-4-амина (0,029 г, 46,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=4,3, 1,7 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,54 (ддд, J=8,8, 4,0, 3,1 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 3,41 (с, 1H), 2,93 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,38 (д, J=11,5 Гц, 3H), 2,28 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,15 (т, J=13,9 Гц, 2H), 1,61 (дд, J=20,4, 10,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 502,45 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 97 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4435 за исключением применения 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторанилина и реагента из таблицы 96.

Таблица 96 Пример № соединения Реагент Выход (%) 318 4436 1-изопропилпиперидин-4-он 59 319 4437 1-ацетилпиперидин-4-он 47 320 4438 1-пропилпиперидин-4-он 58

Таблица 97 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 318 4436 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)-1-изопропилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=4,4, 1,7 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 6,99-6,91 (м, 1,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,54 (ддд, J=8,8, 4,0, 3,1 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 3,41 (тд, J=10,2, 5,2 Гц, 1H), 3,04-2,85 (м, 3H), 2,44 (т, J=10,5 Гц, 2H), 2,14 (т, J=14,4 Гц, 3H), 1,63 (дд, J=20,7, 10,0 Гц, 2H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 530,40 (M⁺+1). 319 4437 1-(4-((3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)амино)пиперидин-1-ил)этан-1-он
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,60 (дд, J=5,8, 2,9 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=10,1, 5,3 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 7,03-6,95 (м, 1H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,66-6,57 (м, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,52 (дд, J=13,6, 1,7 Гц, 1H), 3,94-3,73 (м, 2H), 3,66-3,50 (м, 1H), 3,23 (ддд, J=14,0, 11,6, 2,8 Гц, 1H), 2,92-2,79 (м, 1H), 2,51 (дт, J=9,6, 6,4 Гц, 1H), 2,18 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,13 (д, J=3,9 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 530,09 (M⁺+1). 320 4438 N-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)-1-пропилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,96-7,88 (м, 2H), 7,53 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 0,2H), 7,00-6,90 (м, 1,5H), 6,81 (с, 0,3H), 6,58-6,51 (м, 1H), 5,75 (с, 2H), 3,42 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,98 (д, J=10,3 Гц, 2H), 2,47-2,33 (м, 2H), 2,23 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,13 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,59 (тд, J=14,9, 7,4 Гц, 4H), 0,98-0,90 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 530,40 (M⁺+1).

Пример 321: Синтез соединения 4439, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез (3R,5S)-1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-3,5-диметилпиперазина

2-(3-бромфенил)-1,3-диоксолан (1,500 г, 6,548 ммоль), полученный на стадии 2 примера 218, (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (0,748 г, 6,548 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,060 г, 0,065 ммоль), rac-BINAP (0,082 г, 0,131 ммоль) и NaOBut (1,259 г, 13,096 ммоль) растворяют в толуоле (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением (3R,5S)-1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-3,5-диметилпиперазина (1,260 г, 73,3%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

(3R,5S)-1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-3,5-диметилпиперазин (2,440 г, 9,301 ммоль), полученный на стадии 1, ди-трет-бутил дикарбонат (2,564 мл, 11,161 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,944 мл, 11,161 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (3,550 г, 105,3%) в форме коричневого масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (3,550 г, 9,794 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 29,382 мл, 29,382 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-формилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,160 г, 69,3%) в форме желтого масла.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-формилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (2,160 г, 6,783 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (4,499 г, 13,567 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (7,117 г, 27,134 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение двух часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,541 г, 79,0%) в форме желтого масла.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(2,2-дибромвинил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (2,541 г, 5,358 ммоль), полученный на стадии 4, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (3,205 мл, 21,432 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,475 г, 28,2%) в форме желтого масла.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,795 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,257 г, 0,954 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,008 ммоль) и аскорбат натрия (0,016 г, 0,080 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,300 г, 64,7%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 7] Синтез соединения 4439

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,514 ммоль), полученный на стадии 5, и трифторуксусную кислоту (0,394 мл, 5,140 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,180 г, 72,4%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,87-7,78 (м, 3H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,06-6,74 (м, 3H), 5,66 (с, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,64-3,56 (м, 2H), 3,26-3,14 (м, 2H), 2,61 (т, J=11,6 Гц, 2H), 1,22 (д, J=6,4 Гц, 7H); МСНР (ЭР) m/z 484,5 (M⁺+1).

Пример 322: Синтез соединения 4440, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,795 ммоль), полученный на стадии 5 примера 321, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,240 г, 0,954 ммоль), полученный на стадии синтеза 1 соединения 1, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,008 ммоль) и аскорбат натрия (0,016 г, 0,080 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,290 г, 64,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4440

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,530 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,406 мл, 5,304 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,165 г, 66,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (с, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,38 (с, 3H), 7,13-6,76 (м, 3H), 5,59 (с, 2H), 3,54 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,04 (с, 2H), 1,12 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 466,6 (M⁺+1).

Пример 323: Синтез соединения 4441, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,172 ммоль), полученный на стадии 2 примера 322, формальдегид (0,010 г, 0,344 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,189 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,073 г, 0,344 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,043 г, 52,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12-8,06 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,29-7,21 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,05-6,75 (м, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,57-3,48 (м, 2H), 2,67 (т, J=11,3 Гц, 2H), 2,51-2,39 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,2 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 480,6 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 99 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4441 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 98.

Таблица 98 Пример № соединения Реагент Выход (%) 324 4442 Ацетальдегид 48

Таблица 99 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 324 4442 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14-8,06 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,50-7,42 (м, 3H), 7,29-7,21 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,05-6,76 (м, 2H), 5,65 (с, 2H), 3,58-3,49 (м, 2H), 3,02 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 (квд, J=6,5, 3,5 Гц, 2H), 2,66 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,95 (т, J=7,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 494,1 (M⁺+1).

Пример 325: Синтез соединения 4443, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,165 ммоль), полученный на стадии 7 примера 321, формальдегид (0,010 г, 0,331 ммоль) и уксусную кислоту (0,010 мл, 0,182 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,070 г, 0,331 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,025 г, 30,4%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,85 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,52-7,38 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,07-6,75 (м, 2H), 5,71 (с, 2H), 3,59-3,51 (м, 2H), 2,73 (т, J=11,4 Гц, 2H), 2,59-2,46 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 498,1 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 101 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4443 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 100.

Таблица 100 Пример № соединения Реагент Выход (%) 326 4444 Ацетальдегид 30

Таблица 101 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 326 4444 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,49 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,06-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,57 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,02 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 (ддд, J=15,6, 7,3, 4,1 Гц, 2H), 2,65 (т, J=11,1 Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,96 (т, J=7,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 512,2 (M⁺+1).

Пример 329: Синтез соединения 4450, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(5-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана

5-бром-2-фторбензальдегид (5,000 г, 24,629 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,047 г, 0,246 ммоль) и этиленгликоль (7,302 г, 29,555 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(5-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана (6,000 г, 98,6%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(5-Бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолан (5,000 г, 20,238 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (3,770 г, 20,238 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,185 г, 0,202 ммоль), rac-BINAP (0,252 г, 0,405 ммоль) и NaOBut (3,890 г, 40,476 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (6,950 г, 97,4%) в форме коричневого масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-(4-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (6,950 г, 19,721 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 59,164 мл, 59,164 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,400 г, 39,5%) в форме коричневого масла.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (2,400 г, 7,783 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (5,162 г, 15,567 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (8,166 г, 31,133 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (3,340 г, 92,4%) в форме коричневого масла.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(3-этинил-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (3,340 г, 7,196 ммоль), полученный на стадии 4, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (4,304 мл, 28,783 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-этинил-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,500 г, 22,8%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-этинил-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,643 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,495 г, 1,971 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,004 г, 0,016 ммоль) и аскорбат натрия (0,033 г, 0,164 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,650 г, 69,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез соединения 4450

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,650 г, 1,133 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,868 мл, 11,333 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,530 г, 98,8%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07-6,76 (м, 3H), 5,69 (с, 2H), 3,21 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,09 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 456,5 (M⁺+1).

Пример 330: Синтез соединения 4451, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,132 ммоль), полученный на стадии 7 примера 329, формальдегид (0,008 г, 0,263 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,145 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,056 г, 0,263 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,030 г, 48,5%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,05-6,74 (м, 3H), 5,67 (с, 2H), 3,23 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,61 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,36 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 103 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4451 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 102.

Таблица 102 Пример № соединения Реагент Выход (%) 331 4452 Ацетальдегид 47 332 4453 Пропан-2-он 49 333 4454 Циклобутанон 52 334 4455 Оксетан-3-он 45

Таблица 103 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 331 4452 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12-8,05 (м, 2H), 7,91 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,05-6,74 (м, 3H), 5,66 (с, 2H), 3,30-3,23 (м, 4H), 2,71 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,55 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,6 (M⁺+1). 332 4453 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12-8,05 (м, 2H), 7,91 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,05-6,74 (м, 3H), 5,66 (с, 2H), 3,32-3,23 (м, 4H), 2,90 (п, J=6,5 Гц, 1H), 2,81 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 498,6 (M⁺+1). 333 4454 2-(4-((4-(5-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05-6,73 (м, 3H), 5,66 (с, 2H), 3,23 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,81 (п, J=8,0 Гц, 1H), 2,52 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,08-1,92 (м, 4H), 1,80-1,61 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,6 (M⁺+1). 334 4455 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05-6,75 (м, 3H), 5,67 (с, 2H), 4,66 (дт, J=14,7, 6,3 Гц, 4H), 3,54 (п, J=6,4 Гц, 1H), 3,24 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,50 (т, J=4,9 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 512,6 (M⁺+1).

Пример 335: Синтез соединения 4460, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-метилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3-(3-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,130 г, 0,505 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,136 г, 0,505 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,101 мл, 0,051 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (1,00 M раствор в воде, 0,010 мл, 0,010 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1,5 мл)/воде (1,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,221 г, 83,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (0,221 г, 0,420 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,321 мл, 4,197 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор 1N-хлорида натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,180 г, 100,6%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4460

2-(4-((4-(3-(Азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,141 ммоль), полученный на стадии 2, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,021 мл, 0,281 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,089 г, 0,422 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-метилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,009 г, 14,5%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,05 (тд, J=7,8, 7,4, 1,9 Гц, 2H), 3,94 (п, J=7,9 Гц, 1H), 3,63 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,61 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 105 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4460 за исключением применения 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 104.

Таблица 104 Пример № соединения Реагент Выход (%) 336 4461 Ацетон 73 337 4462 Оксетанон 66

Таблица 105 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 336 4461 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,01-7,89 (м, 2H), 7,83 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,02 (ддд, J=8,8, 7,2, 1,9 Гц, 2H), 3,87 (п, J=8,3 Гц, 1H), 3,54 (тд, J=7,7, 6,8, 1,8 Гц, 2H), 2,81 (дкв, J=12,7, 6,4 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 469,5 (M⁺ + H). 337 4462 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,00-7,90 (м, 2H), 7,82 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 4,77 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,55 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 2H), 3,94-3,77 (м, 4H), 3,44-3,34 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 483,5 (M⁺ + H).

Пример 338: Синтез соединения 4463, N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-3-карбоксамида

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата

3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)анилин (0,245 г, 0,663 ммоль), полученный на стадии 1 примера 36, 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (0,147 г, 0,730 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (0,504 г, 1,327 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,231 мл, 1,327 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (0,270 г, 73,7%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4463

Трет-бутил 3-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,271 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего трифторуксусную кислоту (0,624 мл, 8,144 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-3-карбоксамида (0,115 г, 93,6%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,16 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,66-7,57 (м, 3H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,39-4,25 (м, 4H), 3,86 (тд, J=8,8, 7,1 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 453,5 (M⁺+1).

Пример 339: Синтез соединения 4464, N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1-этилазетидин-3-карбоксамида

N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-3-карбоксамид (0,050 г, 0,111 ммоль), полученный на стадии 2 примера 338, и ацетальдегид (0,010 г, 0,221 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,117 г, 0,553 ммоль) добавляют к полученному раствору и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1-этилазетидин-3-карбоксамида (0,020 г, 37,7%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,11 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,65-7,56 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,72 (дд, J=8,8, 7,1 Гц, 2H), 3,66-3,55 (м, 1H), 2,84 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 481,6 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 107 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4464 за исключением применения 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 106.

Таблица 106 Пример № соединения Реагент Выход (%) 340 4465 Оксетан-3-он 40

Таблица 107 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 340 4465 N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-карбоксамид
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,10 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,63-7,55 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,77 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,57 (дд, J=6,9, 5,0 Гц, 2H), 3,88 (тт, J=6,7, 5,0 Гц, 1H), 3,73-3,65 (м, 2H), 3,61-3,53 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 509,5 (M⁺+1).

Пример 341: Синтез соединения 4466, 2-(4-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,000 г, 3,715 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, и 4-этинилбензальдегид (0,484 г, 3,715 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,371 мл, 0,371 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,074 мл, 0,037 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; дихлорметан/метанол=100-90%) и концентрируют с получением 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (1,200 г, 80,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4466

4-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,040 г, 0,100 ммоль), полученный на стадии 1, и гидрохлорид азетидина (0,019 г, 0,200 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,106 г, 0,501 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Триацетоксиборгидрид натрия (0,106 г, 0,501 ммоль) выливают в реакционную смесь, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,030 г, 68,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,41-3,34 (м, 4H), 2,17 (кв, J=7,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 441,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 109 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4466 за исключением применения 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 108.

Таблица 108 Пример № соединения Реагент Выход (%) 342 4467 3-фторазетидин 47 343 4468 3-фторазетидин хлороводород 46 344 4469 Оксетан-3-амин 41 345 4470 1-метилазетидин-3-амин 42 346 4471 Морфолин 48 347 4472 3-фторазетидин хлороводород 41 348 4473 1-метилпиперазин 51 349 4474 1-этилпиперазин 52 350 4475 1-изопропилпиперазин 41 351 4476 - 39 352 4477 4,4-дифторциклогексан-1-амин 28 368 4494 N, N-диметилпиперидин-4-амин 48 392 4521 Пирролидин 50 393 4522 Диметиламин 55 394 4523 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан 64 466 4604 (S)-N, N-диметилпирролидин-3-амин 56 467 4605 (R)N, N-диметилпирролидин-3-амин 72 468 4606 (S)-3-фторпирролидин 65 469 4607 (R)-3-фторпирролидин 71 470 4608 -диэтиламин 56 471 4609 Циклопентанамин 66 472 4610 Пиперидин 69 473 4611 4-метилпиперидин 65

Таблица 109 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 342 4467 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=20,4, 8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 5,23 (т, J=4,6 Гц, 0,5H), 5,09 (с, 0,5H), 3,74 (с, 2H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,38-3,25 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 459,2 (M⁺+1). 343 4468 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)циклобутанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,32-3,27 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,94-1,64 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 455,2 (M⁺+1). 344 4469 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,03 (п, J=6,7 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 457,3 (M⁺+1). 345 4470 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-1-метилазетидин-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,87-7,81 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38-7,09 (м, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,87-3,66 (м, 5H), 2,88 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+1). 346 4471 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 2,49 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 471,2 (M⁺+1). 347 4472 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,60 (д, J=5,9 Гц, 4H), 2,05-1,93 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 505,2 (M⁺+1). 348 4473 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,61 (д, J=53,9 Гц, 8H), 2,31 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,1 (M⁺+1). 349 4474 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,75-2,37 (м, 10H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 498,3 (M⁺+1). 350 4475 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,78-2,47 (м, 9H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,1 (M⁺+1). 351 4476 (4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)метанол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,86-7,80 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,65 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 402,4 (M⁺+1). 352 4477 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-4,4-дифторциклогексан-1-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,82 (д,=8,32 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 2,65-2,69 (м, 1H), 2,17-1,99 (м, 4H), 1,95-1,95 (м, 2H), 1,61-1,52 (м, 2H) ; МСНР (ЭР) m/z 519,5 (M⁺+1). 368 4494 1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N, N-диметилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,00 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,06 (т, J=11,3 Гц, 2H), 1,93-1,84 (м, 2H), 1,56 (квд, J=12,3, 3,8 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 512,3 (M⁺+1). 392 4521 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,67-2,56 (м, 4H), 1,90-1,79 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 455,3 (M⁺+1). 393 4522 1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,55 (с, 2H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 429,4 (M⁺+1). 394 4523 6-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,41-7,09 (м, 3H), 5,85 (с, 2H), 4,75 (с, 4H), 3,62 (с, 2H), 3,47 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 483,5 (M⁺+1). 466 4604 (S)-1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N, N-диметилпирролидин-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 3H), 8,02-7,93 (м, 6H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 6H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 3H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 6H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 6H), 3,68 (дд, J=32,5, 12,9 Гц, 7H), 3,33 (дт, J=3,3, 1,6 Гц, 75H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,58 (дд, J=15,7, 9,0 Гц, 1H), 2,44-2,29 (м, 1H), 2,25 (с, 2H), 2,13-1,96 (м, 1H), 2,10-1,77 (м, 7H), 1,85-1,69 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 498,34 (M⁺+1). 467 4605 (R)-1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N, N-диметилпирролидин-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 7,98 (дд, J=10,7, 9,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,87 (с, 74H), 4,60 (с, 1H), 3,77-3,48 (м, 2H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,78 (дд, J=14,0, 8,7 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=16,0, 9,1 Гц, 1H), 2,34 (д, J=23,4 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,03 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,76 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 498,34 (M⁺+1). 468 4606 (S)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, J=3,4 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,31-5,08 (м, J=55,7 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=29,6, 12,8 Гц, 2H), 2,99-2,82 (м, 2H), 2,72 (ддд, J=30,7, 11,8, 5,1 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=15,1, 8,2 Гц, 1H), 2,34-2,13 (м, 1H), 2,01 (дд, J=26,1, 20,1 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 473,32 (M⁺+1). 469 4607 (R)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, J=3,4 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,29-5,08 (м, J=55,7 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=29,6, 12,8 Гц, 2H), 2,99-2,82 (м, 2H), 2,72 (ддд, J=30,4, 11,6, 4,9 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=16,0, 8,1 Гц, 1H), 2,31-2,14 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 473,32 (M⁺+1). 470 4608 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N-этилэтанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 7,98 (дд, J=10,7, 9,1 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,61 (дд, J=14,6, 7,5 Гц, 4H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 457,30 (M⁺+1). 471 4609 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)циклопентанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,20-3,08 (м, 1H), 1,95 (дт, J=10,6, 6,3 Гц, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,50-1,37 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 469,35 (M⁺+1). 472 4610 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 2H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,57 (с, J=29,2 Гц, 2H), 2,59-2,40 (м, 3H), 1,70-1,56 (м, 5H), 1,49 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 469,35 (M⁺+1). 473 4611 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 7,98 (дд, J=10,8, 9,1 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,94 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,20-2,01 (м, 2H), 1,67 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,49-1,36 (м, 1H), 1,36-1,20 (м, 2H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 483,38 (M⁺+1).

Примеры 353 и 364: Синтез соединений 4478 и 4490, (1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (4478), 1-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-N, N-диметилметанамина (4490)

[Стадия 1] Синтез 1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида

3-фенилпропиолальдегид (0,050 г, 0,384 ммоль) и 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,097 г, 0,384 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, растворяют в толуоле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида (0,035 г, 23,8%) в форме коричневого масла.

[Стадия 2] Синтез соединений 4478 и 4490

1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегид (0,090 г, 0,235 ммоль), полученный на стадии 1, и диметиламин (2,00 M раствор, 0,235 мл, 0,471 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,249 г, 1,177 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре. Триацетоксиборгидрид натрия (0,249 г, 1,177 ммоль) выливают в реакционную смесь, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением (1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (0,010 г, 11,1%) и 1-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-N, N-диметилметанамина (0,012 г, 12,4%) в форме бесцветного масла.

4478:¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,16 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 5H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,36-7,11 (м, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,63 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 435,3 (M⁺+1).

4490:¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,15 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 5H), 7,34 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,24 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 412,5 (M⁺+1).

Примеры 354 и 365: Синтез соединений 4479 и 4491, (1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (4479), 1-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-N, N-диметилметанамина (4491)

[Стадия 1] Синтез 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида

3-фенилпропиолальдегид (0,050 г, 0,384 ммоль) и 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,103 г, 0,384 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в толуоле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида (0,040 г, 26,1%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединений 4479 и 4491

4-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,030 г, 0,075 ммоль), полученный на стадии 1, и диметиламин (2,00 M раствор, 0,075 мл, 0,150 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,080 г, 0,376 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением (1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (0,008 г, 26,5%) и 1-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-N, N-диметилметанамин (0,009 г, 28,0%) в форме белого твердого вещества.

4479:¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,85 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=10,2, 1,7 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=5,0, 2,0 Гц, 3H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,36-7,08 (м, 2H), 5,75 (с, 2H), 4,60 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 402,4 (M⁺+1).

4491:¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,84 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=10,2, 1,7 Гц, 1H), 7,58-7,47 (м, 3H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,37-7,08 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,22 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 429,4 (M⁺+1).

Пример 357: Синтез соединения 4483, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(3-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана

3-бром-2-фторбензальдегид (5,000 г, 24,629 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,047 г, 0,246 ммоль) и этиленгликоль (7,302 г, 29,555 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(3-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана (6,000 г, 98,6%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(3-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолан (5,000 г, 20,238 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (3,769 г, 20,238 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,185 г, 0,202 ммоль), rac-BINAP (0,252 г, 0,405 ммоль) и трет-бутоксид натрия (3,890 г, 40,476 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (3,950 г, 53,6%) в форме коричневого масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-(2-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (3,950 г, 11,209 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 33,626 мл, 33,626 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(2-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,900 г, 83,9%) в форме коричневого масла.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(2-фтор-3-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (2,900 г, 9,405 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (6,238 г, 18,810 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (9,867 г, 37,620 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,100 г, 48,1%) в форме коричневого масла.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(3-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (2,100 г, 4,524 ммоль), полученный на стадии 4, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (2,706 мл, 18,097 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,570 г, 41,4%) в форме желтого масла.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,570 г, 1,873 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,565 г, 2,247 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, пентагидрат сульфата меди(II) (0,005 г, 0,019 ммоль) и аскорбат натрия (0,037 г, 0,187 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,450 г, 43,3%) в форме желтого масла.

[Стадия 7] Синтез 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,450 г, 0,810 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,924 г, 8,100 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором, затем дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,260 г, 70,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 8] Синтез соединения 4483

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,132 ммоль), полученный на стадии 7, формальдегид (0,008 г, 0,263 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,145 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,056 г, 0,263 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,030 г, 48,5%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,92 (кв, J=5,5, 3,7 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06-6,77 (м, 2H), 5,69 (с, 2H), 3,17 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,70 (с, 4H), 2,41 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 111 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4483 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 110.

