Область техники
Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, содержащей указанное производное бензамидина или его фармакологически приемлемую соль или пролекарство; относится к применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; относится к способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства; и относится к способам получения указанных производных бензамидина и их фармакологически приемлемых солей и пролекарств.
Предпосылки создания изобретения
В последнее время возрастает доля населения пожилого возраста, и становится заметным увеличение числа пациентов, имеющих заболевания системы кровообращения, присущие старению.
Заболевания, связанные с образованием тромбов, такие как церебральная эмболия, инфаркт миокарда, заболевание системы периферического кровообращения, и т.п., могут не только непосредственно вызвать гибель человека, но также приводят к личностной и социальной нагрузке, включающей неудовлетворительное восстановление пациента и ограниченную личную жизнь пациента. Считается, что лечение противосвертывающими средствами будет все более важным в качестве способа лечения тромбоза.
Свертывание крови вызывается образованием фибрина, который образуется путем селективного разложения фибриногена, представляющего собой растворимый сывороточный белок, под действием активированного тромбина, который образуется в конце амплифицированной многостадийной ферментативной реакции, активированной некоторым стимулом. Фибрин представляет собой нерастворимый белок и вызывает коагуляцию. Такой процесс известен как система свертывания крови и включает процесс, вызванный изнутри, и процесс, вызванный внешними факторами. Оба процесса идут вместе с активацией фактора свертывания крови Х. Образованный таким образом активированный фактор свертывания крови Х является важным ферментом в системе свертывания крови. В конечном счете активированный фактор свертывания крови Х образует комплекс с двухвалентными ионами кальция, фосфатидом, активированным фактором свертывания крови V и т.п., эффективно превращая протромбин в тромбин и усиливая реакцию свертывания крови (см., например, E.L. Smith, A. White et al., “Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7th edition”, McGraw-Hill, Inc. (1983)).
В настоящее время в качестве противосвертывающих средств известны варфарин и антитромбин. Варфарин широко применяется как пероральное антитромбозное средство. Однако известно, что регулирование активности свертывания крови варфарином затруднено, поскольку он является антагонистом витамина К и часто взаимодействует с пищей и со средствами, комбинируемыми с варфарином (см., например, Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996), и т.п.). В последнее время часто наблюдают кровотечение как вредное побочное действие антитромбинов. Поэтому требуется улучшенное противосвертывающее средство. Известно, что активированный фактор свертывания крови Х непосредственно вовлекается в образование тромбина и что ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х проявляют противосвертывающую активность. Предполагается вероятность того, что такой ингибитор может стать новым противосвертывающим средством (см., например, Drugs, 49, 856 (1995), и т.п.).
В связи с этим в публикации заявки на патент Японии за номером Hei 5-208946 (ЕР 540051), WO 96/16940 (ЕР 798295) и WO 00/47553 описываются некоторые ароматические производные амидина и амидинонафтильные производные как конкурентные антагонистам ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х. В WO 98/31661 (ЕР 976722) описываются некоторые производные бензамидина, например дитрифторацетат N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты.
Описание изобретения
Авторы изобретения в течение длительного времени прилагали усилия для поиска соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и исследовали фармакологическую активность различных производных бензамидина. Обнаружено, что определенные производные бензамидина с новой химической структурой обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и не имеют ингибирующей трипсин активности, и обнаружено, что указанные производные могут использоваться для предупреждения или лечения (в частности, лечения) болезней, связанных со свертыванием крови. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; способам их получения; промежуточным соединениям, используемым для их получения; содержащим их фармацевтическим композициям для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства.
Настоящее изобретение относится к соединениям приведенной далее общей формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам:
В данной формуле
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода, карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода или карбоксиалкилкарбонильную группу с 3-8 атомами углерода;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;
R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;
каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или
R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; и
n равно 0, 1 или 2.
“Атом галогена” в определении R1, R2, R4 и R5 включает, например, атом йода, атом брома, атом хлора и атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R1 является атом брома, атом хлора, атом фтора или тому подобное, и особенно предпочтительным атомом галогена для R1 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R2 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и особенно предпочтительным атомом галогена для R2 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и более предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительным является атом хлора.
“Алкильная группа с 1-6 атомами углерода” в определении R1, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 включает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы и подобные группы; предпочтительной алкильной группой для R1 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R3 является метильная, этильная или изопропильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R3 является изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для каждого из R4 и R5 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная, изопропильная или бутильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная или изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для R7 является метильная группа; и предпочтительной алкильной группой для R8 является метильная группа.
Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, является 2-гидроксиэтильная группа.
Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.
Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа или бутоксикарбонилметильная группа; более предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа или этоксикарбонилметильная группа, и особенно предпочтительной является этоксикарбонилметильная группа.
Алкильная составляющая в “карбоксиалкилсульфонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительна метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкилсульфонильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметансульфонильная группа.
Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является этансульфонильная группа.
Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группой с 3-13 атомами углерода” является этоксикарбонилметансульфонильная группа.
Алкильная составляющая в “карбоксиалкилкарбонильной группе с 3-8 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “карбоксиалкилкарбонильной группой с 3-8 атомами углерода” является карбоксиацетильная группа.
Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода; и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, является трифторметильная группа.
Алкильная составляющая в “алкоксигруппе с 1-6 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода” является метоксигруппа.
Алкильная составляющая в “алкоксикарбонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонильной группой с 2-7 атомами углерода является этоксикарбонильная группа.
Алкильная составляющая в “моноалкилкарбамоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “моноалкилкарбамоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-метилкарбамоильная группа.
Каждая алкильная составляющая в “диалкилкарбамоильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “диалкилкарбамоильной группой с 3-13 атомами углерода” является N,N-диметилкарбамоильная группа.
“Циклоалкильная группа с 3-8 атомами углерода” в определении R6 включает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой циклопентильную группу.
“Арилалкильная группа с 7-16 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную и фенетильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензильную или фенетильную группу.
Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и гетероциклическая составляющая представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, и, например, включает ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, азепинильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная и пиразинильная группы; и гетероциклические группы, которые представляют собой частично или полностью гидрированные ароматические гетероциклические группы, соответствующие ароматическим гетероциклическим группам, указанным выше, такие как морфолинильная, тиоморфолинильная, пирролидинильная, пирролинильная, имидазолидинильная, имидазолинильная, пиразолидинильная, пиразолинильная, пиперидильная и пиперазинильная группы; предпочтительно, такая группа представляет собой 5-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и может, необязательно, содержать атом кислорода или атом серы, например, ароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; или гетероциклическую группу, которая представляет собой частично или полностью гидрированную ароматическую гетероциклическую группу, соответствующую ароматической гетероциклической группе, указанной выше, такую как морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил или пиперазинил (например, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил или 5,6-дигидро-2Н[1,4]тиазин-3-ил); и указанная “5-7-членная гетероциклическая группа” может, необязательно, быть конденсирована с другой циклической группой, и такие конденсированные циклические группы включают, например, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолидинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и подобные группы, и предпочтительной гетероциклической группой является пиридильная группа. Предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, является 2-пиридилметильная, 3-пиридилметильная, 4-пиридилметильная, 2-(2-пиридил)этильная, 2-(3-пиридил)этильная или 2-(4-пиридил)этильная группа.
Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.
Алкильная составляющая в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа.
“Алифатическая ацильная группа с 2-7 атомами углерода” в определении R6 включает, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и подобные группы, и предпочтительной является ацетильная группа.
“Ароматическая ацильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензоильную, 1-нафтилкарбонильную и 2-нафтилкарбонильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензоильную группу.
Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является метансульфонильная группа.
“Арильная группа с 6-10 атомами углерода” в определении R6 включает, например, фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную и фенантрильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.
“Гетероцикл” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, предпочтительный гетероцикл представляет собой группу одной из приведенных далее формул, т.е. 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил формулы (А), 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил формулы (В), 4,5-дигидроксазол-2-ил формулы (С), 5,6-дигидро-2Н-[1,4]-тиазин-3-ил формулы (D) или 4-пиридильную группу.
Алкильная составляющая в “1-иминоалкильной группе с 3-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 3 атомами углерода. Предпочтительной “1-иминоалкильной группой с 3-7 атомами углерода” является 1-иминопропильная группа.
Алкильная составляющая в “N-алкилформимидоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “N-алкилформимидоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-этилформимидоильная группа.
“Иминоарилметильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, иминофенилметильную, иминонафтилметильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой иминофенилметильную группу.
“Алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода”, которую образуют R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, включает, например, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы и подобные группы и предпочтительно представляет собой этиленовую или триметиленовую группу.
Предпочтительно, n равно 1.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются
(1) соединение, где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
(2) соединение, где R2 представляет собой атом водорода,
(3) соединение, где R3 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода,
(4) соединение, где R3 представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу,
(5) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу,
(6) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу,
(7) соединение, где R6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода,
(8) соединение, где R6 представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу,
(9) соединение, где каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода,
(10) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода,
(11) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу,
(12) соединение, где n равно 1,
и соединение, представляющее собой сочетание указанных соединений, например, соединение, содержащее сочетание (1), (2), (3), (5), (7), (9) и (12), или сочетание (1), (2), (4), (6), (8), (9) и (12), или подобное сочетание.
Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их соли, и предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли или литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или магниевые соли; такие соли металлов, как соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля или соли кобальта; неорганические соли, такие как аммониевые соли, или соли органических аминов, такие как соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли алкиловых эфиров фенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N’-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония или соли трис(гидроксиметил)аминометана; соли неорганических кислот, например, соли галогеноводородных кислот, такие как соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты или соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты или соли фосфорной кислоты; соли низших алкансульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты или соли этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или соли п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты, соли малеиновой кислоты или соли трифторуксусной кислоты; или соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты или соли аспарагиновой кислоты.
Когда соединение по настоящему изобретению оставляют стоять в контакте с атмосферой, оно может поглощать воду или может присоединять воду с образованием гидрата. Настоящее изобретение включает такие гидраты.
Соединение по настоящему изобретению может поглощать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает такие сольваты.
Когда соединение по данному изобретению содержит гидроксильную группу, аминогруппу, амидиногруппу или карбоксильную группу, “его пролекарство” представляет собой соединение, содержащее защитную группу для таких групп, соответственно, где указанная защитная группа может отщепляться химической реакцией in vivo или может отщепляться биохимически. Когда исходное соединение содержит гидроксильную группу, аминогруппу или амидиногруппу, группа, образующая пролекарство указанного соединения, представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом” или “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”.
Такой “защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексилдеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генэйкозаноильная группа, карбоксилированная алкилкарбонильная группа, такая как сукциноильная, глутароильная или адипоильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, карбоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа”, такая как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа; “тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа”, такая как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа; “силильная группа”, например, низшая триалкилсилильная группа, такая как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная или триизопропилсилильная группа, или три(низший алкил)силильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами, такая как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная или фенилдиизопропилсилильная группа, или подобная группа; “алкоксиметильная группа”, например, низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, или галогенированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; “замещенная этильная группа”, например, низшая алкоксилированная этильная группа, такая как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа, галогенированная этильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтильная группа, или подобная группа; “аралкильная группа”, например, низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензильная, α-нафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа, или низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил или 4-цианобензильная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа, или подобная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами, нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; или “аралкилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами, такая как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа.
С другой стороны, “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “карбонилоксиалкильная группа”, например, ацилоксиалкильная группа, такая как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа; 1-(алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; фталидильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как 4-метилоксодиоксоленилметильная или 4-фенилоксодиоксоленилметильная, 2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа, или подобная группа; “алифатическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “ароматическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “остаток полуэфира янтарной кислоты”; “остаток эфира фосфорной кислоты”; “остаток, образующий эфир аминокислоты или тому подобное”; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; или “карбонилоксиалкилоксикарбонильная группа”, такая как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной защитной группой является ацетильная группа.
