Настоящее изобретение относится к новым производным стриголактона, к способам получения данных производных, в том числе промежуточных соединений, к семенам, содержащим данные производные, к композициям для регуляции роста растений или композициям для стимуляции прорастания семян, содержащим данные производные, а также к способам применения данных производных для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
Производные стриголактона представляют собой фитогормоны, которые могут обладать свойствами регуляции роста растений и стимуляции прорастания семян. Ранее они были описаны в литературе. Некоторые известные производные стриголактама могут обладать свойствами, аналогичными стриголактонам, например, свойствами регуляции роста растений и/или стимуляции прорастания семян. В WO 2015/061764 раскрыты материалы для размножения растений, содержащие химические миметики стриголактона, которые считаются особенно эффективными в стрессовых условиях, вызванных засухой.
Настоящее изобретение относится к новым производным стриголактона, которые характеризуются улучшенными свойствами. Преимущества соединений по настоящему изобретению включают повышенную выносливость в отношении стресса, вызванного абиотическими факторами, улучшенное прорастание семени, лучшую регуляцию роста сельскохозяйственных культур, улучшенную урожайность сельскохозяйственных культур и/или улучшенные физические свойства, такие как химическая, гидролитическая, физическая стабильность и/или стабильность в почве.
В соответствии с настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы (I),
где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С3алкила и C1-С3алкокси;
X представляет собой O(R3) или N(R4R5);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, C1-С4алкинила, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С4-С7циклоалкила и фенила;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, С1-С4алкинила, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С4-С7циклоалкила и фенила; или R4 и R5 соединены с образованием гетероциклоалкила;
Y представляет собой О или N(R6);
R6 представляет собой ар ил или арил, замещенный 1-4 R7;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкокси, гидроксила, амина, N-C1-С6алкиламина и N,N-ди-С1-С6алкиламина; или R7 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкенила, C1-С6алкинила, C1-С8алкилкарбонила, С1-С8алкоксикарбонила, C1-С6циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, C1-С4алкилом или С1-С4алкокси;
Z выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (О)-СН2, СН(СН3)2-СН2, O и N;
каждый из A1-A4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, N, NR8, S и О, где A1-A4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 соединены с образованием 5-6-членного кольца;
или его соли.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде различных геометрических изомеров (Z- или Е-изомер), оптических изомеров (диастереоизомеров и энантиомеров) или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех количественных соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения. Настоящее изобретение также охватывает все соли, N-оксиды и металлоидные комплексы соединений по настоящему изобретению.
Каждый алкильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил) представляет собой линейную или разветвленную цепь и представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или неопентил. Алкильные группы включают C1-С6алкил, С1-С4алкил и C1-С3алкил.
Термин "алкенил", используемый в данном документе, представляет собой алкильный фрагмент с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью, например С2-С6алкенил. Конкретные примеры включают винил и аллил. Алкенильный фрагмент может представлять собой часть большей группы (такой как алкенокси, алкеноксикарбонил, алкенилкарбонил, алкениламинокарбонил, диалкениламинокарбонил).
Термин "ацетокси" относится к -ОС(=O)СН3.
Термин "алкинил", используемый в данном документе, представляет собой алкильный фрагмент с по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью, например, С2-С6алкинил. Конкретные примеры включают этинил и пропаргил. Алкинильный фрагмент может представлять собой часть большей группы (такой как алкинокси, алкиноксикарбонил, алкинилкарбонил, алкиниламинокарбонил, диалкиниламинокарбонил).
Галоген представляет собой фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).
Галогеналкильными группами (либо отдельно, либо как часть большей группы, такой как галогеналкокси или галогеналкилтио) являются алкильные группы, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и представляют собой, например, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 или -CH2CHF2.
Гидроксиалкильные группы представляют собой алкильные группы, которые замещены одной или несколькими гидроксильными группами и представляют собой, например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН или -СН(ОН)СН3.
Алкоксиалкильные группы представляют собой алкоксигруппу, связанную с алкилом (R-O-R'), например,
-(CH2)rO(CH2)sCH3, где r составляет 1-6, и s составляет 1-5.
В контексте настоящего описания термин "арил" относится к кольцевой системе, которая может быть моно-, би- или трициклической. Примеры таких колец включают фенил, нафталенил, антраценил, инденил или фенантренил.
Если не указано иное, то алкенил и алкинил сами по себе или как часть другого заместителя могут иметь линейную или разветвленную цепь и могут содержать 2-6 атомов углерода, а в соответствующих случаях могут находиться либо в (Е)-, либо (Z)-конфигурации. Примеры включают винил, аллил, этинил и пропаргил.
Если не указано иное, циклоалкил может быть моно- или бициклическим, может быть необязательно замещен одной или несколькими C1-С6алкильными группами и содержит 3-7 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "гетероциклил" относится к кольцевой системе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(атомы) азота необязательно кватернизован(кватернизованы). Гетероциклил включает гетероарил, насыщенные аналоги и, кроме того, их ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги, такие как 4,5,6,7-тетрагидробензотиофенил, 9Н-флуоренил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-диоксепинил, 2,3-дигидробензофуранил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 4,5-дигидроизоксазолил, тетрагидрофуранил и морфолинил. Кроме того, термин "гетероциклил" включает гетероциклоалкил, неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, например, азоксетанил или тиетанил. Моноциклический гетероциклоалкил может содержать 3-7 членов.
Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, например, содержащей 5, 6, 9 или 10 членов, и состоящей либо из одного кольца, либо из двух или более конденсированных колец. Одинарные кольца могут содержать не более трех гетероатомов, а бициклические системы - не более четырех гетероатомов, которые предпочтительно будут выбраны из азота, кислорода и серы. Примеры таких групп включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил и тетразолил.
Дополнительные определения R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7, Z, A1, А2, A3, А4 и R8 в любой комбинации приведены ниже.
R1 и R2 в соединениях по настоящему изобретению независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С3алкила и C1-С3алкокси. В одном варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила и метокси. В дополнительном варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой водород или метил. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой метил.
X в соединениях по настоящему изобретению представляет собой O(R3) или N(R4R5).
В одном варианте осуществления X представляет собой O(R3), и R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, С1-С4алкинила, C1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С4-С7циклоалкила и фенила. В одном варианте осуществления R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, C1-С4алкенила, С1-С4алкинила и С1-С4алкокси. В дополнительном варианте осуществления R3 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкила. В дополнительном варианте осуществления R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
В одном варианте осуществления X представляет собой ОН. В дополнительном варианте осуществления X представляет собой О-СН3. В дополнительном варианте осуществления X представляет собой О-С2Н5.
В дополнительном варианте осуществления X представляет собой N(R4R5), и R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, C1-С4алкенила, С1-С4алкинила, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С4-С7циклоалкила и фенила; или R4 и R5 соединены с образованием 4-7-членного гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, С1-С4алкинила и С1-С4алкокси, или R4 и R5 соединены с образованием 4-7-членного гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-С4алкила, или R4 и R5 соединены с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила, или R4 и R5 соединены с образованием гетероциклопентильного кольца.
В одном варианте осуществления X представляет собой NH2. В дополнительном варианте осуществления X представляет собой NH(CH3). В дополнительном варианте осуществления X представляет собой N(CH3)2.
Y в соединениях по настоящему изобретению представляет собой О или N(R6).
В одном варианте осуществления Y представляет собой О.
В дополнительном варианте осуществления Y представляет собой N(R6), где R6 представляет собой арил или арил, замещенный 1-4 R7. В одном варианте осуществления R6 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 R7.
Арильное кольцо может быть замещенным в 0, 1, 2, 3 или 4 положениях. Заместители R7 могут находиться в любом положении на арильном кольце, например, в орто-, мета- или пара-положении.
Каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкокси, гидроксила, амина, N-C1-С6алкиламина и N,N-ди-С1-С6алкиламина; или R7 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкенила, C1-С6алкинила, C1-С6алкилкарбонила, С1-С8алкоксикарбонила, C1-С6циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 6- или 10-членного арила и 5-6- или 9-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, С1-С4алкилом или С1-С4алкокси.
В одном варианте осуществления каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6алкокси, гидроксила, амина, N-C1-С6алкиламина и N,N-ди-С1-С6алкиламина; или R7 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкенила, C1-С6алкинила, С1-С8алкилкарбонила и С1-С8алкоксикарбонила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, С1-С4алкилом или С1-С4алкокси.
В дополнительном варианте осуществления каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкокси; или R7 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкенила и C1-С6алкинила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, С1-С4алкилом или С1-С4алкокси.
В дополнительном варианте осуществления каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила.
В одном варианте осуществления Y представляет собой N-фенил.
В дополнительном варианте осуществления Y представляет собой N-3,5-дифторфенил.
Z в соединениях по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (O)-СН2, СН(СН3)2-СН2, O и N.
В одном варианте осуществления Z выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, (O)-СН2 и О.
В одном варианте осуществления Z представляет собой связь с образованием циклобутильного кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой СН2 с образованием циклопентильного кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой СН2-СН2 с образованием циклогексильного кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой СН2-СН2-СН2 с образованием циклогептильного кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой (О)-СН2 с образованием оксанового кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой атом кислорода с образованием оксоланового кольца. В дополнительном варианте осуществления Z представляет собой атом азота с образованием пирролидинового кольца.
Каждый из A1-А4 в соединениях по настоящему изобретению независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, N, NR8, S и О, где A1-A4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием 5-членного диоксоланового кольца.