Таблица 110 Пример № соединения Реагент Выход (%) 358 4484 Ацетальдегид 47 359 4485 Циклобутанон 52 360 4486 Оксетан-3-он 45

Таблица 111 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 358 4484 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,90 (т, J=5,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05-6,76 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 3,14 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,65 (с, 4H), 2,50 (кв, J=8,1, 7,3 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,5 (M⁺+1). 359 4485 2-(4-((4-(5-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,91 (кв, J=5,7, 4,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,04-6,77 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 3,13 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,82 (п, J=7,6 Гц, 1H), 2,53 (с, 4H), 2,06 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 1,93 (кв, J=10,0 Гц, 2H), 1,70 (дт, J=19,3, 9,5 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,6 (M⁺+1). 360 4486 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-фтор-5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,98-7,88 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05-6,77 (м, 2H), 5,69 (с, 2H), 4,73-4,66 (м, 4H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,17 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,55 (с, 4H), 1,25 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+1).

Пример 361: Синтез соединения 4487, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(дифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 1-(дифторметил)-3-этинилбензола

3-(дифторметил)бензальдегид (0,500 г, 3,202 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,577 мл, 3,843 ммоль) и карбонат калия (0,885 г, 6,405 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением 1-(дифторметил)-3-этинилбензола (0,300 г, 61,6%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез соединения 4487

1-(Дифторметил)-3-этинилбензол (0,100 г, 0,657 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,165 г, 0,657 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,007 ммоль) и аскорбат натрия (0,013 г, 0,066 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(дифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,260 г, 98,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,92 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,46 (т, J=7,0 Гц, 4H), 7,07-6,47 (м, 2H), 5,67 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z (M⁺+1).

Пример 362: Синтез соединения 4488, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(дифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

1-(Дифторметил)-3-этинилбензол (0,100 г, 0,657 ммоль), полученный на стадии 1 примера 361, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,177 г, 0,657 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,007 ммоль) и аскорбат натрия (0,013 г, 0,066 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(дифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,250 г, 90,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98-7,83 (м, 5H), 7,54-7,41 (м, 3H), 7,08-6,79 (м, 1H), 6,79-6,49 (м, 1H), 5,73 (д, J=1,1 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z (M⁺+1).

Пример 371: Синтез соединения 4497, 2-амино-N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-метилпропанамида

Трет-бутил (1-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (0,030 г, 0,054 ммоль), полученный в примере 369, растворяют в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего трифторуксусную кислоту (0,124 мл, 1,623 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 2-амино-N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-метилпропанамида (0,017 г, 69,2%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,10 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,66-7,55 (м, 3H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 1,45 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 455,3 (M⁺+1).

Пример 372: Синтез соединения 4498, 1-амино-N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамида

Трет-бутил (1-((3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклобутил)карбамат (0,030 г, 0,053 ммоль), полученный в примере 370, растворяют в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего трифторуксусную кислоту (0,122 мл, 1,589 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 1-амино-N-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамида (0,018 г, 72,9%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дт, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,11 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,47-7,12 (м, 2H), 5,93 (с, 2H), 2,76-2,64 (м, 2H), 2,59 (ддд, J=13,2, 9,1, 4,7 Гц, 1H), 2,33 (ддд, J=12,6, 10,1, 8,1 Гц, 1H), 2,12-1,91 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 467,3 (M⁺+1).

Пример 373: Синтез соединения 4499, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 2-(2,2-дибромвинил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата

Трет-бутил 2-формил-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (1,000 г, 3,741 ммоль), тетрабромид углерода (2,481 г, 7,481 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (3,924 г, 14,962 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 2-(2,2-дибромвинил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата (1,100 г, 69,5%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 2-этинил-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата

Трет-бутил 2-(2,2-дибромвинил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (1,100 г, 2,599 ммоль), полученный на стадии 1, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (1,555 мл, 10,398 ммоль) растворяют в ацетонитриле (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 2-этинил-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата (0,180 г, 26,3%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата

Трет-бутил 2-этинил-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (0,180 г, 0,684 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,184 г, 0,684 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,007 ммоль) и аскорбат натрия (0,014 г, 0,068 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилата (0,310 г, 85,2%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 4499

Трет-бутил 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4,7-дигидротиено[2,3-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (0,310 г, 0,582 ммоль), полученный на стадии 3, и трифторуксусную кислоту (0,446 мл, 5,821 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,070 г, 27,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07-6,76 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,09 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,07 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z (M⁺+1).

Пример 374: Синтез соединения 4500, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,093 ммоль), полученный на стадии 4 примера 373, формальдегид (0,006 г, 0,185 ммоль) и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,039 г, 0,185 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,010 г, 24,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,84 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,92 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,78 (с, 4H), 2,52 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 447,4 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 113 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4500 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 112.

Таблица 112 Пример № соединения Реагент Выход (%) 375 4501 Пропан-2-он 23

Таблица 113 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 375 4501 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94-7,88 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07-6,78 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,95 (д, J=47,4 Гц, 4H), 1,30-1,25 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 475,4 (M⁺+1).

Пример 376: Синтез соединения 4502, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3-(3-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,166 ммоль), 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,294 г, 1,166 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,233 мл, 0,117 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,023 мл, 0,023 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,500 г, 84,2%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(6-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (0,500 г, 0,981 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,751 мл, 9,813 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(6-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,400 г, 99,6%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4502

2-(6-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,195 ммоль), полученный на стадии 2, и ацетальдегид (0,022 мл, 0,391 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,124 г, 0,586 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,051 г, 59,7%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,79-7,73 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,16 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,04 (п, J=8,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,96 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 438,0 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 115 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4502 за исключением применения 2-(6-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 114.

Таблица 114 Пример № соединения Реагент Выход (%) 377 4503 Ацетон 19 378 4504 Циклобутанон 36 379 4505 Оксетанон 25

Таблица 115 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 377 4503 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,84 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,97 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,85 (п, J=8,2 Гц, 1H), 3,47 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,78-2,71 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 452,1 (M⁺ + H). 378 4504 2-(6-((4-(3-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,57-8,50 (м, 2H), 7,85 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,95 (д, J=5,5 Гц, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,23-2,11 (м, 2H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,91-1,77 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 464,2 (M⁺ + H). 379 4505 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,26 (м, 1H), 8,57-8,50 (м, 2H), 7,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,79 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,56 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 2H), 3,94-3,82 (м, 4H), 3,41 (тд, J=5,7, 2,4 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 466,0 (M⁺ + H).

Пример 380: Синтез соединения 4506, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3-(3-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,583 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,157 г, 0,583 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,117 мл, 0,058 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,012 мл, 0,012 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,287 г, 93,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (0,287 г, 0,545 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,417 мл, 5,451 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,230 г, 99,0%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4506

2-(4-((4-(3-(Азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,075 г, 0,176 ммоль), полученный на стадии 2, ацетальдегид (0,020 мл, 0,352 ммоль) и уксусную кислоту (0,010 мл, 0,176 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,112 г, 0,528 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,056 г, 70,1%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,81 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,71 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,31 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,90-3,78 (м, 3H), 3,30 (кв, J=3,3 Гц, 2H), 2,64 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 455,5 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 117 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4506 за исключением применения 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 116.

Таблица 116 Пример № соединения Реагент Выход (%) 381 4507 Циклобутанон 65

Таблица 117 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 381 4507 2-(4-((4-(3-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,71 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,88-3,71 (м, 3H), 3,34 (с, 1H), 3,32-3,23 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 2H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,88-1,67 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 481,6 (M⁺ + H).

Пример 382: Синтез соединения 4508, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3-(3-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,166 ммоль), 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,293 г, 1,166 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,233 мл, 0,117 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,023 мл, 0,023 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,583 г, 98,3%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (0,583 г, 1,146 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,878 мл, 11,464 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,460 г, 98,2%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4508

2-(4-((4-(3-(Азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,090 г, 0,220 ммоль), полученный на стадии 2, ацетальдегид (0,025 мл, 0,441 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,220 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,140 г, 0,661 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-этилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,038 г, 39,5%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,87-3,75 (м, 3H), 3,31-3,20 (м, 2H), 2,61 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 437,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 119 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4508 за исключением применения 2-(4-((4-(3-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 118.

Таблица 118 Пример № соединения Реагент Выход (%) 383 4509 Ацетон 36 384 4510 Циклобутанон 17 385 4511 Оксетанон 19 399 4528 Формальдегид 5

Таблица 119 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 383 4509 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,80 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 1H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,88-3,71 (м, 3H), 3,31-3,24 (м, 2H), 2,56 (гепт, J=6,1 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 451,5 (M⁺ + H). 384 4510 2-(4-((4-(3-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,79 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,88-3,72 (м, 3H), 3,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,32-3,23 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 2H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 463,6 (M⁺ + H). 385 4511 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,71 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,78 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,55 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 2H), 3,95-3,80 (м, 4H), 3,46-3,36 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 465,5 (M⁺ + H). 399 4528 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(1-метилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 2H), 7,86 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,17-4,08 (м, 2H), 4,06-3,94 (м, 1H), 3,75 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 423,4 (M⁺ + H).

Пример 386: Синтез соединения 4513, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 5-этинилизоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 5-формилизоиндолин-2-карбоксилат (2,500 г, 10,110 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,821 мл, 12,132 ммоль) и карбонат калия (2,794 г, 20,219 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 5-этинилизоиндолин-2-карбоксилата (1,460 г, 59,4%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 5-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,550 г, 2,260 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,625 г, 2,487 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, пентагидрат сульфата меди(II) (0,006 г, 0,023 ммоль) и аскорбат натрия (0,045 г, 0,226 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,370 г, 33,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (0,370 г, 0,748 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,573 мл, 7,482 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,070 г, 23,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 4513

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,177 ммоль), полученный на стадии 3, формальдегид (0,011 г, 0,355 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,195 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,355 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Водный раствор 1N-гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,025 г, 34,5%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,61 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 409,1 (M⁺+1).

Пример 387: Синтез соединения 4515, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 5-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,550 г, 2,260 ммоль), полученный на стадии 1 примера 386, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,669 г, 2,487 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,006 г, 0,023 ммоль) и аскорбат натрия (0,045 г, 0,226 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-80%) и концентрируют с получением трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,960 г, 82,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (0,960 г, 1,873 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (1,434 мл, 18,732 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,590 г, 76,4%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 4515

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,194 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,012 г, 0,388 ммоль) и уксусную кислоту (0,012 мл, 0,213 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,082 г, 0,388 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,030 г, 36,3%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,01 (с, 4H), 2,63 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 427,1 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 121 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4515 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 120.

Таблица 120 Пример № соединения Реагент Выход (%) 388 4516 Ацетальдегид 35 389 4517 Пропан-2-он 37 390 4518 Циклобутанон 39 391 4519 Оксетан-3-он 44 495 17458 Тетрагидро-4H-пиран-4-он 47 496 17460 1-фторциклопропан-1-карбальдегид 43

Таблица 121 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 388 4516 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-этилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94-7,86 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,75-7,61 (м, 2H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,92 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,71 (с, 2H), 4,24 (с, 4H), 3,03 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,42-1,21 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,5 (M⁺+1). 389 4517 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-изопропилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,79 (м, 3H), 7,64 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,07 (с, 4H), 2,91 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 455,1 (M⁺+1). 390 4518 2-(4-((4-(2-циклобутилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,88-7,80 (м, 3H), 7,66 (с, 1H), 7,64-7,58 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 2H), 4,03 (с, 4H), 3,38 (п, J=7,8 Гц, 1H), 2,22-2,04 (м, 4H), 1,87-1,70 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 467,2 (M⁺+1). 391 4519 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(оксетан-3-ил)изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90-7,84 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,75 (дт, J=16,4, 6,4 Гц, 4H), 4,05 (п, J=6,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 469,5 (M⁺+1). 495 17458 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ d 7,84-7,81 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (т, J=51,7 Гц, 1H), 1,65-1,61 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 497,2 (M⁺+1). 496 17460 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-((1-фторциклопропил)метил)изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ d 7,86-7,83 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=40,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 2H), 4,07 (с, 4H), 3,07 (д, J=22,0 Гц, 2H), 1,13-1,08 (м, 2H), 0,69-0,67 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 485,3(M⁺+1).

Пример 400: Синтез соединения 4529, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-этинилизоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 4-формилизоиндолин-2-карбоксилат (0,500 г, 2,022 ммоль), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,334 мл, 2,224 ммоль) и карбонат калия (0,559 г, 4,044 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-этинилизоиндолин-2-карбоксилата (0,429 г, 87,2%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 4-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,210 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,217 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,173 мл, 0,086 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,017 мл, 0,017 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,415 г, 97,2%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (0,415 г, 0,839 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,643 мл, 8,392 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,330 г, 99,7%, коричневое масло).

[Стадия 4] Синтез соединения 4529

2-(Дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,065 г, 0,165 ммоль), полученный на стадии 3, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,025 мл, 0,330 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,105 г, 0,494 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,055 г, 81,7%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,77-7,70 (м, 1H), 7,65-7,54 (м, 2H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,91 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 409,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 123 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4529 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 122.

Таблица 122 Пример № соединения Реагент Выход (%) 401 4530 Ацетальдегид 78 402 4531 Ацетон 74 403 4532 Циклобутанон 81 404 4533 Оксетанон 81

Таблица 123 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 401 4530 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-этилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,16 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 423,4 (M⁺ + H). 402 4531 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-изопропилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,75 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,10 (м, 2H), 5,83 (с, 2H), 4,76 (д, J=16,0 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,44 (с, 1H), 1,41 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 437,4 (M⁺ + H). 403 4532 2-(4-((4-(2-циклобутилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,50 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,10 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,82-3,73 (м, 1H), 2,35 (кв, J=9,0, 7,8 Гц, 2H), 2,21 (дд, J=20,0, 10,0 Гц, 2H), 1,91 (дт, J=18,5, 8,8 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 449,5 (M⁺ + H). 404 4533 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-(оксетан-3-ил)изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,31-7,09 (м, 2H), 5,81 (с, 2H), 4,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,79-4,71 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,12 (п, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 451,4 (M⁺ + H).

Пример 405: Синтез соединения 4534, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 4-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,210 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1 примера 400, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,232 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,173 мл, 0,086 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,017 мл, 0,017 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,380 г, 85,9%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (0,380 г, 0,741 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,568 мл, 7,415 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,300 г, 98,1%, коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4534

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,145 ммоль), полученный на стадии 2, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,022 мл, 0,291 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,093 г, 0,436 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,044 г, 70,9%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,39 (с, 1H), 7,97 (ддд, J=11,7, 9,0, 1,7 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,29-7,11 (м, 2H), 5,87 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 2,68 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 427,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 125 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4534 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 124.

Таблица 124 Пример № соединения Реагент Выход (%) 406 4535 Ацетальдегид 72 407 4536 Ацетон 45 408 4537 Циклобутанон 87 409 4538 Оксетанон 78

Таблица 125 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 406 4535 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-этилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,76-7,70 (м, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,11 (м, 2H), 5,88 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,31 (с, 2H), 3,15 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 441,4 (M⁺ + H). 407 4536 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-изопропилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,11 (м, 2H), 5,88 (с, 2H), 4,69 (д, J=16,7 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,38 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 1,39 (д, J=6,4 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 455,5 (M⁺ + H). 408 4537 2-(4-((4-(2-циклобутилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,02-7,90 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,65-3,49 (м, 1H), 2,26 (квд, J=8,4, 7,2, 3,5 Гц, 2H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 467,5 (M⁺ + H). 409 4538 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(оксетан-3-ил)изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,02-7,90 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,65-3,49 (м, 1H), 2,26 (квд, J=8,4, 7,2, 3,5 Гц, 2H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 469,4 (M⁺ + H).

Пример 410: Синтез соединения 4539, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 5-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,750 г, 3,082 ммоль), полученный на стадии 1 примера 387, 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,855 г, 3,391 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, пентагидрат сульфата меди(II) (0,008 г, 0,031 ммоль) и аскорбат натрия (0,061 г, 0,308 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (1,300 г, 85,1%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4539

Трет-бутил 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (1,300 г, 2,624 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (2,009 мл, 26,237 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Водный раствор 1N-гидрокарбоната натрия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,460 г, 44,3%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,14 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,52 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,64 (д, J=7,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 396,3 (M⁺+1).

Пример 411: Синтез соединения 4540, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,177 ммоль), полученный на стадии 2 примера 410, формальдегид (0,011 г, 0,354 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,195 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,354 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,010 г, 13,8%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,77-7,68 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,24 (д, J=4,9 Гц, 4H), 2,01 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 410,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 127 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4540 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 126.

Таблица 126 Пример № соединения Реагент Выход (%) 412 4541 Пропан-2-он 32 413 4542 Циклобутанон 38 414 4543 Оксетан-3-он 44

Таблица 127 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 412 4541 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-изопропилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,62 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,07 (с, 4H), 2,90 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 438,5 (M⁺+1). 413 4542 2-(6-((4-(2-циклобутилизоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,62 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,96 (с, 4H), 3,33 (п, J=7,8 Гц, 1H), 2,09 (кв, J=7,7, 7,1 Гц, 4H), 1,85-1,64 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 450,5 (M⁺+1). 414 4543 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(оксетан-3-ил)изоиндолин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,85-4,67 (м, 4H), 4,08 (п, J=6,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 452,5 (M⁺+1).

Пример 415: Синтез соединения 4548, 2-(4-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(4-(Азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,800 г, 3,185 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, и 4-этинилбензальдегид (0,414 г, 3,185 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,318 мл, 0,318 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,064 мл, 0,032 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; гексан/этилацетат=100-40%) и концентрируют с получением 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,850 г, 70,0%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4548

4-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,050 г, 0,131 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород азетидина (0,025 г, 0,262 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,139 г, 0,656 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-60%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 57,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,40-3,34 (м, 4H), 2,16 (п, J=7,2 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 423,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 129 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4548 за исключением применения 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 128.

Таблица 128 Пример № соединения Реагент Выход (%) 416 4549 3-фторазетидин хлороводород 43 417 4550 Пирролидин 41 418 4551 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан 50 419 4552 1-метилпиперазин 44 420 4553 1-этилпиперазин 47 421 4554 N, N-диметилпиперидин-4-амин 17 422 4555 Циклобутанамин 57 423 4556 Оксетан-3-амин 45 424 4557 1-метилазетидин-3-амин 30

Таблица 129 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 416 4549 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,23 (п, J=5,2 Гц, 1H), 5,08 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,70-3,58 (м, 2H), 3,38-3,25 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 441,4 (M⁺+1). 417 4550 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,62 (с, 4H), 1,85 (п, J=3,2 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 437,3 (M⁺+1). 418 4551 6-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,39-7,09 (м, 3H), 5,80 (с, 2H), 4,75 (с, 4H), 3,62 (с, 2H), 3,46 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 465,5 (M⁺+1). 419 4552 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,87-7,78 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 2H), 5,80 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,53 (с, 8H), 2,30 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+1). 420 4553 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,80 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,75-2,38 (м, 10H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,5 (M⁺+1). 421 4554 1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N, N-диметилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,00 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,06 (т, J=11,5 Гц, 2H), 1,94-1,85 (м, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 494,5 (M⁺+1). 422 4555 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)циклобутанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,26-2,15 (м, 2H), 1,89-1,63 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 437,4 (M⁺+1). 423 4556 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,03 (п, J=6,7 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 439,4 (M⁺+1). 424 4557 N-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-1-метилазетидин-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 2H), 5,80 (с, 2H), 4,67 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,47-4,33 (м, 2H), 4,24 (дд, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 3,90-3,79 (м, 1H), 2,80-2,66 (м, 2H), 2,32 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 452,4 (M⁺+1).

Пример 425: Синтез соединения 4558, 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(6-(Азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,400 г, 1,586 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, и 4-этинилбензальдегид (0,206 г, 1,586 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,159 мл, 0,159 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,032 мл, 0,016 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; гексан/этилацетат=100-40%) и концентрируют с получением 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,530 г, 87,4%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4558

4-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,050 г, 0,131 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород азетидина (0,024 г, 0,262 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,139 г, 0,654 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-60%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 57,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,48-3,38 (м, 4H), 2,22-2,14 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 424,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 131 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4558 за исключением применения 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 130.

Таблица 130 Пример № соединения Реагент Выход (%) 426 4559 3-фторазетидин хлороводород 43 427 4560 Пирролидине 54 428 4561 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан 27 429 4562 1-метилпиперазин 34 430 4563 1-этилпиперазин 43 431 4564 N, N-диметилпиперидин-4-амин 29 432 4565 Циклобутанамин 36 433 4566 Оксетан-3-амин 43 434 4567 1-метилазетидин-3-амин 32

Таблица 131 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 426 4559 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 5,23 (т, J=5,3 Гц, 0,5H), 5,10 (д, J=4,9 Гц, 0,5H), 3,74 (с, 2H), 3,72-3,60 (м, 2H), 3,33 (дд, J=33,2, 4,6 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 442,4 (M⁺+1). 427 4560 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,88-7,81 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,93 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,63 (с, 4H), 1,86 (п, J=3,2 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 438,5 (M⁺+1). 428 4561 6-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,42-7,11 (м, 3H), 5,92 (с, 2H), 4,75 (с, 4H), 3,64 (с, 2H), 3,49 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+1). 429 4562 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,69-2,36 (м, 8H), 2,30 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 467,5 (M⁺+1). 430 4563 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,26 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,79-2,42 (м, 10H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 481,5 (M⁺+1). 431 4564 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-N, N-диметилпиперидин-4-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31-9,26 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,92 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,01 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,07 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,89 (д, J=14,9 Гц, 2H), 1,63-1,50 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 495,6 (M⁺+1). 432 4565 N-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)циклобутанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,30 (с, 1H), 2,27-2,15 (м, 2H), 1,91-1,79 (м, 2H), 1,79-1,64 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 438,5 (M⁺+1). 433 4566 N-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 4,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,03 (п, J=6,6 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 440,5 (M⁺+1). 434 4567 N-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-1-метилазетидин-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,26 (м, 1H), 8,57-8,50 (м, 2H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40-7,11 (м, 1H), 5,93 (с, 2H), 4,68 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,48-4,35 (м, 2H), 4,25 (дд, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 3,90-3,82 (м, 1H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,35 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 453,5 (M⁺+1).