Защитная группа для амино или амидино не имеет особых ограничений, и предпочтительно такой группой является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, пальмитоильная или стеароильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами или нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; предпочтительной защитной группой является этоксикарбонильная группа, 1-(пропионилокси)этоксикарбонильная группа или 4-метоксифеноксикарбонильная группа или 4-фторфеноксикарбонильная группа.
Защитная группа для карбоксильной группы представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo” и “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом, таким как гидрирование, гидролиз, электролиз или фотолиз”. “Защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “низшая алкильная группа”, такая как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутильная группа; “алкенильная группа”, такая как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенильная группа; “алкинильная группа”, такая как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинильная группа; “галогенированная низшая алкильная группа”, такая как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-йодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-йодгексил или 2,2-дибромэтильная группа; “гидроксилсодержащая низшая алкильная группа”, такая как 2-гидроксиэтильная, 2,3-дигидроксипропильная, 3-гидроксипропильная, 3,4-дигидроксибутильная или 4-гидроксибутильная группа; “алифатическая ацил(низшая алкильная) группа”, такая как ацетилметильная группа; низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6-фенилгексил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметильная группа; или “аралкильная группа”, которая представляет собой низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, нитро, галогеном, циано или алкоксикарбонильной группой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил или 4-метоксикарбонилбензильная группа; или “силильная группа”, такая как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, метилдифенилсилил, изопропилдифенилсилил, бутилдифенилсилил или фенилдиизопропилсилильная группа.
Соединение с “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, представляет собой сложный эфир, который образует свободную кислоту или ее соль путем гидролиза или подобным путем в организме человека. Защитной группой, “которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “алкокси(низшая алкильная) группа”, например, (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, арилокси(низшая алкильная) группа, такая как феноксиметильная группа, галогенированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа, или подобная группа; “(низший алкоксикарбонил)(низшая алкильная) группа”, такая как метоксикарбонилметильная группа, “низшая цианоалкильная группа”, такая как цианометильная или 2-цианоэтильная группа; “низшая алкилтиометильная группа”, такая как метилтиометильная или этилтиометильная группа; “арилтиометильная группа”, такая как фенилтиометильная или нафтилтиометильная группа; “(низший алкилсульфонил)(низшая алкильная) группа, которая может быть, необязательно, замещенной атомом галогена”, такая как 2-метансульфонилэтильная или 2-трифторметансульфонилэтильная группа; “арилсульфонил(низшая)алкильная группа”, такая как 2-бензолсульфонилэтильная или 2-толуолсульфонилэтильная группа; “низшая ацилоксиалкильная группа”, например, алифатическая низшая ацилоксиалкильная группа, такая как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексильная группа, (циклоалкилкарбонилокси)(низшая алкильная) группа, такая как циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-циклопентаноилоксиэтил, 1-циклогексаноилоксиэтил, 1-циклопентаноилоксипропил, 1-циклогексаноилоксипропил, 1-циклопентаноилоксибутил или 1-циклогексаноилоксибутильная группа, (ароматический ацилокси)(низшая алкильная) группа, такая как бензоилоксиметильная группа, или подобная группа; “карбонилоксиалкильная группа”, например, (алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил или 1-(этоксикарбонилокси)гексильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, или подобная группа; “фталидильная группа”, такая как фталидильная, диметилфталидильная или диметоксифталидильная группа; “арильная группа”, такая как фенильная или инданильная группа; “алкильная группа”, описанная в данном описании ранее; “карбоксиалкильная группа”, такая как карбоксиметильная группа; или “остаток, образующий амид аминокислоты”, такой как фенилаланин. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной группой является этильная группа.
Примеры соединений по настоящему изобретению приводятся в таблице 1. В таблице 1 используются следующие аббревиатуры: Et представляет собой этильную группу; MS представляет собой группу -CH2SO2; Ph представляет собой фенильную группу; Pyr представляет собой пиридильную группу; Pyrm представляет собой пиримидильную группу; cPn представляет собой циклопентильную группу, -(СН2)3-(5) представляет собой 5-членную циклическую группу, где R6 и R7, взятые вместе, образуют триметиленовую группу; C3H4NO представляет собой 4,5-дигидрооксазол-2-ильную группу; C4H6N представляет собой 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную группу; C3H4NS представляет собой 4,5-дигидротиазол-2-ильную группу; C5H8N представляет собой 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную группу; C6H10N представляет собой 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ильную группу; C4H6NS представляет собой 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную группу; C5F4N представляет собой 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу; Н(СН3СН2N)C представляет собой N-этилформимидоильную группу; -(СН2)2- представляет собой этиленовую группу, которую образуют взятые вместе R7 в положении 2 и R8 в положении 6; и C8H14N представляет собой 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ильную группу.
Предпочтительными соединениями среди соединений, указанных выше в качестве примеров, являются соединения, представленные под номерами 14 (пример 27), 21 (пример 41), 22 (пример 47), 23 (пример 49), 25 (пример 53), 26 (пример 55), 53 (пример 65), 54 (пример 67), 81 (пример 59), 82 (пример 61), 85 (пример 45), 109 (пример 77), 110 (пример 79), 137 (пример 71), 138 (пример 73), 507 (пример 6), 518 (пример 28), 523 (пример 38), 525 (пример 42), 526 (пример 48), 527 (пример 50), 529 (пример 54), 530 (пример 56), 557 (пример 66), 558 (пример 68), 585 (пример 60), 586 (пример 62), 589 (пример 46), 613 (пример 78), 614 (пример 80), 641 (пример 72), 642 (пример 74), 1027 (пример 89), 1029 (пример 94), 1081 (пример 86) и 1099 (пример 87),
и особенно предпочтительными являются соединения
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14, пример
27),
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22, пример 47),
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23, пример 49),
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25, пример 53),
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53, пример 65),
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109, пример 77),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507, пример 6),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518, пример 28),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523, пример 38),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525, пример 42),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526, пример 48),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527, пример 50),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529, пример 54),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557, пример 66),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585, пример 60),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589, пример 46),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613, пример 78),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641, пример 72),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027, пример 89),
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029, пример 94) и
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099, пример 87).
Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
В приведенных выше реакционных схемах R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и n имеют значения, указанные выше. R1a представляет собой защищенную группу R1 или группу, содержащую защищенный заместитель у R1; R3a представляет собой защищенную группу R3 или группу, содержащую защищенный заместитель у R3; R4a представляет собой защищенную группу R4 или группу, содержащую защищенный заместитель у R4; R5a представляет собой защищенную группу R5 или группу, содержащую защищенный заместитель у R5; и R6a представляет собой защищенную группу R6 или группу, содержащую защищенный заместитель у R6. R6b представляет собой R6a или защитную группу для амино. Pro представляет собой защитную группу для гидроксильной группы. Х представляет собой атом галогена или гидроксильную группу.
Способ А является способом получения соединения (1) по настоящему изобретению.
(Cтадия 1)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (4), который осуществляют путем реакции сочетания соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 1, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; предпочтительно - галогенированный углеводород (дихлорметан) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран).
Фосфин, используемый на стадии 1, представляет собой, например, три-(С1-С6)-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин или подобный фосфин; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин или подобный фосфин; или три-(С6-С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин или подобный фосфин; предпочтительно - три-(С1-С6)-алкилфосфин (в частности, триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин или трибутилфосфин) или три-(С6-С10)-арилфосфин (в частности, трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин), и предпочтительнее - трибутилфосфин или трифенилфосфин.
Азосоединением, используемым на стадии 1, является, например, азодикарбонилдипиперидин или ди-(С1-С4)-алкилазодикарбоксилат, такой как диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, дипропилазодикарбоксилат или дибутилазодикарбоксилат; предпочтительно - азодикарбонилдипиперидин, диметилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат.
Температура реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 60°С.
Время реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 6 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 1, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, если в реакционной смеси имеется нерастворимое вещество, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают остаток. Или по окончании взаимодействия реакционную смесь концентрируют и затем остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
(Стадия 2)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (1), который осуществляют с помощью обязательной реакции:
реакции (а) - превращения цианогруппы в амидиногруппу,
и, при необходимости, с помощью соответствующего сочетания следующих необязательных реакций:
реакции (b) - удаления группы, защищающей аминогруппу,
реакции (с) - введения нужного заместителя в аминогруппу,
реакции (d) - гидролиза сложного эфира, и
реакции (е) - удаления группы, защищающей гидроксильную группу.
Обязательную реакцию (а), заключающуюся в превращении цианогруппы в амидиногруппу, можно осуществить обычным способом, известным специалистам в данной области техники, например,
(1) взаимодействием исходного вещества со спиртом в присутствии кислоты в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно в присутствии инертного растворителя) с последующим аммонолизом продукта взаимодействия (простого иминоэфира), или
(2) взаимодействием исходного вещества с гидроксиламином в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с последующим гидролизом продукта взаимодействия (амидоксима).
Реакция (а)(1) представляет собой двухстадийную реакцию, и первой стадией является взаимодействие нитрильной группы со спиртом в присутствии кислоты с образованием простого иминоэфира.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; нитросоединение, такое как нитрометан; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь; предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол) или галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан).
Взаимодействие также можно осуществить в избытке спирта (например, метанола, этанола, пропанола, 2-пропанола, бутанола или изобутанола; предпочтительно метанола или этанола) как растворителе, и взаимодействие, как правило, проводят в спирте при условии, что препятствий не имеется.
Кислота, используемая на первой стадии реакции (а)(1), представляет собой, например, минеральную кислоту, такую как хлористый водород, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или кислоту Льюиса, такую как трифторид бора, хлорид алюминия, хлорид железа (III), хлорид цинка или хлорид ртути (II); предпочтительно - минеральную кислоту или кислоту Льюиса, и предпочтительнее - хлористый водород.
Температура реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции (а)(1) можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.
Вторая стадия реакции (а)(1) представляет собой реакцию аммонолиза простого иминоэфира, полученного на первой стадии, которую, как правило, осуществляют в присутствии ионов аммония в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на второй стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; вода или смесь спирта и воды. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, вода, водный метанол или водный этанол, и особенно предпочтительными растворителями являются водный метанол или водный этанол.
Источником ионов аммония на второй стадии реакции (а)(1) является, например, водный аммонийсодержащий раствор, хлорид аммония, карбонат аммония или их смеси, предпочтительно - хлорид аммония.
На второй стадии реакции (а)(1) рН находится в интервале от нейтрального до слабощелочного. Предпочтительно его доводят до 7-9 с использованием водного аммонийсодержащего раствора и соляной кислоты.
Температура реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 50°С.
Время реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Реакция на стадии (а)(2) является двухстадийной реакцией, и первая реакция заключается во взаимодействии нитрильной группы с гидроксиламином в инретном растворителе, при необходимости, в присутствии основания, с образованием амидоксима.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или вода; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол).
Источником гидроксиламина, используемого на первой стадии реакции (а)(2), является водный раствор или органический раствор гидроксиламина или аддитивная соль кислоты и гидроксиламина.
Не существует особых ограничений в отношении основания, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что когда используют аддитивную соль кислоты и гидроксиламина, оно может нейтрализовать указанную аддитивную соль кислоты (когда используют раствор гидроксиламина, основание используют не всегда), и таким основанием является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия) или алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид калия).
Температура реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 50 до 100°С.
Время реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения и очистки.
Второй стадией реакции (а)(2) является гидрирование амидоксима, полученного на первой стадии реакции (а)(2).
Перед гидрированием гидроксильную группу модифицируют присоединением удаляемой группы, которой, как правило, является ацетильная группа, и реакцию ацетилирования осуществляют, используя уксусный ангидрид в уксусной кислоте, при необходимости, в растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции ацетилирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; или нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан) или простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).