В одном варианте осуществления A1-А4 соединены с образованием насыщенного или частично ненасыщенного кольца. Например, A1-A4 соединены с образованием циклоалкильного кольца, такого как циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или гетероциклоалкильного кольца, такого как пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
В одном варианте осуществления A1-А4 соединены с образованием ненасыщенного кольца. Например, A1-А4 соединены с образованием арильного кольца, такого как фенил, или гетероарильного кольца, такого как пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.
В одном варианте осуществления каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8, N, S и О, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный арил или гетероарил.
В одном варианте осуществления каждый из A1-A4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8, N, S и О, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероарил. Например, один из A1-A4 представляет собой связь, при этом кольцо, образованное за счет A1-А4, является ненасыщенным, и, кроме того, (а) один из A1-А4 представляет собой азот с образованием пиррольного кольца; (b) один из A1-А4 представляет собой кислород с образованием фуранового кольца; или (с) один из A1-А4 представляет собой азот, а другой из A1-А4 представляет собой кислород с образованием оксазольного или изоксазольного кольца.
В одном варианте осуществления каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из CR8, N, S и О, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членный арил или 6-членный гетероарил. Например, кольцо, образованное за счет A1-А4, является ненасыщенным с образованием фенильного кольца. Альтернативно кольцо, образованное за счет A1-А4, является ненасыщенным, и, кроме того, (а) один из A1-А4 представляет собой азот с образованием пиридинового кольца; (b) два из A1-А4 представляют собой азот с образованием диазинового кольца, такого как пиразин, пиримидин или пиридазин; или (с) один из A1-А4 представляет собой азот, а другой из A1-А4 представляет собой кислород с образованием оксазинового кольца.
В одном варианте осуществления каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, NR8, S и О, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 7-членный циклоалкил или 7-членный гетероциклоалкил.
В одном варианте осуществления все из A1-А4 представляют собой CR8.
В одном варианте осуществления каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, этила, метокси, этокси, фторметила и трифторметила; или две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием диоксоланового кольца.
В одном варианте осуществления A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо. В одном варианте осуществления все из A1-A4 представляют собой СН. В другом варианте осуществления A1 и A3 представляют собой N, и А2 и А4 представляют собой СН. В дополнительном варианте осуществления A1 и А4 представляют собой N, и А2 и А3 представляют собой СН. В дополнительном варианте осуществления A1 представляет собой О, А2 представляет собой N, A3 представляет собой СН, и А4 представляет собой связь.
В одном варианте осуществления A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R8. В дополнительном варианте осуществления фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо необязательно замещено метилом, этилом, метокси или трифторметилом.
В одном варианте осуществления A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R8.
В одном варианте осуществления один R8 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, фторметила и трифторметила.
В одном варианте осуществления две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием 5-членного диоксоланового кольца.
В одном варианте осуществления по настоящему изобретению представлено соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил; R2 представляет собой водород или метил; X выбран из группы, состоящей из ОН, О-СН3, О-С2Н5, NH2, NHCH3) и N(CH3)2; Y выбран из группы, состоящей из О, N-фенила и N-3,5-дифторфенила; Z представляет собой СН2, СН2-СН2, (О)-СН2 или О; A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R8; и каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием 5-членного диоксоланового кольца.
Соединения формул (Ia)-(Ik) представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.
Определения для R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7 и R8 в любой комбинации описаны выше.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) или (Ik), где R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой водород или метил.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) или (Ik), где X выбран из группы, состоящей из ОН, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) и N(CH3)2.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) или (Ik), где Y выбран из группы, состоящей из О, N-фенила и N-3,5-дифторфенила.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ik), где R8a-R8d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, C1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием 5-членного диоксоланового кольца.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Ia), где R1 представляет собой метил; R2 представляет собой водород или метил; X выбран из группы, состоящей из ОН, О-СН3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) и N(CH3)2; Y выбран из группы, состоящей из О, N-фенила и N-3,5-дифторфенила; и R8a-R8d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1-С4алкинила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 соединены посредством -ОСН2О- с образованием 5-членного диоксоланового кольца.
Соединения формул (Im)-(Ip) представляют собой дополнительные конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.
Определения для R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7, Z, А1, А2, А3, А4 и R8 в любой комбинации описаны выше.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im), (In), (Io) или (Ip), где R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой водород или метил.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im) или (Im), где X выбран из группы, состоящей из ОН, О-СН3, О-С2Н5, NH2, NH(CH3) и N(CH3)2.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Io) или (Ip), где Y выбран из группы, состоящей из О, N-фенила и N-3,5-дифторфенила.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im), (In), (Io) или (Ip), где все из A1-А4 представляют собой СН.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im), (In), (Io) или (Ip), где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R8.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im), (In), (Io) или (Ip), где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиримидинильное, изоксазолильное или тиенильное кольцо, необязательно замещенное метилом, этилом, метокси или трифторметилом.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (Im), (In), (Io) или (Ip), где Z представляет собой связь, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (O)-СН2, СН(СН3)2-СН2, О или N.
В таблице 1 перечислены некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению.
Me = метил; Et = этил; tBu = трет-бутил; Ph = фенил
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению применяют в комбинации с приемлемым с точки зрения сельского хозяйства вспомогательным веществом. В частности, представлена композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество. Также может упоминаться агрохимическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении представлен способ улучшения выносливости растения в отношении стресса, вызванного абиотическими факторами, при этом способ предусматривает применение в отношении растения, части растения, материала для размножения растений или места произрастания растения соединения, композиции или смеси согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении представлен способ регуляции или улучшения роста растения, при этом способ предусматривает применение в отношении растения, части растения, материала для размножения растений или места произрастания растения соединения, композиции или смеси согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления рост растений регулируют или улучшают в том случае, если растение подвергается условиям стресса, вызванного абиотическими факторами.
В настоящем изобретении также представлен способ улучшения гидролитической проводимости у растения, при этом способ предусматривает применение в отношении растения, части растения, материала для размножения растений или места произрастания растения соединения, композиции или смеси согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении также представлен способ стимуляции прорастания семени растения, предусматривающий применение в отношении семени или содержащего семена места соединения, композиции или смеси по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении также представлен способ контроля сорняков, предусматривающий применение в отношении места, содержащего семена сорняков, стимулирующего прорастание семян количества соединения, композиции или смеси по настоящему изобретению, за счет чего обеспечивается прорастание семян, а затем применение послевсходового гербицида в отношении данного места. В настоящем изобретении также представлен способ защиты растения от фитотоксических эффектов химических веществ, предусматривающий применение в отношении растения, части растения, материала для размножения растения или места произрастания растения соединения, композиции или смеси по настоящему изобретению.
Соответственно, соединение или композицию применяют в количестве, достаточном для обеспечения требуемой реакции.
В соответствии с настоящим изобретением "регуляция или улучшение роста сельскохозяйственной культуры" означает улучшение мощности растений, улучшение качества растений, улучшенную выносливость в отношении стрессовых факторов и/или улучшенный коэффициент использования ресурсов.
"Улучшение мощности растения" означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с таким же признаком у контрольного растения, которое было выращено в таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения раннее и/или улучшенное прорастание, улучшенную всхожесть, возможность использовать меньшее количество семян, увеличенный рост корней, более развитую корневую систему, повышенное образование корневых клубеньков, увеличенный рост побегов, увеличенное кущение, более сильные побеги, более продуктивные побеги, повышенную или улучшенную густоту стояния растений, меньшее "падение" растений (полегание), увеличение и/или улучшение высоты растений, увеличение массы растений (свежей или сухой), большие листовые пластинки, более зеленый цвет листа, повышенное содержание пигментов, повышенную фотосинтетическую активность, более раннее цветение, более длинные метелки, раннее созревание зерна, увеличенный размер семян, плодов или стручков, увеличенное количество стручков или колосьев, увеличенное количество семян на стручок или колос, увеличенную массу семян, увеличенный налив семян, меньшее количество опавших нижних листьев, задержку старения, улучшенную жизнеспособность растения, увеличенные уровни аминокислот в запасающих тканях и/или меньшее количество необходимых ресурсов (например, меньшее количество необходимых удобрений, воды и/или трудовых затрат). Растение с улучшенной мощностью может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков.
"Улучшение качества растений" означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с тем же признаком у контрольного растения, которое было выращено в таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения улучшенный внешний вид растения, уменьшенное количество этилена (уменьшенное образование и/или подавление рецепции), улучшенное качество собранного материала, например, семян, плодов, листьев, овощей (такое улучшенное качество может проявляться как улучшенный внешний вид собранного материала), улучшенное содержание углеводов (например, повышенные количества сахара и/или крахмала, улучшенный сахарокислотный коэффициент, уменьшение количества редуцирующих Сахаров, повышенный показатель выработки сахара), улучшенное содержание белка, улучшенные содержание и состав масла, улучшенную питательную ценность, уменьшение количества непитательных соединений, улучшенные органолептические свойства (например, улучшенные вкусовые свойства) и/или увеличенную пользу для здоровья потребителя (например, повышенные уровни витаминов и антиоксидантов), улучшенные послеуборочные свойства (например, увеличенные срок хранения и/или стабильность при хранении, облегченная способность поддаваться переработке, облегченное извлечение соединений), более однородное развитие сельскохозяйственной культуры (например, синхронизированные всхожесть, цветение и/или плодоношение растений) и/или улучшенное качество семян (например, для применения в следующих сезонах). Растение с улучшенным качеством может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков.