Пример 435: Синтез соединения 4569, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,860 г, 2,826 ммоль), полученный на стадии 5 примера 357, 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,784 г, 3,108 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, пентагидрат сульфата меди(II) (0,007 г, 0,028 ммоль) и аскорбат натрия (0,056 г, 0,283 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,610 г, 38,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,610 г, 1,096 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,839 мл, 10,960 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,440 г, 88,0%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 4569

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,131 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,008 г, 0,263 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,145 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,056 г, 0,263 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,020 г, 32,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=8,0, 6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-6,73 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,16 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,72 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,40 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 471,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 133 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4569 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 132.

Таблица 132 Пример № соединения Реагент Выход (%) 436 4570 Ацетальдегид 31 437 4571 Пропан-2-он 38 438 4572 Циклобутанон 45 439 4573 Оксетан-3-он 45 462 4600 1-фторциклопропан-1-карбальдегид 29 463 4601 3,3-дифторциклобутан-1-карбальдегид 27

Таблица 133 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 436 4570 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-6,74 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,20 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,81 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,64 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 485,6 (M⁺+1). 437 4571 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,91 (тд, J=7,2, 6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-6,74 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,24 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,06 (п, J=6,6 Гц, 1H), 2,94 (т, J=4,8 Гц, 4H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 499,6 (M⁺+1). 438 4572 2-(6-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=8,0, 6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,08-6,78 (м, 2H), 5,81 (с, 2H), 3,17 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,91 (п, J=8,2 Гц, 1H), 2,64 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,06 (тд, J=8,4, 5,6 Гц, 4H), 1,80-1,62 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 511,1 (M⁺+1). 439 4573 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,92 (ддд, J=8,0, 6,4, 1,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,10-6,78 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 4,68 (п, J=6,4 Гц, 4H), 3,59 (п, J=6,5 Гц, 1H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,54 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 513,5 (M⁺+1). 462 4600 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фтор-3-(4-((1-фторциклопропил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,92 (ддд, J=7,9, 6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-6,78 (м, 2H), 5,83 (с, 2H), 3,19 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,84 (тд, J=11,8, 11,2, 6,4 Гц, 6H), 1,09 (дд, J=18,9, 6,8 Гц, 2H), 0,65 (т, J=8,0 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 529,4 (M⁺+1). 463 4601 2-(6-((4-(3-(4-((3,3-дифторциклобутил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=8,0, 6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07-6,78 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,11 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,94 (с, 2H), 2,86 (с, 2H), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 4H), 2,55 (д, J=7,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 561,4 (M⁺+1).

Пример 440: Синтез соединения 4576, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,860 г, 2,826 ммоль), полученный на стадии 5 примера 357, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,837 г, 3,108 ммоль) полученный на стадии синтеза 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,007 г, 0,028 ммоль) и аскорбат натрия (0,056 г, 0,283 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,700 г, 43,2%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,700 г, 1,220 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,935 мл, 12,205 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,630 г, 109,0%) в форме желтого масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 4576

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,127 ммоль), полученный на стадии 2, формальдегид (0,008 г, 0,253 ммоль) и уксусную кислоту (0,008 мл, 0,139 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,054 г, 0,253 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,015 г, 24,3%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,93-7,82 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07-6,75 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,15 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,71 (д, J=4,9 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 488,5 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 135 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4576 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 134.

Таблица 134 Пример № соединения Реагент Выход (%) 441 4577 Ацетальдегид 32 442 4578 Пропан-2-он 46 443 4579 Циклобутанон 45 444 4580 Оксетан-3-он 45 464 4602 1-фторциклопропан-1-карбальдегид 33 465 4603 3,3-дифторциклобутан-1-карбальдегид 34

Таблица 135 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 441 4577 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,92-7,84 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06-6,74 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,17 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,73 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,57 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 502,5 (M⁺+1). 442 4578 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,97 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,94-7,81 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07-6,76 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,30 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,10 (гепт, J=6,5 Гц, 1H), 2,98 (т, J=4,9 Гц, 4H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 516,5 (M⁺+1). 443 4579 2-(4-((4-(3-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,93-7,84 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06-6,73 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,14 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,85 (п, J=7,9 Гц, 1H), 2,63-2,49 (м, 4H), 2,01 (ддд, J=27,5, 14,8, 5,3 Гц, 4H), 1,80-1,62 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 528,4 (M⁺+1). 444 4580 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,93-7,82 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06-6,77 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 4,67 (дт, J=14,3, 6,3 Гц, 4H), 3,57 (п, J=6,4 Гц, 1H), 3,14 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,52 (т, J=4,7 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 530,4 (M⁺+1). 464 4602 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-3-(4-((1-фторциклопропил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,93-7,85 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,04-6,79 (м, 2H), 5,73 (с, 2H), 3,16 (кв, J=5,7, 5,2 Гц, 4H), 2,85-2,76 (м, 6H), 1,08 (дд, J=18,9, 6,8 Гц, 2H), 0,70-0,58 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 546,3 (M⁺+1). 465 4603 2-(4-((4-(3-(4-((3,3-дифторциклобутил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Пример 445: Синтез соединения 4582, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,050 г, 0,134 ммоль), полученный в примере 181, 1-метилпиперазин (0,018 мл, 0,161 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,028 мл, 0,161 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 100°C в течение 18 часов и затем перемешивают при 130°C в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,019 г, 31,3%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39-7,13 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,61 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,38 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 454,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 137 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4582 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 136.

Таблица 136 Пример № соединения Реагент Выход (%) 453 4591 1-этилпиперазин 59 454 4592 1-изопропилпиперазин 50 455 4593 1-циклопропилпиперазин 39 456 4594 1-(оксетан-3-ил)пиперазин 48

Таблица 137 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 453 4591 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40-7,13 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 3,67-3,60 (м, 4H), 2,64 (т, J=5,2 Гц, 4H), 2,53 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 468,4 (M⁺ + H). 454 4592 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40-7,13 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 3,66-3,59 (м, 4H), 2,78-2,69 (м, 5H), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 482,4 (M⁺ + H). 455 4593 2-(6-((4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,25 (м, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40-7,13 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 3,59 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,79 (т, J=5,2 Гц, 4H), 1,75 (тт, J=6,7, 3,8 Гц, 1H), 0,61-0,46 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 480,4 (M⁺ + H). 456 4594 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,25 (м, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 4,76-4,66 (м, 4H), 3,69-3,62 (м, 4H), 3,57 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,51 (т, J=5,1 Гц, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 496,4 (M⁺ + H).

Пример 446: Синтез соединения 4583, 2-(4-((4-(2-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-(4-(Азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,700 г, 2,776 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, и 2-этинилбензальдегид (0,361 г, 2,776 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,278 мл, 0,278 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор, 0,056 мл, 0,028 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; гексан/этилацетат=100-70%) и концентрируют с получением 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,850 г, 76,7%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4583

2-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,050 г, 0,125 ммоль), полученный на стадии 1, хлороводород азетидина (0,023 г, 0,250 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,133 г, 0,626 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-60%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(2-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 58,0%) в форме светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,68 (кв, J=7,7, 7,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,71-3,36 (м, 4H), 2,20 (д, J=14,5 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 441,1 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 139 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4583 за исключением применения 2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 138.

Таблица 138 ример № соединения Реагент Выход (%) 447 4585 Пирролидине 56 448 4586 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан 43 449 4587 1-метилпиперазин 64 450 4588 1-этилпиперазин 57 451 4589 Циклобутанамин 38 452 4590 Оксетан-3-амин 56

Таблица 139 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 447 4585 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (с, 1H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,91 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,15 (с, 4H), 2,09-1,95 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 455,4 (M⁺+1). 448 4586 6-(2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,37 (с, 1H), 8,06-7,95 (м, 2H), 7,71-7,63 (м, 2H), 7,45-7,11 (м, 4H), 5,89 (с, 2H), 4,70 (с, 4H), 3,71 (с, 2H), 3,39 (с, 4H); МСНР (ЭР) m/z 483,4 (M⁺+1). 449 4587 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,02 (дд, J=15,1, 8,9 Гц, 2H), 7,73 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 7,37-7,12 (м, 2H), 5,89 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,68-2,26 (м, 8H), 2,22 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,5 (M⁺+1). 450 4588 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,41 (с, 1H), 8,07-7,96 (м, 2H), 7,74 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,44-7,13 (м, 4H), 5,89 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,65-2,24 (м, 10H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 498,5 (M⁺+1). 451 4589 N-(2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)циклобутанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,39 (с, 1H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,66 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 1H), 7,51 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=5,7, 3,4 Гц, 2H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,14 (д, J=9,1 Гц, 2H), 1,93-1,79 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 455,4 (M⁺+1). 452 4590 N-(2-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)оксетан-3-амин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (с, 1H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,62-7,54 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 4,64 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,36 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,01 (п, J=6,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 457,5 (M⁺+1).

Пример 457: Синтез соединения 4595, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата

Трет-бутил 4-этинилизоиндолин-2-карбоксилат (0,210 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1 примера 400, 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,218 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,173 мл, 0,086 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,017 мл, 0,017 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,351 г, 82,1%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат (0,351 г, 0,708 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,542 мл, 7,084 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,280 г, 100,0%, коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4595

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,056 г, 0,142 ммоль), полученный на стадии 2, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,021 мл, 0,283 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,090 г, 0,425 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,011 г, 19,0%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 7,30-7,12 (м, 2H), 5,94 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 2,68 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 410,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 141 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, который описан выше в синтезе соединения 4595 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 140.

Таблица 140 Пример № соединения Реагент Выход (%) 458 4596 Ацетальдегид 65 459 4597 Ацетон 86 460 4598 Циклобутанон 49 461 4599 Оксетанон 72

Таблица 141 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 458 4596 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-этилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60-8,48 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46-7,36 (м, 1H), 7,35-7,11 (м, 2H), 5,94 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,06 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 424,3 (M⁺ + H). 459 4597 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-изопропилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40-7,11 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,92 (п, J=6,4 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 438,3 (M⁺ + H). 460 4598 2-(6-((4-(2-циклобутилизоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,25 (м, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40-7,12 (м, 3H), 5,94 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,44 (п, J=7,8 Гц, 1H), 2,20 (дкв, J=7,6, 4,0 Гц, 2H), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,94-1,78 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 450,4 (M⁺ + H). 461 4599 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(оксетан-3-ил)изоиндолин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41-7,11 (м, 3H), 5,93 (с, 2H), 4,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,79-4,72 (м, 2H), 4,28 (д, J=1,9 Гц, 2H), 4,12 (ддд, J=12,3, 6,7, 5,5 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 452,3 (M⁺ + H).

Пример 474: Синтез соединения 4633, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

4-Этинил-2-фторпиридин (0,490 г, 4,046 ммоль), полученный на стадии 1 примера 181, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (1,089 г, 4,046 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,809 мл, 0,405 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,040 мл, 0,040 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (7 мл)/воде (7 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (20 мл) и гексан (500 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (1,100 г, 69,7%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 4633

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,060 г, 0,154 ммоль), полученный на стадии 1, 1-метилпиперазин (0,026 мл, 0,231 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,040 мл, 0,231 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при 130°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,041 г, 56,7%) в форме коричневого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 3,63 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,59 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,37 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 471,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 143 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 4633 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 142.

Таблица 142 Пример № соединения Реагент Выход (%) 475 4634 1-этилпиперазин 59 476 4635 1-изопропилпиперазин 74 477 4636 1-(оксетан-3-ил)пиперазин 46

Таблица 143 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 475 4634 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1H), 8,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,11 (м, 3H), 5,86 (с, 2H), 3,63 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,63 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,52 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 485,2 (M⁺ + H). 476 4635 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1H), 8,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,79-2,70 (м, 5H), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 499,3 (M⁺ + H). 477 4636 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,01-7,95 (м, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 4,71 (дт, J=28,6, 6,4 Гц, 4H), 3,65 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,59-3,53 (м, 1H), 2,50 (т, J=5,0 Гц, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 513,3 (M⁺ + H).

Пример 478: Синтез соединения 4640, 2-(4-((4-(2-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,200 г, 0,512 ммоль), полученный на стадии 1 примера 474, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,143 г, 0,769 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,134 мл, 0,769 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (2 мл) при 130°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,220 г, 77,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,178 г, 0,320 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,245 мл, 3,198 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,140 г, 95,9%, коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 4640

2-(Дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,153 ммоль), полученный на стадии 2, и циклобутанон (0,023 мл, 0,307 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,098 г, 0,460 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(2-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,046 г, 58,8%) в форме белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1H), 8,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,01-7,94 (м, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,11 (м, 3H), 5,87 (с, 2H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,52 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,16-2,09 (м, 2H), 2,01-1,93 (м, 2H), 1,82-1,75 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 511,4 (M⁺+1).

Пример 480: Синтез соединения 16789, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,100 г, 0,246 ммоль) соединения 479, 1-метилпиперазин (0,041 мл, 0,369 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,369 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при 130°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,016 г, 13,8%) в форме коричневого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,03-7,95 (м, 3H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,63 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,58 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,37 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 471,3 (M⁺+1).

Пример 481: Синтез соединения 16797, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана

4-бром-2-фторбензальдегид (10,000 г, 49,259 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,094 г, 0,493 ммоль) и этиленгликоль (3,305 мл, 59,110 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолана (11,600 г, 95,3%) в форме бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(4-Бром-2-фторфенил)-1,3-диоксолан (6,000 г, 24,286 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,523 г, 24,286 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3, 0,222 г, 0,243 ммоль), rac-BINAP (0,302 г, 0,486 ммоль) и трет-бутоксид натрия (4,668 г, 48,571 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (6,400 г, 74,8%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-(3-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (6,400 г, 18,161 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 54,482 мл, 54,482 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 4-(3-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат, 4,200 г, 75,0%, коричневое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (4,300 г, 13,945 ммоль), полученный на стадии 3, тетрабромид углерода (9,249 г, 27,890 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (10,973 г, 41,836 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (4,300 г, 66,4%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(4-этинил-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (4,200 г, 9,048 ммоль), полученный на стадии 4, и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (DBU, 4,060 мл, 27,145 ммоль) растворяют в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-этинил-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,400 г, 50,8%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-этинил-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,710 г, 2,333 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,645 г, 2,566 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,006 г, 0,023 ммоль) и аскорбат натрия (0,046 г, 0,233 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (10 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,300 г, 23,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез соединения 16797

Трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,000 г, 1,744 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (1,335 мл, 17,435 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,660 г, 80,0%, желтое твердое вещество).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,86 (м, 3H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,04-6,75 (м, 2H), 6,60 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 3,25 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,57 (т, J=4,8 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 473,4 (M⁺+1).

Пример 484: Синтез соединения 17058, 2-(4-((4-(5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

2-(4-((4-(5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,177 ммоль) соединения 183, (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (0,040 г, 0,355 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид(Pd(dtbpf)Cl₂, 0,012 г, 0,018 ммоль) и карбонат цезия (0,103 г, 0,532 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (3 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь облучают микроволнами, затем нагревают при 100°C в течение 10 минут, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,009 г, 11,6%) в форме коричневого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,50 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,22-8,13 (м, 2H), 8,02-7,96 (м, 2H), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 439,1 (M⁺+1).

Пример 487: Синтез соединения 17255, 4-((5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индол-3-ил)метил)морфолина

Пирролидин (0,020 г, 0,281 ммоль) и формальдегид (37,00%, 0,025 г, 0,309 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (0,5 мл)/метанол (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 0,4 часов, и затем туда добавляют 2-(4-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,069 г, 0,169 ммоль), полученный в примере 172, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида калия выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-50%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(пирролидин-1-илметил)-1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 25,2%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,41 (с, 1H), 8,27-8,20 (м, 1H), 8,21-8,15 (м, 3H), 7,70-7,61 (м, 4H), 7,54 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,80-3,60 (м, 4H), 3,54-3,40 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 492,2 (M⁺+1).

Пример 490: Синтез соединения 17347, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

2-(6-(бромметил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,200 г, 0,649 ммоль) растворяют в ацетоне (4 мл)/воде (2 мл) при 0°C, после чего азид натрия (0,042 г, 0,649 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,040 г, 22,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 17347

Этинилбензол (0,016 мл, 0,147 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,147 ммоль), полученный на стадии 1, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,029 мл, 0,015 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,001 мл, 0,001 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (0,5 мл)/воде (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Водный раствор N-карбоната хлорида аммония выливают в полученную реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (3 мл) и гексан (50 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,012 г, 21,9%) в форме желтого масла.

¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,05 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,50 (дд, J=9,8, 1,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,72-7,44 (м, 3H), 7,35 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,00 (д, J=1,4 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 373,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 145 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано в синтезе соединений 3657, 3658, 3736 и 17347 с применением соединения азида 1-2 и соединения ацетилена 2-3 в таблице 144 в качестве реагентов, и с применением клик-реакции.

Таблица 144 Пример № соединения Реагент (ацетилен) Реагент (азид) Выход (%) 3 3659 3-этинилбензойная кислота 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 47 4 3660 3-этинилбензойная кислота 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 5 3661 4-этинил-1,2-дифторбензол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 6 3662 4-этинил-1,2-дифторбензол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 62 7 3695 1-этинил-3,5-бис(трифторметил)бензол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 51 8 3696 1-этинил-3,5-бис(трифторметил)бензол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 53 9 3697 Трет-бутил(3-этинилфенил)карбамат 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 38 10 3698 Трет-бутил(3-этинилфенил)карбамат 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 50 11 3731 4-этинилбензойная кислота 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 12 3732 4-этинилбензойная кислота 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 68 13 3733 1-этинил-4-метилбензол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 58 14 3734 Трет-бутил-3-этинилпирролидин-1-карбоксилат 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 53 15 3735 Трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 61 17 3737 4-этинил-1,2-дифторбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 54 18 3738 1-этинил-4-метилбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 58 19 3739 3-этинилбензойная кислота 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 71 20 3741 Трет-бутил (3-этинилфенил)карбамат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 80 34 3820 Трет-бутил 3-этинилпирролидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 52 35 3822 2-(бут-3-ин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 66 43 3831 Пент-1-ин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 44 3832 Гекс-1-ин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 62 45 3833 Пент-1-ин-1-ол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 73 46 3834 Гекс-5-ин-1-ол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 57 3846 Этинилциклопентан 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 47 58 3853 1-этинил-2-фторбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 27 59 3854 1-этинил-3-фторбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 50 60 3855 1-этинил-4-фторбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 73 61 3856 1-этинил-3-метилбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 22 62 3860 1-этинил-2-метилбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 69 63 3861 2-этинилфуран 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 70 66 3879 1-этинилциклогекс-1-ен 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 63 67 3880 Этинилциклогексан 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 68 83 3902 2-этинилтиофен 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 39 91 3926 Трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 85 105 3960 5-этинилпиримидин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 84 106 3961 Трет-бутил 3-этинилпиперидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 60 114 3985 4-этинил-1H-пиразол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 8 121 3999 Трет-бутил 4-этинил-4-фторпиперидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 85 122 4000 Трет-бутил 4-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 92 197 4276 3-этинилоксетан-3-ол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 87 198 4277 3-этинилтетрагидрофуран-3-ол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 81 199 4278 3-этинилоксетан-3-ол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 89 200 4279 3-этинилтетрагидрофуран-3-ол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 90 238 4336 1-(3-этинилфенил)-4-метилпиперазин 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 55 239 4337 1-(3-этинилфенил)-4-метилпиперазин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 55 240 4338 4-(3-этинилфенил)морфолин 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 51 241 4339 4-(3-этинилфенил)морфолин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 61 242 4340 6-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 58 243 4341 6-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 60 244 4342 6-этинил-1H-индазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 55 245 4343 5-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 55 246 4344 5-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 247 4345 5-этинил-1H-индазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 59 248 4346 4-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 60 249 4347 4-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 54 250 4348 4-этинил-1H-индазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 59 395 4524 5-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 49 396 4525 5-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 43 397 4526 4-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 51 398 4527 4-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 54 479 16781 2-хлор-5-этинилпиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 79 482 16928 5-бром-2-этинилпиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 483 16930 3-бром-5-этинилпиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 89 488 17261 4-этинил-1H-пиразол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 3 521 17983 2-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 57 522 17984 2-этинилтиофен 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 50 534 18256 2-этинилпиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 71 535 18258 2-этинилтиофен 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 41 547 18470 4-этинил-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 557 18868 Трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперидин-1-карбоксилат 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 82 566 18918 6-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 30 567 18919 6-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 31 568 18920 5-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 32 569 18921 4-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 33 579 19058 4-этинил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 31

