СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ МИЗОПРОСТОЛА Российский патент 2022 года по МПК C07C67/347 C07C67/56 C07C69/738 C07F1/02 C07F1/08 

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I,

I,

где R представляет собой C_1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью.

Мизопростол (Ia) (R=метил), синтетическое модифицированное производное PGE1, соответствующее общей формуле I, представляет собой рацемическое соединение, смесь 4 стереоизомеров.

Следующая структурная формула рацемического соединения отображает относительную стереохимию.

Ia

Рацемический мизопростол представляет собой смесь 4 изомеров в соотношении 1:1:1:1.

Терапевтическое применение мизопростола предусматривает уменьшение риска развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые индуцированы нестероидными противоспалительными средствами (NSAID). (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Благодаря данному защитному эффекту он также применяется вместе с нестероидными противоспалительными средствами в комбинации препаратов (http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Мизопростол сам по себе также способен вызывать схватки (https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/, загружено 18 февраля 2016 г.).

Известно несколько способов получения мизопростола.

В способе, описанном в описании патента CA 1040197 A, мизопростол синтезировали с помощью двухкомпонентной реакции сочетания с использованием купратного реагента.

Не содержащий защитной группы или защищенный с помощью THP-группы (THP=тетрагидропиранил-) сложный эфир циклопентанона вводили в реакцию с так называемым купратным реагентом „низшего порядка" (схема 1).

Схема 1

Купратный реагент получали из TBDMS-октинола (TBDMS=трет-бутилдиметилсилил-) (схема 2).

Тройную связь восстанавливали катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия, затем заместитель, включающий атом бора или алюминия, заменяли на йод.

Схема 2

Виниллитиевый компонент, полученный из йодсодержащего соединения, вводили в реакцию с раствором пентинил-меди в гексаметилфосфорамиде (HMPA) при -60°C с получением соединения меди, подходящего для осуществления реакции сочетания с использованием купратного реагента.

Преимущество способа состоит в том, что реакция сочетания с использованием купратного реагента была успешно применена для получения мизопростола, однако синтез также имеет несколько недостатков:

восстановление октинола катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия протекало с очень низким выходом;

во время реакции, помимо ожидаемого транс-олефина, также образовывался продукт с цис-конфигурацией;

получение купратного реагента требует охлаждения до -60°C и применения канцерогенного HMPA.

Способ, описанный в описании патента US 4904820, представляет собой разработанную версию реакции сочетания с использованием купратного реагента. Защищенное с помощью TES-группы (TES=триэтилсилил-) производное циклопентанона вводили в реакцию с купратным реагентом „высшего порядка" (X= CN, SCN, OSO₂CF₃, S-фенил). Синтез купратного реагента в значительной степени был упрощен (схема 3).

Схема 3

Для получения купратного реагента цианид меди(I) обрабатывали с помощью Me- или Bu-лития. Посредством проведения реакции полученного таким образом соединения меди с другим алкиллитием обеспечивали получение диалкилкупрата, реакция которого с винилстаннаном приводила к получению винилкупрата необходимого для реакции сочетания (схема 4).

Схема 4

Преимущества способа:

получение винилстаннана является более простым, чем производного винилйода;

реакция купратного реагента „высшего порядка" с винилстаннаном не требует глубокого замораживания.

Недостатки способа:

используется ядовитый реагент CuCN;

винилстаннан получают путем восстановления TMS-октинола (TMS=триметилсилил-) гидридом трибутилолова. Во время восстановления образуется 15% примеси в виде цис-изомеров (схема 5).

Схема 5

В описании патента US 5055604 описана дополнительная разработка, а именно, восстановление TMS-октинола проводили с использованием гидрохлорида цирконоцена (схема 6).

Схема 6

Из полученного производного винилциркония получали купратный реагент «высшего порядка» и вводили в реакцию с TES-циклопентаноном. После кислотного гидролиза TES-группы получали мизопростол.

Преимущество способа:

производное винилциркония не загрязнено цис-изомером.

Недостаток способа:

гидрохлорид цирконоцена является дорогостоящим реагентом.