"Улучшенная выносливость в отношении стрессовых факторов" означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с таким же признаком у контрольного растения, которое было выращено в таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения повышенную выносливость и/или устойчивость к биотическим и абиотическим стрессовым факторам, в частности к абиотическим стрессовым факторам, которые обуславливают субоптимальные условия роста, таким как засуха (например, любой стресс, который приводит к недостатку содержания воды в растениях, недостаточной способности поглощать воду или к снижению обеспечения растений водой), воздействие холода, воздействие тепла, осмотический стресс, стресс, обусловленный УФ, затопление, повышенная засоленность (например, почвы), увеличенное воздействие минералов, воздействие озона, воздействие сильного освещения и/или ограниченная доступность питательных веществ (например, азотных и/или фосфорных питательных веществ). Растение с улучшенной выносливостью к стрессовым факторам может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков. В случае засухи и стресса, вызванного недостатком питательных веществ, такие улучшенные показатели выносливости могут быть обусловлены, например, более эффективным поглощением, использованием или удержанием воды и питательных веществ. В частности, соединения или композиции по настоящему изобретению применимы в улучшении выносливости к стрессу, вызванному засухой.
"Улучшенный коэффициент использования ресурсов" означает, что растения способны расти более эффективно, используя данные уровни ресурсов, по сравнению с ростом контрольных растений, которые выращиваются при таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. В частности, ресурсы включают без ограничения удобрение (например, азотное, фосфорное, калийное и микроэлементы), свет и воду. Растение с улучшенным коэффициентом использования ресурсов может характеризоваться улучшенным использованием любого из вышеупомянутых ресурсов или любой комбинации двух или более из вышеупомянутых ресурсов.
Другие эффекты регуляции или улучшения роста сельскохозяйственной культуры включают уменьшение высоты растения или снижение кущения, которые являются полезными свойствами для сельскохозяйственных культур или условий, для которых необходимо наличие меньшего количества биомассы и меньшего количества побегов.
Любое или все из перечисленных выше улучшений сельскохозяйственных культур могут привести к улучшенной урожайности за счет улучшения, например, физиологии растений, роста и развития растений и/или строения растений. В контексте настоящего изобретения "урожай" включает без ограничения (i) увеличение продуцирования биомассы, урожая зерна, содержания крахмала, содержания масла и/или содержания белка, что может являться результатом (а) увеличения количества, продуцируемого растением per se, или (b) улучшенной способности к сбору растительного материала, (ii) улучшение состава собираемого материала (например, улучшенные сахарокислотные коэффициенты, улучшенный состав масла, повышенная питательная ценность, уменьшение количества непитательных соединений, увеличенная польза для здоровья потребителя) и/или (iii) увеличенную/облегченную возможность сбора сельскохозяйственной культуры, улучшенную способность сельскохозяйственной культуры поддаваться переработке и/или лучшие значения стабильности при хранении/срока хранения. Повышенная урожайность сельскохозяйственного растения означает, что если имеется возможность выполнять количественное измерение, то урожайность продукта соответствующего растения повышена на измеряемое количество по сравнению с урожайностью такого же продукта растения, полученного в таких же условиях, но без применения настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы урожай повышался на по меньшей мере 0,5%, более предпочтительно на по меньшей мере 1%, еще более предпочтительно на по меньшей мере 2% и еще более предпочтительно на по меньшей мере 4%, предпочтительно на 5% или даже больше.
Любое или все из перечисленных выше улучшений сельскохозяйственной культуры также могут привести к более рациональному использованию земли, т.е. земля, которая ранее была недоступной или недостаточно оптимальной для возделывания, может стать доступной. Например, растения, которые демонстрируют повышенную способность к выживанию в условиях засухи, можно культивировать в районах с недостаточно оптимальным количеством атмосферных осадков, например, скажем, граничащих с пустыней или находящихся даже в самой пустыне.
В одном аспекте настоящего изобретения улучшения сельскохозяйственной культуры осуществляют фактически в отсутствие воздействия вредителей, и/или болезней, и/или стресса, вызванного абиотическими факторами. В дополнительном аспекте настоящего изобретения улучшения мощности растения, выносливости к стрессу, качества и/или урожайности осуществляют практически в отсутствие воздействия вредителей и/или болезней. Например, с вредителями и/или болезнями можно бороться путем обработки пестицидами, которую применяют до осуществления способа по настоящему изобретению или одновременно с ним. В еще одном аспекте настоящего изобретения улучшения мощности растения, выносливости к стрессу, качества и/или урожая осуществляют в отсутствие воздействия вредителей и/или болезней. В дополнительном варианте осуществления улучшения мощности растения, качества и/или урожая осуществляют в отсутствие или практически в отсутствие стресса, вызванного абиотическими факторами.
Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, но, как правило, их составляют в композиции с применением вспомогательных веществ для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные средства (SFA). Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно представлена композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления. Также представлена композиция, которая, по сути, состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления. Также представлена композиция, состоящая из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для увеличения урожайности сельскохозяйственных культур, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления. Также представлена композиция для увеличения урожайности сельскохозяйственных культур, которая, по сути, состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления. Также представлена композиция для увеличения урожайности сельскохозяйственных культур, состоящая из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для регуляции роста растений, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления. Также представлена композиция для регуляции роста растений, которая, по сути, состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления. Также представлена композиция для регуляции роста растений, состоящая из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для контроля стресса растения, вызванного абиотическими факторами, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления. Также представлена композиция для контроля стресса растения, вызванного абиотическими факторами, которая, по сути, состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления. Также представлена композиция для контроля стресса растения, вызванного абиотическими факторами, состоящая из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена композиция для стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по настоящему изобретению и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления. Также представлена композиция для стимуляции прорастания семян, которая, по сути, состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления. Также представлена композиция для стимуляции прорастания семян, которая состоит из соединения по настоящему изобретению и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного вещества для составления.
Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разбавляют перед применением, хотя также можно производить готовые к применению композиции. Конечное разбавление обычно выполняют с использованием воды, но также его можно выполнять с использованием вместо воды или помимо воды, например, жидких удобрений, питательных микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.
Композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99% по весу, в частности от 0,1 до 95% по весу, соединений по настоящему изобретению и от 1 до 99,9% по весу вспомогательного вещества для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25% по весу поверхностно-активного вещества.
Композиции можно выбрать из множества типов составов, многие из которых известны из Руководства по разработке и применению спецификаций FAO по препаратам для защиты растений, 5-е издание, 1999 г (Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999). Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), водорастворимые гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в сверхнизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как типа "масло в воде" (EW), так и типа "вода в масле" (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретной предусматриваемой цели и физических, химических и биологических свойств соединения по настоящему изобретению.
Распыляемые порошки (DP) можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, оксидом алюминия, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси в тонкодисперсный порошок.
Растворимые порошки (SP) можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими водорастворимыми неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или одним или несколькими водорастворимыми органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь измельчают до тонкодисперсного порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием водорастворимых гранул (SG).
Смачиваемые порошки (WP) можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами, и предпочтительно с одним или несколькими диспергирующими средствами, и необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь измельчают до тонкодисперсного порошка. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).
Гранулы (GR) могут быть образованы или путем гранулирования смеси соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, или из предварительно образованных пустых гранул путем абсорбирования соединения по настоящему изобретению (или его раствора в подходящем средстве) пористым гранулированным материалом (таким как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные стержни кукурузных початков), либо путем адсорбирования соединения по настоящему изобретению (или его раствора в подходящем средстве) твердым зернистым материалом (таким как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания в случае необходимости. Средства, которые обычно применяют для облегчения абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие слипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включать одну или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).
Диспергируемые концентраты (DC) можно получать путем растворения соединения по настоящему изобретению в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или простой гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное средство (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).
Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии типа "масло в воде" (EW) можно получать путем растворения соединения по настоящему изобретению в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, к примеру, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 и SOLVESSO 200; SOLVESSO является зарегистрированной торговой маркой), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид С8-С10жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС-продукт может самопроизвольно образовывать эмульсию при добавлении в воду с получением эмульсии, обладающей достаточной стабильностью, что позволяет наносить ее распылением с помощью соответствующего оборудования.
Получение EW предусматривает получение соединения по настоящему изобретению либо в виде жидкости (если оно не представляет собой жидкость при комнатной температуре, то оно может быть расплавлено при надлежащей температуре, обычно ниже 70°С), либо в растворе (путем растворения в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной в результате жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, с высоким сдвиговым усилием с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой водорастворимостью.
Микроэмульсии (ME) можно получать посредством смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным получением термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение по настоящему изобретению исходно присутствует либо в воде, либо в смеси растворитель/SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают описанные в данном документе выше для применения в ЕС или в EW. ME может быть системой либо "масло в воде", либо "вода в масле" (представленная система может быть определена путем измерений электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания водорастворимых и маслорастворимых пестицидов в этом же составе. ME является подходящей для разбавления в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию типа "масло в воде".
Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии тонкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения по настоящему изобретению. SC можно получить путем помола твердого соединения по настоящему изобретению в приемлемой среде в шаровой или бисерной мельнице необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами с получением тонкодисперсной суспензии данного соединения. В композицию можно включать одно или несколько смачивающих средств, а также можно включать суспендирующее средство для снижения скорости оседания частиц. Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно подвергнуть сухому помолу и добавлять в воду, содержащую средства, описанные в данном документе выше, с получением необходимого конечного продукта.
Аэрозольные составы содержат соединение по настоящему изобретению и приемлемый газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение по настоящему изобретению можно также растворять или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в работающих при нормальном давлении насосах для опрыскивания, приводимых в действие вручную.
Капсульные суспензии (CS) можно получать с использованием способа, аналогичного способу, используемому для получения EW-составов, но с дополнительной стадией полимеризации с получением водной дисперсии масляных капелек, в которой каждая масляная капелька заключена в полимерную оболочку и содержит соединение по настоящему изобретению и необязательно носитель или разбавитель для него. Полимерную оболочку можно получать либо путем проведения реакции межфазной поликонденсации, либо с помощью процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения по настоящему изобретению, и их можно применять для обработки семян. Соединение по настоящему изобретению можно также составлять в биологически разлагаемой полимерной матрице с обеспечением медленного контролируемого высвобождения соединения.
Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологической эффективности композиции, например, путем улучшения смачивания, удержания или распределения на поверхностях; устойчивости к дождю на обработанных поверхностях, или поглощения, или подвижности соединения по настоящему изобретению. Такие добавки включают поверхностно-активные средства (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенные минеральные масла или природные растительные масла (такие как соевое и рапсовое масло) и их смеси с другими вспомогательными веществами, усиливающими биологическое действие (ингредиентами, которые могут модифицировать активность соединения по настоящему изобретению или способствовать ее проявлению).
Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионогенного типа.
Подходящие SFA катионного типа включают четвертичные аммониевые соединения (например, бромид цетилтриметиламмония), имидазолины и соли аминов.
Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталинсульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), сульфаты простых эфиров, сульфаты простых эфиров спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, в ходе реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.
Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.
Подходящие SFA неионогенного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гексита; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-сополимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; сложные эфиры с простой структурой (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля); аминоксиды (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.
Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или натрий-карбоксиметилцеллюлозу) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).
Соединение или композицию по настоящему изобретению можно применять в отношении растения, части растения, органа растения, материала для размножения растений или места произрастания растения.
Термин "растения" относится ко всем физическим частям растения, включая семена, проростки, побеги, корни, клубни, стебли, черешки, листву и плоды.
Термин "место произрастания", используемый в данном документе, означает поля, в которых или на которых выращивают растения, или куда высевают семена культивируемых растений, или где семя будет помещено в почву. Он включает почву, семена и проростки, а также укоренившиеся зеленые растения.
Термин "материал для размножения растений" обозначает все генеративные части растения, например, семена или вегетативные части растений, такие как черенки и клубни. Он включает семена в узком смысле, а также корни, плоды, клубни, луковицы, корневища и части растений.
Применение обычно осуществляют посредством распыления композиции, как правило, с помощью установленного на тракторе опрыскивателя для больших площадей, но также можно применять и другие способы, такие как распыление (для порошков), капельный полив или орошение. Альтернативно композицию можно вносить в борозду или непосредственно наносить на семя до посева или в ходе него.
Соединение или композицию по настоящему изобретению можно применять до появления всходов или после появления всходов. Соответственно, если композицию применяют для регуляции роста культурных растений или повышения выносливости в отношении стресса, вызванного абиотическими факторами, ее можно применять после появления всходов сельскохозяйственной культуры. Если композицию применяют для стимуляции прорастания семян, то ее можно применять до появления всходов.
В настоящем изобретении представлено применение соединений или композиций по настоящему изобретению в отношении материала для размножения растений до, в ходе или после посева или в любой комбинации этих действий.
Несмотря на то, что активные ингредиенты можно применять в отношении материала для размножения растения в любом физиологическом состоянии, единый подход представляет собой применение семян в достаточно устойчивом состоянии во избежание повреждения в ходе процесса обработки. Как правило, семя собирали с поля, извлекали из растения и отделяли от любого из початка, стебля, наружной шелухи и окружающей мякоти или другого материала растения, не относящегося к семени. Предпочтительно семя должно быть биологически стабильным в такой степени, что обработка не будет вызывать биологических повреждений в отношении семени. Считается, что обработку можно применять в отношении семени в любое время между сбором семени и посевом семени, в том числе в ходе процесса посева.
Способы применения активных ингредиентов или обработки ними материала для размножения растений или места высевания известны из уровня техники и включают протравливание, нанесение покрытия, пеллетирование и замачивание, а также внесение в ящик в орошаемом питомнике, внесение в борозду, пропитывание почвы, введение в почву, капельное орошение, нанесение посредством разбрызгивателей или центральной дождевальной машины с поливом в движении по кругу или внесение в почву (вразброс или полосами). Альтернативно или дополнительно активные ингредиенты можно применять в отношении подходящего субстрата, высеваемого вместе с материалом для размножения растения.
Нормы применения соединений по настоящему изобретению могут варьироваться в широких пределах и зависеть от характера почвы, способа применения (довсходовое или послевсходовое; протравливание семян; внесение в борозду для семян; применение при беспахотной обработке почвы и т.д.), культурного растения, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Для внекорневого применения или применения путем орошения соединения по настоящему изобретению в соответствии с настоящим изобретением, как правило, применяют при норме от 1 до 2000 г/га, в частности от 5 до 1000 г/га. Для обработки семян норма применения, как правило, составляет от 0,0005 до 150 г на 100 кг семян.
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять в отношении двудольных или однодольных сельскохозяйственных культур. Культуры полезных растений, в отношении которых можно применять композицию согласно настоящему изобретению, включают многолетние и однолетние культуры, такие как ягодные растения, например, разновидности ежевики, черники, клюквы, малины и клубники; зерновые, например, ячмень, маис (кукуруза), просо, овес, рис, рожь, сорго, тритикале и пшеница; волокнистые растения, например, хлопчатник, лен, конопля, джут и сизаль; полевые культуры, например, сахарная и кормовая свекла, кофе, хмель, горчица, масличный рапс (канола), мак, сахарный тростник, подсолнечник, чай и табак; фруктовые деревья, например, яблоня, абрикос, авокадо, банан, вишня, цитрус, нектарин, персик, груша и слива; злаковые травы, например, бермудская трава, мятлик, полевица, эремохлоя змеехвостая, овсяница, плевел, августинова трава и цойсия японская; зелень, такая как базилик, бурачник, шнитт-лук, кориандр, лаванда, любисток, мята, орегано, петрушка, розмарин, шалфей и тимьян; бобовые, например, разновидности фасоли, чечевицы, гороха и сои; орехи, например, миндаль, кешью, земляной орех, лещина, арахис, пекан, фисташковое дерево и грецкий орех; пальмы, например, масличная пальма; декоративные растения, например, цветы, кустарники и деревья; другие деревья, например какаовое дерево, кокосовая пальма, оливковое дерево и каучуковое дерево; овощи, например, спаржа, баклажан, брокколи, капуста, морковь, огурец, чеснок, салат-латук, кабачок, дыня, окра, лук репчатый, перец, картофель, тыква, ревень, шпинат и томат; а также виноградные, например, разновидности винограда.
Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те сельскохозяйственные культуры, которые существуют в природе, полученные традиционными способами селекции или полученные при помощи генной инженерии. Они включают сельскохозяйственные культуры, которые характеризуются так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стойкостью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенными вкусоароматическими качествами).
Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те сельскохозяйственные культуры, которым придали выносливость к гербицидам, таким как бромоксинил, или к классам гербицидов, таким как ALS-, EPSPS-, GS-, HPPD- и РРО-ингибиторы. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например, имазамоксу, при помощи традиционных способов селекции, является сурепица Clearfield® (канола). Примеры сельскохозяйственных культур, которым с помощью способов генной инженерии придали выносливость к гербицидам, включают, например, устойчивые к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми названиями RoundupReady®, Herculex I® и LibertyLink®.
Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те, которые по природе являются устойчивыми или которым придали устойчивость к вредным насекомым. Они включают растения, трансформированные с использованием технологий рекомбинантной ДНК, например, так, что они способны синтезировать один или несколько токсинов избирательного действия, таких, которые известны, например, у токсин-продуцирующих бактерий. Примеры токсинов, которые можно экспрессировать, включают δ-эндотоксины, вегетативные инсектицидные белки (Vip), инсектицидные белки бактерий, колонизирующих нематод, и токсины, продуцируемые скорпионами, паукообразными, осами и грибами.
Примером сельскохозяйственной культуры, которая была модифицирована таким образом, чтобы экспрессировать токсин Bacillus thuringiensis, является Bt-маис KnockOut® (Syngenta Seeds). Примером сельскохозяйственной культуры, содержащей несколько генов, которые придают устойчивость к насекомым и, таким образом, экспрессируют несколько токсинов, является VipCot® (Syngenta Seeds). Сельскохозяйственные культуры или их семенной материал также могут быть устойчивыми к нескольким типам вредителей (так называемые трансгенные объекты с пакетированными генами, если созданы путем генетической модификации). Например, растение может обладать способностью к экспрессии инсектицидного белка, являясь одновременно выносливым к гербицидам, например, Herculex I® (Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International).
Соединения по настоящему изобретению также можно применять для стимуляции прорастания семян растений, не являющихся сельскохозяйственными культурами, например, в качестве части интегрированной программы контроля сорняков.
Обычно производитель при возделывании сельскохозяйственной культуры будет применять одно или несколько других агрономических химических или биологических веществ помимо соединения или композиции по настоящему изобретению. Также представлена смесь, содержащая соединение или композицию по настоящему изобретению и дополнительный активный ингредиент.
Примеры агрономических химических или биологических веществ включают пестициды, например, акарициды, бактерициды, фунгициды, гербициды, инсектициды, нематоциды, регуляторы роста растений, средства для повышения урожайности, антидоты, а также питательные вещества для растений и удобрения для растений. Примеры подходящих компонентов смешивания можно найти в Pesticide Manual, 15-е издание (опубликованном British Crop Protection Council). Такие смеси можно применять в отношении растения, материала для размножения растений или места произрастания растения либо одновременно (например, в качестве предварительно составленной смеси или баковой смеси), либо последовательно в подходящих временных рамках. Совместное применение пестицидов в соответствии с настоящим изобретением обладает дополнительным преимуществом, которое заключается в сведении к минимуму затрачиваемого фермером времени на применение продуктов в отношении сельскохозяйственных культур. Комбинация может также охватывать конкретные признаки растения, которые включены в растение с использованием любых средств, например, с использованием традиционной селекции или генетической модификации.