Таблица 145 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 3 3659 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойная кислота
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,54 (с, 1H), 8,51 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 8,12-8,06 (м, 1H), 8,03 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 398,3 (M⁺+1). 4 3660 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойная кислота
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,55 (с, 1H), 8,52 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,2 Гц, 1H), 8,03 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=10,1, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (дт, J=15,7, 7,6 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 416,2 (M⁺+1). 5 3661 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (700 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 8,19-8,15 (м, 2H), 7,78 (ддд, J=11,7, 7,6, 2,1 Гц, 1H), 7,66 (дддд, J=8,6, 3,8, 2,2, 1,4 Гц, 1H), 7,64-7,59 (м, 2H), 7,36 (дт, J=10,5, 8,5 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 390,3 (M⁺+1). 6 3662 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (700 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,00 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=10,1, 1,6 Гц, 1H), 7,78 (ддд, J=11,6, 7,6, 2,1 Гц, 1H), 7,67 (дддд, J=8,6, 4,2, 2,2, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=10,5, 8,5 Гц, 1H), 7,25 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 408,2 (M⁺+1). 7 3695 2-(4-((4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (с, 2H), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 5,75 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 489,9 (M⁺+1). 8 3696 2-(4-((4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33-8,28 (м, 2H), 8,03-7,93 (м, 4H), 7,86 (с, 1H), 7,55 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 508,2 (M⁺+1). 9 3697 Трет-бутил (3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 1,55 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 487,0 (M⁺+1). 10 3698 Трет-бутил (3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,31 (с, 1H), 8,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,98-7,90 (м, 5H), 7,51-7,43 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,77 (с, 2H), 1,55 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 467,2 (M⁺+1). 11 3731 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойная кислота
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,15-8,04 (м, 4H), 7,90 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,92 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 398,3 (M⁺+1). 12 3732 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойная кислота
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,98 (тт, J=9,8, 2,2 Гц, 4H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 416,0 (M⁺+1). 13 3733 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(p-tolyl)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,85 (м, 2H), 7,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,92 (т, J=51,9, 1,9 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 2,96 (д, J=1,9 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 386,3 (M⁺+1). 14 3734 Трет-бутил 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (т, J=9,1 Гц, 2H), 7,48-7,39 (м, 2H), 6,93 (т, J=51,6, 1,0 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 3,78 (дд, J=10,4, 7,4 Гц, 1H), 3,56-3,48 (м, 2H), 3,42-3,33 (м, 3H), 2,30 (с, 1H), 1,44 (д, J=1,0 Гц, 9H); МСНР (ЭР) m/z 465,3 (M⁺+1). 15 3735 Трет-бутил 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92-7,82 (м, 2H), 7,45-7,36 (м, 2H), 6,92 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,10 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,95-2,78 (м, 3H), 1,97 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,60-1,54 (м, 1H), 1,51 (дд, J=12,3, 4,3 Гц, 1H), 1,41 (д, J=1,0 Гц, 9H); МСНР (ЭР) m/z 479,4 (M⁺+1). 17 3737 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33-9,28 (м, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,95 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 391,1 (M⁺+1). 18 3738 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(p-tolyl)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,95 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 2,65 (т, J=2,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 369,2 (M⁺+1). 19 3739 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2yl)метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензойная кислота
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 2H), 8,13-8,06 (м, 1H), 8,06-8,00 (м, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 399,2 (M⁺+1). 20 3741 Трет-бутил (3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,75 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,95 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 1,51 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 470,1 (M⁺+1). 34 3820 Трет-бутил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,10 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,67 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 1H), 3,41 (ддд, J=10,8, 8,0, 4,2 Гц, 1H), 3,31 (с, 2H), 2,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,01 (с, 1H), 1,41 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 448,4 (M⁺+1). 35 3822 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)этил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,10 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,67 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 1H), 3,41 (ддд, J=10,8, 8,0, 4,2 Гц, 1H), 3,31 (с, 2H), 2,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,01 (с, 1H), 1,41 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 423,2 (M⁺+1). 43 3831 2-(дифторметил)-5-(6-((4-пропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 2,75 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,83-1,63 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 321,0 (M⁺+1). 44 3832 2-(6-((4-бутил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 2,84-2,68 (м, 2H), 1,69 (ддд, J=13,0, 8,5, 6,5 Гц, 2H), 1,41 (дкв, J=14,6, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 335,3 (M⁺+1). 45 3833 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,41-9,25 (м, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,76 (с, 2H), 3,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,90 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,09-1,87 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 337,2 (M⁺+1). 46 3834 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,70 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,31 (с, 1H), 1,89-1,73 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 351,2 (M⁺+1). 57 3846 2-(6-((4-циклопентил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 3,24 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=10,6, 6,4 Гц, 2H), 1,91-1,55 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 347,3 (M⁺+1). 58 3853 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,16 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 5,98 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 373,2 (M⁺ + H). 59 3854 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,77-7,65 (м, 2H), 7,62-7,42 (м, 3H), 7,18 (дддд, J=9,2, 8,3, 2,7, 1,0 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 373,2 (M⁺ + H). 60 3855 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,71-7,44 (м, 2H), 7,35-7,24 (м, 2H), 5,93 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 373,2 (M⁺ + H). 61 3856 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(m-tolyl)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60-7,44 (м, 2H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (ддт, J=7,5, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 2,36 (с, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 369,2 (M⁺ + H). 62 3860 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(o-tolyl)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,81-7,77 (м, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 3H), 5,95 (с, 2H), 2,46 (д, J=0,6 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 369,2 (M⁺ + H). 63 3861 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(фуран-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,72-7,44 (м, 2H), 6,83 (дд, J=3,3, 0,8 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 345,1 (M⁺ + H). 66 3879 2-(6-((4-(циклогекс-1-ен-1-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 6,60-6,52 (м, 1H), 5,76 (с, 2H), 2,45-2,33 (м, 2H), 2,27-2,15 (м, 2H), 1,83-1,73 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 359,26 (M⁺+1). 67 3880 2-(6-((4-циклогексил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,41-9,27 (м, 1H), 8,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 2,81 (дд, J=9,1, 5,4 Гц, 1H), 2,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 1,82 (дд, J=8,4, 3,7 Гц, 2H), 1,75 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,51-1,34 (м, 4H), 1,34-1,19 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 361,33 (M⁺+1). 83 3902 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,39-7,09 (м, 2H), 5,90 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 361,2 (M⁺ + H). 91 3926 Трет-бутил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)азетидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,91 (дкв, J=11,5, 5,8 Гц, 3H), 1,40 (с, 9H); МСНР (ИЭР) m/z 432,2 (M⁺ + H). 105 3960 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиримидин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30-9,24 (м, 3H), 9,15 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 357,2 (M⁺ + H). 106 3961 Трет-бутил 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 4,22-4,13 (м, 1H), 3,96 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,12-2,88 (м, 3H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,78 (кв, J=10,2, 9,4 Гц, 2H), 1,59 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H); МСНР (ИЭР) m/z 462,3 (M⁺ + H). 114 3985 2-(6-((4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 345,2 (M⁺ + H). 121 3999 Трет-бутил 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,78 (с, 2H), 4,01 (д, J=11,8 Гц, 2H), 3,27 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 3H), 1,49 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 478,2 (M⁺-1). 122 4000 Трет-бутил 4-((1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,75 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,76-2,60 (м, 4H), 1,87 (ддт, J=15,3, 7,7, 3,8 Гц, 1H), 1,68 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,18 (ддд, J=25,0, 12,7, 4,4 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 476,4 (M⁺-1). 197 4276 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)оксетан-3-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 0,2H), 6,97 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,81 (с, 2H), 5,02-4,84 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 351,31 (M⁺+1). 198 4277 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тетрагидрофуран-3-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 6,97 (с, 0,5H), 6,84 (с, 0,3H), 5,77 (с, 2H), 4,21 (тд, J=8,5, 7,4 Гц, 1H), 4,12 (тд, J=8,9, 4,1 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 2,61 (дт, J=13,1, 8,8 Гц, 1H), 2,44-2,18 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 365,22 (M⁺+1). 199 4278 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)оксетан-3-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01-7,88 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,55-7,44 (м, 1H), 7,08 (с, 0,2H), 6,95 (с, 0,5H), 6,82 (с, 0,3H), 5,72 (с, 2H), 4,92 (кв, J=7,0 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 368,23 (M⁺+1). 200 4279 3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тетрагидрофуран-3-ол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,97-7,89 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,3H), 5,68 (с, 2H), 4,25-4,16 (м, 1H), 4,12 (ддд, J=17,7, 7,9, 4,5 Гц, 1H), 4,02-3,96 (м, 2H), 2,61 (дт, J=13,2, 8,8 Гц, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 382,26 (M⁺+1). 238 4336 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 1H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,3, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,31-3,26 (м, 4H), 2,69-2,62 (м, 4H), 2,37 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 452,6 (M⁺+1). 239 4337 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,1, 2,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,29 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,69-2,62 (м, 4H), 2,38 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+1). 240 4338 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,4, 2,2 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,90-3,83 (м, 4H), 3,25-3,18 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 439,3 (M⁺+1). 241 4339 4-(3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,2, 2,3 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,90-3,83 (м, 4H), 3,25-3,19 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 457,1 (M⁺+1). 242 4340 2-(6-((4-(1H-индазол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,63 (тд, J=8,5, 1,1 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,2 (M⁺+1). 243 4341 2-(4-((4-(1H-индазол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDD₃OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 2H), 8,07 (с, 2H), 7,85 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,2 (M⁺+1). 244 4342 2-(4-((4-(1H-индазол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,07 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,04-7,93 (м, 2H), 7,86 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,2 (M⁺+1). 245 4343 2-(6-((4-(1H-индазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,28 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=11,8, 8,4 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,8 (M⁺+1). 246 4344 2-(4-((4-(1H-индазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,44 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 3H), 7,23 (т, J=51,4 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,2 (M⁺+1). 247 4345 2-(4-((4-(1H-индазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,99 (т, J=10,9 Гц, 2H), 7,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,4 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 1,25 (д, J=7,8 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 412,2 (M⁺+1). 248 4346 2-(6-((4-(1H-индазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,2 (M⁺+1). 249 4347 2-(4-((4-(1H-индазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 2H), 7,69-7,61 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,2 (M⁺+1). 250 4348 2-(4-((4-(1H-индазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,091 г, 59,6%) получают в форме бежевого твердого вещества.
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,67 (с, 1H), 8,60-8,55 (м, 1H), 8,04-7,94 (м, 2H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 12,2 (M⁺+1). 395 4524 2-(4-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,69 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,04-7,94 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,3 (M⁺+1). 396 4525 2-(4-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,68 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=3,4 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,4 (M⁺+1). 397 4526 2-(4-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,99 (т, J=10,2 Гц, 2H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,51 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 3H), 7,01 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,3 (M⁺+1). 398 4527 2-(4-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=10,5, 6,7 Гц, 3H), 7,50 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H) ; МСНР (ЭР) m/z 394,4 (M⁺+1). 479 16781 2-(4-((4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,86-8,85 (м, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 407,1 (M⁺ + H). 482 16928 2-(4-((4-(5-бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,16 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (т, J=51,3 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 451,2 (M⁺ + H). 483 16930 2-(4-((4-(5-бромпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,01 (с, 1H), 8,65 (д, J=4,3 Гц, 2H), 8,50 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 451,0 (M⁺ + H). 488 17261 2-(4-((4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,23 (с, 1H), 8,00-7,97 (м, 3H), 7,95-7,95 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 451,2 (M⁺ + H). 521 17983 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,61-8,59 (м, 2H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,41-7,14 (м, 2H), 6,05 (д, J=1,7 Гц, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 374,2 (M⁺ + H). 522 17984 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,40-8,38 (м, 2H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,40-7,11 (м, 2H), 5,99 (д, J=1,8 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 379,2 (M⁺ + H). 534 18256 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,74 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,96-7,89 (м, 3H), 7,69-7,43 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 5,89 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 373,3 (M⁺ + H). 535 18258 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,35 (с, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=4,3 Гц, 2H), 7,37-7,10 (м, 2H), 5,84 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 378,2 (M⁺ + H). 547 18470 2-(4-((4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 3H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,05 (с, 0,2H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,2H), 5,79 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 453,55 (M⁺+1). 557 18868 Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 0,5H), 7,34-7,22 (м, 5H), 7,14 (с, 0,5H), 5,48 (с, 2H), 4,62-4,54 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,44 (с, 2H), 1,39-1,24 (м, 9H); МСНР (ЭР) m/z (M⁺+1). 566 18918 2-(6-((4-(1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,21 (с, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73-7,46 (м, 3H), 7,40-7,37 (м, 1H), 6,44 (дд, J=2,5, 1,5 Гц, 1H), 5,98 (д, J=1,5 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,53 (M⁺+1). 567 18919 2-(6-((4-(1H-индазол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,17 (с, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,59 (т, J=51,2 Гц, 1H), 6,01 (д, J=1,4 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 413,29 (M⁺+1). 568 18920 2-(6-((4-(1H-индазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,17 (с, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=51,2 Гц, 1H), 6,00 (д, J=1,4 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 413,29 (M⁺+1). 569 18921 2-(6-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,29 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,74-7,38 (м, 4H), 7,21-7,13 (м, 1H), 6,98-6,91 (м, 1H), 6,03 (д, J=1,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,53 (M⁺+1). 579 19058 2-(6-((4-(1H-индазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,05 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,51 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,74-7,37 (м, 4H), 6,05 (д, J=1,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 413,29 (M⁺+1).

Пример 491: Синтез соединения 17362, 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(4-((4-(6-Бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,800 г, 1,773 ммоль), полученный на стадии 2 примера 489, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,660 г, 3,546 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,463 мл, 2,660 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) при 130°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,407 г, 41,2%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,407 г, 0,731 ммоль), полученный на стадии 1, и трифторуксусную кислоту (0,560 мл, 7,313 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,325 г, 97,4%, коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез соединения 17362

2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,065 г, 0,142 ммоль), полученный на стадии 2, и ацетальдегид (0,016 мл, 0,285 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,091 г, 0,427 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазола (0,020 г, 29,0%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,50 (с, 1H), 7,98 (т, J=10,0 Гц, 2H), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 3,76 (с, 4H), 2,90 (с, 4H), 2,82-2,76 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 485,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 147 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 17362 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 146.

Таблица 146 Пример № соединения Реагент Выход (%) 492 17363 Ацетон 79 493 17364 Циклобутанон 37 494 17365 Оксетанон 75

Таблица 147 Пример № соединения Наименование соединения, 1H-ЯМР, МС (ИЭР) 492 17363 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 7,99-7,94 (м, 2H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,37-7,11 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,64 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,79-2,69 (м, 5H), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 499,2 (M⁺ + H). 493 17364 2-(4-((4-(6-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (с, 1H), 7,97 (т, J=11,7 Гц, 2H), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,36-7,11 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,64 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,50 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,13-2,10 (м, 2H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,82-1,75 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 511,4 (M⁺ + H). 494 17365 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,47 (с, 1H), 7,96 (т, J=10,0 Гц, 2H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,34-7,11 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,70 (дт, J=28,9, 6,4 Гц, 4H), 3,66 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,58-3,50 (м, 1H), 2,48 (т, J=4,9 Гц, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 513,2 (M⁺ + H).

Пример 497: Синтез соединения 17532, 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-ил-метил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 6-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида

6-Бромникотинальдегид (1,000 г, 5,376 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,151 г, 0,215 ммоль), йодид меди (I/II, 0,102 г, 0,538 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-дифенилксантен (Xantphos, 0,124 г, 0,215 ммоль) растворяют в триэтиламине (15 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,836 мл, 5,914 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%), и концентрируют с получением 6-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида (0,400 г, 36,6%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 6-этинилникотинальдегида

6-((Триметилсилил)этинил)никотинальдегид (0,370 г, 1,820 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (0,755 г, 5,459 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%) и концентрируют с получением 6-этинилникотинальдегида (0,200 г, 83,8%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида

6-Этинилникотинальдегид (0,100 г, 0,763 ммоль), полученный на стадии 2, и 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,205 г, 0,763 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,076 мл, 0,076 ммоль) и сульфат меди (I/II, 1,00 M раствор, 0,038 мл, 0,038 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида (0,190 г, 62,2%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 17532

6-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегид (0,040 г, 0,104 ммоль), полученный на стадии 3, и азетидин (0,020 г, 0,209 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,111 г, 0,522 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-ил-метил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,021 г, 47,4%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,6, 9,1 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,41 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,19 (п, J=7,3 Гц, 2H).^; МСНР (ЭР) m/z 442,89 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 149 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 17532 за исключением применения 6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида и реагента из таблицы 148.

Таблица 148 Пример № соединения Реагент Выход (%) 498 17533 Пирролидин 58 499 17534 Диметиламин 65 500 17535 4-метилпиперидин 63 501 17545 - 12 531 18185 (S)-(+)-3-фторпирролидин 44 536 18260 (R)-(-)-3-фторпирролидин 46

Таблица 149 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 498 17533 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,3, 9,1 Гц, 2H), 7,93 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 2,69-2,54 (м, 4H), 1,90-1,78 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 455,92 (M⁺ + 1). 499 17534 1-(6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1H), 8,21 (с, J=49,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,98-7,87 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,7 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,30 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 429,92 (M⁺ + 1). 500 17535 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,91 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,90 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,09 (т, J=10,8 Гц, 2H), 1,67 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,41 (с, 1H), 1,35-1,19 (м, 2H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 484,99 (M⁺ + 1). 501 17545 (6-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)метанол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,60 (с, 1H), 8,04-7,88 (м, 4H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,60-7,42 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,72 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 403,30 (M⁺ + 1). 531 18185 (S)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,97-7,91 (м, 2H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 5,31-5,08 (м, J=56,8 Гц, 1H), 3,83-3,68 (м, 2H), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,01-2,85 (м, 2H), 2,74 (ддд, J=16,8, 11,5, 4,9 Гц, 1H), 2,49 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 2,24 (ддд, J=22,0, 14,4, 8,2 Гц, 1H), 2,14-1,94 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 474,72 (M⁺ + 1). 536 18260 (R)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,02-7,91 (м, 3H), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 5,29-5,09 (м, J=53,8 Гц, 1H), 3,76 (кв, J=13,1 Гц, 2H), 3,49-3,36 (м, 1H), 3,00-2,86 (м, 2H), 2,81-2,65 (м, 1H), 2,49 (дд, J=16,2, 8,5 Гц, 1H), 2,32-2,15 (м, 1H), 2,13-1,96 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 474,72 (M⁺ + 1).

Пример 502: Синтез соединения 17698, 2-(4-((4-(4-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3-(4-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилата

Диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,316 мл, 2,105 ммоль) и карбонат калия (0,529 г, 3,827 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего трет-бутил 3-(4-формилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,913 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(4-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилата (0,287 г, 58,3%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 3-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3-(4-этинилфенил)азетидин-1-карбоксилат (0,095 г, 0,369 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,099 г, 0,369 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,074 мл, 0,037 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,007 мл, 0,007 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,155 г, 79,7%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-(4-((4-(4-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (0,155 г, 0,294 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,225 мл, 2,944 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем, полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(4-((4-(4-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол, 0,120 г, 95,6%, желтое масло).

[Стадия 4] Синтез соединения 17698

2-(4-((4-(4-(Азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,094 ммоль), полученный на стадии 3, и формальдегид (37,00% раствор в воде, 0,019 мл, 0,188 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,060 г, 0,281 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(4-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,013 г, 31,5%) в форме белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,98-3,80 (м, 3H), 3,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 151 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 17698 за исключением применения 2-(4-((4-(4-(азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 150.

Таблица 150 Пример № соединения Реагент Выход (%) 503 17699 Циклобутанон 58 504 17700 Оксетан-3-он 82

Таблица 151 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 503 17699 2-(4-((4-(4-(1-циклобутилазетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,00-7,94 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,84-3,75 (м, 3H), 3,35-3,33 (м, 3H), 2,13-2,05 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 2H), 1,90-1,73 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 481,3 (M⁺ + H). 504 17700 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,78 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,57-4,54 (м, 2H), 3,92-3,81 (м, 4H), 3,38-3,35 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 483,3 (M⁺ + H).

Пример 505: Синтез соединения 17773, (S)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 5-((триметилсилил)этинил)пиколинальдегида

5-бромпиколинальдегид (2,000 г, 10,752 ммоль), триметилсилилацетилен (3,039 мл, 21,504 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,755 г, 1,075 ммоль), йодид меди (I/II, 0,205 г, 1,075 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (0,282 г, 1,075 ммоль) смешивают в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламин (8 мл), нагревают при 100°C в течение 0,5 часов облучением микроволнами, и реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%), и концентрируют с получением 5-((триметилсилил)этинил)пиколинальдегида (0,780 г, 35,7%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] 5-этинилпиколинальдегид

5-((Триметилсилил)этинил)пиколинальдегид (0,247 г, 1,215 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (0,504 г, 3,645 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 5-этинилпиколинальдегида (0,120 г, 75,3%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинальдегида

5-Этинилпиколинальдегид (0,150 г, 1,144 ммоль), полученный на стадии 2, и 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,308 г, 1,144 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,114 мл, 0,114 ммоль) и сульфат меди (I/II, 0,50 M раствор, 0,114 мл, 0,057 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинальдегида (0,350 г, 76,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 17773

5-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинальдегид (0,040 г, 0,100 ммоль), полученный на стадии 3, (S)-(+)-3-фторпирролидин и хлористоводородную кислоту (0,025 г, 0,200 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,106 г, 0,500 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением (S)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,029 г, 61,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,97 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,25-8,18 (м, 1H), 7,96 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 5,34-5,09 (м, J=55,8 Гц, 1H), 3,77 (с, 2H), 2,86 (дд, J=25,6, 11,1 Гц, 2H), 2,77-2,61 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, J=7,2 Гц, 1H), 2,26-2,04 (м, 1H), 2,01-1,79 (м, 1H).; МСНР (ЭР) m/z 474,28 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 153 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 17773 за исключением применения 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинальдегида и реагента из таблицы 152.

Таблица 152 Пример № соединения Реагент Выход (%) 506 17774 (R)-(-)-3-фторпирролидин 67 507 17775 3,3-дифторпирролидин 67 508 17777 4,4-диметилпиперидин 58 509 17778 4,4-дифторпиперидин 53 525 18174 Азетидин 52 526 18175 Пирролидин 61 527 18176 Диметиламин 51 528 18177 4-метилпиперидин 55

Таблица 153 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 506 17774 (R)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,25-8,18 (м, 1H), 7,96 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 5,34-5,09 (м, J=55,8 Гц, 1H), 3,77 (с, 2H), 2,86 (дд, J=25,6, 11,1 Гц, 2H), 2,77-2,61 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, J=7,2 Гц, 1H), 2,26-2,04 (м, 1H), 2,01-1,79 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 474,21 (M⁺ + 1). 507 17775 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(6-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,23 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,61 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 2,96 (т, J=13,4 Гц, 2H), 2,78 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,26 (тд, J=15,4, 7,6 Гц, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 492,32 (M⁺ + 1). 508 17777 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(6-((4,4-диметилпиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,19 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,40 (с, 4H), 1,40-1,30 (м, 4H), 0,91 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 498,17 (M⁺ + 1). 509 17778 2-(дифторметил)-5-(4-((4-(6-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,61-2,53 (м, 4H), 2,07-1,88 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 506,29 (M⁺ + 1). 525 18174 2-(4-((4-(6-(азетидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,99 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=12,0, 9,1 Гц, 2H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,50 (с, 4H), 2,27-2,17 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 442,32 (M⁺ + 1). 526 18175 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,99 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,9, 9,1 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=14,0, 6,5 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,87 (с, 2H), 2,68 (с, 4H), 1,86 (с, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 456,76 (M⁺ + 1). 527 18176 1-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,00 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,98 (дд, J=11,9, 9,1 Гц, 2H), 7,70-7,51 (м, J=7,7 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,33 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 430,77 (M⁺ + 1). 528 18177 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,98 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,7, 9,1 Гц, 2H), 7,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 2,92 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,66 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,49-1,36 (м, 1H), 1,31 (т, J=10,2 Гц, 2H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 484,74 (M⁺ + 1).