В способе, описанном в описании патента US 5684177, винилкупратный реагент для реакции сопряженного присоединения получали посредством сначала осуществления реакции алкиллития с галогенидом меди, затем путем обработки полученного диалкилкупрата «низшего порядка» винилстаннаном (схема 7).

Схема 7

При исследовании способа было установлено, что посредством применения более 2 эквивалентов алкиллития для получения диалкилкупрата реакцию купрата «низшего порядка» с винилстаннаном можно провести при 0-(-)-30°C, и охлаждение до -(78)°C для получения винилкупрата не является необходимым.

Если количество алкиллития составляет 2 эквивалента или меньше, винилкупрат не образуется.

Если количество алкиллития слишком велико, образуются нежелательные побочные продукты.

Как описано в формуле изобретения патента, отношение алкиллития составляет 2,05-4 молей к 1 молю галогенида меди.

Подходящие молярные соотношения составляют: алкиллитий: галогенид меди=2,1-2,25: 1.

Также оценивали эффект порядка добавления. Порядки галогенид меди - алкиллитий - винилстаннан или винилстаннан - галогенид меди - алкиллитий были равно применимы для получения винилкупратного реагента.

Преимущества способа:

путем применения более 2 эквивалентов алкиллития, винилкупратный реагент можно получить при 0-(-)-30°C, и глубокое замораживание до (-78)°C не является необходимым;

избегается применение ядовитого CuCN.

Недостатки способа:

избыток алкиллития вызывает образование нежелательных побочных продуктов (например, вместо 1,4-присоединения происходит 1,2-присоединение);

из-за образования побочных продуктов выход является более низким.

В способе, описанном в описании патента EP 0943607, не содержащий защитной группы октинол вводили в реакцию с гидридом трибутилолова.

А именно, не содержащие защитной группы цис- и транс-изомеры HO-винилстаннана могут быть разделены с помощью колоночной хроматографии, таким образом, купратный реагент, применяемый в реакции сочетания, не будет содержать загрязнения цис-изомера (схема 8).

Схема 8

Затем транс-HO-винилстаннан преобразовывали в необходимый винилкупратный реагент в присутствии соли меди (CuY), алкиллития (RLi), кислоты Льюиса (G) и соли лития (Z) при различных молярных соотношениях (схема 9).

Порядок добавления реагентов также различался и оценивался при получении винилкупрата.

Y=CN, SCN, OSO₂CF₃, R=алкил, G=кислота Льюиса BF₃.эфират, TMSCl, Z=соль Li

Схема 9

Молярные соотношения реагентов

CuY R⁴Li G Z M 1 3 - - 1 4 - - 1 2 1 - G.Li(Y)Cu- 1 3 1 - 1 4 1 - 1 2 1 1 G-LiZ.Li(Y)Cu-

Выход реакции сочетания с использованием купратного реагента был наибольшим, если соотношение CuY: RLi составляло 1: 3 или 1: 4.

Добавки (кислоты Льюиса, соли лития) не улучшали выход реакции сочетания с использованием купратного реагента.

Порядок добавления реагентов не очень повлиял на реакцию.

Преимущества способа:

простой способ для удаления примеси в виде цис-станнана;

купратный реагент получают при 0-(-)-40°C, глубокое замораживание не требуется.

Недостаток способа:

применение ядовитого цианида меди.

В описании патента WO 2016005943 A1 описано получение простагландинов с помощью двухкомпонентной реакции сочетания. В соответствии со способом защищенный циклопентанон вводят в реакцию с производным винилбора в присутствии родий-содержащего [RhCl(1,5-циклооктадиен)]₂ катализатора (схема 10).

Схема 10

Преимущества способа:

реакция при глубоком замораживании не требуется;

не применяются органическое соединение меди или соединение олова или дорогостоящее и химически чувствительное органическое соединение циркония;

не применяется ядовитый лиганд - цианид.

Недостатки способа:

реакцию сочетания необходимо проводить в микроволновом реакторе, что препятствует осуществлению реакции в большом масштабе;

в условиях подачи тепла для реакции сочетания необходимо несколько дней для протекания.