В настоящем изобретении также представлено применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) или (Ip) или композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) или (Ip) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления, для улучшения выносливости растения в отношении стресса, вызванного абиотическими факторами, регуляции или улучшения роста растения, стимуляции прорастания семени и/или защиты растения от фитотоксических эффектов химических веществ.
Также представлено применение соединения, композиции или смеси по настоящему изобретению для улучшения выносливости растения в отношении стресса, вызванного абиотическими факторами, регуляции или улучшения роста растения, стимуляции прорастания семени и/или защиты растения от фитотоксических эффектов химических веществ.
Соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью следующих способов.
Схема реакции 1
Соединения формулы (I) можно получать из соединений формулы (II) с помощью реакции с соединением формулы (II) и соединением (III), где Lg представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия или трет-бутилат натрия, в присутствии или в отсутствие краун-эфира для активации основания. Реакцию также можно осуществлять в присутствии каталитического или стехиометрического количества соли йода, такой как иодид калия или иодид тетрабутиламмония. Соединения формулы (I) можно получать с помощью способа, аналогичного описанному в WO 12/080115 и GB 1591374.
Схема реакции 2
Соединение формулы (II) можно получать из соединения формулы (IV) посредством реакции со сложноэфирным производным муравьиной кислоты, таким как метилформиат, в присутствии такого основания, как диизопропиламид лития, гидрид натрия, трет-бутилат калия или трет-бутилат натрия, или кислоты Льюиса, такой как TiCl4, в комбинации с основанием, таким как триэтиламин. Альтернативно соединения формулы (II) можно получать из соединения формулы (V) посредством гидролиза с кислотой, такой как хлороводород. Соединения формулы (V) можно получать из соединения формулы (IV) посредством реакции с реагентом Бредерека (трет-бутоксибис(диметиламино)метан), где R7/R8 представляет собой метил или аналог. Соединения формулы (II) можно получить с помощью способа, аналогичного описанному в WO 12/080115 и GB 1591374.
Схема реакции 3
Соединение формулы (IVa) можно получать из соединения формулы (VI) или любых родственных изомеров посредством реакции гидрогенизации с применением газообразного водорода вместе с источником металла, таким как палладий, родий или платина, необязательно в присутствии фосфинового лиганда.
Схема реакции 4
Альтернативно соединение формулы (IVa) можно получать из соединения формулы (IVb) с применением конкретного спиртового растворителя, такого как метанол или трет-бутанол, и кислоты, такой как серная или хлористоводородная кислота. Соединение формулы (IVc) можно получать из соединения формулы (IVb) с применением хлорирующего средства, такого как тионилхлорид (SOCl2) или оксалилхлорид ((COCl)2), и определенного первичного или вторичного амина (R4R5NH). Альтернативно соединение формулы (IVc) можно получать из соединения формулы (VIb) с применением дициклогексилкарбодиимида (DCC), диизопропилкарбодиимида (DIC) или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDAC⋅HCl) вместе с добавкой, такой как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (HODhbt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидрокси-7-аза-1Н-бензотриазол (HOAt) или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (DMAP). Если R5 представляет собой водород, то соединение формулы (IVc) может быть превращено в соединение формулы (IVd), где R6 представляет собой линейную или замещенную С1-С4алкильную группу, такую как трет-бутил, с применением ангидрида, такого как ди-трет-бутилдикарбонат, основания, такого как триметиламин (Et3N), и нуклеофила, такого как 4-(диметиламино)пиридин (DMAP). Соединение формулы (IVb) можно получать из соединения формулы (IVa) с применением водного раствора основания, такого как гидроксид калия, натрия или лития, вместе со смешиваемым органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран, метанол или диоксан.
Схема реакции 5
Соединения формулы (VI) можно получать из соединения формулы (VII) с применением фосфоната, такого как этил-2-диэтоксифосфорилацетат, в присутствии такого основания, как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. Альтернативно соединение формулы (VI) можно получать из соединения формулы (VI) с применением этил-2-бромацетата и цинка в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Схема реакции 6
Соединения формулы (IIIb), где Lg представляет собой уходящую группу, такую как галоген, можно получать из соединения формулы (VIII) с помощью реакции с хлорирующим средством, таким как тионилхлорид, фосген или 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин, или бромирующим средством, таким как PBr3 или тионилбромид, в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин. Соединения формулы (III), где Lg представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонил или арилсульфонил, можно получать из соединения формулы (VIII) с помощью реакции с соответствующим алкилсульфонилхлоридом или арилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин. Соединения формулы (III) можно получать с помощью способа, аналогичного описанному в WO 2015/128321.
Схема реакции 7
Соединение формулы (VIII) можно получать из соединения формулы (IX) с помощью реакции с восстанавливающим средством, таким как гидрид диизопропилалюминия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид церия. Соединения формулы (VIII) можно получать с помощью способа, аналогичного описанному в WO 2015/128321.
Схема реакции 8
Соединение формулы (IX) можно получать из известного и коммерчески доступного соединения формулы (X) с помощью реакции с амином формулы R9NH2 или его соответствующей солью путем нагревания в спиртовом растворителе или уксусной кислоте. Соединения формулы (IX) можно получать с помощью способа, аналогичного описанному в WO 2015/128321.
Следующие примеры служат для иллюстрирования настоящего изобретения.
Синтез и определение характеристик соединений
По всему данному разделу используют следующие аббревиатуры: s = синглет; bs = широкий синглет; d = дублет; dd = дублет дублетов; dt = дублет триплетов; bd = широкий дублет; t = триплет; td = дублет триплетов; bt = широкий триплет; tt = триплет триплетов, q = квартет, m = мультиплет; Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; Bu = бутил; DME = 1,2-диметоксиэтан; THF = тетрагидрофуран; М.р. = точка плавления; RT = время удерживания, МН+ = молекулярный катион (т.е. измеренная молекулярная масса).
Для анализа соединений применяли следующие способы HPLC-MS.
Способ А: спектры регистрировали на масс-спектрометре ZQ от Waters (одноквадрупольном масс-спектрометре), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, напряжение на капилляре: 3,00 кВ, напряжение на конусе: 30,00 В, напряжение на экстракторе: 2,00 В, температура источника: 100°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток в конусе: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон масс: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое отделение колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 мкм, 30×2,1 мм, температура: 60°С, расход 0,85 мл/мин.; диапазон длин волн DAD (нм): 210-500), градиент растворителя: А = Н2O + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В = ацетонитрил + 0,05% НСООН); градиент: 0 мин. 10% В; 0-1,2 мин. 100% В; 1,2-1,50 мин. 100% В.
Способ В: спектры регистрировали на масс-спектрометре ZQ от Waters (одноквадрупольном масс-спектрометре), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, напряжение на капилляре: 3,00 кВ, напряжение на конусе: 30,00 В, напряжение на экстракторе: 2,00 В, температура источника: 100°С, температура десольватации: 250°С, поток газа в конусе: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон масс: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое отделение колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 мкм, 30×2,1 мм, температура: 60°С, расход 0,85 мл/мин.; диапазон длин волн DAD (нм): 210-500), градиент растворителя: А = Н2O + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В = ацетонитрил + 0,05% НСООН); градиент: 0 мин. 10% В; 0-2,7 мин. 100% В; 2,7-3,0 мин. 100% В.
Пример 1. Получение соединения формулы (VI-1-1/2)
В атмосфере аргона этил-2-диэтоксифосфорилацетат (12 г, 54 ммоль) добавляли в суспензию гидрида натрия (60 масс. %, 2,3 г, 57 ммоль) в 80 мл сухого тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. и по каплям добавляли раствор соединения формулы (VII-1) в 40 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали с использованием обратного холодильника. Через 16 часов раствор выливали в водный раствор HCl (300 мл, 1 М) с последующей экстракцией этилацетатом. Затем объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (VI-1) в виде желтого масла и смеси изомеров с выходом 59% (5,4 г, 27 ммоль). LCMS: RT 1,09 минуты; ES+ 203 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-1-1(E): δ ppm 6,47 (bs, 1H), 3,33 (m, 2Н), 3,10 (m, 1H).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
LCMS (Способ A): RT 1,06 минуты, ES+189 (М+Н+); RT 1,17 минуты, ES+ 510 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-76 (Е): δ ppm 7,19-7,39 (m, 4Н), 6,02 (m, 1H), 4,22 (q, 2Н), 4,01 (s, 2Н), 1,31 (t, 3Н).
LCMS (Способ A): RT 1,11 и 1,18 минуты, ES+ 217 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-68-1 (E): δ ppm 7,00-7,47 (m, 3H), 6,29 (m, 1H), 4,23 (q, 2Н), 3,31 (m, 2Н), 2,97 (m, 2Н), 2,29 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).
LCMS (Способ A): RT 1,21 минуты, ES+ 271 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-70-1(E): δ ppm 7,34-7,80 (m, 3H), 6,36 (m, 1H), 4,22 (q, 2Н), 3,35 (m, 2Н), 3,26 (m, 2Н), 1,34 (t, 3H).
LCMS (Способ A): RT 1,06 минуты, ES+ 247 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-66-1 (E): δ ppm 6,97 (s, 1Н), 6,76 (s, 1H), 6,07 (t, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,32 (t, 3H).
LCMS (Способ A): RT 1,07 минуты, ES+ 209 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-82-1 (Е): δ ppm 7,49 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,17 (q, 2H).
LCMS (Способ A): RT 1,25 минуты, ES+ 209 (M+H+)
LCMS (Способ A): RT 1,11 и 1,17 минуты, ES+ 217 (M+H+)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,27 (t, 3H).