Пример 514: Синтез соединения 17912, 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] 5-((триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегид

5-Бромтиофен-2-карбальдегид (0,622 мл, 5,210 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,073 г, 0,104 ммоль), йодид меди (I/II, 0,010 г, 0,052 ммоль) и диэтиламин (10,778 мл, 104,199 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране, после чего триметилсилилацетилен (0,810 мл, 5,731 ммоль) добавляют к полученному раствору при 0°C, перемешивают при той же температуре в течение 0,5 часов, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 5-((триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегида (0,600 г, 55,3%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 5-этинилтиофен-2-карбальдегид

5-((Триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегид (0,550 г, 2,640 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,094 г, 7,919 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 5-этинилтиофен-2-карбальдегида (0,300 г, 83,5%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида

5-этинилтиофен-2-карбальдегид (0,250 г, 1,836 ммоль), полученный на стадии 2, и 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,494 г, 1,836 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,184 мл, 0,184 ммоль) и сульфат меди (I/II, 0,50 M раствор, 0,184 мл, 0,092 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-40%) и концентрируют с получением 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида (0,590 г, 79,3%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 17912

5-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегид (0,050 г, 0,123 ммоль), полученный на стадии 3, азетидин и хлористоводородную кислоту (0,023 г, 0,247 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,131 г, 0,617 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,042 г, 76,3%) в форме бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,54 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,16 (т, J=7,0 Гц, 4H), 2,05-1,93 (м, 2H).; МСНР (ЭР) m/z 447,31 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 155 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 17912 за исключением применения 5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида и реагента из таблицы 154.

Таблица 154 Пример № соединения Реагент Выход (%) 515 17913 Пирролидин 72 516 17914 Диметиламин 72 517 17915 4-метилпиперидин 71 518 17916 (S)-(+)-3-фторпирролидин 76 519 17917 (R)-(-)-3-фторпирролидин 72 520 17922 - 11

Таблица 155 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 515 17913 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-(пирролидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,54 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 2,51-2,43 (м, 4H), 1,71 (с, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 461,34 (M⁺ + 1). 516 17914 1-(5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-ил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,55 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,19 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 435,26 (M⁺ + 1). 517 17915 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,54 (с, 3H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,84 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,95 (т, J=10,6 Гц, 2H), 1,58 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,32 (с, 1H), 1,21-1,06 (м, 2H), 0,89 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 489,34 (M⁺ + 1). 518 17916 (S)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,31-5,10 (м, J=54,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 2,91-2,76 (м, 2H), 2,74-2,60 (м, 1H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,24-2,04 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 479,28 (M⁺ + 1). 519 17917 (R)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,56 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,31-5,10 (м, J=54,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 2,91-2,76 (м, 2H), 2,74-2,60 (м, 1H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,24-2,04 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 479,34 (M⁺ + 1). 520 17922 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,93 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,05 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,29 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 406,67 (M⁺ + 1).

Пример 523: Синтез соединения 18058, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

4-Этинилбензальдегид (0,050 мл, 0,423 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,114 г, 0,423 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,085 мл, 0,042 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,004 мл, 0,004 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,089 г, 52,6%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18058

4-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,089 г, 0,222 ммоль), полученный на стадии 1, пирролидин (0,036 мл, 0,444 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,222 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл)/метаноле (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,141 г, 0,666 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,032 г, 31,6%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,30 (д, J=238,5 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,62 (с, 4H), 1,87-1,83 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 456,4 (M⁺+1).

Пример 524: Синтез соединения 18059, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(5-(пирролидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида

5-Этинилтиофен-2-карбальдегид (0,060 г, 0,441 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,119 г, 0,441 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,088 мл, 0,044 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,004 мл, 0,004 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида (0,075 г, 41,9%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18059

5-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегид (0,075 г, 0,185 ммоль), полученный на стадии 1, пирролидин (0,030 мл, 0,369 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,185 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл)/метанол (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,117 г, 0,554 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(5-(пирролидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,023 г, 27,0%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,40-8,37 (м, 2H), 7,30 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 2H), 2,66-2,64 (м, 4H), 1,87-1,84 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 462,4 (M⁺+1).

Пример 529: Синтез соединения 18178, 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-((триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегида

4-Бромтиофен-2-карбальдегид (2,000 г, 10,420 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,366 г, 0,521 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,198 г, 1,042 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл)/триэтиламине (15 мл), после чего триметилсилилацетилен (2,209 мл, 15,630 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивают при 60°C в течение 2 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 4-((триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегида (1,200 г, 55,3%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 4-этинилтиофен-2-карбальдегида

4-((Триметилсилил)этинил)тиофен-2-карбальдегид (1,500 г, 7,199 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (2,985 г, 21,598 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 4-этинилтиофен-2-карбальдегида (0,650 г, 66,3%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида

4-Этинилтиофен-2-карбальдегид (0,150 г, 1,102 ммоль), полученный на стадии 2, и 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,297 г, 1,102 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,110 мл, 0,110 ммоль) и сульфат меди (I/II, 0,50 M раствор, 0,110 мл, 0,055 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида (0,370 г, 82,9%) в форме бежевого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 18178

4-(1-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегид (0,040 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3, и азетидин (0,011 г, 0,197 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, после чего триацетоксиборгидрид натрия (0,105 г, 0,493 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением 2-(4-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,020 г, 45,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,31 (с, 2H), 7,97 (дд, J=11,0, 9,2 Гц, 2H), 7,68 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,40-3,33 (м, 4H), 2,21-2,09 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 447,69 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 157 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18178 за исключением применения 4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида и реагента из таблицы 156.

Таблица 156 Пример № соединения Реагент Выход (%) 530 18180 (R)-(-)-3-фторпирролидин 46 532 18187 Пирролидин 48 533 18188 Диметиламин 44

Таблица 157 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 530 18180 (R)-2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,97 (дд, J=11,0, 9,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,29-5,07 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 2H), 3,75 (дд, J=25,3, 15,5 Гц, 1H), 3,02-2,88 (м, 2H), 2,78 (ддд, J=30,6, 11,7, 5,1 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=14,9, 8,4 Гц, 1H), 2,34-2,13 (м, 1H), 2,08-1,93 (м, 1H); МСНР (ИЭР) m/z 479,73 (M⁺ + 1). 532 18187 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-(пирролидин-1-илметил)тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,97 (дд, J=11,0, 9,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 2H), 5,84 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 2,64 (с, 4H), 1,85 (дд, J=6,8, 3,3 Гц, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 461,68 (M⁺ + 1). 533 18188 1-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-ил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,98 (дд, J=10,8, 9,1 Гц, 2H), 7,71 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,31 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 435,69 (M⁺ + 1).

Пример 537: Синтез соединения 18305, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 3-этинилпиридина

Диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,462 мл, 3,081 ммоль) и карбонат калия (0,774 г, 5,602 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего никотинальдегид (0,263 мл, 2,801 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 3-этинилпиридина (0,130 г, 45,0%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез соединения 18305

3-Этинилпиридин (0,130 г, 1,261 ммоль), полученный в примере 1, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,341 г, 1,261 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,252 мл, 0,126 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,013 мл, 0,013 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и гексан (50 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,121 г, 25,7%) в форме белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10-9,06 (м, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,40 (дд, J=9,6, 1,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,54 (м, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,04 (д, J=1,6 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 374,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 159 синтезируют в соответствии с по существу тем же процессом, как описано в синтезе соединений 3835, 4487, 4488 и 18305 с применением соединения азида 1-2 и соединения ацетилена 2-3 в таблице 158 для реагентов и с применением клик-реакции.

Таблица 158 Пример № соединения Реагент (ацетилен) Реагент (азид) Выход (%) 48 3837 4-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 71 49 3838 6-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 41 50 3839 4-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 32 51 3840 4-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 28 52 3841 5-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 44 53 3842 4-этинил-1-метил-1H-индазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 27 54 3843 6-этинил-1H-бензо[d]имидазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 35 55 3844 3-этинилпиридин-2(1H)-он 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 40 56 3845 5-этинилпиридин-2(1H)-он 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 40 64 3866 4-(3-этинилфенил)морфолин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 45 65 3867 1-(3-этинилфенил)-4-метилпиперазин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 33 68 3881 2-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 81 69 3882 2-хлор-5-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 87 70 3883 3-хлор-5-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 92 71 3884 3-этинил-5-метилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 62 90 3925 5-этинил-2-метилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 76 149 4071 7-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 67 150 4072 5-этинил-1H-индол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 151 4073 5-этинилбензофуран 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 79 152 4074 5-этинилбензо[b]тиофен 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 49 153 4075 1-(3-этинилфенил)-1H-имидазол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 67 154 4076 6-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 72 155 4077 6-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 64 156 4078 4-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 59 157 4079 4-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 70 158 4080 5-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 41 159 4081 7-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 48 160 4082 7-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 42 161 4104 4-(2-этинилфенил)морфолин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 52 162 4105 4-(4-этинилфенил)морфолин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 54 163 4106 1-(2-этинилфенил)-4-метилпиперазин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 47 164 4107 1-(4-этинилфенил)-4-метилпиперазин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 51 172 4135 5-этинил-1H-индол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 79 174 4178 2-этинил-3-фторпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 72 175 4179 2-этинил-4-фторпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 52 176 4180 5-бром-2-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 71 177 4181 3-этинил-4-метилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 178 4182 3-бром-5-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 90 179 4183 2-бром-5-этинилпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 56 180 4184 4-этинил-3-фторпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 73 181 4185 4-этинил-2-фторпиридин 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 81 205 4284 1-(4-этинилфенил)-1H-имидазол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 66 206 4285 1-(4-этинилфенил)-1H-1,2,4-триазол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 58 207 4286 1-(2-этинилфенил)-1H-1,2,4-триазол 2-(4-(азидометил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 74 210 4289 5-этинил-2-метил-1H-индол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 62 363 4489 1-(дифторметил)-3-этинилбензол 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 90 485 17198 7-этинилимидазо[1,2-a]пиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 68 486 17201 2-этинилимидазо[1,2-a]пиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 58 489 17263 2-бром-6-этинилпиридин 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 74 510 17848 2-этинилтиазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 73 511 17851 5-этинилтиазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 68 512 17854 2-этинил-4-метилтиазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 81 513 17857 2-этинил-5-метилтиазол 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол 75

Таблица 159 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 48 3837 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,95-7,89 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 356,1 (M⁺+1). 49 3838 2-(6-((4-(1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 9,21 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 6,45 (ддд, J=3,0, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,3 (M⁺+1). 50 3839 2-(6-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,49 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,68-7,41 (м, 1H), 7,44 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,22-7,13 (м, 1H), 6,97 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,2 (M⁺+1). 51 3840 2-(6-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,60-8,48 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=51,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,03 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,1 (M⁺+1). 52 3841 2-(6-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,74 (с, 1H), 9,22 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,77-8,70 (м, 2H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,3 Гц, 1H), 7,55-7,49 (м, 1H), 6,52 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,4 (M⁺+1). 53 3842 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,31 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,1, 0,9 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 409,2 (M⁺+1). 54 3843 2-(6-((4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,24-9,19 (м, 1H), 8,71 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,28-8,12 (м, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61-7,44 (м, 2H), 5,93 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,2 (M⁺+1). 55 3844 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2(1H)-он
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21-9,16 (м, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=7,0, 2,1 Гц, 1H), 7,74-7,42 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,39 (т, J=6,7 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 372,2 (M⁺+1). 56 3845 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2(1H)-он
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 1H), 7,72-7,41 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,40 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 372,2 (M⁺+1). 64 3866 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,34 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,26 (т, J=51,5 Гц, 1H), 7,02-6,97 (м, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,91-3,84 (м, 4H), 3,26-3,19 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 440,3 (M⁺+1). 65 3867 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,50 (кв, J=1,3 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,00 (дт, J=6,6, 2,7 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,33-3,27 (м, 4H), 2,71-2,64 (м, 4H), 2,39 (с, 3H) ; МСНР (ЭР) m/z 453,3 (M⁺+1). 68 3881 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,66-8,58 (м, 1H), 8,49 (дт, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,92 (тт, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,72-7,45 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 1H), 5,98 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 356,2 (M⁺ + H). 69 3882 2-(6-((4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,96-8,86 (м, 2H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,63 (ддд, J=8,2, 2,7, 0,8 Гц, 2H), 7,58 (т, J=51,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 390,2 (M⁺ + H). 70 3883 2-(6-((4-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 9,07 (дд, J=1,9, 0,4 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,61 (дд, J=2,3, 0,4 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=2,3, 1,9 Гц, 1H), 7,73-7,44 (м, 2H), 5,98 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 390,1 (M⁺ + H). 71 3884 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,91-8,86 (м, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,09 (тд, J=2,1, 0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=51,2 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H), 2,37 (кв, J=0,7 Гц, 3H);МСНР (ИЭР) m/z 370,2 (M⁺ + H). 90 3925 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,34 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 2,63 (с, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 370,2 (M⁺ + H). 149 4071 2-(6-((4-(1H-индол-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,55 (с, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,50 (дд, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,37-7,12 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 6,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,2 (M⁺+1). 150 4072 2-(6-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,30 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,05 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,59 (дт, J=8,4, 1,4 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,40-7,06 (м, 1H), 5,92 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 394,3 (M⁺+1). 151 4073 2-(6-((4-(бензофуран-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,10 (дд, J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 2H), 7,63-7,54 (м, 2H), 7,22 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=2,2, 1,0 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 395,3 (M⁺+1). 152 4074 2-(6-((4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,38-8,33 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 411,3 (M⁺+1). 153 4075 2-(6-((4-(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,29 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,40-8,20 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,80-7,57 (м, 4H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 421,4 (M⁺+1). 154 4076 2-(4-((4-(1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,36 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 3H), 7,46 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 393,2 (M⁺+1). 155 4077 2-(4-((4-(1H-индол-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,35 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,45 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,20 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 411,2 (M⁺+1). 156 4078 2-(4-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,55 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,34 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,04 (м, 1H), 5,84 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 393,3 (M⁺+1). 157 4079 2-(4-((4-(1H-индол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,043 г, 70,5%)
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,61 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (дт, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,1, 7,3 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=3,2, 1,0 Гц, 1H), 5,91 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 411,4 (M⁺+1). 158 4080 2-(4-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 8,03 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,27 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 393,2 (M⁺+1). 159 4081 2-(4-((4-(1H-индол-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,49 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,18 (т, J=51,7 Гц, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 6,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 393,1 (M⁺+1). 160 4082 2-(4-((4-(1H-индол-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,49 (с, 1H), 8,01-7,91 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,49 (дд, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,20 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,9, 7,4 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 411,3 (M⁺+1). 161 4104 4-(2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=7,9, 7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,85 (с, 2H), 3,82-3,73 (м, 4H), 2,96-2,86 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 440,4 (M⁺+1). 162 4105 4-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,83-7,72 (м, 2H), 7,41 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,2H), 5,82 (с, 2H), 3,96-3,85 (м, 4H), 3,30-3,17 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 440,4 (M⁺+1). 163 4106 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,36 (дд, J=2,1, 0,6 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,20-8,10 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,29 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 2H), 7,06 (м, 0,3H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,2H), 5,84 (с, 2H), 2,92 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,59-2,36 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 453,2 (M⁺+1). 164 4107 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79-7,69 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,3H), 5,81 (с, 2H), 3,34-3,23 (м, 4H), 2,60 (дд, J=16,1, 11,1 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 453,1 (M⁺+1). 172 4135 2-(4-((4-(1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,84 (т, J=10,4 Гц, 3H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,89 (т, J=51,5 Гц, 1H), 5,71 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 411,91 (M⁺+1). 174 4178 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,56-8,49 (м, 2H), 7,76 (ддд, J=10,8, 8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=8,6, 4,7, 4,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 374,3 (M⁺ + H). 175 4179 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,61 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=10,0, 2,5 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,4, 5,7, 2,5 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 374,0 (M⁺ + H). 176 4180 2-(6-((4-(5-бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,53 (ддд, J=8,2, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 1H), 7,26 (тд, J=51,6, 5,1 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 434,3 (M⁺ + H). 177 4181 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(4-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,57-8,51 (м, 2H), 8,42 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,98 (с, 2H), 2,56 (д, J=0,7 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 370,3 (M⁺ + H). 178 4182 2-(6-((4-(5-бромпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 9,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,57-8,49 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H)); МСНР (ИЭР) m/z 434,2 (M⁺ + H). 179 4183 2-(6-((4-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,86 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 434,3 (M⁺ + H). 180 4184 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,72 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 8,22 (дд, J=6,4, 5,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 374,3 (M⁺ + H). 181 4185 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,27 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,28 (дт, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,80 (ддд, J=5,3, 2,0, 1,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,56 (кв, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 374,4 (M⁺ + H). 205 4284 2-(6-((4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,54-8,48 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,73-7,44 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 421,2 (M⁺+1). 206 4285 2-(6-((4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,36 (с, 1H), 9,21 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,51 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,11-8,04 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73-7,44 (м, 2H), 5,96 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 422,9 (M⁺+1). 207 4286 2-(6-((4-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,18 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,48 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,71 (тд, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,58 (пд, J=7,9, 1,5 Гц, 3H), 7,48-7,40 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,85 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 422,2 (M⁺+1). 210 4289 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,28 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64-7,54 (м, 1H), 7,54-7,43 (м, 1H), 7,39-7,12 (м, 2H), 6,21-6,16 (м, 1H), 5,90 (с, 2H), 2,44 (д, J=1,0 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 408,3 (M⁺ + H). 363 4489 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-(дифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,10 – 7,92 (м, 3H), 7,47 (ддд, J=23,1, 15,2, 7,9 Гц, 3H), 7,10 – 6,47 (м, 2H), 5,81 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z (M++1). 485 17198 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,65 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,09-7,89 (м, 4H), 7,68 (дт, J=27,7, 7,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 412,34 (M⁺+1). 486 17201 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,71-8,24 (м, 2H), 7,99 (дд, J=11,8, 8,9 Гц, 3H), 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45-7,34 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 8H), 6,98 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,91 (с, 2H), 4,87 (с, 119H), 3,33 (дт, J=3,3, 1,6 Гц, 196H), 3,30-3,16 (м, 6H), 1,93 (с, 5H), 1,24 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 412,34 (M⁺+1). 489 17263 2-(4-((4-(6-бромпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,60 (с, 1H), 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 451,1 (M⁺ + H). 510 17848 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(тиазол-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,84 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,95-7,92 (м, 2H), 7,80 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H); ; МСНР (ЭР) m/z 379,64 (M⁺+1). 511 17851 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(тиазол-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,13 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 379,63 (M⁺+1). 512 17854 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(4-метилтиазол-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,80 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=51,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 2,41 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 393,63 (M⁺+1). 513 17857 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(5-метилтиазол-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,76 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,56 (т, J=51,3 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 2,47 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 393,63 (M⁺+1).

Пример 538: Синтез соединения 18306, 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

4-этинилбензальдегид (0,200 г, 1,537 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,415 г, 1,537 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,307 мл, 0,154 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,015 мл, 0,015 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и гексан (50 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,367 г, 59,7%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18306

4-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,090 г, 0,225 ммоль), полученный на стадии 1, азетидин (0,030 мл, 0,450 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,225 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,143 г, 0,674 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,050 г, 50,4%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,38 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,41-7,14 (м, 3H), 6,00 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,40 (т, J=7,3 Гц, 4H), 2,21-2,14 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 442,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 161 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18306 за исключением применения 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 160.

Таблица 160 Пример № соединения Реагент Выход (%) 539 18307 4-метилпиперидин 60 540 18308 Диметиламин 58

Таблица 161 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 539 18307 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,27 (т, J=1200,0 Гц, 1H), 6,00 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,92 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,07 (т, J=10,7 Гц, 2H), 1,67 (д, J=14,1 Гц, 2H), 1,44-1,38 (м, 1H), 1,32-1,22 (м, 2H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 484,4 (M⁺ + H). 540 18308 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,00 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 430,3 (M⁺ + H).

Пример 541: Синтез соединения 18309, 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида

5-этинилтиофен-2-карбальдегид (0,171 мл, 1,469 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,397 г, 1,469 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,294 мл, 0,147 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,015 мл, 0,015 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и гексан (50 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида (0,370 г, 62,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18309

5-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегид (0,090 г, 0,221 ммоль), полученный на стадии 1, азетидин (0,030 мл, 0,443 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,221 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,141 г, 0,664 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,042 г, 42,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,40-8,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,37-3,32 (м, 4H), 2,18-2,11 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 448,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 163 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18309 за исключением применения 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-карбальдегида и реагента из таблицы 162.

Таблица 162 Пример № соединения Реагент Выход (%) 542 18310 4-метилпиперидин 84 543 18311 Диметиламин 24

Таблица 163 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 542 18310 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(5-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,40-8,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 2,96 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,10 (т, J=10,6 Гц, 2H), 1,67 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 2H), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 490,5 (M⁺ + H). 543 18311 1-(5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)тиофен-2-ил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,40-8,37 (м, 2H), 7,32 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,32 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 436,3 (M⁺ + H).

Пример 544: Синтез соединения 18327

2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтор-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол

[Стадия 1] Синтез 2-(4-бром-3-фторфенил)-1,3-диоксолана

4-Бром-3-фторбензальдегид (10,000 г, 49,259 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,094 г, 0,493 ммоль) и этиленгликоль (13,157 мл, 59,110 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(4-бром-3-фторфенил)-1,3-диоксолана (11,410 г, 93,8%) в форме прозрачной жидкости.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

2-(4-Бром-3-фторфенил)-1,3-диоксолан (5,000 г, 20,238 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,523 г, 24,286 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃, 0,185 г, 0,202 ммоль), rac-BINAP (0,252 г, 0,405 ммоль) и NaOBut (3,890 г, 40,476 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (7,200 г, 101,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил 4-(2-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (7,200 г, 20,431 ммоль) и хлористоводородную кислоту (1,00 M раствор, 61,292 мл, 61,292 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют, промывают гексаном и сушат с получением трет-бутил 4-(2-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (6,550 г, 104,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(2-фтор-4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (6,550 г, 21,242 ммоль), тетрабромид углерода (14,089 г, 42,484 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (16,715 г, 63,726 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (5,670 г, 57,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(4-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(2,2-дибромвинил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (5,670 г, 12,215 ммоль) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (DBU, 7,307 мл, 48,861 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат выливают в воду, и затем проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,100 г, 29,6%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-этинил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,430 г, 1,413 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,418 г, 1,554 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,004 г, 0,014 ммоль) и аскорбат натрия (0,028 г, 0,141 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (20 мл)/воде (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,330 г, 40,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 7] Синтез 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,380 г, 0,663 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,507 мл, 6,625 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол, 0,300 г, 95,6%, желтое масло).