Объектом нашего изобретения является получение соединения общей формулы I,

I,

где R обозначает C_1-4алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

посредством осуществления реакции сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,

полученного посредством осуществления реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди формулы CuX и алкиллитием R¹Li,

где

R² обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, которая может содержать атом кремния, как например триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная группы, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода, как например тетрагидропиранильная, метоксиметильная или этоксиметильная группы;

X представляет собой I или Br,

R¹ представляет собой C₁-₆алкильную группу,

n >2, если R² является отличным от атома водорода, n>3, если R² представляет собой атом водорода;

с защищенным еноном общей формулы IV,

IV,

где R³ представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,

характеризующееся тем, что

a) избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,

в случае если R² ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,

в случае если R²=H, при молярном соотношении 3-3,4,

разлагают перед реакцией сочетания II и IV,

b) защитные группы полученного соединения общей формулы V,

V,

где значения R, R² и R³ определены выше,

удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.

Для получения мизопростола, соединения I в соответствии с настоящим изобретением, где R означает метильную группу, реагент, необходимый для реакции сочетания с использованием купратного реагента, получают путем проведения реакции винилстаннана (соотношение смеси транс- и цис-изомеров 85:15) с йодидом меди и метиллитием.

В описании патента US 5684177 представлено подробное исследование молярных соотношений алкиллития и галогенида меди(I) при получении купратного реагента. Как представлено в формуле изобретения, количество алкиллития составляет 2,05-4 молей на 1 моль галогенида меди(I). Подходящие соотношения алкиллития и галогенида меди(I) составляют 2,1-2,25: 1.

В соответствии с проведенными авторами настоящего изобретения экспериментами для получения винилкупратного реагента с приемлемым выходом молярное соотношение MeLi/CuI должно составлять более 2. В данном случае (R² ≠ H) 2,4-кратный избыток оказался наиболее подходящим.

Однако избыток алкиллития приводит к образованию побочных продуктов, что уменьшает выход и делает очистку продукта более сложной.

Новизна настоящего изобретения состоит в том, что после образования купратного реагента, но перед проведением реакции сочетания с использованием купратного реагента, избыток алкиллития разлагают с помощью «однореакторного» способа.

В способе по настоящему изобретению в условиях избытка алкиллития винилкупратный реагент образуется с достаточно высокой степенью превращения и поскольку избыток алкиллития разлагают после образования купратного реагента количество примесей на выходе реакции сочетания в значительной степени уменьшено.

Разложение избытка алкиллития можно осуществлять с помощью соединения любого типа, которое в безводной среде реагирует с алкиллитием, но ни само по себе, ни его производное с алкиллитием не реагирует с исходными материалами или продуктами сопряженного добавления купратного реагента.

Реагенты, подходящие для разложения избытка алкиллития, представляют собой кетоны, сложные эфиры и галогенированные силилирующие реагенты.

Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка алкиллития представляют собой кетон с низкой молярной массой, сложны эфир или триалкилсилилгалогенидное соединение, поскольку их избыток и соединения, возникающие из их реакции с алкиллитием, легко удаляются из реакционной смеси, например, посредством выпаривания или хроматографической очистки.

Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка метиллития представляют собой ацетон, этилацетат или триметилхлорсилан.

После кислотного разложения реакция метиллития с ацетоном приводит к образованию трет-бутанола, который в реакции с этилацетатом приводит к образованию ацетона, или ацетон и трет-бутанол в реакции с триметилхлорсиланом обеспечивают образование тетраметилсилана. Каждое из таких соединений характеризуется низкой точкой кипения и может быть удалено из реакционной смеси с помощью простого выпаривания.

После разложения избытка метиллития винилкупратный реагент вводят в однореакторную реакцию с TMS-еноном при (-)-55°C, в тетрагидрофуране.

Реакционная смесь, полученная после разложения и обработки, содержит неочищенный продукт, защищенный TMS-мизопростол.

Удаление защитных групп в метаноле с помощью тозилата пиридиния приводит к образованию неочищенного мизопростола.

Мизопростол представляет собой масло, чтобы оно соответствовало качеству, необходимому согласно требованиям описаний USP, PhEur, его необходимо очистить с помощью колоночной хроматографии.