LCMS (Способ A): RT 1,00 и 1,07 минуты, ES+ 218 (M+H+)
LCMS (Способ A): RT 1,15 и 1,22 минуты, ES+ 231 (M+H+)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,31-7,36 (m, 1Н), 7,16-7,26 (m, 3H), 5,93 (bt, 1Н), 4,14 (q, 2Н), 3,48 (bd, 2Н), 2,27 (m, 2Н), 1,57 (bs, 3H), 1,45 (bs, 3H), 1,21 (t, 3H).
Пример 2. Получение соединения формулы (VI-64)
В запаянном флаконе известное соединение формулы (VII-64) (WO 2008073452) (1,5 г, 7,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и этил-2-бромацетате (2,6 г, 16 ммоль), а затем добавляли цинк (1,5 г, 23 ммоль). Полученную в результате коричневую суспензию затем нагревали до 70°С, перемешивали в течение 1 часа и гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl. 5 мл водного раствора НСl (4 н.) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем фазы разделяли с последующей экстракцией этилацетатом, а объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и соединение формулы (VI-64) выделяли с выходом 64% (1,3 г, 5,0 ммоль). LCMS: RT 1,01 минуты; ES+ 263 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,00 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,33 (t, 3H).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
Соединение формулы (VI-72-1) и (VI-72-2) получали в виде смеси изомеров как в примере 1; LCMS (Способ A): RT 1,14 и 1,19 минуты, ES- 279 (М-Н+) и ES+ 271 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) показательные сигналы для соединения VI-72-1(E): δ ppm 7,44-7,85 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 4,23 (q, 2Н), 3,36 (m, 2Н), 3,13 (m, 2Н), 1,33 (t, 3H).
Пример 3. Получение соединения формулы (IVa-1)
В атмосфере аргона соединения формулы (VI-1-1/2) (3,16 г, 15,6 ммоль) растворяли в этаноле и добавляли Pd/C (1,56 ммоль). Затем аргон заменяли водородом с помощью двух циклов вакуум/Н2 и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар). Через 16 часов реакционную смесь фильтровали на Celite® и осадок на фильтре промывали этанолом. Раствор затем концентрировали под вакуумом с получением соединения формулы (IV-1) в виде желтого масла с выходом 91% (2,9 г, 14 ммоль). LCMS: RT 1,09 минуты; ES+ 205 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,03-7,20 (m, 4Н), 4,11 (q, 2Н), 3,52 (m, 1H), 2,65-2,93 (m, 3H), 2,26-2,40 (m, 2Н), 1,68 (m, 1H), 1,21 (t, 3H).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
LCMS: RT 1,05 минуты; ES+ 191 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 6,99-7,30 (m, 4Н), 4,19 (q, 2Н), 3,84 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H), 2,85 (bd, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,16 минуты; ES+ 219 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,09 (m, 1Н), 7,00 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,19 минуты; ES+ 273 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 2,95-3-07 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,38-2,52 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,05 минуты; ES+ 249 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 6,68 (bs, 1H), 6,65 (bs, 1H), 5,91 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,71-2,88 (m, 2H), 2,67 (dd, 1H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,00 минуты; ES+ 265 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 6,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,76-2,94 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,33-2,46 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,18 минуты; ES+ 273 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,39-7,46 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,85-3,04 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,38-2,54 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,27 (t, 3H).
LCMS: RT = 1,07 мин; ES+ 211 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,20 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,85-2,69 (m, 3H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): (данные приведены для обоих диастереоизомеров) δ ppm 4,12 (q, 4Н), 1,38-2,28 (m, 27Н), 1,25 (t, 6Н), 1,22-1,28 (m, 2Н), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
LCMS: RT 1,14 минуты; ES+ 219 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,03-7.19 (m, 4Н), 4,17 (q, 2Н), 3,35 (m, 1H), 2,73-2,83 (m, 2Н), 2,70 (dd, 1Н), 2,52 (dd, 1H), 1,65-1,97 (m, 4H), 1,27 (t, 3H).
LCMS: RT 0,97 минуты; ES+ 207 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,10-7.20 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,83-3,92 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,01 минуты; ES+ 221 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,07-7,14 (m, 2Н), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,13-4,24 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
LCMS: RT 1,19 минуты; ES+ 233 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm) 7,05-7,17 (m, 4H), 4,13 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,76-2,97 (m, 3H), 2,69 (dd, 1H), 1,66-1,94 (m, 4H), 1,47-1,64 (m, 2H), 1,22 (t, 3H).
LCMS: RT 1,21 минуты; ES+ 247 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm) 7,35 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 3H), 4,20 (q, 2H), 3,36 (dq, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 1H), 1,24-1,36 (m, 9H).
Пример 4. Получение соединения формулы (IVb-28)
Соединение формулы (IVa-1) (9,3 г, 46 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (90 мл) и метаноле (46 мл) и по каплям добавляли раствор гидроксида лития (2,2 г, 91 ммоль) в воде (46 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Затем водный остаток подкисляли с использованием водного раствора НСl (2 М) и разбавляли этилацетатом. Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Соединение формулы (IVb-28) получали в виде белого твердого вещества с количественным выходом (46 ммоль). LCMS: RT 0,85 минуты; ES+ 177 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,13-7,29 (m, 4Н), 3,60 (m, 1Н), 2,80-3,02 (m, 3H), 2,37-2,56 (m, 2H), 1,73-1,85 (m, 1H).
Пример 4. Получение соединения формулы (IVa-10)
Соединение формулы (IVb-28) (0,80 г, 4,5 ммоль) растворяли в метаноле (14 мл), серную кислоту добавляли по каплям (0,026 мл, 0,45 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 70°С. Затем добавляли воду и рН доводили до 7/8 с использованием насыщенного водного раствора NaHCO3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и соединение формулы (IVa-10) получали в виде светло-желтого масла с выходом 98% (0,85 г, 4,47 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,12-7,34 (m, 4Н), 3,75 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 2,85-3,02 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,36-2,52 (m, 2H), 1,77 (m, 1H).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующего соединения:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,16-7,28 (m, 4Н), 3,59 (m, 1H), 2,84-3,02 (m, 2H), 2,73 (1H, dd), 2,34-2,46 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Пример 5. Получение соединения формулы (IVc-37)
В атмосфере аргона соединение формулы (IVb-28) (2,0, 11 ммоль) и одну каплю диметилформамида (DMF) растворяли в дихлорметане (33 мл), а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (1,26 мл, 13,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, продували азотом и летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученный неочищенный остаток затем растворяли в тетрагидрофуране (THF, 22 мл), раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли (по каплям) метиламин (2 М в THF, 16 мл, 33,0 ммоль) в течение 10 минут. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем суспензию разбавляли дихлорметаном и промывали с помощью водного раствора НСl (0,5 М). Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (IVc-37) в виде бежевого твердого вещества с выходом 96% (2,0 г, 11 ммоль). LCMS: RT 0,75 минуты; ES+ 190 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,14-7,27 (m, 4Н), 5,42 (bs, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,80-3,01 (m, 5Н), 2,63 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,76 (m, 1Н).
Пример 6. Получение соединения формулы (IVd-37)
Соединение формулы (IVc-37) (0,58 г, 2,85 ммоль) растворяли в дихлорметане, добавляли Вос2О (1,3 г, 5,87 ммоль), Et3N (0,50 мл, 3,52 ммоль) и DMAP (0,04 г, 0,29 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали с использованием водного раствора НСl (0,5 М), насыщенного водного раствора NaHCO3 и солевого раствора. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенное желтое масло затем очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (IVd-37) в виде желтого масла с выходом 97% (0,87 г, 2,86 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 7,11-7,28 (m, 4Н), 3,67 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,80-3,03 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,51 (bs, 9Н).
Пример 7. Получение соединения формулы (IIа-1)
Соединение формулы (Iva-1) (1,0 г, 4,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (14,7 мл) и добавляли этилформиат. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли TiC14 (1,07 мл, 9,79 ммоль) с последующим медленным добавлением Et3N (1,63 мл, 11,7 ммоль). Полученный раствор затем перемешивали в течение 1,5 часов при 0°С, разбавляли дихлорметаном и гасили с использованием ледяной воды. Органическую фазу три раза промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (IIа-I) в виде желтого масла (смеси изомеров, Z/E-енола и альдегида) с выходом 96% (1,15 г, 4,70 ммоль). LCMS: RT = 1,17 мин., ES-231 (М-Н+).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
Пример 8. Получение соединения формулы (IIа-19)
Соединение формулы (Iva-19) (0,2 г, 0,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,6 мл), раствор охлаждали до -78°С и медленно по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития (0,16 мл, 1,3 ммоль). Через 30 мин. при -78°С по каплям добавляли этилформиат (0,19 г, 2,58 ммоль), и обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры, и ее дополнительно перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили водным раствором НСl (0,50 М) до достижения рН 6. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом с получением соединения формулы (IIа-19) в виде оранжевого масла с выходом 93% (0,22 г, 0,80 ммоль). LCMS: RT = 1,30 мин., ES- 259 (М-Н+).