Температура реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 10 до 50°С.
Время реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное ацетилированием, можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.
Гидрирование амидоксима (деацетоксилирование ацетилированной гидроксильной группы), как правило, проводят в том же растворителе, в каком проводят первую стадию реакции (а)(2) (ацетилирование). Однако при необходимости растворитель с первой стадии реакции (а)(2) (ацетилирования) отгоняют, остаток растворяют в другом растворителе и затем проводят гидрирование (деацетоксилирование).
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для гидрирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; карбоновая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол), уксусная кислота или их смесь.
Не существует особых ограничений в отношении катализатора каталитического восстановления, при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.
Температура реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 80°С.
Время реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, затем концентрируют фильтрат и получают нужное соединение или фильтрат обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
“Удаление группы, защищающей аминогруппу” как необязательную реакцию (b) стадии 2, осуществляют согласно обычному способу, известному специалистам в данной области техники, следующим образом.
Когда группой, защищающей аминогруппу, является формил, ацетил, бензил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или в водном растворителе. При таком взаимодействии нужный продукт можно получить в виде аддитивной соли кислоты.
Кислотой, используемой в таком способе, является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота; предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, алифатическая кислота или их смесь, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота) или спирт (в частности, метанол или этанол), вода или их смесь.
Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.
Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 48 часов, и предпочтительно, составляет от 10 минут до 15 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное способом (b) стадии 2, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют, и получают нужное соединение в виде осадка; при необходимости реакционную смесь нейтрализуют, и нейтрализованную смесь концентрируют досуха, и получают нужное соединение; или к реакционной смеси добавляют воду, при необходимости водную смесь нейтрализуют, водную или нейтрализованную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей аминогруппу, является алканоил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, арилдикарбонил аралкил или аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или в водном растворителе.
Основанием, используемым на такой стадии, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол), или смесь воды и растворителя, указанного ранее.
Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.
Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, осадок, выпавший из реакционной смеси, отфильтровывают и получают нужное соединение; при необходимости по окончании взаимодействия реакционную смесь нейтрализуют кислотой, нейтрализованную смесь концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, устанавливают рН смеси и получают нужное соединение в виде выпавшего осадка; или водную смесь с отрегулированным рН экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и затем органический слой концентрируют и получают нужное соединение. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей аминогруппу, является трет-бутоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, силилсодержащим соединением или кислотой Льюиса в инертном растворителе.
Силилсодержащее соединение, используемое при таком взаимодействии, представляет собой, например, триметилсилилхлорид, триметилсилилйодид или триметилсилилтрифторметансульфонат. Кислота Льюиса, используемая при таком взаимодействии, представляет собой, например, хлорид алюминия или подобное соединение.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; или нитрил, такой как ацетонитрил, предпочтительно галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан или хлороформ) или нитрил (в частности, ацетонитрил).
Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, она находится в интервале от -20 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду, водную смесь подщелачивают, затем фильтруют и получают нужный продукт или водную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей аминогруппу, является аллилоксикарбонильная группа, защитную группу можно удалить таким же способом, как для аралкильной группы или подобным, например, каталитическим восстановлением, т.е. обработкой соединения с указанной защитной группой палладием и трифенилфосфином или тетракарбонилом никеля.
Когда группой, защищающей аминогруппу, является аралкильная или (С7-С11)-аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения с указанной защитной группой восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для каталитического восстановления при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.
Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария; предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.
Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.
Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя и т.п. и, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.
Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. и, как правило, находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для указанной реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.
Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.
Температура реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.
Время реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужный продукт; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Необязательная реакция (с) представляет собой способ “введения нужного заместителя в аминогруппу”, который осуществляют восстановлением исходного вещества реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом фтора или хлора) или алкоксигруппу (в частности, метокси- или этоксигруппу)) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (с), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; предпочтительно - спирт (в частности, этанол).
Основанием, используемым в реакции (с), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия) или органическое основание (в частности, триэтиламин).
Температура реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 48 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 15 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (с), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Необязательная реакция (d) представляет собой способ “гидролиза эфира”, который осуществляют путем гидролиза исходного вещества с помощью кислоты или основания в присутствии или в отсутствие растворителя согласно традиционному способу, известному специалистам в данной области техники, предпочтительно путем гидролиза указанного соединения с помощью кислоты.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (d), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол, или смесь воды и спирта, указанного ранее; предпочтительно - водный метанол или водный этанол.
Кислотой, используемой в реакции (d), является, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или карбоновая кислота, такая как фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота или подобная кислота; предпочтительно - минеральная кислота (в частности, хлористоводородная кислота).
Основанием, используемым в реакции (d), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; предпочтительно - гидроксид натрия.
Температура реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Когда используют кислоту, как правило, температура находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С. Когда используют основание, как правило, температура находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.
Время реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Когда используют кислоту, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 3 часов до 10 часов. Когда используют основание, как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (d), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; или реакционную смесь подкисляют, используя кислоту (например, хлористоводородную кислоту), и подкисленную смесь фильтруют, и получают нужный продукт в виде выпавшего в осадок вещества; или подкисленную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, через водную реакционную смесь можно пропустить диоксид углерода или к водной реакционной смеси добавляют карбонат натрия или карбонат калия и получают карбонатную соль нужного соединения. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Необязательная реакция (е) представляет собой способ “удаления защитной группы из защищенной гидроксильной группы”, который осуществляют согласно способу, описанному T.W. Greene & P.G.M. Wuts в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.
Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является формил, ацетил, бензоил, тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидротиофуран-2-ил, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 1-этоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или водном растворителе.
Кислотой, используемой в реакции (е), является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), сложный эфир (в частности, этилацетат), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота), вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.
Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 60°С.
Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь при необходимости нейтрализуют, концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является алканоил, карбоксилированный алканоил, галогеноалканоил, алкоксиалканоил, ненасыщенный алканоил, арилкарбонил, галогеноарилкарбонил, алкилированный арилкарбонил, карбоксилированный арилкарбонил, нитрированный арилкарбонил, алкоксикарбонилированный арилкарбонил или арилированный арилкарбонил, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или водном растворителе.
Основанием, используемым в реакции (е), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.
Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; затем реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является аралкильная или аралкилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно предпочтительно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы каталитическим восстановлением при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.
Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, можно использовать при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария, и предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.
Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.
Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.
Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.
Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.
Температура реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.
Время реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является силильная группа, такую защитную группу, как правило, можно удалить взаимодействием соединения, содержащего указанную защитную группу, с соединением, которое образует фторид-ион, в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя для удаления защитной силильной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходное вещество по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, предпочтительно - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).
Соединение, образующее фторид-анион и используемое в реакции отщепления защитной группы, представляет собой, например, фторид тетрабутиламмония, фтористоводородную кислоту в пиридине или фторид калия, и предпочтительно - фторидтетрабутиламмония.
Температура реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С и предпочтительно составляет от -10 до 50°С.
Время реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 1 часа.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной силильной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
Способ В представляет собой способ получения соединения общей формулы (4).
(Стадия 3)
Стадия 3 является способом получения соединения общей формулы (6), который можно осуществить с помощью реакции сочетания между соединением общей формулы (2) и соединением общей формулы (5) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.
Стадию 3 можно осуществить с помощью того же способа, описанного на стадии 1.
(Стадия 4)
Стадия 4 является способом получения соединения общей формулы (4), который можно осуществить путем отщепления защитной группы, защищающей гидроксильную группу [реакция (а)], и с помощью реакции сочетания между продуктом реакции (а) и соединением общей формулы (7)
[где R6a, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее, реакция (b)].
Реакцию (а) можно осуществить с помощью такого же способа, описанного для реакции (е) на стадии 2, а реакцию (b) можно провести с помощью такого же способа, описанного для стадии 1.
Способ С является способом получения соединения общей формулы (2).
(Стадия 5)
Стадия 5 является способом получения соединения общей формулы (9), который можно осуществить с помощью взаимодействия соединения общей формулы (8) с соединением формулы (Ph)3PCR2CHO (где Ph представляет собой фенильную группу, и R2 имеет значения, указанные ранее) в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 5 при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол или толуол).
Температура реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 30 до 100°С.
Время реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 5, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.
(Стадия 6)
Стадия 6 является способом получения соединения формулы (2), который осуществляют восстановлением соединения формулы (9) восстановителем в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 6, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь.
Когда восстановителем является гидрид алюминия или диборан, растворителем, используемым на стадии 6, является алифатический углеводород (в частности, гексан или циклогексан), ароматический углеводород (в частности, бензол, толуол или ксилол) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан). Когда восстановителем является боргидрид, растворителем, используемым на стадии 6, является спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь спирта и галогенированного углеводорода (в частности, смесь этанола и дихлорметана).
Восстановителем, используемым на стадии 6, является гидрид алюминия, такой как алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид или подобное соединение; боргидрид натрия или диборан, и предпочтительно - боргидрид натрия. Кроме того, когда в качестве восстановителя используют боргидрид натрия, можно использовать хлорид церия в качестве катализатора.
Температура реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -78 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 6, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
(Стадия 7 и стадия 8)
Стадия 7 и стадия 8 являются способом получения соединения общей формулы (11), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы НСССН2О-Pro (где Pro имеет значение, указанное ранее) с катехолбораном в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно, в отсутствие инертного растворителя (стадия 7)) и путем взаимодействия соединения, полученного на стадии 7, с соединением общей формулы (10) в присутствии основания и палладиевого катализатора в инертном растворителе (стадия 8).
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 7, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и предпочтительно - алифатический углеводород (в частности, гексан или петролейный эфир) или ароматический углеводород (в частности, толуол).
Температура реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 30 до 80°С.
Время реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.
После взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 7, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, сырой продукт реакции, полученный на стадии 7, можно использовать на стадии 8 без очистки.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 8, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).
Палладиевым катализатором, используемым на стадии 8, является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида 
-диаллилпалладия; предпочтительно - тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина) или комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), и предпочтительнее - тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Основанием, используемым на стадии 8, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, этоксид натрия).
Температура реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 120°С.
Время реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 8, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
(Стадия 9)
Стадия 9 является способом получения соединения формулы (2), который можно осуществить путем удаления группы, защищающей гидроксильную группу в соединении формулы (11). Стадию 9 можно осуществить таким же способом, описанным для реакции (е) на стадии 2.
(Стадия 10)
Стадия 10 является способом получения соединения общей формулы (14).
Когда Х в общей формуле (12) представляет собой удаляемую группу, стадию 10 можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13)
(где R6b, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее) в присутствии основания в инертном растворителе [реакция (а)], или когда Х в общей формуле (12) представляет собой гидроксильную группу, стадию 10 можно осуществить с помощью реакции сочетания с отщеплением воды соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе [реакция (b)]. Кроме того, реакцию (b) можно осуществить такой же процедурой, какая описана для стадии 1.
Реакция (а)
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии (а), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - амид (в частности, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид).
Основанием, используемым в реакции (а), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); алкиллитиевое соединение, такое как метиллитий, этиллитий или бутиллитий; амид лития, такой как диизопропиламид лития или дициклогексиламид лития; и предпочтительно - гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия) или алкиллитиевое соединение (в частности, бутиллитий).
Температура реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п.
Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от -5 до 50°С.
Время реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (а), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
(Стадия 11)
Стадия 11 является способом получения соединения общей формулы (15), который осуществляют, когда R6b в соединении общей формулы (17) отличается от R6a. Удаление группы, защищающей аминогруппу, можно осуществить способом, подобным способу, описанному для реакции (b) на стадии 2. Кроме того, когда R6b и R6a в соединении общей формулы (17) являются одинаковыми, стадию 11 можно пропустить.