Примесь Требования согласно
USP и PhEur
[масс. % согласно HPLC] Название Структурная формула Мизопростол A ≤ 0,10 8-Изомизопростол ≤ 0,3 12-Изомизопростол ≤ 1,0 Другие примеси, по отдельности - ≤ 0,10 Сопутствующие примеси, общее количество - ≤ 1,5

Для очистки с помощью колоночной хроматографии была выбрана хроматография с гравитационным элюированием.

Хроматография с гравитационным элюированием является более преимущественной, чем препаративная «флэш»-хроматография высокого давления или среднего давления, поскольку

• она обеспечивает снижение затрат и является простой в промышленной реализации;

• она не требует дорогостоящего герметичного оборудования;

• силикагель, применяемый для неподвижной фазы, является более дешевым, чем силикагель, применяемый в системах для хроматографии среднего и высокого давления;

• на колонке, применяемой в хроматографии с гравитационным элюированием, очистку проводят за один прогон, что сокращает время получения.

В способе очистки в качестве неподвижной фазы авторы настоящего изобретения применяли наиболее широко применяемый и наиболее экономичный Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) (производитель: Merck), значительно более дорогостоящий YMC S75, YMC S150 с частицами сферической формы (производитель: YMC Co.Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200 (производитель: Fuji Silysia Chen. Ltd) и Sepra Silica 50 с частицами неправильной формы (Fenomenex Ltd).

В качестве элюента авторы настоящего изобретения применяли многокомпонентные смеси. В качестве полярного компонента многокомпонентной системы авторы настоящего изобретения применяли растворители кетонового, эфирного, сложноэфирного и С_1-6 спиртового типа, тогда как в качестве неполярного компонента авторы настоящего изобретения применяли углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды и растворители эфирного типа.

Таким образом, смеси для получения ступенчатого градиента на основе растворителей:

гексан:этилацетат,

толуол:этилацетат, толуол:тетрагидрофуран,

дихлорметан:ацетон, дихлорметан:метилэтилкетон, дихлорметан:тетрагидрофуран,

диизопропиловый эфир:ацетон, диизопропиловый эфир:метилэтилкетон, диизопропиловый эфир:изопропанол,

диизопропиловый эфир:ацетон:метанол,

были применены.

Во время их хроматографических экспериментов авторы настоящего изобретения обнаружили, что наилучшая очистка может быть достигнута с применением смесей растворителей, которые содержат спирт. Однако количество одной примеси, 8-изомизопростола, значительно увеличилось вместо уменьшения во время хроматографической очистки, что делает применение данного способа сомнительным.

Решение проблемы было получено с помощью инновационного открытия авторов настоящего изобретения, заключающегося в добавлении небольшого количества кислоты, например, 0,1-0,01%, предпочтительно 0,05% уксусной кислоты или муравьиной кислоты к элюенту для проведения хроматографии. Кислотность элюента блокировала основные участки силикагеля амфотерного характера, затрудняя, таким образом, разрушение химически чувствительного мизопростола в 8-изомизопростол, которое происходит под воздействием основания.

Благоприятные эффекты кислоты не проявляются при содержании кислоты ниже 0,01%, тогда как содержание кислоты более 0,1% может привести к образованию примесей в виде мизопростола-A и 8-изомизопростола.

Для предотвращения образования примеси в виде 8-изомизопростола являются подходящими как уксусная, так и муравьиная кислота, однако из-за более легкого удаления применение муравьиной кислоты является более преимущественным.

Получение продукта, представляющего собой мизопростол, соответствующий качеству в соответствии с настоящим описанием, с наибольшим выходом обеспечивали с применением силикагеля YMC S75 и в качестве элюента смесей для получения градиента диизопропиловый эфир:изопропанол, содержащей 0,05% муравьиной кислоты.

Применение значительное более дешевого силикагеля Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) обеспечивало уменьшение количества примесей, элюированных перед мизопростолом (технологических примесей), до уровня, допустимого согласно описанию, но количество сопутствующих примесей, элюированных при RRT>1, составляло больше, чем допустимое значение 0,10 масс. %.