[Стадия 8] Синтез соединения 18327

2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (0,080 г, 0,169 ммоль), тетрагидро-4H-пиран-4-он (0,034 г, 0,338 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,072 г, 0,338 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(3-фтор-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 37,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ d 7,91 ~ 7,88 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,52 ~ 7,42 (м, 3H), 7,04 ~ 6,79 (м, 2H), 5,70 (с, 1H), 4,04 (дд, J=11,3, 3,4 Гц, 2H), 3,40 (т, J=11,3 Гц, 2H), 3,18 (т, J=0,0 Гц, 4H), 2,79 (т, J=2,0 Гц, 4H), 2,53 (т, J=11,3 Гц, 1H), 1,83 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,68 ~ 1,58 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 558,4 (M⁺+1).

Пример 545: Синтез соединения 18457, 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

3-этинилбензальдегид (0,200 г, 1,537 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,415 г, 1,537 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,307 мл, 0,154 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,015 мл, 0,015 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,420 г, 68,3%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18457

3-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,100 г, 0,250 ммоль), диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,250 мл, 0,500 ммоль) и уксусную кислоту (0,014 мл, 0,250 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,159 г, 0,749 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 1-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,031 г, 28,9%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,82-7,79 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,01 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,30 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 430,4 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 165 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18457 с применением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 164.

Таблица 164 Пример № соединения Реагент Выход (%) 546 18459 4-метилпиперидин 55

Таблица 165 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 546 18459 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,6 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45-7,14 (м, 3H), 6,01 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,93 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,07 (т, J=10,7 Гц, 2H), 1,66 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,43-1,37 (м, 1H), 1,32-1,22 (м, 2H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 484,4 (M⁺ + H).

Пример 548: Синтез соединения 18483, 1-(3-хлор-5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-хлор-5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

3-Хлор-5-этинилбензальдегид (0,112 г, 0,680 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,183 г, 0,680 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,136 мл, 0,068 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,007 мл, 0,007 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Водный раствор хлорида трет-аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 3-хлор-5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,110 г, 37,3%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18483

3-Хлор-5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,055 г, 0,127 ммоль) со стадии 1, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,127 мл, 0,254 ммоль) и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,127 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,081 г, 0,380 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 1-(3-хлор-5-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,041 г, 69,9%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,28 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 463,3 (M⁺+1).

Пример 549: Синтез соединения 18554, 1-(2-хлор-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 2-хлор-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-Хлор-3-этинилбензальдегид (0,095 г, 0,577 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,156 г, 0,577 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,115 мл, 0,058 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,006 мл, 0,006 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (1 мл)/воде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексан, и сушат с получением 2-хлор-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,046 г, 18,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18554

2-Хлор-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,046 г, 0,106 ммоль) со стадии 1, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,106 мл, 0,212 ммоль) и уксусную кислоту (0,006 мл, 0,106 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,318 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют, после чего полученный продукт снова очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 1-(2-хлор-3-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,014 г, 28,5%) в форме белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,60 (с, 1H), 8,00-7,91 (м, 3H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,51 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,5 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 3,70 (с, 2H), 2,33 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 463,3 (M⁺+1).

Пример 550: Синтез соединения 18622, 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 6-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида

6-бромникотинальдегид (1,000 г, 5,376 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (0,189 г, 0,269 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,102 г, 0,538 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (1,081 мл, 8,064 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 6-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида (0,527 г, 48,3%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 6-этинилникотинальдегида

6-((Триметилсилил)этинил)никотинальдегид (0,527 г, 2,595 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,076 г, 7,785 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 6-этинилникотинальдегида (0,340 г, 99,9%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида

6-Этинилникотинальдегид (0,150 г, 1,144 ммоль), полученный в примере 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,309 г, 1,144 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,229 мл, 0,114 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,011 мл, 0,011 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (3 мл)/воде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (3 мл) и гексан (50 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 6-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида (0,138 г, 30,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 18622

6-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегид (0,050 г, 0,125 ммоль), полученный на стадии 3, азетидин (0,017 мл, 0,249 ммоль) и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,125 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,374 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,016 г, 29,0%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=9,5, 1,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,04 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,37-3,33 (м, 4H), 2,20-2,13 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 443,4 (M⁺+1).

Пример 551: Синтез соединения 18711, 1-(2-хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 2-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида

4-бром-2-хлорбензальдегид (1,000 г, 4,557 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,160 г, 0,228 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,087 г, 0,456 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,917 мл, 6,835 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 2-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (1,000 г, 92,7%) в форме коричневой жидкости.

[Стадия 2] Синтез 2-хлор-4-этинилбензальдегида

2-Хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегид (1,000 г, 4,224 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,751 г, 12,671 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-хлор-4-этинилбензальдегида (0,528 г, 76,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-Хлор-4-этинилбензальдегид (0,170 г, 1,033 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,278 г, 1,033 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,207 мл, 0,103 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,010 мл, 0,010 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному концентрату и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,332 г, 74,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 18711

2-Хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,080 г, 0,184 ммоль) со стадии 3, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,184 мл, 0,369 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,184 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,117 г, 0,553 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-15%) и концентрируют с получением 1-(2-хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,024 г, 28,1%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,00-7,93 (м, 3H), 7,78 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,32 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 463,2 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 167 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18711 за исключением применения 2-хлор-4-(1-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 166.

Таблица 166 Пример № соединения Реагент Выход (%) 552 18712 Азетидин 27 553 18713 Пирролидин 29

Таблица 167 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 552 18712 2-(4-((4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,50 (с, 1H), 8,00-7,92 (м, 3H), 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,40 (т, J=7,1 Гц, 4H), 2,20-2,13 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 475,4 (M⁺ + H). 553 18713 2-(4-((4-(3-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,00-7,93 (м, 3H), 7,78 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,24 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 2,69 (с, 4H), 1,87-1,84 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 489,3 (M⁺ + H).

Пример 554: Синтез соединения 18736, 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(2,2-дибромвинил)-6-метоксипиридина

6-Метоксипиколинальдегид (0,200 г, 1,458 ммоль), тетрабромид углерода (0,967 г, 2,917 ммоль) и трифенилфосфин трифенилфосфин (1,148 г, 4,375 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-20%) и концентрируют с получением 2-(2,2-дибромвинил)-6-метоксипиридина (0,180 г, 42,1%) в форме желтого масла.

[Стадия 2] Синтез 2-этинил-6-метоксипиридина

2-(2,2-Дибромвинил)-6-метоксипиридин (0,200 г, 0,683 ммоль) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (DBU, 0,306 мл, 2,048 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-этинил-6-метоксипиридина (0,090 г, 99,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез соединения 18736

2-Этинил-6-метоксипиридин (0,100 г, 0,751 ммоль), 2-(4-(азидометил)-3-фторфенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,202 г, 0,751 ммоль), полученный на стадии 1 примера 2, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,008 ммоль) и аскорбат натрия (0,015 г, 0,075 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-((4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 11,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Пример 555 Синтез соединения 18822, 2-(6-((4-(2-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-этинилбензальдегид (0,100 г, 0,768 ммоль), (6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,208 г, 0,768 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,154 мл, 0,077 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,008 мл, 0,008 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,108 г, 35,1%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18822

2-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,050 г, 0,125 ммоль), полученный на стадии 1, азетидин (0,017 мл, 0,250 ммоль) и уксусную кислоту (0,007 мл, 0,125 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,079 г, 0,375 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(2-(азетидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,010 г, 18,1%) в форме красного масла.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,68-7,66 (м, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H), 7,42-7,14 (м, 3H), 6,04 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,38-3,33 (м, 4H), 2,17-2,10 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 442,4 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 169 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18822 за исключением применения 2-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 168.

Таблица 168 Пример № соединения Реагент Выход (%) 556 18823 Пирролидин 18

Таблица 169 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 556 18823 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(2-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,40 (дд, J=9,6, 1,4 Гц, 1H), 7,73-7,71 (м, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,45-7,14 (м, 3H), 6,04 (д, J=1,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 2H), 2,68 (с, 4H), 1,84 (с, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 456,4 (M⁺ + H).

Пример 558: Синтез соединения 18869, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол 2,2,2-трифторацетата

ТФК

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,320 г, 0,576 ммоль), соответствующий соединению 18868 в соответствии с примером 557, и трифторуксусную кислоту (0,132 мл, 1,728 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2,2,2-трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,300 г, 94,3%, желтое масло).

[Стадия 2] Синтез соединения 18869

2,2,2-Трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,050 г, 0,091 ммоль), полученный на стадии 1, и N, N-диизопропилэтиламин (0,032 мл, 0,181 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют формальдегид (0,005 г, 0,181 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,027 г, 63,5%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 171 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18869 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол 2,2,2-трифторацетата и реагента из таблицы 170.

Таблица 170 Пример № соединения Реагент Выход (%) 559 18870 Циклобутанон 73 560 18871 Оксетан-3-он 54

Таблица 171 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 559 18870 2-(6-((4-(3-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,17 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 8,00 (с, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,22 (м, 2H), 7,09 (с, 0,2H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,2H), 5,89 (с, 2H), 3,11 (шс, 2H), 2,84 (шс, 1H), 2,59 (шс, 1H), 2,19-1,91 (м, 10H), 1,79-1,68 (м, 2 H); МСНР (ЭР) m/z 510,43 (M⁺+1). 560 18871 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 8,01 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2 H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,2 H), 5,89 (с, 2H), 4,70 (д, J=6,5 Гц, 4H), 3,57-3,53 (м, 1H), 2,92 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,62-2,58 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,13 (M⁺+1).

Пример 561: Синтез соединения 18872, трет-бутил 3-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

2,2,2-Трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,120 г, 0,217 ммоль), полученный на стадии 1 примера 558, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,045 г, 0,260 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,076 мл, 0,434 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,138 г, 0,650 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением трет-бутил 3-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,100 г, 75,5%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Пример 562: Синтез соединения 18877, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 2,2,2-трифторацетата 2-(6-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 3-(4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,164 ммоль), полученный в примере 561, и трифторуксусную кислоту (0,050 мл, 0,655 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2,2,2-трифторацетат 2-(6-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола, 0,090 г, 90,5%, желтое масло)

[Стадия 2] Синтез соединения 18877

2,2,2-Трифторацетат 2-(6-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,045 г, 0,074 ммоль), полученный на стадии 1, и формальдегид (0,004 г, 0,148 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,031 г, 0,148 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(1-(1-метилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,019 г, 48,9%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 173 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18877 за исключением применения 2,2,2-трифторацетата 2-(6-((4-(3-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 172.

Таблица 172 Пример № соединения Реагент Выход (%) 563 18878 Циклобутанон 50

Таблица 173 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 563 18878 2-(6-((4-(3-(1-(1-циклобутилазетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,15 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 8,01 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 0,2 H), 6,96 (с, 0,5H), 6,83 (с, 0,2 H), 5,89 (с, 2H), 3,84 (шс, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,47-3,43 (м, 1H), 3,22-3,19 (м, 3H), 2,87 (д, J=11,0 Гц, 2H), 2,56-2,54 (м, 1H), 2,13-2,09 (м, 3H), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,97-1,71 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 565,46 (M⁺+1).

Пример 564: Синтез соединения 18882, 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 5-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида

5-Бромникотинальдегид (0,300 г, 1,613 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,057 г, 0,081 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,031 г, 0,161 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл)/триэтиламине (1 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,324 мл, 2,419 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 5-((триметилсилил)этинил)никотинальдегида (0,097 г, 29,6%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 5-этинилникотинальдегида

5-((Триметилсилил)этинил)никотинальдегид (0,097 г, 0,477 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (0,198 г, 1,431 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением 5-этинилникотинальдегида (0,023 г, 36,8%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида

5-Этинилникотинальдегид (0,023 г, 0,175 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,047 г, 0,175 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,035 мл, 0,018 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,002 мл, 0,002 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (0,5 мл)/воде (0,5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего к полученному раствору добавляют дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегида (0,035 г, 49,7%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 18882

5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)никотинальдегид (0,035 г, 0,087 ммоль), полученный на стадии 3, азетидин (0,012 мл, 0,174 ммоль) и уксусную кислоту (0,005 мл, 0,087 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,262 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(5-(азетидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,014 г, 36,3%) в форме розового твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,38 (т, J=7,1 Гц, 4H), 2,21-2,13 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 443,6 (M⁺+1).

Пример 565: Синтез соединения 18893, 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,954 ммоль), полученный на стадии 5 примера 321, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,387 г, 1,431 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,010 ммоль) и аскорбат натрия (0,019 г, 0,095 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (4 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением трет-бутил (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,400 г, 71,7%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18893

Трет-бутил (2R,6S)-4-(3-этинилфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,954 ммоль), 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,387 г, 1,431 ммоль), пентагидрат сульфата меди(II) (0,002 г, 0,010 ммоль) и аскорбат натрия (0,019 г, 0,095 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (4 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,400 г, 71,7%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,15 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,28 ~ 7,24 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 ~ 6,82 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 3,54 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,59 ~ 2,54 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 485,8 (M⁺+1).

Пример 570: Синтез соединения 18924, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(3-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,048 ммоль), полученный на стадии 1 примера 117, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,425 г, 1,571 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, пентагидрат сульфата меди(II) (0,003 г, 0,010 ммоль) и аскорбат натрия (0,021 г, 0,105 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (4 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,400 г, 68,6%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,500 г, 0,898 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,688 мл, 8,984 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол, 0,400 г, 97,5%, коричневое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез соединения 18924

2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,100 г, 0,219 ммоль), формальдегид (0,013 г, 0,438 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,093 г, 0,438 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,035 г, 34,0%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,16 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,30 ~ 7,21 (м, 2H), 7,07 ~ 6,81 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 3,32 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,74 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,43 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 471,7 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 175 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18924 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 174.

Таблица 174 Пример № соединения Реагент Выход (%) 571 18926 Пропан-2-он 39

Таблица 175 Пример № соединения Наименование соединения, 1H-ЯМР, МС (ИЭР) 571 18926 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (с, 1H), 8,10 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,07-6,80 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,40 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,01 (т, J=4,6 Гц, 4H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 499,8 (M⁺+1).

Пример 572: Синтез соединения 18947, 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторбензальдегида

4-Этинил-2-фторбензальдегид (0,200 г, 1,350 ммоль) и 2-(6-(азидометил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,365 г, 1,350 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, растворяют в трет-бутаноле (2 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего аскорбат натрия (1,00 M раствор, 0,135 мл, 0,135 ммоль) и сульфат меди (I/II, 0,50 M раствор, 0,135 мл, 0,068 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-70%) и концентрируют с получением 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторбензальдегида (0,420 г, 74,4%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез соединения 18947

4-(1-((5-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторбензальдегид (0,050 г, 0,120 ммоль), полученный на стадии 1, азетидин (0,014 г, 0,239 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,127 г, 0,598 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=100-80%) и концентрируют с получением 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (0,028 г, 51,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 2H), 6,01 (с, J=1,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,41-3,34 (м, 4H), 2,20-2,06 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 461,58 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 177 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 18947 за исключением применения 4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторбензальдегида и реагента из таблицы 176.

Таблица 176 Пример № соединения Реагент Выход (%) 573 18948 Пирролидин 51 574 18949 Диметиламин 33 575 18950 Пиперидин 36

Таблица 177 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 573 18948 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (ддд, J=12,6, 9,5, 1,6 Гц, 3H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 2H), 6,01 (с, J=5,5 Гц, 2H), 3,77 (с, 2H), 2,64 (с, 4H), 1,89-1,78 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 475,76 (M⁺+1). 574 18949 1-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фторфенил)-N, N-диметилметанамин
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (ддд, J=12,6, 9,5, 1,6 Гц, 2H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 2H), 6,01 (с, J=1,8 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,30 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 449,86 (M⁺+1). 575 18950 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-фтор-4-(пиперидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,64 (ддд, J=12,5, 9,4, 1,6 Гц, 2H), 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,6 Гц, 2H), 6,01 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,52 (с, 4H), 1,69-1,56 (м, 4H), 1,48 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 489,75 (M⁺+1).

Пример 576: Синтез соединения 18961, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

2-(Дифторметил)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,100 г, 0,206 ммоль), полученный на стадии 2 примера 569, формальдегид (0,012 г, 0,413 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,087 г, 0,413 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,040 г, 38,9%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,15 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,28 ~ 7,24 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 ~ 6,82 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 3,54 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,59 ~ 2,54 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 499,7 (M⁺+1).

Пример 577: Синтез соединения 19002, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата

Трет-бутил 7-этинил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,350 г, 1,360 ммоль), полученный на стадии 1 примера 261, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,441 г, 1,632 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, пентагидрат сульфата меди(II) (0,003 г, 0,014 ммоль) и аскорбат натрия (0,027 г, 0,136 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (4 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (0,630 г, 87,8%) в форме коричневого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 7-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,630 г, 1,194 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,915 мл, 11,943 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,500 г, 98,0%) в форме коричневого масла.

[Стадия 3] Синтез соединения 19002

2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (0,070 г, 0,164 ммоль), формальдегид (0,010 г, 0,328 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,069 г, 0,328 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, после чего проводят экстракцию дихлорметаном, затем фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из него твердого остатка и слоя водного раствора, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,020 г, 27,7%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,56 ~ 7,50 (м, 2H), 7,14 ~ 6,81 (м, 2H), 5,83 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,96 (т, J=0,0 Гц, 2H), 2,85 (т, J=0,0 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 442,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 179 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 19002 за исключением применения 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола и реагента из таблицы 178.

Таблица 178 Пример № соединения Реагент Выход (%) 578 19004 Циклобутанон 28

Таблица 179 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 578 19004 2-(6-((4-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=51,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,04-3,01 (м, 1H), 2,92 (т, J=2,9 Гц, 2H), 2,75 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,15-2,10 (м, 4H), 1,79-1,69 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 482,4 (M⁺+1).

Пример 580: Синтез соединения 19087, 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

[Стадия 1] Синтез 1-бром-4-этинилбензола

4-бромбензальдегид (1,000 г, 5,405 ммоль), карбонат калия (0,896 г, 6,486 ммоль) и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,142 г, 5,945 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (1-бром-4-этинилбензол, 0,800 г, 81,8%, желтое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез метил 6-(азидометил)-5-фторникотината

Метил 6-(бромметил)-5-фторникотинат (1,000 г, 4,031 ммоль) и азид натрия (0,315 г, 4,838 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%), и концентрируют с получением метил 6-(азидометил)-5-фторникотината (0,650 г, 76,7%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез метил 6-((4-(4-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината

1-Бром-4-этинилбензол (0,400 г, 2,210 ммоль), полученный на стадии 1, метил 6-(азидометил)-5-фторникотинат (0,441 г, 2,099 ммоль), полученный на стадии 2, аскорбат натрия (1,00 M раствор в H₂O, 0,221 мл, 0,221 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,50 M раствор в H₂O, 0,044 мл, 0,022 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%), и концентрируют с получением метил 6-((4-(4-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината (0,300 г, 34,7%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината

Метил 6-((4-(4-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотинат (0,500 г, 1,278 ммоль), полученный на стадии 3, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,474 г, 1,534 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,090 г, 0,128 ммоль) и карбонат натрия (0,271 г, 2,556 ммоль) смешивают в N, N-диметилформамиде (10 мл)/воде (5 мл) при 80°C, после чего полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего в полученный концентрат выливают в воду и затем проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината (0,290 г, 46,0%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 5] Синтез метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината

Метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотинат (0,290 г, 0,588 ммоль), полученный на стадии 4, растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата при пониженном давлении, и затем полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-30%) и концентрируют с получением метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотината (0,150 г, 51,5%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(4-(1-((3-фтор-5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Метил 6-((4-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторникотинат (0,150 г, 0,303 ммоль), полученный на стадии 5 и моногидрат гидразина (0,147 мл, 3,027 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл) при 90°C, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 часов, и затем реакцию заканчивают снижением температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (трет-бутил 4-(4-(1-((3-фтор-5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат, 0,140 г, 93,3%, белое твердое вещество).

[Стадия 7] Синтез трет-бутил 4-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(1-((3-фтор-5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,303 ммоль), полученный на стадии 6, имидазол (0,062 г, 0,908 ммоль) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,113 мл, 0,908 ммоль) смешивают в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем, воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением трет-бутил 4-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 59,5%) в форме белого твердого вещества.

[Стадия 8] Синтез 2,2,2-трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола

Трет-бутил 4-(4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,180 ммоль), полученный на стадии 7, и трифторуксусную кислоту (0,041 мл, 0,540 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт применяют без дополнительного процесса очистки (2,2,2-трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола, 0,090 г, 87,8%, желтое масло).

[Стадия 9] Синтез соединения 19087

2,2,2-Трифторацетат 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,080 г, 0,140 ммоль), полученный на стадии 8, растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и туда добавляют N, N-диизопропилэтиламин (0,049 мл, 0,281 ммоль), формальдегид (0,008 г, 0,281 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,089 г, 0,421 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением 2-(дифторметил)-5-(5-фтор-6-((4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (0,029 г, 44,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-6,78 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,10 (кв, J=8,2, 6,4 Гц, 4H), 2,68-2,54 (м, 9H), 2,23 (ддд, J=21,2, 10,3, 4,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 578,4 (M⁺+1).

Пример 581: Синтез соединения 19088, 1-(2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензальдегида

3-бром-2-хлорбензальдегид (1,000 г, 4,557 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (0,160 г, 0,228 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,087 г, 0,456 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,917 мл, 6,835 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (0,718 г, 66,6%) в форме жидкости оранжевого цвета.

[Стадия 2] Синтез 2-хлор-3-этинилбензальдегида

2-Хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензальдегид (0,718 г, 3,032 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,257 г, 9,097 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 2-хлор-3-этинилбензальдегида (0,480 г, 96,2%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-Хлор-3-этинилбензальдегид (0,480 г, 2,916 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,788 г, 2,916 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,583 мл, 0,292 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,029 мл, 0,029 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,210 г, 16,6%) в форме зеленого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 19088

2-Хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,100 г, 0,230 ммоль), полученный на стадии 3, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,230 мл, 0,460 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,230 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,146 г, 0,690 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением 1-(2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,076 г, 71,2%) в форме коричневого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,6 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,45-7,14 (м, 2H), 6,04 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,34 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 464,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 181 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 19088 за исключением применения 2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 180.

Таблица 180 Пример № соединения Реагент Выход (%) 582 19089 Пирролидин 10

Таблица 181 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 582 19089 2-(6-((4-(2-хлор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,38 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,45-7,14 (м, 2H), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 2,71-2,68 (м, 4H), 1,87-1,84 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 490,3 (M⁺ + H).

Пример 583: Синтез соединения 19090, 1-(3-хлор-5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегида

3-Бром-5-хлорбензальдегид (1,000 г, 4,557 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,160 г, 0,228 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,087 г, 0,456 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,917 мл, 6,835 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 3-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (1,019 г, 94,5%) в форме коричневой жидкости.