(Стадия 12)
Стадия 12 является способом получения соединения общей формулы (16), который осуществляют с помощью описанных далее реакций (1), (2) или (3).
Реакция (1) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa [где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу или этоксигруппу)] в присутствии основания в инертном растворителе.
Реакция (2) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или трифторметансульфонилоксигруппу) в присутствии палладиевого катализатора, фосфина и основания в инертном растворителе.
Реакция (3) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с ациклическим кетоном, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или циклическим кетоном, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, в присутствии уксусной кислоты и цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия в инертном растворителе.
Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.
Реакцию (1) можно осуществить с помощью способа, подобного способу, описанному для реакции (с) на стадии 2.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).
Палладиевым катализатором, используемым в реакции (2), является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида 
-аллилпалладия; и предпочтительно - ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)палладий.
Фосфин, используемый в реакции (2), представляет собой, например, три-(С1-С6)-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин и т.п.; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин и т.п.; или три-(С6-С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин, и т.п.; 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил и т.п.; и предпочтительно - три-трет-бутилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил.
Основанием, используемым в реакции (2), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид натрия).
Температура реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С.
Время реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 до 5 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
Ациклический кетон, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой формальдегид, ацетальдегид, пропан-1-он, пропан-2-он (ацетон), бутан-2-он, пентан-2-он, гексан-2-он и т.п. и предпочтительно представляет собой ацетон. Циклический кетон, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой циклопропанон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон и циклооктанон и предпочтительно представляет собой циклопентанон.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (3), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь, и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), спирт (в частности, метанол или этанол) или их смесь (в частности, смесь дихлорметана и метанола).
Температура реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.
Время реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (3), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.
(Стадия 13)
Стадия 13 является способом получения соединения формулы (17), который можно осуществить путем восстановления соединения формулы (14) или (16) следующим образом:
по реакции (1) - реакцию восстановления осуществляют с использованием каталитического восстановления в атмосфере водорода при давлении, равном 1-5 атмосферного давления (предпочтительно, при давлении, равном атмосферному) в инертном растворителе; или
по реакции (2) - реакцию восстановления осуществляют обычным способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области техники, например, перемешивая соединение в уксусной кислоте в присутствии металлического порошка.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого при каталитическом восстановлении, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь, и предпочтительно - спирт (в частности, метанол) или смесь простого эфира и спирта (в частности, смесь тетрагидрофурана и метанола или этанола).
Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.
Температура реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 6 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
Растворителем, используемым при восстановлении с использованием металлического порошка, является уксусная кислота, соляная кислота, вода, спирт или смесь воды и органического растворителя и предпочтительно - уксусная кислота.
Металлический порошок, используемый при восстановлении, представляет собой, например, цинковую пыль, порошок олова или железный порошок и предпочтительно - цинковую пыль или порошок олова.
Температура реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
(Стадия 14)
Стадия 14 является способом получения соединения общей формулы (3), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (17) с соединением общей формулы R3a-Ха (где R3a имеет значения, указанные ранее, и Ха представляет собой удаляемую группу) в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно, в присутствии основания) в инертном растворителе.
Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 14, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или амид (в частности, N,N-диметилформамид).
Основанием, используемым на стадии 14, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидрокарбонат щелочного металла (в частности, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия) или гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия).
Температура реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.
Время реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.
По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 14, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.
Исходные вещества формул (5), (7), (8) и (12) являются известными соединениями, или их можно легко получить способами, известными специалистам в данной области техники [см., например, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998); Tetrahedron letters, 37, 6439 (1996), и т.п.].
Наилучшие способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее будет поясняться примерами и примерами композиций, однако объем по настоящему изобретению не ограничивается приведенными примерами.
Кроме того, определяют спектры ЯМР с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Величины δ приводятся в м.д., и константы взаимодействия представлены в Гц и оценены с приближением 0,5 Гц. В характеристиках взаимодействия использованы следующие аббревиатуры:
д - дублет,
дд - дублет дублетов,
ддд - двойной дублет дублетов,
дт - дублет триплетов,
т - триплет,
к - квартет,
м - мультиплет,
с - синглет,
ушс - уширенный или коллапсированный синглетоподобный наблюдаемый сигнал.
Пример 1
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (938 мг), полученного в ссылочном примере 7, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 189 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (841 мг, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,08 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,32 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, т, J=9,0), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1156.
Пример 2
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 505)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (435 мг), полученный по примеру 1, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (243 мг, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,94 и 2,03 (всего 2H, каждый м), 2,19 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.
Пример 3
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 2)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1240 мг), полученного в ссылочном примере 13, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 243 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (807 мг, выход 56%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,92-2,08 (2H, м), 2,21 (2H, м), 2,99 (2H, м), 3,09 (2H, м), 3,36 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1155.
Пример 4
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 506)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 3, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение
(324 мг, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,5), 1,98 (2H, м), 2,18 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,00-3,50 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,62 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1676, 1348, 1154.
Пример 5
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 3)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1171 мг), полученного в ссылочном примере 17, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 224 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack
ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (904 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,28 (6H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,22-3,52 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,95 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.
Пример 6
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (615 мг), полученный по примеру 5, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (433 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (6H, д, J=6,5), 1,97 (2H, м), 2,18 (2H, м), 2,90-3,40 (5H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,46 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1677, 1344, 1151.
Пример 7
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 4)
Через раствор этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1177 мг), полученного в ссылочном примере 21, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 219 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (742 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,32 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,90-2,08 (2H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,95-3,10 (4H, м), 3,35-3,58 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.
Пример 8
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 508)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 7, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (450 мг, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,5), 1,31 (2H, м), 1,61 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,13 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,90-3,20 (4H, м), 4,03 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,45 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,64 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1676, 1347, 1153.
Пример 9
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 5)
Через раствор этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1531 мг), полученного в ссылочном примере 25, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (931 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,05 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 3,01 (2H, м), 3,24-3,44 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,31 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,59 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, м), 7,43-7,51 (3H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1155.
Пример 10
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 509)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (731 мг), полученный по примеру 9, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (547 мг, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,90-2,08 (2H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,92-3,02 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 4,20-4,38 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,83 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40-7,50 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (3H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.
Пример 11
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 6)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1013 мг), полученного в ссылочном примере 29, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 174 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (788 мг, выход 68%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,12 (2H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 3,02-3,18 (4H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 3,49 и 3,62 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,38 (6H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.
Пример 12
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 510)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (588 мг), полученный по примеру 11, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (405 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,02 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 3,07 (4H, м), 3,20-3,50 (4H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,39 (6H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.
Пример 13
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 7)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1440 мг), полученного в ссылочном примере 33, в смеси дихлорметана (18 мл) и этанола (18 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 60% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (924 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (254 мг) в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,31 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,93-2,14 (2H, м), 2,16-2,37 (2H, м), 3,17-3,94 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,21 (1H, м), 7,28-7,64 (4H, м), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.
Пример 14
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 511)
Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (676 мг), полученный по примеру 13, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (9 мл) и диоксана (3 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,88-2,08 (2H, м), 2,10-2,32 (2H, м), 3,04-3,91 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,11 (1H, м), 7,26-7,49 (4H, м), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.
Пример 15
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 8)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1700 мг), полученного в ссылочном примере 37, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 227 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (950 мг, выход 48%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,84-2,32 (4H, м), 2,90-3,68 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,30 (2H, м), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1742, 1675, 1353, 1156.
Пример 16
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбоксиметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 512)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (810 мг), полученный по примеру 15, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (581 мг, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,91-2,07 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 3,00-3,90 (4H, м), 4,16 (2H, с), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,72 (2H, м), 7,91 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1676, 1348, 1155.
Пример 17
Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 9)
Через раствор этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (733 мг), полученного в ссылочном примере 39, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 175 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,22 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (488 мг, выход 64%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,55 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,84 (1H, м), 1,93 (1H, м), 2,01 (3H, с), 3,28-3,44 (2H, м), 3,56-3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1354, 1157.
Пример 18
Гидрохлорид N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 513)
Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (352 мг), полученный по примеру 17, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (109 мг, выход 32%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,54 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,83 (1H, м), 1,92 (1H, м), 2,00 (3H, с), 3,30-3,70 (4H, м), 3,83 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,71 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52 (1H, т, J=8,0), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=2,5), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1682, 1345, 1152.
Пример 19
Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 10)
Через раствор этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1015 мг), полученного в ссылочном примере 43, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 194 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,58 (2H, м), 1,80-1,89 (2H, м), 3,15-3,24 (2H, м), 3,49-3,60 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1156.
Пример 20
Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 514)
Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 19, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток суспендируют в воде, содержащей диоксан (одна капля) и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (466 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,58 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 3,14-3,24 (2H, м), 3,50-3,60 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,67 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1676, 1348, 1155.
Пример 21
Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 11)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (835 мг), полученного в ссылочном примере 47, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 150 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,19 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (685 мг, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,22 (2H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1346, 1156.
Пример 22
Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 515)
Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (502 мг), полученный по примеру 21, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и диоксане (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (346 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,20 (2H, м), 3,23-3,40 (2H, м), 4,04 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,63 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1679, 1344, 1155.
Пример 23
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 12)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1095 мг), полученного в ссылочном примере 51, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 197 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (533 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,84 (2H, м), 2,01-2,13 (2H, м), 3,68-3,79 (2H, м), 3,88-3,99 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=9,0), 7,32-7,44 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=4,5);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1353, 1155.
Пример 24
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 516)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученный по примеру 23, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,71-1,82 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,63-3,75 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,89 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,30-7,40 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 7,93 (1H, м), 8,02 (1H, J=6,0);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.
Пример 25
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 13)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (490 мг), полученного в ссылочном примере 55, в смеси дихлорметана (15 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (9 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 79 мг вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,17 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода), и получают аморфное твердое вещество (306 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (44 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,05 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,69-1,82 (2H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,66 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, дд, J=9,0, 5,0), 7,89 (1H, с), 8,03 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,15 (1H, д, J=5,0), 8,48 (1H, д, J=2,5);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1155.
Пример 26
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 517)
Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (247 мг), полученный по примеру 25, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,69-1,81 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 5,5), 7,89 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 8,15 (1H, д, J=5,5), 8,48 (1H, д, J=2,0);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1348, 1154.
Пример 27
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (637 мг), полученного в ссылочном примере 59, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 115 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,21 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (456 мг, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,71 (2H, м), 3,86 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (2H, J=7,5), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1155.
Пример 28
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (315 мг), полученный по примеру 27, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (286 мг, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,70-1,80 (2H, м), 1,99-2,09 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,85 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22 (2H, д, J=7,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1154.
Пример 29
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 15)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1590 мг), полученного в ссылочном примере 63, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 285 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1280 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,58-1,68 (2H, м), 1,89-1,99 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,04 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,63 (1H, т, J=4,5), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с), 8,36 (2H, д, J=4,5);
ИК (KBr, см-1): 1740, 1676, 1348, 1151.
Пример 30
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 519)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученный по примеру 29, растворяют в 3 н. соляной кислоте (40 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (673 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-1,70 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,68 (1H, т, J=5,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,40 (2H, J=5,0);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1345, 1154.
Пример 31
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 16)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (945 мг), полученного в ссылочном примере 67, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 166 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (328 мг, выход 29%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (2H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,89 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, м), 7,87 (1H, с), 8,36-8,48 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=4,5), 8,96 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.
Пример 32
Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 520)
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (175 мг), полученный по примеру 31, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 44%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,97-2,12 (2H, м), 2,17-2,34 (2H, м), 3,00-3,17 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,48-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,36-7,45 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,83-7,93 (2H, м), 8,60 (1H, м), 8,86 (1H, д, J=5,0), 9,06 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1155.
Пример 33
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 17)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (971 мг), полученного в ссылочном примере 72, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 171 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 49%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,98-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,44-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,00 (2H, м), 8,82 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1351, 1155.