Однако если концентрированная основная фракция, полученная с помощью очистительной хроматографии, была осветлена фильтрацией через активированный уголь, авторы настоящего изобретения к удивлению обнаружили, что трудноудалимые сопутствующие примеси, являющиеся более полярными, чем мизопростол, связаны на поверхности активированного угля в такой степени, что их количество уменьшилось ниже, допустимого ограничения 0,10 масс. %.

Таким образом, мизопростол соответствующего качества можно получить не только с помощью хроматографии на дорогостоящем силикагеле YMC S75 с частицами сферической формы с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты, но также с помощью хроматографии на значительно более дешевом силикагеле Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол с 0,05% муравьиной кислоты с последующей фильтрацией через активированный уголь.

Последняя стадия способа очистки мизопростола представляет собой фильтрацию через силикагель с целью удаления загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время операций очистки.

Фильтрацию через силикагель проводили на силикагеле Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с применением смесей для получения ступенчатого градиента на основе растворителей, содержащих подвергнутые перегонке дихлорметан:ацетон с 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон и 0,05% муравьиную кислоту.

Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали раствором гидрокарбоната натрия и водой, осветляли, высушивали, фильтровали и выпаривали.

При применении вышеуказанного способа в соответствии с настоящим изобретением можно получить продукт, представляющий собой мизопростол, необходимого качества, соответствующего настоящему описанию.

Ниже в данном документе авторы настоящего изобретения представили характеристики некоторых неподвижных фаз, применяемых в вышеуказанных способах очистки.

Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-40/75

Показатель Единицы измерения Диапазон значений Значения для партии Площадь поверхности м²/г 450-550 483 Объем пор мл/г 0,70–0,90 0,85 Кажущаяся плотность г/мл 0,40–0,60 0,53 pH - 6,0-8,0 7,5 Потери при высушивании % 3,0-7,0 5,6 Распределение частиц по размеру
> 75 мкм
38-75 мкм
< 38 мкм %
%
% 10,0 % макс.
80,0 % мин.
10,0 % макс. 1,4
94,0
4,6

Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-75/200

Показатель Единицы измерения Диапазон значений Значения для партии Площадь поверхности м²/г 450-550 503 Объем пор мл/г 0,70–0,90 0,87 Кажущаяся плотность г/мл 0,40–0,60 0,51 pH - 6,0-8,0 7,2 Потери при высушивании % 3,0 -7,0 4,7 Распределение частиц по размеру
> 180 мкм
75-180 мкм
< 75 мкм %
%
% 10,0 % макс.
80,0 % мин.
10,0 % макс. 0,0
95,4
4,6

YMC*GEL SIL 6 нм S.75 мкм, YMC Co., Ltd

Показатель Результат Средний размер частиц: D50 (мкм) 79 Коэффициент однородности: D40/D90 1,51 Средний размер пор: (нм) 6,5 Удельная площадь поверхности (м²/г) 761 Объем пор (мл/г) 1,23 Содержание летучих веществ (%) 0,3 pH 5,9

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Сложный метиловый эфир (±)-5-оксо-3-[(триметилсилил)окси]-1-циклопентен-1-гептановой кислоты

1955 г сложного метилового эфира 3-гидрокси-5-оксо-1-циклопентен-1-гептановой кислоты (HO-енон) растворяют в тетрагидрофуране (20 кг) в инертной атмосфере. К раствору добавляют 1,7 л триэтиламина и затем 1,14 л триметилхлорсилана. После достижения желаемой степени превращения избыток триметилхлорсилана разлагают с помощью метанола, реакционную смесь фильтруют, осадок промывают тетрагидрофураном, к жидкому фильтрату добавляют триэтиламин и смесь концентрируют с помощью выпаривания.

Силилированный продукт (TMS-енон) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

Пример 2

Сложный метиловый эфир (±)-(11α,13E)-16-метил-9-оксо-11,16-бис[(триметилсилил)окси]-13-енпростаноевой кислоты

Получение купратного реагента

Разложение избытка метиллития

Реакция сочетания (сопряженное добавление)

Получение купратного реагента

8,4 кг трибутил[1(E)-4-метил-4-[триметилсилил)окси]1-октен-1-ил]станнана (винилстаннан) растворяют в тетрагидрофуране в инертной атмосфере. К раствору добавляют 2,72 кг йодида меди(I). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до (-)-35°C и добавляют раствор метиллития, эквивалентный 34,5 моля метиллития, и реакционную смесь перемешивали при (-)-20-(-)-25°C. Если степень превращения после 30 минут перемешивания недостаточна, добавляют дополнительное количество раствора метиллития, эквивалентное 0,7 моля метиллития, и перемешивание

продолжали при (-)-20-(-)25°C на протяжении еще 30 минут.