Пример 9. Получение соединения формулы (IId-37)
Соединение формулы (IVd-37) (0,37 г, 1,28 ммоль) обрабатывали реагентом Бредерека (1,24 г, 1,47 мл, 4,39 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 9 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (90 мл) и промывали водой (35 мл) и солевым раствором (35 мл). Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением соединения формулы (Vd-37) в виде неочищенного коричневого масла с выходом 87% (0,48 г, 1,11 ммоль), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение формулы (Vd-37) (0,48 г, 1,11 ммоль) растворяли в диоксане (4,5 мл), добавляли водный раствор НСl (1 М, 1,11 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 с последующим добавлением этилацетата (30 мл). После энергичного перемешивания в течение 5 минут фазы разделяли и органическую фракцию промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением соединения формулы (IId-37) (0,3 г, 0,97 ммоль), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 10. Получение соединения формулы (I-1)
Соединение формулы (IIа-1) (0,15 г, 0,61 ммоль) растворяли в безводном 1,2-диметоксиэтане (4 мл), полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли tBuOK (0,08 г, 0,73 ммоль). Через 10 минут при 0°С известное соединение формулы (IIIа-1) (0,1 г, 0,74 ммоль) добавляли в виде раствора в 1 мл DME. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 16 часов добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (I-1) в виде бесцветного масла и смеси диастереоизомеров с выходом 60% (0,12 г, 0,36 ммоль). LCMS: RT 1,09 минуты; ES+ (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для одного диастереоизомера: δ ppm 7,56 (bs, 1H), 6,86-7,13 (m, 4Н), 6,74 (m, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,03 (q, 2Н), 2,91-3,01 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (m, 1Н), 1,89 (m, 3H), 1,09 (t, 3H).
Аналогичную процедуру применяли для получения следующих соединений:
С использованием известного соединения 2-хлор-3,4-диметил-2Н-фуран-5-она (IIIа-2) (WO 2012/056113). LCMS: RT 1,13 минуты; ES+ 343 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,58 (bs, 1Н), 7,53 (bs, 1H), 6,87-7,13 (m, 8H), 5,79 (bs, 1H), 5,65 (bs, 1H), 4,38 (bt, 2H), 4,09 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,75-3,01 (m, 4H), 2,19-2,30 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 2H), 1,76 (bs, 3H), 1,74 (bs, 3H), 1,50 (bs, 3H), 1,48 (bs, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,07 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIa-1). LCMS: RT 1,03 минуты; ES+ 315 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,65 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1H), 6,96-7,24 (m, 8Н), 6,81 (m, 1Н), 6,65 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,47 (td, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,01-3,11 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,13-2,23 (m, 2H), 1,98 (m, 6H),
С использованием соединения (IIIа-2). LCMS: RT 1,07 минуты; ES+ 329 (M+H+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,67 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 6,97-7,23 (m, 8Н), 5,87 (s, 1H), 5,74 (s, 1Н), 4,48 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,86-3,12 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,09-2,24 (m, 2H), 1,88 (bs, 3H), 1,85 (bs, 3H), 1,83 (bs 3H), 1,56 (m, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). LCMS: RT 1,15 минуты; ES+ 343 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,61 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1Н), 6,97-7,04 (m, 2H), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,77-6,85 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,09 (bs, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,02-4,14 (m, 4H), 2,92-3,04 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,24 (bs, 6H), 2,07-2,38 (m, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,15 (q, 3H), 1,14 (q, 3H).
С использованием соединения (IIIa-2). LCMS: RT 1,19 минуты; ES+ 357 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,63 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 6,96-7,05 (m, 2Н), 6,88-6,95 (m, 2Н), 6,77-6,87 (m, 2Н), 5,87 (bs, 1Н), 5,73 (bs, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,03-4,19 (m, 4H), 2,87-3,05 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,94-2,40 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,14 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIa-1). LCMS: RT 1,16 минуты; ES+ 397 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,66 (bs, 1Н), 7,65 (bs, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,26 (bs, 1H), 7,23 (bs, 1H), 7,19 (bs, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,46 (t, 2H), 4,01-418 (m, 4H), 3,00,3.15 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,09-2,27 (m, 4H), 1,98 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,18 (m, 3H), 1,12 (m, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). LCMS: RT 1,19 минуты; 419 ES- (М-N+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,19 (bs, 1H), 5,89 (bs, 1H), 5,72 (bs, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,03-4,15 (m, 2H), 2,86-3,15 (m, 4H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,05-2,29 (m, 2H), 1,87 (bs, 3H), 1,85 (bs, 3H), 1,80 (bs, 3H), 1,46 (bs, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,14 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIa-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,60 (bs, 1H), 7,58 (bs, 1H), 6,83 (m, 1Н), 6,75 (m, 1H), 6,72 (bs, 2H), 6,53 (bs, 1H), 6,49 (bs, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,41 (td, 2H), 4,05-4,14 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,15 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). LCMS: RT 1,04 минуты; 402 ES+ (M+H+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,63 (bs, 1H), 7,57 (bs, 1H), 6,72 (bs, 2H), 6,55 (bs, 1H), 6,50 (bs, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,76 (bs, 1H), 4,42 (t, 2H), 4,06-4-19 (m, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,78-3,02 (m, 4H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 1,88 (bs, 3H), 1,84 (bs, 3H), 1,83 (bs, 3H), 1,68 (bs, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,17 (t, 2H).
С использованием соединения (IIIа-1). LCMS: RT 1,06 минуты; 373 ES+ (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,61 (bs, 1H), 7,59 (bs, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,64 (bs, 1H), 6,63 (bs, 1H), 6,46 (bs, 1Н), 6,43 (bs, 1Н), 6,09 (m, 1Н), 6,03 (m, 1H), 5,86-5,90 (m, 4Н), 4,35 (t, 2Н), 4,05-4,16 (m, 4Н), 2,88,2-97 (m, 2Н), 2,13-2,23 (m, 2Н), 1,99 (m, 6Н), 1,19 (t, 3H), 1,18 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). LCMS: RT 1,19 минуты; ES+ 397 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,64 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2Н), 6,77 (bs, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,04 (bs, 1Н), 6,00 (bs, 1H), 4,48 (m, 2Н), 4,10 (q, 4Н), 3,17-3,30 (m, 2Н), 2,96-3,09 (m, 2Н), 2,39 (m, 2Н), 2,15 (m, 2Н), 1,97 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,15 (t, 6Н).
С использованием соединения (IIIa-1). LCMS: RT 1,07 минуты; ES+ 315 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,55 (bs, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,09-7,20 (m, 2Н), 6,97-7,04 (m, 2Н), 6,80 (m,1Н), 6,70 (m, 1Н), 6,03 (m, 1Н), 6,00 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 4Н), 3,44-3,53 (m, 2Н), 3,26 (td, 2Н), 1,96-2,00 (m, 6Н), 1,17 (t, 3H), 1,16 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,55 (s, 2Н), 7,16-7,22 (m, 2Н), 7,08-7,14 (m, 4Н), 6,96-7,04 (m, 2Н), 6,85 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,11 (m, 1Н), 6,03 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 2,87-3,07 (m, 4H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,99 (m, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (s, 9H).
С использованием соединения (IIIа-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,56 (bs, 1H), 7,55 (bs, 1H), 6,97-7,21 (m, 81Н), 5,89 (bs, 1H), 5,77 (bs, 1H), 4,45 (bt, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,03-2,24 (m, 4H), 1,93 (bs, 3H), 1,86 (bs, 3H), 1,84 (bs, 3H), 1,64 (bs, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
С использованием соединения (IIIа-1). LCMS: RT 1,06 минуты; ES+ 335 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,53 (bs, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,13 (m, 2Н), 6,87 (m, 1H), 6,73 (m, 2Н), 6,69 (m, 1Н), 6,08 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,53-4,46 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 4H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,53-2,42 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,18 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIa-2). LCMS: RT 1,11 минуты; ES+ 349 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,75 (bs, 1H), 4,48-4,55 (m, 2H), 4,08-4,22 (m, 4H), 2,66-2,83 (m, 6H), 2,39-2,55 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,84 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). Соединение (I-86) получали и выделяли в виде смеси диастереоизомеров. LCMS: RT 1,21 минуты; ES+ 335 (М+Н+).
С использованием соединения (IIIа-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,12 минуты; ES+ 343 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1Н), 6,91-7,06 (m, 8H), 6,80 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 4H), 2,69-2,88 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 12H), 1,14 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,16 минуты; ES+ 357 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,92-7,05 (m, 8Н), 5,86 (bs, 1H), 5,71 (bs, 1H), 4,00-4,20 (m, 6Н), 2,70-2,87 (m, 4Н), 1,87-2,00 (m, 9Н), 1,80-1,85 (m, 6Н), 1,64-1,76 (m, 2Н), 1,54 (m, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,12 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIb, WO 2015/12832L1. LCMS: RT 1,31 минуты; ES- 538 (М-Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 8,16 (bs, 4Н), 7,69 (bs, 1H), 7,66 (bs, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,97-7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,95-4,09 (m, 4H), 2,79-3,04 (m, 4H), 2,19-2,29 (m, 1H), 1,95-2,12 (m, 9H), 1,09 (t, 3H), 1,03 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIa-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 0,98 минуты; ES+ 331 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,66 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1Н), 7,06-7,14 (m, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H), 6,73-6,85 (m, 5H), 6,68 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,77-4,85 (m, 2H), 4,67-4,75 (m, 2H), 4,45-4,52 (m, 2H), 4,08-4,22 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,02 минуты; ES+ 345 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,70 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1Н), 6,98-7,14 (m, 4H), 6,71-6,86 (m, 4H), 5,87 (bs, 1H), 5,76 (bs, 1H), 4,78-4,88 (m, 2H), 4,67-4,77 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 4H), 1,91 (m, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,64 (m, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,01 минуты; ES+ 345 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,66 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1Н), 6,99-7,09 (m, 2Н), 6,88-6,96 (m, 2Н), 6,71-6,81 (m, 5Н), 6,50 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,04-4,34 (m, 10Н), 2,22-2,36 (m, 2Н), 1,92-2,02 (m, 8Н), 1,18 (t, 3H), 1,15 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,04 минуты; ES+ 359 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,66 (bs, 1Н), 7,62 (bs, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,70-6,81 (m, 3H), 5,82 (bs, 1H), 5,66 (bs, 1H), 4,05-4,32 (m, 10Н), 2,17-2,32 (m, 2Н), 1,93-2,05 (m, 2Н), 1,87 (m, 3H), 1,80 (m, 6Н), 1,47 (m, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,17 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,13 минуты; ES+ 357 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,74 (bs, 1H), 7,72 (bs, 1Н), 7,04-7,14 (m, 6Н), 6,94-7,00 (m, 2Н), 6,84 (m, 2Н), 6,11 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 2Н), 4,18 (m, 4Н), 2,73-3,00 (m, 5Н), 1,83-2,04 (m, 15Н), 1,29-1,42 (m, 2Н), 1,27 (t, 3H), 1,26 (t, 3H).