Пример 34
Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 521)
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (440 мг), полученный по примеру 33, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (155 мг, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,97-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,10 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,56 (2H, м), 4,61 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, с), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с), 8,18 (2H, м), 8,91 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1154.
Пример 35
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 18)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1727 мг), полученного в ссылочном примере 77, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 296 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (944 мг, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,12 (2H, м), 2,21-2,33 (2H, м), 3,10-3,70 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67-7,75 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, м), 7,90 (1H, с), 8,26 (1H, м), 8,73 (1H, д, J=5,0);
ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.
Пример 36
Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 522)
Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 35, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме.
Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (201 мг, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,00-2,12 (2H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 3,20-3,60 (4H, м), 3,39-3,48 (2H, м), 3,50-3,59 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,50-7,58 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58-7,66 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,07 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=4,5);
ИК (KBr, см-1): 1730, 1675, 1347, 1154.
Пример 37
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 19)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 81, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,47-1,60 (2H, м), 1,64-1,76 (2H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,16-2,36 (2H, м), 3,02 (2H, м), 3,32-3,55 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 и 4,92 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68-7,76 (2H, м), 7,92 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1674, 1354, 1156.
Пример 38
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (790 мг), полученный по примеру 37, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (522 мг, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,63 (2H, м), 1,63-1,76 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 1,93-2,10 (4H, м), 2,15-2,35 (2H, м), 2,91-3,13 (2H, м), 3,20-3,59 (3H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.
Пример 39
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 20)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1100 мг), полученного в ссылочном примере 89, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 240 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,40 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме, и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,75 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.
Пример 40
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 524)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (260 мг), полученный по примеру 39, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,80 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,76 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,20-3,35 (1H, м), 3,45-3,60 (1H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676.
Пример 41
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 21)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученного в ссылочном примере 95, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 130 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). К раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 20%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,60-2,35 (8H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,98 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.
Пример 42
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 41, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-2,35 (8H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,15-3,50 (3H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,99 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1675.
Пример 43
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 57)
Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (570 мг), полученного в ссылочном примере 99, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 140 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17,5% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,22 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 22%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,05 (2H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,73 (3H, с), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,50-4,60 и 4,70-4,80 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,00-7,10 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674.
Пример 44
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 561)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (250 мг), полученный по примеру 43, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (160 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,80-1,95 (1H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,70-2,80 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,53 и 4,74 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1) 1733, 1676.
Пример 45
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 85)
Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1298 мг), полученного в ссылочном примере 104, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 246 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1115 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,91 и 2,06 (всего 2H, каждый м), 2,17-2,27 (2H, м), 2,73 (3H, м), 2,87 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 3,37 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,74 и 5,00 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,39 и 7,45 (всего 1H, каждый д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,74 (4H, м), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1676, 1353, 1155.
Пример 46
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (803 мг), полученный по примеру 45, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (607 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,93 и 2,17 (всего 2H, каждый м), 2,28 и 2,39 (всего 2H, каждый м), 2,90 (3H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,47 и 3,60 (всего 2H, каждый м), 4,12 (2H, с), 4,55 (2H, д, J=6,5), 5,00 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 и 7,36 (всего 1H, каждый м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,72-7,80 (2H, м), 7,80 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1350, 1154.
Пример 47
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22)
а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1200 мг), полученного в ссылочном примере 70, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 208 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества растворяют в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (662 мг, выход 56%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,88 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,08 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,78 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, д, J=9,5), 7,41 (1H, дд, J=9,5, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,79 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилформимидата (0,29 г) и триэтиламин (0,72 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,50 г, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,87 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,57-3,68 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,75 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.
Пример 48
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,35 г), полученный по примеру 47(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,73-1,87 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,57-3,79 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.
Пример 49
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,77 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилпропионимидата (0,54 г), который получают из пропионитрила согласно способу, описанному в J. Amer. Chem. Soc., 98, 567 (1976), и триэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 22 часа. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно гидрохлорид этилпропионимидата (0,18 г) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,57 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,83 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,61 (2H, кв., J=7,5), 3,58-3,77 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,89 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=15,5, 5,5), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.
Пример 50
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученный по примеру 49, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (0,37 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,71-1,87 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,63 (2H, кв., J=7,5), 3,59-3,81 (4H, м), 4,30 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,76 (2H, м), 7,94 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.
Пример 51
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 24)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,69 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилбензимидата (0,63 г) и триэтиламин (0,94 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 16,5 часов. Затем полученную смесь еще перемешивают при 60°С в течение 11,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 60,5 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,81 (1H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 3,30-3,51 (2H, м), 3,78-3,86 (1H, м), 3,89-3,95 (1H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (1H, д, J=6,0), 4,83-4,88 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,73 (9H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.
Пример 52
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 528)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученный по примеру 51, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,70-1,78 (1H, м), 1,88-2,02 (2H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 3,28-3,50 (2H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 3,91-4,01 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,0), 4,82-4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,71 (9H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.
Пример 53
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,25 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,69 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 84 часа. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,52 г, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,91 (6H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,74 (2H, м), 7,91 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1672, 1352, 1156.
Пример 54
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,36 г), полученный по примеру 53, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход 90%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,73-1,88 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,88 (6H, м), 4,30 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,71-7,76 (2H, м), 7,93 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1672, 1350, 1155.
Пример 55
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 26)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,81 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,33 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,74 мл) и полученную смесь последовательно перемешивают при 35°С в течение 3,5 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и еще перемешивают при 45°С в течение 24 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 23%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,80 (6H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,66-2,72 (2H, м), 3,30-3,36 (2H, м), 3,49-3,75 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.
Пример 56
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 530)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,28 г), полученный по примеру 55, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,19 г, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,64-1,81 (6H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,67-2,72 (2H, м), 3,30-3,37 (2H, м), 3,55-3,78 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.
Пример 57
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 27)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,39 г) и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 15 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,22 г) и триэтиламин (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при 45°С в течение 12 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и затем еще перемешивают при 45°С в течение 10 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,63 (4H, м), 1,68-1,81 (4H, м), 2,04-2,10 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,36-3,42 (2H, м), 3,62-3,91 (4H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,59 (2H, м), 7,66-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.
Пример 58
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 531)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,24 г), полученный по примеру 57, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,18 г, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52-1,62 (4H, м), 1,67-1,82 (4H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,43-3,49 (2H, м), 3,63-3,91 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,61 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.
Пример 59
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 81)
а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,46 г), полученного в ссылочном примере 108, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (40 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,30 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,58 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 68%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,66 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=8,5), 7,39 (2H, д, J=8,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,52 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,26 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 29 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (40 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,75 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,43 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,87 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,67-4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1349, 1157.
Пример 60
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 59(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,13 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,72 (5H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,54 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71(2H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1672, 1347, 1155.
Пример 61
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 82)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,31 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (25 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,27 г, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,78 (6H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,68-2,72 (2H, м), 3,29-3,36 (2H, м), 3,44-3,55 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=5,5), 4,68-4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=7,7), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
Пример 62
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 586)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,76 г), полученный по примеру 61, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,78 (6H, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,68-2,71 (2H, м), 3,30-3,55 (4H, м), 3,70-3,87 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,73 (2H, м), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.
Пример 63
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 83)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,51 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,34 г) и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,76 (8H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,86-2,89 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,57-3,70 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,70-4,76 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.
Пример 64
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 587)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,96 г), полученный по примеру 63, растворяют в 3 н. соляной кислоте (25 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,54 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53-1,64 (4H, м), 1,68-1,77 (4H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,86-2,88 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,56-3,70 (2H, м), 3,78-3,97 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,69-4,75 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,40 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=7,5), 7,69-7,72 (2H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.
Пример 65
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53)
а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,90 г), полученного в ссылочном примере 112, в смеси дихлорметана (40 мл) и этанола (40 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,64 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,07 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (405 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (565 мг). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества (151 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (157 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,85 (2H, м), 1,98-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,81 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,07 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1350, 1157.
Пример 66
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557)
Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (409 мг), полученный по примеру 65(b), растворяют в 4 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (266 мг, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,86 (2H, м), 1,97-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, м), 3,47-3,80 (5H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 4,19 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,72 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1672, 1347, 1155.
Пример 67
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 54)
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (730 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (482 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 28% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,39 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (331 мг, выход 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,70 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=6,0), 3,25-3,37 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
Пример 68
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 558)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (265 мг), полученный по примеру 67, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (236 мг, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,64-1,82 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, м), 3,33 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.
Пример 69
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 55)
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (640 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (12 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (348 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,42 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (336 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,64 (4H, м), 1,68-1,82 (4H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 3,77-3,88 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,28 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.
Пример 70
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 559)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (335 мг), полученный по примеру 69, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (258 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53-1,65 (4H, м), 1,68-1,84 (4H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,88 (2H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,62-3,93 (4H, м), 4,19 (2H, с), 4,40 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.
Пример 71
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 137)
а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,40 г), полученного в ссылочном примере 119, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом в течение 2,5 часов барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,50 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (0,90 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 25%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,00 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,38 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,24 (1H, м), 7,50 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,65-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 1736, 1671, 1658.
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (340 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1670.
Пример 72
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (380 мг), полученный по примеру 71(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (1,2 мл) и воды (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1670.
Пример 73
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 138)
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (360 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (630 мг) и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (320 мг) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,25 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,56 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1673.
Пример 74
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 642)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (200 мг), полученный по примеру 73, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,9 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (137 мг, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,69 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1674.
Пример 75
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 139)
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 12 часов и оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1672.
Пример 76
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 643)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 75, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (0,25 мл) и воды (5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1674.
Пример 77
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109)
а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,06 г), полученного в ссылочном примере 122, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,63 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,21 г, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,11 (2H, м), 3,33 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,5), 4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,73 (4H, м), 7,85 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1676.
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (370 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,87 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (120 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 26% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (622 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,53-3,64 (4H, м), 3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.
Пример 78
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (471 мг), полученный по примеру 77(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (404 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,49-3,64 (4H, м), 3,70 (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=9,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,77 (4H, м), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.
Пример 79
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 110)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (429 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,85 (6H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,27-3,39 (2H, м), 3,53-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,75 (4H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1355, 1141.
Пример 80
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 614)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (291 мг), полученный по примеру 79, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,63-1,85 (6H, м), 2,03 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,20-3,48 (2H, м), 3,52-3,76 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,94 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,42 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,73-7,78 (2H, м), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1352, 1143.
Пример 81
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 111)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода).
Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,67 (4H, м), 1,67-1,85 (4H, м), 2,06 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,67-3,83 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,97 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=9,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1354, 1142.
Пример 82
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 615)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (307 мг), полученный по примеру 81, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха.
Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (218 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,46-1,67 (4H, м), 1,67-1,87 (4H, м), 2,07 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,64-3,85 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,76 (4H, м), 7,89 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1351, 1144.
Пример 83
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 28)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-этокси-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин (0,24 г), полученный из 3-тиоморфолина, согласно способу, описанному в Indian J. Chem., 10, 323 (1972), и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем при 45°С в течение 3 часов и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 11 часов. После выдерживания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к полученному раствору аморфного твердого вещества в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,82 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,91-2,96 (2H, м), 3,59-3,91 (8H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51- 7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.
Пример 84
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1045)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (930 мг), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2,3,5,6-тетрафторпиридин (0,16 мл) и триэтиламин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 55% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (893 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,84 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1); 1739, 1677, 1351, 1147.
Пример 85
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1063)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (356 мг), полученный по примеру 84, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (20 мл) и 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода - только ацетонитрил). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (322 мг, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,84 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1678, 1346, 1147.
Пример 86
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1081)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют метил N-этилформимидат (0,09 г), который получают из N-этилформамида согласно способу, описанному в Angew. Chem., 75, 790 (1963), и триэтиламин (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,16-1,27 (6H, м), 1,72-1,88 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,51-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,5), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,79-4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52- 7,59 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=13,5);
ИК (KBr, см-1): 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.