Реакция сочетания (сопряженное добавление)

Реакционную смесь охлаждают до (-)-60°C и добавляют ацетон с целью разложения избытка метиллития. В реакционную смесь при (-)-55°C добавляют раствор производного TMS-енона в тетрагидрофуране. Через 30-40 минут перемешивания реакционную смесь подвергают разложению посредством ее добавления в раствор хлорид аммония-гидроксид аммония (77 кг воды, 9,2 г раствора гидроксида аммония, 25,3 кг хлорида аммония).

Подвергнутую разложению реакционную смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, органическую фазу промывают гидросульфатом натрия в растворе хлорида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия.

Выпаренную реакционную смесь переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

Пример 3

Мизопростол

Сложный метиловый эфир (±)-(11α,13E)-11,16-дигидрокси-16-метил-9-оксо-13-енпростаноевой кислоты

TMS-мизопростол (8,11 моль), полученный в реакции сочетания в соответствии с примером 2, растворяют в метаноле (17 кг) при комнатной температуре, к нему добавляют 205 г тозилата пиридиния и смесь перемешивают до достижения необходимой степени превращения. Затем смесь выливают в раствор хлорида натрия. Продукт экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, объединенную органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают отфильтрованный раствор.

Пример 4

Мизопростол

Неочищенный концентрат мизопростола (8,11 моль), полученный в соответствии с примером 3, растворяют в диизопропиловом эфире и очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной 100 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм)) с применением в качестве элюента смеси для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:ацетон:метанол и 0,05% муравьиной кислоты, где

диизопропиловый эфир:ацетон:метанол=100:5:2, 100:10:2, 100:0,5:5, 100:0,5:7,5.

Концентрируют объединенную основную фракцию. К раствору в диизопропиловом эфире основной фракции добавляют гексан до тех пор, пока он не станет непрозрачным, затем его фильтруют через слой 1,6 кг активированного угля с применением смесей растворителей гексан:ацетон=5:1 и гексан:ацетон=1:1. Концентрируют фильтрат, содержащий продукт, во время концентрирования растворитель заменяли на толуол.

Предварительно очищенный концентрат мизопростола очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 20 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм), и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиная кислота, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиная кислота, метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиная кислота.

Целью фильтрационной хроматографии является удаление загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время очистки, следовательно, для данной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.

Основную фракцию, полученную с помощью хроматографии, нейтрализуют с помощью раствора гидрокарбоната натрия, промывают до нейтральной реакции водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют, выпаривают и обеспечивают отсутствие растворителей.

Выход: 1,65 кг, 53% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.

Пример 5

Мизопростол

Концентрат неочищенного мизопростола (1,3 моль), полученный из 1,3 моля енона в соответствии с примером 3, растворяют в метил-трет-бутиловом эфире и очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 22,5 кг силикагеля (YMC S75), и элюирующих смесей, состоящих из диизопропиловый эфир:изопропанол=15:1, 0,05% муравьиной кислоты и диизопропиловый эфир:изопропанол=10:1, 0,05% муравьиной кислоты.

Объединенную основную фракцию промывают раствором гидрокарбоната натрия и затем раствором хлорида натрия, нейтрализованный раствор выпаривают. Концентрат, полученный после выпаривания, растворяют в дихлорметане и очищают с помощью хроматографии с применением колонки с силикагелем (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиной кислоты, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиной кислоты.

Для фильтрационной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.

Объединенную основную фракцию промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют и выпаривают до обеспечения отсутствия растворителей.