[Стадия 2] Синтез 3-хлор-5-этинилбензальдегида

3-Хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегид (1,019 г, 4,304 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,784 г, 12,911 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 3-хлор-5-этинилбензальдегида (0,530 г, 74,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 3-хлор-5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

3-Хлор-5-этинилбензальдегид (0,530 г, 3,220 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,870 г, 3,220 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,644 мл, 0,322 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,032 мл, 0,032 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 3-хлор-5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,571 г, 40,8%) в форме зеленого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 19090

3-Хлор-5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,100 г, 0,230 ммоль), полученный на стадии 3, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,230 мл, 0,460 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,230 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,146 г, 0,690 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением 1-(3-хлор-5-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,067 г, 62,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,09 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,38 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,83-7,82 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,37-7,37 (м, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,01 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 464,3 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 183 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 19090 за исключением применения 2-хлор-3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 182.

Таблица 182 Пример № соединения Реагент Выход (%) 584 19091 Азетидин 14 585 19092 Пирролидин 42 586 19093 4-метилпиперидин 76

Таблица 183 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 584 19091 2-(6-((4-(3-(азетидин-1-илметил)-5-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,81 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,01 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,38-3,34 (м, 4H), 2,20-2,12 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 476,4 (M⁺ + H). 585 19092 2-(6-((4-(3-хлор-5-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,41-7,14 (м, 2H), 6,01 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,63-2,61 (м, 4H), 1,87-1,84 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 490,3 (M⁺ + H). 586 19093 2-(6-((4-(3-хлор-5-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,40-8,38 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,40-7,14 (м, 2H), 6,01 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,92-2,86 (м, 2H), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,33-1,23 (м, 3H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H); МСНР (ИЭР) m/z 518,4 (M⁺ + H).

Пример 587: Синтез соединения 19094, 1-(2-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 2-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида

4-бром-2-хлорбензальдегид (1,000 г, 4,557 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (0,160 г, 0,228 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,087 г, 0,456 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,917 мл, 6,835 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 2-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (0,691 г, 64,0%) в форме коричневой жидкости.

[Стадия 2] Синтез 2-хлор-4-этинилбензальдегида

2-Хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегид (0,691 г, 2,918 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,210 г, 8,755 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 2-хлор-4-этинилбензальдегида (0,380 г, 79,1%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 2-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

2-Хлор-4-этинилбензальдегид (0,380 г, 2,309 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,624 г, 2,309 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,462 мл, 0,231 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,023 мл, 0,023 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексан, и сушат с получением 2-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,537 г, 53,5%) в форме зеленого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 19094

2-Хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,100 г, 0,230 ммоль), полученный на стадии 3, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,230 мл, 0,460 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,230 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,146 г, 0,690 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением 1-(2-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,072 г, 67,5%) в форме желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,39 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,33 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 464,3 (M⁺+1).

Соединение из таблицы 185 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 19094 за исключением применения 2-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 184.

Таблица 184 Пример № соединения Реагент Выход (%) 588 19096 Пирролидин 36

Таблица 185 Пример № соединения Наименование соединения, 1H-ЯМР, МС (ИЭР) 588 19096 2-(6-((4-(3-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41-7,14 (м, 2H), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ИЭР) m/z 490,3 (M⁺ + H).

Пример 589: Синтез соединения 19098, 1-(3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина

[Стадия 1] Синтез 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида

4-бром-3-хлорбензальдегид (1,000 г, 4,557 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,160 г, 0,228 ммоль) и йодид меди (I/II, 0,087 г, 0,456 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл)/триэтиламине (4 мл), после чего триметилсилилацетилен (0,917 мл, 6,835 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%), и концентрируют с получением 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (0,736 г, 68,2%) в форме жидкости оранжевого цвета.

[Стадия 2] Синтез 3-хлор-4-этинилбензальдегида

3-Хлор-4-((триметилсилил)этинил)бензальдегид (0,736 г, 3,109 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат калия (1,289 г, 9,326 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением 3-хлор-4-этинилбензальдегида (0,398 г, 77,8%) в форме светло-желтого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез 3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

3-Хлор-4-этинилбензальдегид (0,230 г, 1,397 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(6-(азидометил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,378 г, 1,397 ммоль), полученный на стадии 1 примера 490, аскорбат натрия (0,50 M раствор в воде, 0,279 мл, 0,140 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (1,00 M раствор в воде, 0,014 мл, 0,014 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (5 мл)/воде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют, после чего дихлорметан (5 мл) и гексан (100 мл) добавляют к полученному раствору и перемешивают для фильтрации выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением 3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида (0,310 г, 51,0%) в форме желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез соединения 19098

3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегид (0,100 г, 0,230 ммоль), полученный на стадии 3, диметиламин (2,00 M раствор в MeOH, 0,230 мл, 0,460 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,230 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), после чего полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,146 г, 0,690 ммоль) и затем перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением 1-(3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-N, N-диметилметанамина (0,065 г, 60,9%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41-7,14 (м, 2H), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,29 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 464,4 (M⁺+1).

Соединения из таблицы 187 синтезируют в соответствии с по существу тем же способом, как описано выше в синтезе соединения 19098 за исключением применения 3-хлор-4-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида и реагента из таблицы 186.

Таблица 186 Пример № соединения Реагент Выход (%) 590 19099 Азетидин 25 591 19100 Пирролидин 23

Таблица 187 Пример № соединения Наименование соединения, ¹H-ЯМР, МС (ИЭР) 590 19099 2-(6-((4-(4-(азетидин-1-илметил)-2-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,38-3,33 (м, 4H), 2,20-2,13 (м, 2H); МСНР (ИЭР) m/z 476,0 (M⁺ + H). 591 19100 2-(6-((4-(2-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-фторпиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=51,5 Гц, 1H), 6,04 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,63 (с, 4H), 1,88-1,85 (м, 4H); МСНР (ИЭР) m/z 490,4 (M⁺ + H).

Протокол измерения и анализа активности соединений по настоящему изобретению

Экспериментальный пример 1. Поиск ингибирования ферментной активности HDAC (in vitro)

Эксперимент проводят для идентификации селективности соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению, к HDAC6 через эксперимент по ингибированию ферментной активности HDAC1 и HDAC6.

Ферментную активность HDAC измеряют с помощью набора HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (BML-AK511, 516) от Enzo Life Science, Inc. Для тестирования ферментной активности HDAC1, рекомбинантный HDAC1 человека (BML-SE456) используют в качестве источника фермента и Fluor de Lys® -“SIRT1 (BNL-KI177)” используют в качестве субстрата. 5-кратное разведение соединения делят в 96-луночном планшете, после чего 0,3 мкг фермента и 10 мкМ субстрата добавляют в каждую лунку и подвергают реакции при 30°C в течение 60 минут, например, Fluor de Lys® Developer II (BML-KI176) добавляют туда и подвергают реакции в течение 30 минут и заканчивают. После этого, значение флуоресценции (Возб. 360, Исп. 460) измеряют с применением мультипланшетного ридера (Flexstation 3, Molecular Device). Эксперимент с ферментом HDAC6 проводят в соответствии с тем же протоколом, который применяют в способе тестирования ферментной активности HDAC1 с применением рекомбинантного HDAC6 человека (382180) от Calbiochem Inc. В качестве конечных значений тестирования, каждое значение IC₅₀ рассчитывают в программе GraphPad Prism 4,0.

Таблица 188 Пример Соедине ние HDAC1
(мкМ) HDAC6
(мкМ) Селектив ность HDAC6 (кратность) Пример Соедине ние HDAC1
(мкМ) HDAC6
(мкМ) Селектив ность HDAC6 (кратность) 1 3657 >50 0,0948 527 29 3809 >50 0,1976 253 2 3658 >50 0,0579 863 30 3810 >50 0,2799 178 3 3659 >50 0,4089 122 31 3811 >50 0,2069 241 4 3660 >50 0,2854 175 32 3812 >50 0,1119 446 5 3661 >50 0,3987 125 33 3813 >50 0,2998 166 6 3662 >50 0,1730 289 34 3820 >50 0,1697 294 7 3695 >50 1,186 42 35 3822 >50 0,2047 244 8 3696 >50 0,9453 52 36 3824 >50 0,0205 2439 9 3697 >50 0,0454 1101 37 3825 >50 0,0112 4464 10 3698 >50 0,0456 1096 38 3826 >50 0,0121 4132 11 3731 >50 1,723 29 39 3827 >50 0,0201 2487 12 3732 >50 0,6722 74 40 3828 >50 0,0418 1196 13 3733 >50 0,2325 215 41 3829 >50 0,0302 1655 14 3734 >50 0,2438 500 42 3830 >50 0,0228 219 15 3735 >50 0,1562 320 43 3831 >50 0,1454 343 16 3736 >50 0,0222 2252 44 3832 >50 0,1896 263 17 3737 >50 0,0479 1043 45 3833 >50 0,4244 117 18 3738 >50 0,0440 1136 46 3834 >50 0,2380 217 19 3739 >50 0,0639 782 47 3835 >50 0,0427 1170 20 3741 >50 0,0285 1754 48 3837 >50 0,0518 965 21 3774 >50 0,1211 412 49 3838 >50 0,0070 7142 22 3775 >50 0,0292 1712 50 3839 >50 0,0074 6756 23 3776 >50 0,0252 1984 51 3840 >50 0,0088 5681 24 3777 >50 0,0225 2222 52 3841 >50 0,0084 5952 25 3805 >50 0,0592 844 53 3842 >50 0,0246 2032 26 3806 >50 0,3717 134 54 3843 >50 0,0084 5952 27 3807 >50 0,3012 166 55 3844 >50 0,0207 2415 28 3808 >50 0,3480 143 56 3845 >50 0,0161 3105 57 3846 >50 0,0793 630 85 3915 >50 0,0382 1308 58 3853 >50 0,0310 1612 86 3916 >50 0,0285 1754 59 3854 >50 0,0397 1259 87 3917 >50 0,0328 1524 60 3855 >50 0,0275 1818 88 3918 >50 0,0420 1190 61 3856 >50 0,0332 1506 89 3919 >50 0,0368 1358 62 3860 >50 0,1278 391 90 3925 >50 0,0351 1424 63 3861 >50 0,0542 922 91 3926 >50 0,1621 308 64 3866 >50 0,0186 2688 92 3944 >50 0,0067 7462 65 3867 >50 0,0256 1953 93 3945 >50 0,1931 258 66 3879 >50 0,0646 773 94 3949 >50 0,1122 445 67 3880 >50 0,0797 627 95 3950 >50 0,0524 954 68 3881 >50 0,0340 1470 96 3951 >50 0,6132 81 69 3882 >50 0,0506 988 97 3952 >50 0,6529 76 70 3883 >50 0,0339 1474 98 3953 >50 0,4981 100 71 3884 >50 0,0376 1329 99 3954 >50 0,4286 116 72 3885 >50 0,0543 920 100 3955 >50 0,5216 95 73 3886 >50 0,0447 1118 101 3956 >50 0,5363 93 74 3887 >50 0,0571 875 102 3957 >50 0,4959 100 75 3889 >50 0,0413 1210 103 3958 >50 0,4291 116 76 3890 >50 0,0379 1319 104 3959 >50 0,2386 209 77 3891 >50 0,1741 287 105 3960 >50 0,1055 473 78 3892 >50 0,1398 357 106 3961 >50 0,1294 386 79 3893 >50 0,1532 326 107 3962 >50 0,0108 4629 80 3894 >50 0,1004 498 108 3963 >50 0,0594 841 81 3895 >50 0,2927 171 109 3964 >50 0,0262 1908 82 3896 >50 0,2671 187 110 3965 >50 0,0359 1392 83 3902 >50 0,0207 2415 111 3966 >50 0,0295 1694 84 3914 >50 0,0432 1190 112 3980 >50 0,1836 272 113 3981 >50 1,200 41 140 4027 >50 5,000 10 114 3985 >50 0,0342 1461 141 4028 >50 0,2098 238 115 3986 >50 0,0074 6756 142 4029 >50 0,2084 239 116 3987 >50 0,0091 5494 143 4051 >50 0,0308 1623 117 3988 >50 0,0106 4716 144 4052 >50 0,0443 1128 118 3989 >50 0,0313 1597 145 4053 >50 0,0568 880 119 3990 >50 0,0190 2631 146 4054 >50 0,0457 1094 120 3991 >50 0,0282 1773 147 4055 >50 0,0576 868 121 3999 >50 0,0869 575 148 4070 >50 0,0385 1298 122 4000 >50 0,3431 145 149 4071 >50 0,1438 347 123 4001 >50 0,1687 296 150 4072 >50 0,0103 4854 124 4002 >50 0,5198 96 151 4073 >50 0,0608 822 125 4003 >50 0,4839 103 152 4074 >50 0,0830 602 126 4004 >50 0,3325 150 153 4075 >50 0,0164 3048 127 4005 >50 0,1317 379 154 4076 >50 0,0676 739 128 4006 >50 0,1332 375 155 4077 >50 0,0845 591 129 4007 >50 0,0174 2873 156 4078 >50 0,0351 1424 130 4008 >50 0,1224 408 157 4079 >50 0,0251 1992 131 4009 >50 0,1234 405 158 4080 >50 0,0233 2145 132 4010 >50 0,0211 2369 159 4081 >50 0,1045 478 133 4011 >50 0,0244 2049 160 4082 >50 0,1432 349 134 4012 >50 0,0212 2358 161 4104 33 0,0660 500 135 4013 >50 0,0229 2183 162 4105 34 0,0347 979 136 4014 >50 0,2029 246 163 4106 >50 0,0570 877 137 4015 >50 0,4711 106 164 4107 >50 0,0398 1256 138 4023 >50 1,560 32 165 4108 >50 0,0085 5882 139 4026 >50 0,2634 189 166 4109 >50 0,0137 3649 167 4110 >50 0,0165 3030 192 4231 >50 0,0547 914 168 4111 >50 0,0109 4587 193 4232 >50 0,0224 2232 169 4112 >50 0,0160 3125 194 4233 >50 0,0130 3846 170 4133 >50 0,1125 444 195 4234 >50 0,0168 2976 171 4134 >50 0,0165 3030 196 4235 >50 0,1719 290 172 4135 >50 0,0167 2941 197 4276 >50 0,3485 143 173 4136 >50 0,0174 2873 198 4277 >50 0,2349 212 174 4178 >50 0,0558 896 199 4278 >50 0,3113 160 175 4179 >50 0,0744 672 200 4279 >50 0,2741 182 176 4180 >50 0,0332 1506 201 4280 >50 0,1712 292 177 4181 >50 0,0357 1400 202 4281 >50 0,1213 412 178 4182 >50 0,0222 2252 203 4282 >50 0,2383 209 179 4183 >50 0,0558 896 204 4283 >50 0,2456 203 180 4184 >50 0,0387 1291 205 4284 >50 0,0261 1915 181 4185 >50 0,0685 729 206 4285 >50 0,0317 1577 182 4186 >50 0,0112 4464 207 4286 >50 0,3242 154 183 4187 >50 0,0089 5617 208 4287 >50 0,0239 2092 184 4208 >50 0,0338 1479 209 4288 >50 0,1028 486 185 4209 >50 0,0385 1298 210 4289 >50 0,0120 416 186 4210 >50 0,0519 963 211 4290 >50 0,0550 909 187 4211 >50 0,0481 1039 212 4291 >50 0,0427 1170 188 4212 >50 0,0312 1602 213 4292 >50 0,0517 967 189 4213 >50 0,0289 1730 214 4293 >50 0,0809 618 190 4229 >50 0,0287 1742 215 4294 >50 0,0632 791 191 4230 >50 0,0230 2173 216 4295 >50 0,0452 1106 217 4296 >50 0,0323 1547 242 4340 >50 0,0066 7575 218 4316 >50 0,2423 206 243 4341 >50 0,0409 1222 219 4317 >50 0,0836 598 244 4342 >50 0,0344 1453 220 4318 >50 0,0364 1373 245 4343 >50 0,0085 5882 221 4319 >50 0,0340 1470 246 4344 >50 0,0116 4310 222 4320 >50 0,0695 719 247 4345 >50 0,0129 3875 223 4321 >50 0,1115 434 248 4346 >50 0,0055 9090 224 4322 >50 0,0940 531 249 4347 >50 0,0073 6849 225 4323 >50 0,1611 310 250 4348 >50 0,0068 7352 226 4324 >50 0,2939 170 251 4349 >50 0,3629 137 227 4325 >50 0,0602 830 252 4350 >50 0,6049 82 228 4326 >50 0,0562 889 253 4351 >50 0,0419 1193 229 4327 >50 0,0358 1396 254 4352 >50 0,0332 1562 230 4328 >50 0,0591 846 255 4353 >50 0,0416 1201 231 4329 >50 0,0613 815 256 4358 >50 0,0330 1515 232 4330 >50 0,1859 268 257 4359 >50 0,0423 1182 233 4331 >50 0,0452 1106 258 4360 >50 0,0567 881 234 4332 >50 0,0416 1201 259 4361 >50 0,0748 668 235 4333 >50 0,0226 2212 260 4362 >50 0,0656 762 236 4334 >50 0,0263 1901 261 4363 >50 0,0361 1385 237 4335 >50 0,0627 797 262 4364 >50 0,0431 1160 238 4336 >50 0,0324 1543 263 4365 >50 0,0459 1089 239 4337 >50 0,0239 2092 264 4366 >50 0,0368 1358 240 4338 >50 0,0653 765 265 4367 >50 0,0413 1210 241 4339 >50 0,0308 1623 266 4368 >50 0,0326 1533 267 4369 >50 0,0548 912 292 4408 >50 0,0515 970 268 4370 >50 0,0699 715 293 4409 >50 0,5189 96 269 4371 >50 0,0545 917 294 4410 >50 0,0640 781 270 4372 >50 0,0690 724 295 4411 >50 0,0755 662 271 4373 >50 0,0149 335 296 4412 >50 0,1156 432 272 4374 >50 0,0219 228 297 4413 >50 0,1435 348 273 4375 >50 0,0350 1428 298 4414 >50 0,0797 627 274 4376 >50 0,0457 1094 299 4415 >50 0,0917 545 275 4377 >50 0,0481 1039 300 4416 >50 0,1117 427 276 4392 >50 0,0396 1262 301 4417 >50 0,1025 487 277 4393 >50 0,0362 1381 302 4418 >50 0,0597 837 278 4394 >50 0,0708 706 303 4419 >50 0,1586 315 279 4395 >50 0,0488 1024 304 4420 >50 0,1739 287 280 4396 >50 0,0807 619 305 4421 >50 0,2465 202 281 4397 >50 0,0652 766 306 4422 >50 0,3920 127 282 4398 >50 0,0506 988 307 4424 >50 0,0894 559 283 4399 >50 0,1085 460 308 4425 >50 0,1160 431 284 4400 >50 0,0307 1628 309 4426 >50 0,1497 334 285 4401 >50 0,0444 1126 310 4427 >50 0,0912 548 286 4402 >50 0,0738 677 311 4429 >50 0,0669 747 287 4403 >50 0,0412 1213 312 4430 >50 0,1424 351 288 4404 >50 0,0597 837 313 4431 >50 0,0190 2631 289 4405 >50 0,0629 794 314 4432 >50 0,0206 2427 290 4406 >50 0,0560 892 315 4433 >50 0,0331 1510 291 4407 >50 0,0397 1259 316 4434 >50 0,0209 2392 317 4435 >50 0,0298 1677 342 4467 >50 0,0219 2283 318 4436 >50 0,0365 1369 343 4468 >50 0,0135 370 319 4437 >50 0,0833 600 344 4469 >50 0,0590 847 320 4438 >50 0,0535 934 345 4470 >50 0,0546 915 321 4439 >50 0,0273 1831 346 4471 >50 0,0448 1116 322 4440 >50 0,0302 1655 347 4472 >50 0,1228 407 323 4441 >50 0,0380 1315 348 4473 >50 0,0399 1253 324 4442 >50 0,0398 1256 349 4474 >50 0,0412 1213 325 4443 >50 0,0229 2183 350 4475 >50 0,0394 1269 326 4444 >50 0,0267 1872 351 4476 >50 0,0489 1022 327 4448 >50 0,0174 2873 352 4477 >50 0,0249 2008 328 4449 >50 0,0133 3759 353 4478 >50 0,1142 437 329 4450 >50 0,0192 2604 354 4479 >50 0,4835 103 330 4451 >50 0,0168 1976 355 4480 >50 0,0360 1388 331 4452 >50 0,0203 2463 356 4482 >50 0,0530 943 332 4453 >50 0,0159 3144 357 4483 >50 0,0341 1466 333 4454 >50 0,0791 632 358 4484 >50 0,0163 3067 334 4455 >50 0,0961 520 359 4485 >50 0,0227 2202 335 4460 >50 0,3374 148 360 4486 >50 0,0309 1618 336 4461 >50 0,0658 759 361 4487 >50 0,0797 627 337 4462 >50 0,0925 540 362 4488 >50 0,0472 1059 338 4463 >50 0,0478 1046 363 4489 >50 0,0147 3401 339 4464 >50 0,0303 1650 364 4490 >50 0,0875 571 340 4465 >50 0,0225 2222 365 4491 >50 0,1154 433 341 4466 >50 0,0072 6944 366 4492 >50 0,0150 3333 367 4493 >50 0,0065 7692 392 4521 >50 0,0112 4464 368 4494 >50 0,0341 1466 393 4522 >50 0,0207 2415 369 4495 >50 0,0221 2262 394 4523 >50 0,0111 4504 370 4496 >50 0,0149 3355 395 4524 >50 0,0083 6024 371 4497 >50 0,0133 3759 396 4525 >50 0,0088 5681 372 4498 >50 0,0307 1628 397 4526 >50 0,0130 3846 373 4499 >50 0,0542 922 398 4527 >50 0,0116 4310 374 4500 >50 0,1210 413 399 4528 >50 0,1346 371 375 4501 >50 0,1367 365 400 4529 >50 0,1596 313 376 4502 >50 0,0142 3571 401 4530 >50 0,1113 449 377 4503 >50 0,0107 4672 402 4531 >50 0,1211 412 378 4504 >50 0,0135 3703 403 4532 >50 0,1526 327 379 4505 >50 0,0246 2032 404 4533 >50 0,1569 318 380 4506 >50 0,0221 2262 405 4534 >50 0,0944 529 381 4507 >50 0,0281 1779 406 4535 >50 0,0975 512 382 4508 >50 0,0362 1381 407 4536 >50 0,0874 572 383 4509 >50 0,0209 2392 408 4537 >50 0,0760 657 384 4510 >50 0,0230 2173 409 4538 >50 0,0927 539 385 4511 >50 0,0642 325 410 4539 >50 0,0644 776 386 4513 >50 0,1010 495 411 4540 >50 0,0857 583 387 4515 >50 0,0555 900 412 4541 >50 0,0340 1470 388 4516 >50 0,0735 680 413 4542 >50 0,0374 1336 389 4517 >50 0,0406 1231 414 4543 >50 0,0377 1326 390 4518 >50 0,0507 986 415 4548 >50 0,0131 4545 391 4519 >50 0,0503 994 416 4549 >50 0,0412 1213 417 4550 >50 0,0181 2762 442 4578 >50 0,0260 1923 418 4551 >50 0,0105 4761 443 4579 >50 0,0398 1256 419 4552 >50 0,0422 1184 444 4580 >50 0,0262 1908 420 4553 >50 0,0507 986 445 4582 >50 0,0219 2283 421 4554 >50 0,0646 773 446 4583 >50 0,3602 138 422 4555 >50 0,0238 2100 447 4585 >50 0,2104 237 423 4556 >50 0,0733 682 448 4586 >50 0,2220 225 424 4557 >50 0,0624 801 449 4587 >50 0,1820 274 425 4558 >50 0,0085 5882 450 4588 >50 0,2178 229 426 4559 >50 0,0213 2347 451 4589 >50 0,2904 172 427 4560 >50 0,0107 4672 452 4590 >50 0,1620 308 428 4561 >50 0,0140 3571 453 4591 >50 0,0141 3546 429 4562 >50 0,0240 2083 454 4592 >50 0,0154 3246 430 4563 >50 0,0225 2222 455 4593 >50 0,0235 2127 431 4564 >50 0,0212 2358 456 4594 >50 0,0243 2057 432 4565 >50 0,0083 6024 457 4595 >50 0,0478 1046 433 4566 >50 0,0398 1256 458 4596 >50 0,0639 782 434 4567 >50 0,0375 1333 459 4597 >50 0,0615 813 435 4569 >50 0,0137 3649 460 4598 >50 0,0451 1108 436 4570 >50 0,0202 2475 461 4599 >50 0,0755 662 437 4571 >50 0,0183 2732 462 4600 >50 0,0326 1533 438 4572 >50 0,0195 2564 463 4601 >50 0,0359 1392 439 4573 >50 0,0216 2314 464 4602 >50 0,1597 313 440 4576 >50 0,0175 2857 465 4603 >50 0,0672 744 441 4577 >50 0,0186 2688 466 4604 >50 0,0213 2347 467 4605 >50 0,0210 2380 469 4607 >50 0,0199 2512 468 4606 >50 0,0207 2415 470 4608 >50 0,0264 1893 471 4609 >50 0,0158 3164 496 17460 >50 0,0874 572 472 4610 >50 0,0143 3496 497 17532 >50 0,0238 2100 473 4611 >50 0,0179 2793 498 17533 >50 0,0220 2272 474 4633 >50 0,0168 2976 499 17534 >50 0,0379 1319 475 4634 >50 0,0241 2074 500 1535 >50 0,0467 1070 476 4635 >50 0,0198 2525 501 17545 >50 0,0568 880 477 4636 >50 0,0319 1567 502 17698 >50 0,0406 1231 478 4640 >50 0,0619 807 503 17699 >50 0,0479 1043 479 16781 >50 0,0915 546 504 17700 >50 0,0798 626 480 16789 >50 0,0795 628 505 17773 >50 0,0650 769 481 16797 >50 0,0677 738 506 17774 >50 0,0557 897 482 16928 >50 0,0853 586 507 17775 >50 0,0941 531 483 16930 >50 0,0479 1043 508 17777 >50 0,0525 952 484 17058 >50 0,0180 2777 509 17778 >50 0,0829 603 485 17198 >50 0,0964 518 510 17848 >50 0,0773 646 486 17201 >50 0,0782 639 511 17851 >50 0,0849 588 487 17255 >50 0,0097 5154 512 17854 >50 0,0834 599 488 17261 >50 0,0494 1012 513 17857 >50 0,0618 809 489 17263 >50 0,0444 1126 514 17912 >50 0,0404 1237 490 17347 >50 0,0796 628 515 17913 >50 0,0323 1547 491 17362 >50 0,0246 2032 516 17914 >50 0,0440 1136 492 17363 >50 0,0226 2212 517 17915 >50 0,0879 568 493 17364 >50 0,0512 976 518 17916 >50 0,0898 556 494 17365 >50 0,0363 1377 519 17917 >50 0,0567 881 495 17458 >50 0,0807 619 520 17922 >50 0,0976 512 521 17983 >50 0,0789 633 546 18459 >50 0,0642 778 522 17984 >50 0,0565 884 547 18470 >50 0,0987 506 523 18058 >50 0,0220 2272 548 18483 >50 0,0515 970 524 18059 >50 0,0386 1295 549 18554 >50 0,0494 1012 525 18174 >50 0,0510 980 550 18622 >50 0,0824 606 526 18175 >50 0,0422 1184 551 18711 >50 0,0954 524 527 18176 >50 0,0709 705 552 18712 >50 0,0436 1146 528 18177 >50 0,0637 784 553 18713 >50 0,0729 685 529 18178 >50 0,0761 657 554 18736 >50 0,0803 622 530 18180 >50 0,0743 672 555 18822 >50 0,5052 98 531 18185 >50 0,0620 806 556 18823 >50 0,3795 131 532 18187 >50 0,0826 605 557 18868 >50 0,5509 90 533 18188 >50 0,0748 668 558 18869 >50 0,0465 1075 534 18256 >50 0,0437 1144 559 18870 >50 0,0445 1123 535 18258 >50 0,0859 582 560 18871 >50 0,0740 675 536 18260 >50 0,0645 775 561 18872 >50 0,2988 167 537 18305 >50 0,0927 539 562 18877 >50 0,1359 367 538 18306 >50 0,0422 1184 563 18878 >50 0,1165 429 539 18307 >50 0,0486 1028 564 18882 >50 0,1629 306 540 18308 >50 0,0649 770 565 18893 >50 0,1288 388 541 18309 >50 0,0431 1160 566 18918 >50 0,0459 1089 542 18310 >50 0,0507 986 567 18919 >50 0,0602 830 543 18311 >50 0,0535 934 568 18920 >50 0,0420 1190 544 18327 >50 0,0995 502 569 18921 >50 0,0314 1592 545 18457 >50 0,0901 554 570 18924 >50 0,0800 625 571 18926 >50 0,0639 782 582 19089 >50 0,0751 665 572 18947 >50 0,0396 1262 583 19090 >50 0,0686 728 573 18948 >50 0,0584 856 584 19091 >50 0,1147 435 574 18949 >50 0,0658 759 585 19092 >50 0,0924 541 575 18950 >50 0,0876 570 586 19093 >50 0,2359 211 576 18961 >50 0,0639 782 587 19094 >50 0,0980 510 577 19002 >50 0,0851 587 588 19096 >50 0,0944 529 578 19004 >50 0,0781 640 589 19098 >50 0,0380 1315 579 19058 >50 0,0217 2304 590 19099 >50 0,0471 1061 580 19087 >50 0,0769 650 591 19100 >50 0,0576 868 581 19088 >50 0,0782 639