Пример 87
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 86, растворяют в 3 н. соляной кислоте (14 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,19 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,88 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 3,51-3,79 (6H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44(1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,52-7,60 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=13,5);
ИК (KBr, см-1): 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.
Пример 88
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1009)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,28 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,68 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,76-4,85 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,87 (1H, с);
МС (FAB, M+-2HCl): 604.
Пример 89
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,29 г), полученный по примеру 88, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,76-1,87 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,77-4,84 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,61 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1685, 1349, 1155.
Пример 90
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1117)
Через раствор этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 126, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,40 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,90 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (15 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,40 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,94 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,88 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.
Пример 91
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1135)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученный по примеру 90, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (3,3 мл) и воды (10 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,93 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,83 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,68 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,87 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 1732, 1675.
Пример 92
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1171)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,78 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,80 г), который получают из азонан-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proceed. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,71 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,29 г) и триэтиламин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают смесь (0,28 г) дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата и примесей в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Затем смесь, полученную выше, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 6 часов, оставляют при комнатной температуре на 61 час и затем еще перемешивают при 50°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,38-1,81 (12H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,78-2,85 (2H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,59-3,72 (2H, м), 3,73-3,86 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.
Пример 93
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1011)
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученного по примеру 59(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (235 мг), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,36 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,66-1,80 (2H, м), 1,94-2,10 (2H, м), 3,62-3,82 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);
МС (FAB, M+-2HCl): 570.
Пример 94
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (272 мг), полученный по примеру 93, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (4 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (209 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,81 (2H, м), 1,97-2,10 (2H, м), 3,43-3,62 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1687, 1346, 1156.
Пример 97
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1462)
а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 131, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,25 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,47 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 8 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (1,00 г, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,06 (2H, м), 3,22 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, д, J=16,5), 4,65 (1H, м), 5,94 (1H, д, J=39,0), 7,05 (2H, д, J=9,5), 7,40 (2H, д, J=9,5), 7,56 (1H, д, J=8,0), 7,74 (2H, м), 7,81 (1H, с).
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,27 г), полученного по примеру 97(а), в этаноле (50 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г) и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,80 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,82 (2H, м), 2,02-2,13 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,47-3,53 (1H, м), 3,58-3,73 (4H, м), 3,85-3,92 (1H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,60 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,07 (2H, д, J=9,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,82 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1672, 1354, 1161.
Пример 98
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1484)
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,47 г), полученный по примеру 97(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,39 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,68-1,81 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,44-3,74 (6H, м), 4,23 (2H, с), 4,59 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,42 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1672, 1352, 1158.
Пример 99
Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1472)
а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (4,30 г), полученного в ссылочном примере 132, в смеси дихлорметана (35 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,80 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,80 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (2,20 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,96 (2H, м), 2,09-2,17 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,17-3,24 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,81 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=38,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,57-7,71 (2H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,81 (1H, с).
(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата
К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,20 г), полученного по примеру 99(а), в этаноле (40 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,64 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,60 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,40 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,88 (6H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,63 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74-7,82 (3H, м);
ИК (KBr, см-1): 1669, 1354, 1156.
Пример 100
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1494)
Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,27 г), полученный по примеру 99(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,73 (5H, м), 3,78-3,88 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,71 (3H, м), 7,73-7,83 (3H, м);
ИК (KBr, см-1): 1670, 1352, 1156.
Пример 101
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1384)
а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида
Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида (1,01 г), полученного в ссылочном примере 134, в смеси дихлорметана (7,5 мл) и этанола (7,5 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (15 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,43 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,95 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,87-1,97 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,14-3,25 (2H, м), 3,65-3,74 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (1H, д, J=9,0), 7,48-7,59 (2H, м), 7,68-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, с);
(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,95 г), полученного по примеру 101(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,52 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,20 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,17 г) и триэтиламин (0,24 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,67 г, выход 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,79-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,99 (2H, т, J=8,0), 3,37 (3H, с), 3,41-3,58 (4H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 7,91 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1669, 1334, 1151.
Пример 102
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил)этансульфонамида (пример соединения № 1406)
а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида
Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамида (1,08 г), полученного в ссылочном примере 135, в смеси дихлорметана (8 мл) и этанола (8 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (16 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,26 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,46 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, выход 64%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5), 1,86-1,94 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,13-3,23 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,77 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,20 (1H, д, J=9,0), 7,46-7,75 (5H, м), 7,87 (1H, с).
(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]этансульфонамида
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида (0,68 г), полученного по примеру 102(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,36 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. По окончании указанного времени к реакционной смеси при комнатной температуре еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,19 г) и триэтиламин (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). К полученному аморфному твердому веществу добавляют 1 н. соляную кислоту (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 73%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,5), 1,79-1,91 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=7,0), 3,21 (2H, кв., J=7,5), 3,47-3,73 (5H, м), 3,90 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,69-7,76 (3H, м), 7,92 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1671, 1331, 1146.
Пример 103
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1211)
К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в метаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,21 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,0 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,78-1,92 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,47-3,88 (6H, м), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,76-4,85 (3H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1686, 1334, 1151.
Пример 104
Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1269)
К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в смеси тетрагидрофурана (3 мл), 1,4-диоксана (3 мл) и воды (3 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют 2-хлоризотиоцианат (0,05 мл) и триэтиламин (0,07 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,12 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,52-3,63 (3H, м), 3,68-3,82 (2H, м), 3,91-4,02 (3H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,68-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1673, 1632, 1333, 1151.
Пример 105
Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата
К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям этилхлорформиат (0,70 мл) и пиридин (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное оставшееся твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают этил 4-нитрофенилкарбонат (1,44 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученного по примеру 1, в воде (5 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше этил 4-нитрофенилкарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,14 г вещества в 5 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,11 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,07 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,33 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1742, 1674, 1354, 1157.
Пример 106
Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата
К раствору 4-метоксифенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,25 мл) и пиридин (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха и получают бис(4-метоксифенил)дикарбонат (2,37 г, выход количественный) в виде белого твердого вещества.
Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-метоксифенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,22 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,14 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и гидрокарбонат натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:2). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,6 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,42 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,93 (1H, м), 2,00-2,18 (2H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,76 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,60 и 4,85 (всего 1H, каждый м), 6,39 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,99 (2H, д, J=9,0), 7,17 (2H, д, J=9,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,80 (1H, д, J=7,5), 7,97 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1740, 1671, 1354, 1161.
Пример 107
Этил N-[3-[3-(трет-бутоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,43 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,15 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,12 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,54 (9H, с), 1,87-1,96 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,39 (2H, м), 2,68 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1740, 1655, 1365, 1163.
Пример 108
Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(4-фторфеноксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-фторфенола (2,00 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор 4-фторфенилхлорформиата в дихлорметане (полученный растворением 2,35 мл вещества в 5 мл дихлорметана) и пиридин (1,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают бис(4-фторфенил)дикарбонат (4,25 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-фторфенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,20 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,47 г, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,35 (2H, м), 2,66 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,26 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,47 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,08 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1739, 1668, 1355, 1162.
Пример 109
Дигидрохлорид N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,23 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4,5 мл) и N,N-диметилформамида (1,5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют этил 4-нитрофенилкарбонат (0,10 г), полученный по примеру 105, и триэтиламин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3). Затем к раствору полученного маслянистого продукта в этаноле (2 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученное аморфное твердое вещество растворяют в дихлорметане, полученную смесь экстрагируют 1 н. соляной кислотой и собранный водный слой упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=7,5), 3,06 (3H, с), 3,47-3,73 (4H, м), 3,83-3,91 (2H, м), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,69 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,88 (1H, с);
ИК (KBr, см-1): 1754, 1667, 1334, 1151.
Пример 110
N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(пивалоиламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,20 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (2,5 мл) и ацетонитрила (2,5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилпивалат (0,09 г) и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3) и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (9H, с), 1,78-1,88 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,67-3,76 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,67 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,52 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,82-7,88 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,5);
ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.
Пример 111
N-[3-[3-(Бензоиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,30 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4 мл) и ацетонитрила (4 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилбензоат (0,15 г) и триэтиламин (0,28 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное очищенное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,24 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,87 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,50 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,20-3,28 (2H, м), 3,65-3,74 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,56 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,42-7,56 (6H, м), 7,94-8,02 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,5), 8,36 (2H, д, J=7,5);
ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.
Пример 112
N-[3-[3-(Ацетиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид
К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3 мл) и ацетонитрила (3 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилацетат (0,09 г) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 58%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,88 (2H, м), 1,97-2,15 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,66-3,77 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,26 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,50 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,37-7,53 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0);
ИК (KBr, см-1): 1668, 1338, 1152.
Пример 113
N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид
К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,10 мл) и пиридин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (1,72 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
Затем к раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3,5 мл) и ацетонитрила (3,5 мл) последовательно добавляют (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (0,15 г), полученный выше, и триэтиламин (0,27 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:0~19:1). Полученный очищенный продукт реакции растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,88 (2H, м), 1,94-2,13 (4H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,21-3,31 (2H, м), 3,64-3,84 (7H, м), 4,43 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,51 (1H, д, J=15,5), 6,91 (2H, д, J=8,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,13 (2H, д, J=8,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,47-7,54 (2H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=2,5);
ИК (KBr, см-1): 1668, 1338, 1152.
Ссылочный пример 1
3-Цианоциннамальдегид
К раствору 3-цианобензальдегида (4,5 г) в толуоле (200 мл) добавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегид (13,6 г) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Полученный сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси толуола и гексана и получают указанное в заголовке соединение (3,09 г, выход 57%) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,76 (1H, дд, J=16,0, 7,5), 7,46 (1H, д, J=16,0), 7,58 (1H, т, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, д, J=8,0), 7,84 (1H, с), 9,75 (1H, д, J=7,5).
Ссылочный пример 2
3-(3-Цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ол
К раствору 3-цианоциннамальдегида (3,00 г), полученного в ссылочном примере 1, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (70 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (1,32 г) и хлорид церия (2,49 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,27 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,37 (2H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,62 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, т, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=8,0), 7,65 (1H, с).