Выход: 275 г, 55% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I,

I,

где R представляет собой C_1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью. Способ заключается в сочетании винилкупрата общей формулы II, который получают посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R¹Li,

где

R² обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;

X представляет собой атом йода или атом брома,

R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу,

n >2, если R² является отличным от атома водорода, n>3, если R² представляет собой атом водорода,

с защищенным еноном общей формулы IV,

IV,

где R³ представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, а имеет значение R определенное выше. При этом избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,

в случае если R² ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,

в случае если R² = H, при молярном соотношении 3-3,4,

разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV, удаляют защитные группы полученного соединения общей формулы V,

V,

где значения R, R² и R³ определены выше, а полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии. Технический результат – уменьшение в значительной степени количества примесей на выходе реакции сочетания. 15 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения соединений общей формулы I,

I,

где R представляет собой C_1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью,

посредством сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,

полученного посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R¹Li,

где

R² обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;

X представляет собой атом йода или атом брома,

R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу,

n >2, если R² является отличным от атома водорода, n>3, если R² представляет собой атом водорода,

с защищенным еноном общей формулы IV,

IV,

где R³ представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,

отличающийся тем, что

избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,

в случае если R² ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,

в случае если R² = H, при молярном соотношении 3-3,4,

разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV,

защитные группы полученного соединения общей формулы V,

V,

где значения R, R² и R³ определены выше,

удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.

2. Способ по п. 1, в котором алкиллитий представляет собой метиллитий и разложение избытка алкиллития проводят с помощью кетонов, сложных эфиров или триалкилсилилгалогенидных соединений с низкой молекулярной массой.

3. Способ по п. 2, в котором разложение избытка метиллития осуществляют с помощью ацетона или этилацетата.

4. Способ по п. 1, в котором значение R2 в формулах II и III защитной группы для спиртовой группы, необязательно содержащей атом кремния, представляет собой триметилсилильную, триэтилсилильную или трет-бутилдиметилсилильную группу, и циклическая или ациклическая алкильная группа, содержащая атом кислорода, представляет собой тетрагидропиранильную, метоксиметильную или этоксиметильную группу.

5. Способ по п. 1, в котором соединение общей формулы I представляет собой мизопростол, и очистку мизопростола осуществляют на колонке с силикагелем с помощью колоночной хроматографии с гравитационным элюированием.

6. Способ по п. 5, в котором для хроматографии на силикагеле в качестве элюента применяют многокомпонентную смесь для получения ступенчатого градиента.

7. Способ по п. 6, в котором многокомпонентная элюирующая смесь содержит небольшое количество кислоты, где небольшое количество кислоты соответствует 0,1-0,01% уксусной кислоты или муравьиной кислоты.

8. Способ по п. 6, в котором элюенты для хроматографии на силикагеле содержат 0,05% муравьиной кислоты.

9. Способ по п. 5, в котором очистку мизопростола осуществляют с помощью очистительной и фильтрационной хроматографии.

10. Способ по п. 9, в котором очистительная хроматография обеспечивает удаление технологических и сопутствующих примесей, тогда как фильтрационная хроматография обеспечивает удаление загрязнений, обусловленных применением растворителей.

11. Способ по п. 10, в котором для очистительной хроматографии используют силикагель YMC S75 с частицами сферической формы или силикагель Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с частицами неправильной формы, и применяют фильтрацию через активированный уголь.

12. Способ по п. 11, в котором многокомпонентный элюент для очистительной хроматографии содержит диизопропиловый эфир, C_1-6спирт, необязательно ацетон, метилэтилкетон и 0,05% муравьиной кислоты.

13. Способ по п. 12, в котором элюент для очистительной хроматографии представляет собой смесь для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:изопропанол или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол, содержащую 0,05% муравьиной кислоты.

14. Способ по п. 10, в котором фильтрацию через активированный уголь осуществляют с применением смесей растворителей гексан:ацетон.

15. Способ по п. 10, в котором фильтрационную хроматографию проводят на колонке с силикагелем Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и в качестве элюента применяют смеси растворителей для получения ступенчатого градиента дихлорметан:ацетон и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон, содержащие 0,05% муравьиной кислоты.

16. Способ по п. 6, в котором фракции, полученные с помощью хроматографии, которые содержат 0,05% кислоты, промывают до нейтральной реакции перед обработкой.