Как описано выше в таблице 188, по результатам тестирования ингибирования активности в отношении HDAC1 и HDAC6 подтверждено, что соединения, производные 1,3,4-оксадиазолтриазола по настоящему изобретению, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли проявляют превосходную селективную ингибирующую активность в отношении HDAC6 от примерно 10 до примерно 9090 раз.

Экспериментальный пример 2. Анализ действия HDAC6-специфического ингибитора на аксональный транспорт митохондрий (in vitro)

Путем анализа действия HDAC6-специфического ингибитора на аксональный транспорт митохондрий проводят эксперимент, чтобы определить, обладает ли соединение, представленное формулой I по настоящему изобретению, селективным ингибированием активности HDAC6 и, таким образом, увеличивает ли ацетилирование тубулина, ключевого субстрата HDAC6, т.е. чтобы показать эффект улучшения скорости транспорта митохондрий, которая снижается при лечении бета-амилоидом в аксоне нейрона.

С 17 по 18 день (E17-18) осеменения, нейроны гиппокампа плода крысы Sprague-Dawley (SD) культивируют в культуральном контейнере для визуализации, который покрыт внеклеточным матриксом и обработан фрагментами белка амилоид-бета в концентрации 1М. Через 24 часа, нейроны обрабатывают соединением на 8 день культивирования in vitro. Через три часа, полученные нейроны обрабатывают MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA) в течение последних пяти минут для окрашивания митохондрий. Изображение аксонального транспорта окрашенных митохондрий нейронов получают с помощью конфокального микроскопа (Leica SP8; Leica microsystems, UK) с интервалом в одну секунду в течение одной минуты для измерения скорости транспорта каждой митохондрии в секунду с помощью программы анализа IMARIS (BITPLANE, Zurich, Switzerland).

В результате, после установления среза, в котором группа, получавшая амилоид-бета, показала значительное снижение скорости транспорта митохондрий по сравнению с носителем, это подтверждают для производных соединений 1,3,4-оксадиазолтриазола по настоящему изобретению, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей, где носители представлены как 100%, группа лечения бета-амилоидом представлена как 0%, распределение скорости соединения после нормализации представлено как *, 0%~50%; **, 50%~100%; ***, >100%.

Таблица 189 Пример Соединение Распределение скорости (%) Пример Соединение Распределение скорости (%) Носитель - 100% 165 4108 *** Амилоид-бета - 0% 166 4109 *** 2 3658 * 167 4110 ** 16 3736 *** 168 4111 ** 18 3738 *** 169 4112 *** 22 3775 * 171 4134 ** 23 3776 *** 172 4135 ** 24 3777 * 173 4136 ** 37 3825 *** 178 4182 ** 38 3826 * 181 4185 *** 39 3827 *** 183 4187 * 40 3828 * 184 4208 ** 49 3838 * 186 4210 * 50 3839 * 193 4232 ** 51 3840 ** 195 4234 *** 52 3841 *** 208 4287 *** 53 3842 ** 210 4289 *** 58 3853 ** 217 4296 ** 59 3854 *** 238 4336 *** 61 3856 *** 239 4337 *** 64 3866 ** 243 4341 ** 65 3867 ** 244 4342 * 68 3881 *** 247 4345 * 70 3883 * 248 4346 *** 73 3886 * 249 4347 * 83 3902 *** 250 4348 ** 84 3914 * 259 4361 ** 86 3916 *** 264 4366 *** 90 3925 *** 268 4370 *** 92 3944 * 269 4371 ** 107 3962 *** 271 4373 *** 115 3986 *** 273 4375 * 116 3987 * 313 4431 *** 119 3990 ** 314 4432 *** 120 3991 ** 486 17201 * 132 4010 *** 492 17363 ** 134 4012 *** 497 17532 *** 135 4013 ** 498 17533 * 144 4052 ** 499 17534 *** 147 4055 * 521 17983 *** 148 4070 ** 523 18058 *** 150 4072 ** 527 18176 ** 151 4073 ** 531 18185 *** 153 4075 *** 538 18306 *** 154 4076 *** 539 18307 *** 157 4079 ** 540 18308 *** 158 4080 *** 541 18309 ** 164 4107 ** 579 19058 ***

Изобретение относится к новому соединению Формулы I, обладающему ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, способу ингибирования и применению в приготовлении лекарственного средства.

где каждый X₁ - X₄ независимо представляет собой C-A или N; А представляет собой H или галоген; L представляет собой C1-C2 алкилен; R₁ представляет собой CF₂H или CF₃; В представляет собой (в настоящем документе Y₁ представляет собой CR₂ или каждый N, Y₂ и Y₃ независимо представляет собой CR' или N и R' представляет собой Н или C1-C5 алкил) или (в настоящем документе Y₁ представляет собой О или NR₂); R₂ представляет собой Н или C1-C5 алкил, где в C1-C5 алкиле по меньшей мере один H может быть замещен OH или N(C1-C5 алкилом)₂; R₃ представляет собой галоген; C1-C5 алкил; (в настоящем документе a, b и c независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где a и b не могут быть 0 одновременно, и Z₁ представляет собой СН₂, NH или O); C4-C6 циклоалкенил; C6-C12 арил; 5-9-членный гетероарил включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; (в настоящем документе каждый a или b независимо представляет собой целое число 1 или 2); ; (в настоящем документе a представляет собой целое число 0, 1 или 2); или пиридинон; по меньшей мере один H из R₃ может быть каждый независимо замещен галогеном или -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе n равен 0 или 1); Q1 представляет собой одинарную связь, -SO₂-, -NH-, -N(C1-C5 алкил)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5 алкил)C(=O)- или -C(=O)-; Q2 представляет собой одинарную связь, C1-C5 алкилен, -NH- или -N(C1-C5 алкил)-; Ra представляет собой OH; C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; -NR₄R₅ (в настоящем документе каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); C1-C5 алкокси; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂ и M₂ представляет собой СН или N); (в настоящем документе M₃ представляет собой СН или N); диазабициклогептан; или 5- или 6-членный гетероарил, включая 1-3 из N; и по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен OH; галогеном; C1-C5 алкилом; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH или O и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном, C1-C5 алкилом, C3-C6 циклоалкилом или -C(=O)-O(C1-C5 алкилом)); -NR₆R₇ (в настоящем документе каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкилом); -C(=O)-(C1-C5 алкилом); C(=O)-O(C1-C5 алкилом); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкилом). Технический результат: получены новые соединения, обладающие селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 189 табл., 591 пр.

1. Соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:

[Формула I]

,

где каждый X₁-X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H или CF₃;

В представляет собой (в настоящем документе Y₁ представляет собой CR₂ или каждый N, Y₂ и Y₃ независимо представляет собой CR' или N и R' представляет собой Н или C1-C5 алкил) или (в настоящем документе Y₁ представляет собой О или NR₂);

R₂ представляет собой Н или C1-C5 алкил, где в C1-C5 алкиле по меньшей мере один H может быть замещен OH или N(C1-C5 алкилом)₂;

R₃ представляет собой галоген; C1-C5 алкил; (в настоящем документе a, b и c независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где a и b не могут быть 0 одновременно, и Z₁ представляет собой СН₂, NH или O); C4-C6 циклоалкенил; C6-C12 арил; 5-9-членный гетероарил, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S; (в настоящем документе каждый a или b независимо представляет собой целое число 1 или 2); ; (в настоящем документе a представляет собой целое число 0, 1 или 2); или пиридинон;

по меньшей мере один H из R₃ может быть каждый независимо замещен галогеном или -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе n равен 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, -SO₂-, -NH-, -N(C1-C5 алкил)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5 алкил)C(=O)- или -C(=O)-;

Q2 представляет собой одинарную связь, C1-C5 алкилен, -NH- или -N(C1-C5 алкил)-;

Ra представляет собой OH; C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; -NR₄R₅ (в настоящем документе каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); C1-C5 алкокси; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂ и M₂ представляет собой СН или N); (в настоящем документе M₃ представляет собой СН или N); диазабициклогептан; или 5- или 6-членный гетероарил, включая 1-3 из N; и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен OH; галогеном; C1-C5 алкилом; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH или O и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном, C1-C5 алкилом, C3-C6 циклоалкилом или -C(=O)-O(C1-C5 алкилом)); -NR₆R₇ (в настоящем документе каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); -C(=O)-(C1-C5 алкилом); C(=O)-O(C1-C5 алкилом); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкилом).

2. Соединение, представленное формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, отличающееся тем, что соединение, представленное указанной выше формулой I, представляет собой соединение, представленное формулой II

[Формула II]

,

где X₁-X₄, L, R₁, R₃ и Y₁-Y₃ такие, как определены в формуле I по п. 1.

3. Соединение, представленное формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 2, отличающееся тем, что в формуле II:

каждый X₁-X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H или CF₃;

Y₁ представляет собой СН или N;

R₃ представляет собой фенил; 6- или 9-членный гетероарил, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и O; или пиридинон;

по меньшей мере один H из R₃ может быть каждый независимо замещен галогеном или -(CH₂)_n-Q1-Q2-Ra (в настоящем документе n равен 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, -NH-, -NHC(=O)- или -C(=O)-;

Q2 представляет собой одинарную связь или -N(C1-C5 алкил)-;

Ra представляет собой C1-C5 алкил; C1-C5 галогеналкил; -NR₄R₅ (в настоящем документе каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); C1-C5 алкокси; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O, NH или SO₂ и M₂ представляет собой СН или N); или (в настоящем документе M₃ представляет собой СН или N); и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкилом; (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 0 или 1, но не могут быть 0 одновременно, c равен 0 или 1, M₄ представляет собой СН₂, NH или O и по меньшей мере один H из M₄ может быть замещен галогеном или C1-C5 алкилом); -NR₆R₇ (в настоящем документе каждый R₆ и R₇ независимо представляет собой H или C1-C5 алкил); или -NH-C(=O)-O(C1-C5 алкил).

4. Соединение, представленное формулой I, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 2, отличающееся тем, что в формуле II:

каждый X₁-X₄ независимо представляет собой C-A или N;

А представляет собой H или галоген;

L представляет собой C1-C2 алкилен;

R₁ представляет собой CF₂H;

Y₁ представляет собой СН;

R₃ представляет собой фенил; или 9-членный гетероарил, включая по меньшей мере один из N;

по меньшей мере один H из R₃ каждый может быть независимо замещен -(CH₂)_n-Q1-Ra (в настоящем документе n равен 0 или 1);

Q1 представляет собой одинарную связь, NH или -NHC(=O)-;

Ra представляет собой (в настоящем документе каждый a и b независимо представляет собой 1 или 2, M₁ представляет собой СН₂, O или NH и M₂ представляет собой N) или C1-C5 галогеналкил; и

по меньшей мере один H из Ra каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкил.

5. Соединение, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), содержащая в качестве эффективного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что фармацевтическую композицию применяют для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой (HDAC).

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что заболевания, опосредованные гистондеацетилазой (HDAC), представляют собой инфекционные заболевания; новообразование; эндокринопатии, нарушения питания и обмена веществ; психические и поведенческие нарушения; неврологические заболевания; заболевания глаз и глазных придатков; заболевания кровообращения; респираторные заболевания; проблемы с пищеварением; заболевания кожи и подкожной клетчатки; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани; или тератозы, деформации и хромосомные аберрации.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что эндокринопатия, алиментарное и метаболическое заболевания представляют собой болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие нарушения представляют собой депрессию или синдром Ретта; неврологические заболевания представляют собой атрофию центральной нервной системы, нейродегенеративное заболевание, двигательное нарушение, невропатию, заболевание двигательного нейрона или демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы; заболевания глаз и глазных придатков представляют собой увеиты; заболевания кожи и подкожной клетчатки представляют собой псориаз; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани представляют собой ревматоидный артрит, остеоартроз или системную красную волчанку; тератозы, деформации и хромосомные аберрации представляют собой аутосомно-доминантный поликистоз почек; инфекционные болезни представляют собой прионовые болезни; новообразование является доброкачественной опухолью или злокачественной опухолью; болезни системы кровообращения представляют собой мерцательную аритмию или инсульт; респираторные заболевания представляют собой астму; и проблемы с пищеварением представляют собой алкогольное заболевание печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенное заболевание кишечника.

10. Способ ингибирования гистондеацетилазы 6, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-5, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей субъекту.

11. Применение соединения по любому из пп. 1-5, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для ингибирования гистондеацетилазы 6.

12. Применение соединения по любому из пп. 1-5, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в приготовлении лекарственного средства для ингибирования гистондеацетилазы 6.

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2021	Ли, Чанг Кон Ко, Му Сунг Юн, Сёк Хян Ли, Сё Янг Ким, Хюнцзин Майкл	RU2822624C1
1,3,4,-ОКСАДИЗОЛАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2016	Ли Дзаекванг Ко Моо Сунг Хан Янгхуе Ким Юнтае	RU2700696C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДЕАЦЕТИЛАЗЫ ГИСТОНОВ 6 И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ	2016	Ли Дзаекванг Хан Янгхуе Ким Юнтае Чой Декю Мин Дзаеки Бае Мисеон Янг Хиунмо Ким Дохун	RU2697665C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛСУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2016	Ли, Дзаекванг Хан, Янгхуе Ким, Юнтае Мин, Дзаеки Бае, Мисеон Ким, Дохун Дзин, Сеокмин Киунг, Дзангбеен	RU2695227C1
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2021	Ли, Чанг Сик Ох, Дзунг Таек Юн, Хокеун Сонг, Хиесеунг Ким, Хиундзин Майкл	RU2814288C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2021	Ли, Чанг Кон Ко, Му Сунг Гвак, Дал-Йонг Юн, Сёк Хян Ли, Сё Янг Ким, Хюнцзин Майкл	RU2822180C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2021	Ли, Чан Кон Ко, Му Сун Юн, Сок Хён Ким, Хёнджин Майкл	RU2810081C1
ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ	2014	Чайлдерс Мэттью Ллойд Динсмор Кристофер Фуллер Питер Герин Дэвид Катц Джейсон Дэвид Пу Цинлинь Скотт Марк Е. Томпсон Кристофер Ф. Чжан Хунцзюнь Фолкон Дэниелл Торрес Луис Брубейкер Джейсон Цзэн Хунбо Цай Цзяцян Ду Сяосин Ван Чунган Бай Юньфын Кун Норман Лю Юймэй Чжэн Чжисян	RU2655380C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2016	Ким, Юнтае Ли, Чанг Сик Ох, Дзунг Таек Сонг, Хиесеунг Чой, Дзин Лее, Дзаеиоунг	RU2695133C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛОМ ПИРИДИНЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2017	Альтенбах Роберт Дж. Богдан Эндрю Коти Дьюванни Петру Диунизу Кауэрт Марлон Д. Греслер Стефен Н Келгтерманс Ханс Ким Филип Р. Ван Дер Плас Стивен Эмиль Ван Сюэцин	RU2756743C2

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛСУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2016	Ли, Дзаекванг Хан, Янгхуе Ким, Юнтае Мин, Дзаеки Бае, Мисеон Ким, Дохун Дзин, Сеокмин Киунг, Дзангбеен	RU2695227C1
WO 2017222951 A1, 28.12.2017
WO 2013066838 A1, 10.05.2013
RU 2709207 C2, 17.12.2019.

Описание патента на изобретение RU2817736C1

Похожие патенты RU2817736C1

Реферат патента 2024 года НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ

Формула изобретения RU 2 817 736 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2817736C1

RU 2 817 736 C1