Ссылочный пример 3
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,32 г), 2-хлор-4-нитрофенола (2,36 г) и трифенилфосфина (5,11 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (5:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,90 г, выход 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84-1,98 (4H, м), 3,54 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,73 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,14 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 4
3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 3, в 90% муравьиной кислоте (4,00 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,12 г, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,35-2,45 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 4,58 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 5
3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензола (8,48 г), полученного в ссылочном примере 4, в уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (18,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1) и получают указанное в заголовке соединение (6,95 г, выход 92%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82-2,02 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,68-2,78 (2H, м), 4,12 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 6
Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилина (6,95 г), полученного в ссылочном примере 5, в дихлорметане (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (3,88 мл) и пиридин (4,67 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,12 г, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,40-2,50 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 7
Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (3,30 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (7,37 г), полученного в ссылочном примере 6, и трифенилфосфина (5,93 г) в дихлорметане (200 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (7,29 г, выход 73%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,30-2,40 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,46-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 8
3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иолкси)-3-хлорнитробензола (7,91 г), полученного в ссылочном примере 3, в диоксане (80 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Отделившееся твердое кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают указанное в заголовке соединение (8,06 г, выход количественный) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,57-2,68 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=9,0), 8,18 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 9
4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям уксусный ангидрид (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,05 г, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-2,03 (4H, м), 2,14 (3H, с), 3,50-3,63 (2H, м), 3,71 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,81 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 10
4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин
К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,05 г), полученного в ссылочном примере 9, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,82 г, выход 86%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,94 (4H, м), 2,11 (3H, с), 3,33-3,43 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,70-3,82 (2H, м), 4,35 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 11
3-Хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилин
К суспензии алюмогидрида лития (230 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина, полученного в ссылочном примере 10, в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. По окончании кипячения к реакционной смеси добавляют еще алюмогидрид лития (115 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (448 мг, выход 58%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,93 (2H, м), 1,93-2,04 (2H, м), 2,29 (2H, м), 2,45 (2H, кв., J=7,0), 2,78 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 12
Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилина (853 мг), полученного в ссылочном примере 11, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и пиридин (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1113 мг, выход 82%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,0), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,87-2,00 (2H, м), 2,00-2,13 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,70-2,83 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 13
Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,48 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,11 г), полученного в ссылочном примере 12, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход 83%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,48 (2H, кв., J=7,0), 2,73 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 14
3-Хлор-4-(изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в ацетоне (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси еще последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,09 (6H, д, J=6,5), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,45-2,60 (2H, м), 2,75-2,90 (3H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 15
3-Хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,36 г), полученного в ссылочном примере 14, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,70 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,99 г, выход 81%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (6H, д, J=6,5), 1,80-2,20 (4H, м), 2,66 (2H, м), 2,97 (2H, м), 3,03 (1H, м), 4,27 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 16
Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилина (985 мг), полученного в ссылочном примере 15, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,49 мл) и пиридин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1094 мг, выход 71%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,10 (6H, д, J=6,5), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,98 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,76-2,90 (3H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 17
Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,46 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 16, и трифенилфосфина (0,82 г) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:2~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 80%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,08 (6H, д, J=6,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,95 (2H, м), 1,95-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,72-2,88 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 18
4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, и бутилальдегида (1,04 мл) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и раствор последовательно промывают водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и дихлорметан (1:20), и получают указанное в заголовке соединение (0,88 г, выход 48%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,5), 1,35 (2H, м), 1,53 (2H, м), 1,92-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,44 (2H, м), 2,53 (2H, м), 2,75 (2H, м), 4,62 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 19
4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин
К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,48 г), полученного в ссылочном примере 18, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,81 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 82%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (2H, м), 1,60 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 2,62 (2H, м), 2,79 (2H, м), 2,94 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,79 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 20
Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,09 г), полученного в ссылочном примере 19, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,52 мл) и пиридин (0,62 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,41 г, выход 84%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,38 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,86-1,99 (2H, м), 2,02-2,15 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 21
Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 20, и трифенилфосфина (1,02 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:20~1:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 63%) в виде желтовато-коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,40 (2H, м), 1,48-1,60 (2H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,38-2,58 (4H, м), 2,77 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,38-4,52 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 22
4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют бензилбромид (0,56 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 75%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,58 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (5H, м), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 23
4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин
К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,02 г), полученного в ссылочном примере 22, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1,75 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,78 г, выход 84%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,52 (2H, с), 4,12 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, м), 7,28-7,36 (4H, м).
Ссылочный пример 24
Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (780 мг), полученного в ссылочном примере 23, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,35 мл) и пиридин (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (1018 мг, выход 89%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,73 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,19 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,29-7,37 (4H, м), 7,38 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 25
Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,36 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,02 г), полученного в ссылочном примере 24, и трифенилфосфина (0,69 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,53 г, выход количественный) в виде желтовато-коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,71 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (6H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 26
3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (957 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют фенетилбромид (0,61 мл) и карбонат калия (770 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,03 (2H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,46-2,59 (2H, м), 2,61-2,71 (2H, м), 2,73-2,88 (4H, м), 4,61 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,34 (2H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 27
3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензола (936 мг), полученного в ссылочном примере 26, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1540 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (720 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,58-2,67 (2H, м), 2,77-2,91 (4H, м), 4,16 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,82 (1H, д, J=8,5), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м).
Ссылочный пример 28
Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилина (720 мг), полученного в ссылочном примере 27, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,31 мл) и пиридин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 89%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,48 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,76-2,89 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,18-7,24 (4H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 29
Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (325 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (936 мг), полученного в ссылочном примере 28, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:2~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1013 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,87-1,98 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,60-2,68 (2H, м), 2,76-2,87 (4H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,23 (3H, м), 7,23-7,34 (3H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 30
3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензол
3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,68 г), полученный в ссылочном примере 8, бромбензол (1,97 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,62 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,95 г) и трет-бутоксид натрия (1,20 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,86 г, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,00-2,10 (2H, м), 2,11-2,21 (2H, м), 3,24 (2H, м), 3,48 (2H, м), 4,73 (1H, м), 6,88 (1H, т, J=7,5), 6,95-7,00 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,25-7,32 (2H, м), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 31
3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,86 г), полученного в ссылочном примере 30, в уксусной кислоте (35 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (3,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход количественный) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,01 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,27 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81-6,87 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,5), 6,96 (2H, д, J=8,0), 7,23-7,29 (2H, м).
Ссылочный пример 32
Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 31, в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (1,15 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:3), и получают указанное в заголовке соединение (2,23 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,15 (2H, м), 3,17 (2H, м), 3,50 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,94-7,00 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 33
Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,41 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,16 г), полученного в ссылочном примере 32, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:12), и получают указанное в заголовке соединение (1,45 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,16 (2H, м), 3,18 (2H, м), 3,49 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,93-6,99 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,24-7,30 (2H, м), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 34
3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метилбромацетат (0,43 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,16 г, выход 90%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,59-2,69 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,29 (2H, с), 3,74 (3H, с), 4,62 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,31 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 35
3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,16 г), полученного в ссылочном примере 34, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,79 г, выход 75%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,87-1,95 (2H, м), 1,95-2,03 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 2,77-2,86 (2H, м), 3,25 (2H, с), 3,73 (3H, с), 4,17 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 36
Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилина (0,79 г), полученного в ссылочном примере 35, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,37 мл) и пиридин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,06 г, выход 89%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,53-2,62 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,74 (3H, с), 3,91 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 37
Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,06 г), полученного в ссылочном примере 36, и трифенилфосфина (0,74 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход количественный) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,73 (3H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 38
Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (650 мг), полученного в ссылочном примере 10, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат ~ смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (10:1)), и получают указанное в заголовке соединение (773 мг, выход 76%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,13 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,72 (1H, м), 3,84 (1H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,60 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 39
Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (323 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (773 мг), полученного в ссылочном примере 38, и трифенилфосфина (581 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат - смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (9:1)) и получают указанное в заголовке соединение (733 мг, выход 71%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,12 (3H, с), 3,48 (1H, м), 3,61 (1H, м), 3,70 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,63 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 40
4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (500 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (523 мг, выход 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,53-1,67 (2H, м), 1,86-2,00 (2H, м), 3,18-3,31 (2H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,92 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=9,0), 8,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 41
4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин
К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,25 г), полученного в ссылочном примере 40, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,47 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,91 г, выход 81%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,96 (4H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,62-3,72 (2H, м), 4,33 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 42
Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (907 мг), полученного в ссылочном примере 41, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и диизопропилэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют еще этилхлорсульфонилацетат (0,05 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~20:1), и получают указанное в заголовке соединение (809 мг, выход 57%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,99 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,61 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 43
Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (322 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (809 мг), полученного в ссылочном примере 42, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1015 мг, выход 94%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,99 (4H, м), 3,48 (2H, м), 3,59 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,62 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,57 (4H, м).
Ссылочный пример 44
3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метансульфонилхлорид (0,33 мл) и триэтиламин (1,09 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,96 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,06-2,14 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,29 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,82 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 45
3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (955 мг), полученного в ссылочном примере 44, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1690 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (5:3), и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 85%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,92-2,08 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,33-3,45 (4H, м), 4,38 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 46
Этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилина (737 мг), полученного в ссылочном примере 45, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (805 мг, выход 73%) в виде розового аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,10 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,31 (2H, м), 3,47 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,62 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 47
Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (296 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (805 мг), полученного в ссылочном примере 46, и трифенилфосфина (560 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (835 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,35 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,55 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 48
3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол
К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-бромпиридин (1,25 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 20%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,06 (2H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 3,60-3,72 (2H, м), 3,79-3,90 (2H, м), 4,79 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,71 (1H, д, J=8,5), 7,04 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, м), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,20 (1H, дд, J=5,0, 2,0), 8,32 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 49
3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (796 мг), полученного в ссылочном примере 48, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1420 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 94%) в виде светлого красновато-фиолетового масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,97-2,07 (2H, м), 3,41 (2H, м), 3,95 (2H, м), 4,34 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,59 (1H, дд, J=7,0, 5,5), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 7,47 (1H, м), 8,19 (1H, м).
Ссылочный пример 50
Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (680 мг), полученного в ссылочном примере 49, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,32 мл) и пиридин (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (858 мг, выход 85%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,86 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,61 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,48 (1H, м), 8,19 (1H, м).
Ссылочный пример 51
Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (316 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (858 мг), полученного в ссылочном примере 50, и трифенилфосфина (590 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,84 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,61 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,61 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48 (1H, м), 7,50-7,58 (4H, м), 8,19 (1H, м).
Ссылочный пример 52
3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол
3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,72 г), полученный в ссылочном примере 8, 3-бромпиридин (2,01 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,32 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,49 г) и трет-бутоксид натрия (1,22 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,56 г, выход 44%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,03-2,22 (4H, м), 3,31 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,77 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,24 (1H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,5, 1,5), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,36 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 53
3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,54 г), полученного в ссылочном примере 52, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,74 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,39 г, выход 99%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,92-2,11 (4H, м), 3,14 (2H, м), 3,56 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 6,74 (1H, д, J=2,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,16 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,21 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=4,5), 8,34 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 54
Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,38 г), полученного в ссылочном примере 53, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (0,93 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,61 г, выход 78%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,15 (4H, м), 3,24 (2H, м), 3,51 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,56 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,0), 7,21-7,28 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,5), 8,10 (1H, д, J=4,0), 8,35 (1H, с).
Ссылочный пример 55
Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (294 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (840 мг), полученного в ссылочном примере 54, и трифенилфосфина (630 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,38 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (97:3), и получают указанное в заголовке соединение (2060 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,16 (4H, м), 3,25 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,60 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,71 (6H, м), 8,10 (1H, м), 8,35 (1H, м).
Ссылочный пример 56
3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют 4-бромпиридин (2,50 г) и N-метилморфолин (5,14 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,27 г, выход 33%) в виде темно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,98-2,14 (4H, м), 3,46-3,55 (2H, м), 3,58-3,67 (2H, м), 4,83 (1H, м), 6,72 (2H, д, J=6,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,28 (2H, д, J=6,5), 8,32 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 57
3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,26 г), полученного в ссылочном примере 56, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,24 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,85 г, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-2,05 (4H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,65-3,73 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,69 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 8,25 (2H, дд, J=5,0, 1,5).
Ссылочный пример 58
Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (854 мг), полученного в ссылочном примере 57, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (888 мг, выход 70%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,07 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,65 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,63 (1H, м), 6,72 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,25 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,43 (1H, д, J=2,5), 8,26 (2H, дд, J=5,0, 1,5).
Ссылочный пример 59
Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (327 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (887 мг), полученного в ссылочном примере 58, и трифенилфосфина (620 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (637 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,07 (4H, м), 3,45 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,70 (2H, д, J=6,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,53 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5), 8,27 (2H, д, J=6,5).
Ссылочный пример 60
3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (2,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в этаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлорпиримидин (1,12 г) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры выделившееся кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают смесь названного в заголовке соединения и 2-хлорпиримидина. Затем к этой смеси добавляют дихлорметан и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 39%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,00-4,08 (2H, м), 4,82 (1H, м), 6,51 (1H, т, J=5,0), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,33 (2H, д, J=5,0).
Ссылочный пример 61
3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,29 г), полученного в ссылочном примере 60, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,28 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход 86%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,20 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,46 (1H, т, J=4,5), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 8,30 (2H, д, J=4,5).