С использованием соединения (IIIа-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,17 минуты; ES+ 371 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,76 (bs, 1H), 7,73 (bs, 1Н), 7,03-7,13 (m, 6H), 6,96-7,01 (m, 2H), 5,90 (bs, 1H), 5,88 (bs, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 4,18 (q, 4H), 2,89-3,01 (m, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H), 1,81-2,03 (m, 22H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,27 (t, 6H).
С использованием соединения (IIIа-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,20 минуты; ES+ 371 (M+H+)
С использованием соединения (IIIа-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) LCMS: RT 1,23 минуты; ES+ 385 (M+H+)
Пример 10. Получение соединения формулы (1-37)
Соединение формулы (IId-37) (0,27 г, 0,74 ммоль) растворяли в безводном 1,2-диметоксиэтане (6 мл), полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли tBuOK (0,10 г, 0,89 ммоль). Через 10 минут при 0°С известное соединение формулы (IIIа-1) (0,11 г, 0,89 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,4 мл DME. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 3 часов добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате реакции неочищенный остаток очищали, а изомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения формулы (I-37-1) (0,033 г, 0,10 ммоль) и соединения формулы (I-37-2) (0,087 г, 0,28 ммоль) с выходом соответственно 14 и 37%.
Соединение формулы (I-37-1) LCMS: RT 0,88 минуты; ES+ 314 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,52 (s, 2Н), 7,07-7,23 (m, 8Н), 6,87 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 2,86-3,06 (m, 4H), 2,61-2,65 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 8H).
Соединение формулы (I-37-2) LCMS: RT 0,87 минуты; ES+ 314 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,09-7,26 (m, 8Н), 6,87 (m, 2Н), 6,64 (bs, 1H), 6,55 (bs, 1Н), 6,20 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,79-3,00 (m, 10H), 2,48 (m, 2H), 1,98 (bs, 6H), 1,84-1,94 (m, 2H).
Идентичную процедуру использовали для получения соединений формулы (I-55-1/2) с применением промежуточного соединения (IIIb, WO 2015/128321):
LCMS (I-55-1): RT 1,12 минуты; ES- 523 (М-Н+); LCMS (I-55-2): RT 1,16 минуты; ES- 523 (М-Н+);
Аналогичный подход для синтеза использовали для получения следующих соединений:
Что касается чисел с суффиксами в номерах соединений, то суффикс относится к различным изомерным формам, например I-49-1 и I-49-2 соответственно относятся к Е- и Z-изомерам соединения I-49.
Соединение формулы (I-49-1)
LCMS: RT 0,91 минуты; ES+ 328 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,08-7,23 (m, 8Н), 6,79 (m, 2Н), 6,48 (bs, 2Н), 6,01 (m, 2Н), 4,34 (t, 2Н), 2,80-3,03 (m, 4Н), 2,94 (bs, 12Н), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 1,95 (m, 6H).
Соединение формулы (I-49-2)
LCMS: RT 0,88 минуты; ES+ 328 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) Данные приведены для двух диастереоизомеров: δ ppm 7,13-7,32 (8Н), 6,84 (m, 2Н), 6,00 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,76-3,04 (m, 4Н), 2,97 (bs, 3H), 2,95 (bs, 3H), 2,91 (bs, 3H), 2,89 (bs, 3H), 2,26-2,38 (m, 2Н), 2,01-2,16 (m, 2Н), 1,95 (m, 6Н).
Пример В1. Прорастание семян кукурузы
Влияние соединений формулы (I) на прорастание семян кукурузы NK Falkone 2015 в условиях холодового стресса оценивали следующим образом. Семена кукурузы NK Falkone сортировали по размеру с использованием 2 сит, при этом одно из них исключало очень крупные семена, а другое имело круглые отверстия диаметром от 8 до 9 мм. Для теста на прорастание использовали семена, удержанные в последнем сите. Семена кукурузы помещали в 24-луночные планшеты (каждый планшет считали одной экспериментальной единицей или повторностью). Прорастание инициировали добавлением 250 мкл дистиллированной воды с содержанием 0,5% DMSO на лунку в качестве средства для солюбилизации соединения. Для каждой характеристики в рамках обработки использовали 8 повторностей (т.е.. 8 планшетов). Планшеты герметично закрывали с использованием герметизирующей пленки (полиолефин, № кат. 900320) от HJ-BIOANALYTIK. Все планшеты размещали горизонтально на подставках в климатической камере при 15°С. Эксперимент проводили в соответствии с планом абсолютной рандомизации в климатической камере при относительной влажности 75%. Для экспериментов, проводимых при 15°С, через 72 часа пленки прокалывали в расчете одно отверстие на лунку с использованием шприца.
Прорастание, происходившее с течением времени, регистрировали путем фотографирования в различных временных точках. Анализ изображений проводили автоматически с использованием макроса, разработанного с применением программного обеспечения Image J. Динамический анализ прорастания проводили путем построения логистической кривой. Три параметра рассчитывали на основе логистической кривой: Т50; угол наклона и плато. Все три параметра имеют важное значение для агрономии и являются ключевыми требованиями для обеспечения хорошего раннего укоренения сельскохозяйственной культуры. Т50 и угол наклона для тестируемых соединений показаны в таблице 2 ниже. Все значения выражены как процентные значения по сравнению с необработанным контролем. Все три параметра рассчитывали с учетом 8 повторностей, а кинетические параметры определяли по отдельности для каждой кривой прорастания. Выделенные жирным шрифтом данные указывают на данные, свидетельствующие об усиленном прорастании, со статистически достоверной разницей между обработанными семенами и необработанным контролем (р<0,05). Параметр Т50 соответствует промежутку времени, необходимому для прорастания половины семян из популяции. Более высокие отрицательные значения % указывают на более быстрое прорастание. Угол наклона указывает на то, насколько синхронно происходит прорастание семян в популяции. Положительные значения указывают на степень крутизны кривой; чем больше наклон кривой, тем лучше и равномернее прорастание.
Эти результаты показывают, что семена кукурузы, обработанные соединениями по настоящему изобретению, проявляют более быстрое (более высокий отрицательный параметр Т50) и более синхронное (более высокое положительное значение угла наклона) прорастание, чем соединения из предшествующего уровня техники.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ ЭСТРОГЕНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ | 2019 |
|
RU2826635C2 |
| ТИЕНОДИАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2795005C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТЕТРАГИДРОТИАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ И/ИЛИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2016 |
|
RU2730524C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ С ГЕТЕРОАРИЛКЕТОНАМИ АЗАДЕКАЛИНЫ - МОДУЛЯТОРЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2013 |
|
RU2639867C2 |
| Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 | 2016 |
|
RU2717238C2 |
| ИЗОИНДОЛИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ MDM2-P53, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2016 |
|
RU2794333C1 |
| Ингибиторы ErbB/BTK | 2019 |
|
RU2764069C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa | 2005 |
|
RU2375356C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КЕТОНЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2797922C2 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА C | 2000 |
|
RU2247126C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-С3алкила; X представляет собой O(R3) или N(R4R5); R3 представляет собой С1-С4алкил; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкила; Y представляет собой О; Z выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (O)-СН2, СН(СН3)2-СН2 и кислорода; каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8=CR8 и S, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо или гетероарильное кольцо, такое как тиенил; и каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 образуют диоксолановое кольцо. Изобретение также относится к композиции для стимуляции прорастания семян на основе соединения формулы (I). Технический результат – получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в сельском хозяйстве для стимуляции прорастания семян. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.
1. Соединение формулы (I)
,
где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-С3алкила;
X представляет собой O(R3) или N(R4R5);
R3 представляет собой С1-С4алкил;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкила;
Y представляет собой О;
Z выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (O)-СН2, СН(СН3)2-СН2 и кислорода;
каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8=CR8 и S, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо или гетероарильное кольцо, такое как тиенил; и
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 образуют диоксолановое кольцо.
2. Соединение по п. 1, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород или метил.
4. Соединение по предыдущему пункту, где R2 представляет собой метил.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R3 представляет собой метил или этил.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, где X представляет собой N(R4R5) и каждый из R4 и R5 представляет собой водород или метил.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Z представляет собой связь, СН2, СН2-СН2, О-СН2 или кислород.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Z представляет собой СН2 с образованием циклопентильного кольца.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение формулы (I) выбрано из соединения
10. Композиция для стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное вещество для составления.
11. Способ стимуляции прорастания семени растения кукурузы, где способ предусматривает применение в отношении материала для размножения растения соединения по любому из пп. 1-9 или композиции по п. 10.
| MANGNUS E M ET AL | |||
| Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol.40, no.7, 1992, pp.1222-1229 | |||
| ZWANENBURG BINNE ET AL, Biiorganic & Medicinal Chemistry, vol.19, no.24, 2011, pp.7394-7400 | |||
| ALINANUSWE S | |||
| MWAKABOKO ET AL, European Journal of Organic Chemistry, no.21, 01.07.2016, pp.3495-3499 | |||
| Плевательница | 1930 |
|
SU23571A1 |