Ссылочный пример 62
Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,01 г), полученного в ссылочном примере 61, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,47 мл) и пиридин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 85%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,85 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,09 (2H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,61 (1H, м), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5), 8,32 (2H, д, J=4,5).
Ссылочный пример 63
Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,47 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,29 г), полученного в ссылочном примере 62, и трифенилфосфина (0,89 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,59 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,87 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,06 (2H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,64 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,43 (1H, д, J=16,0), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,50-7,55 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,5), 7,57 (1H, с), 8,31 (2H, д, J=4,5).
Ссылочный пример 64
3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 3-(бромметил)пиридина (1,08 г) и карбонат калия (1,08 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 72%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,39-2,49 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,56 (2H, с), 4,60 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,27 (1H, дд, J=8,0, 5,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,52 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,56 (1H, д, J=1,5).
Ссылочный пример 65
3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (980 мг), полученного в ссылочном примере 64, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1670 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (874 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,16 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,27 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=6,5), 8,55 (1H, с).
Ссылочный пример 66
Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилина (874 мг), полученного в ссылочном примере 65, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,39 мл) и пиридин (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (770 мг, выход 60%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=3,5), 8,56 (1H, с).
Ссылочный пример 67
Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (275 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (770 мг), полученного в ссылочном примере 66, и трифенилфосфина (520 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (949 мг, выход 95%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,54 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,55 (1H, д, J=1,5).
Ссылочный пример 68
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (2,40 г), полученного в ссылочном примере 3, в уксусной кислоте (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют в четыре приема цинковую пыль (5,60 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,99 г, выход 87%) в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,77 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,31 (2H, м), 3,72 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=9,0).
Ссылочный пример 69
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,50 г), полученного в ссылочном примере 68, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,74 мл) и пиридин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,19 г, выход 54%) в виде желтого светло-красного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,46 (2H, м), 3,64 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,22 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 70
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,40 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,19 г), полученного в ссылочном примере 69, и трифенилфосфина (0,79 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 78%) в виде светло-красного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,58 (4H, м).
Ссылочный пример 71
Этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,25 г), полученного в ссылочном примере 70, в этаноле (15 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (15 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Затем полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,10 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,88 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,85 (2H, м), 3,20 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,59 (4H, м).
Ссылочный пример 72
Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,10 г), полученного в ссылочном примере 71, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 4-(бромметил)пиридина (0,59 г) и карбонат калия (0,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,97 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=6,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,54 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, с), 8,54 (2H, д, J=6,0).
Ссылочный пример 73
2-(2-Бромэтил)пиридин
К раствору 2-пиридинэтанола (1,00 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют трифенилфосфин (3,51 г) и четырехбромистый углерод (4,44 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир, нерастворимые вещества отфильтровывают и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:3), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 78%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,34 (2H, т, J=7,0), 3,78 (2H, т, J=7,0), 7,15-7,23 (2H, м), 7,64 (1H, м), 8,57 (1H, м).
Ссылочный пример 74
3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-(2-бромэтил)пиридин (1,30 г), полученный в ссылочном примере 73, и карбонат калия (1,21 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1) и получают указанное в заголовке соединение (1,57 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,89-2,00 (2H, м), 2,00-2,11 (2H, м), 2,52 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 2,83 (2H, м), 3,01 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,61 (1H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,53 (1H, д, J=5,0).
Ссылочный пример 75
3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилин
К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,57 г), полученного в ссылочном примере 74, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,58 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,26 г, выход 87%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82-1,94 (2H, м), 1,94-2,06 (2H, м), 2,40 (2H, м), 2,81 (2H, м), 2,89 (2H, м), 3,02 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5), 7,12 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, м), 8,52 (1H, д, J=5,0).
Ссылочный пример 76
Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилина (1,26 г), полученного в ссылочном примере 75, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,54 мл) и пиридин (0,61 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, три раза экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,50 г, выход 82%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,97 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,77-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,17-7,24 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,61 (1H, м), 8,53
(1H, д, J=5,0).
Ссылочный пример 77
Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,52 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,50 г), полученного в ссылочном примере 76, и трифенилфосфина (0,98 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,73 г, выход 89%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,78-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,12 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с), 7,60 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=4,5).
Ссылочный пример 78
3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (4,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (70 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют циклопентилбромид (1,96 мл) и карбонат калия (3,23 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 7 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют циклопентилбромид (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают еще при 100°С в течение 2 часов и затем при 120°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,35 г, выход 46%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37-1,48 (2H, м), 1,50-1,61 (2H, м), 1,65-1,76 (2H, м), 1,85-2,00 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,57 (1H, м), 2,75 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 79
3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензола (2,35 г), полученного в ссылочном примере 78, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (4,29 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,97 г, выход 92%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48-1,61 (2H, м), 1,61-1,78 (4H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,06-2,19 (2H, м), 2,76 (2H, м), 2,85 (1H, м), 2,94 (2H, м), 4,29 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,73 (1H, д, J=2,5), 6,79 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 80
Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилина (1,97 г), полученного в ссылочном примере 79, в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,94 мл) и пиридин (1,08 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 37%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,38-1,62 (4H, м), 1,62-1,77 (2H, м), 1,80-1,96 (4H, м), 1,96-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,59 (1H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 81
Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 80, и трифенилфосфина (0,77 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 91%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,40-1,61 (4H, м), 1,64-1,80 (2H, м), 1,83-1,99 (4H, м), 1,99-2,14 (2H, м), 2,40-2,68 (3H, м), 2,68-2,87 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с).
Ссылочный пример 82
1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталь
К раствору 4-пиперидонэтиленкеталя (9,6 г) в ацетоне (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталь (17,4 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Затем к раствору полученного выше 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталя в диэтиловом эфире (200 мл) при перемешивании при -78°С последовательно добавляют по каплям N,N,N’,N’-тетраметилендиамин (13,0 мл) и 1 н. раствор втор-бутиллития в смеси циклогексана и гексана (88,0 мл) и полученную смесь перемешивают при -30°С в течение 30 минут. После охлаждения снова до -78°С к реакционной смеси при перемешивании добавляют метилйодид и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания в реакционную смесь постепенно вливают воду и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (6,0 г, выход 34%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,23 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,55-1,70 (4H, м), 1,85-1,90 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,47 (1H, м).
Ссылочный пример 83
1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталя (6,00 г), полученного в ссылочном примере 82, в ацетоне (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,40 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания полученную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (2,40 г, выход 48%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, д, J=7,0), 1,49 (9H, с), 2,20-2,30 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,65-2,70 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,05 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м).
Ссылочный пример 84
1-трет-Бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидин
К суспензии алюмогидрида лития (1,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон (2,40 г), полученный в ссылочном примере 83, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают, по отдельности, слабополярное соединение (0,95 г, выход 39%) и высокополярное соединение (1,02 г, выход 42%) названного в заголовке соединения в виде желтых маслообразных продуктов.
Высокополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,14 (3H, д, J=7,0), 1,30-1,40 (1H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 1,90-1,95 (1H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,00-4,10 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м).
Слабополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,60-1,75 (3H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,80-3,85 (1H, м), 4,15-4,20 (1H, м), 4,25-4,35 (1H, м).
Ссылочный пример 85
4-(1-трет-Бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол
К раствору высокополярного 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидина (1,02 г), полученного в ссылочном примере 84, 2-хлор-4-нитрофенола (0,83 г) и трифенилфосфина (1,62 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси последовательно добавляют трифенилфосфин (1,62 г) и диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,15 г, выход 76%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, д, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,75-1,85 (1H, м), 1,95-2,05 (3H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 86
3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,15 г), полученного в ссылочном примере 85, в 90% муравьиной кислоте (3,10 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 90%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,0), 1,64 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (4H, м), 2,32 (3H, с), 3,00 (1H, м), 4,39 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 87
3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (800 мг), полученного в ссылочном примере 86, в уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют порошок олова (1700 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 96%) в виде красновато-коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,13 (3H, д, J=6,0), 1,52 (1H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,93 (1H, м), 3,95 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 88
Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилина (690 мг), полученного в ссылочном примере 87, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (800 мг, выход 73%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,55-2,75 (3H, м), 2,80-3,30 (3H, м), 4,11 (2H, кв., J=7,0), 4,20 (2H, с), 4,45-4,55 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 89
Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (320 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного в ссылочном примере 88, и трифенилфосфина (680 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и этилацетат (4:1) - смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и метанол (9:1)), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,14 (3H, д, J=6,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,95 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,21 (1H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м).
Ссылочный пример 90
Индолизин-7-ол
К суспензии алюмогидрида лития (2,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям индолизин-7-он (2,80 г), который получают из 4,4-диэтоксибутиламина и диэтил 1,3-диацетондикарбоксилата согласно способу, описанному в Heterocycles, 43, 1391 (1996), и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход 59%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (1H, м), 1,40-1,50 (1H, м), 1,55-1,80 (2H, м), 1,80-2,00 (4H, м), 2,00-2,15 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,65 (1H, м).
Ссылочный пример 91
3-Хлор-4-метоксиметоксианилин
К раствору 2-хлор-4-нитрофенола (5,2 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метоксиметоксихлорид (2,7 мл) и триэтиламин (5,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционную смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензол (8,1) в виде желтого масла.
Затем к раствору полученного выше 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензола в смешанном растворителе, содержащем ацетон (100 мл) и воду (100 мл), при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют цинковую пыль (9,8 г) и хлорид аммония (8,0 г) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 40 минут. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме и затем полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (5,4 г, выход 96%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,53 (3H, с), 5,11 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,98 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 92
Этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-метоксиметоксианилина (5,4 г), полученного в ссылочном примере 91, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (4,7 мл) и пиридин (2,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,0 г, выход 82%) в виде красновато-коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 3,52 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 5,24 (2H, с), 7,15-7,25 (2H, м), 7,41 (1H, м).
Ссылочный пример 93
Этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,6 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (3,4 г), полученного в ссылочном примере 92, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,9 г, выход 81%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,51 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 5,25 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,42 (1H, д, J=15,5), 7,20 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).
Ссылочный пример 94
Этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (3,9 г), полученного в ссылочном примере 93, в смешанном растворителе, содержащем этилацетат (50 мл) и диоксан (50 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (3,6 г, выход количественный) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 7,03 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).
Ссылочный пример 95
Этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 94, индолизин-7-ола (1,7 г), полученного в ссылочном примере 90, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси еще последовательно добавляют трифенилфосфин (3,2 г) и диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1), и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (0,6 г) в виде оранжевого масла.
Ссылочный пример 96
Этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат
К раствору 4-метоксиметоксианилина (20,9 г) в дихлорметане (400 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (18,0 мл) и пиридин (33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (28,0 г, выход 67%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 5,16 (2H, с), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=9,0).
Ссылочный пример 97
Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,53 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (1,00 г), полученного в ссылочном примере 96, и трифенилфосфина (1,12 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,66 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,38 г, выход 94%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,32 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (2H, д, J=6,0), 5,18 (2H, с), 6,25 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,40 (1H, т, J=7,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,52 (1H, д, J=7,0), 7,54 (1H, д, J=7,0), 7,56 (1H, с).
Ссылочный пример 98
Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-гидроксифенил)сульфамоилацетат
К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 97, в этилацетате (120 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,1 г, выход 95%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,39 (1H, д, J=16,0), 6,84 (2H, д, J=9,0), 7,34 (2H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,50 (2H, м), 7,54 (1H, с).
Ссылочный пример 99
Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-гидроксифенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного в ссылочном примере 98, 4-гидрокси-1-метилпиперидина (410 мг) и трифенилфосфина (920 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще 4-гидрокси-1-метилпиперидин (410 мг), трифенилфосфин (920 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 79%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,65-2,75 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,25-4,35 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 6,90 (2H, д, J=9,0), 7,35-7,45 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=9,0), 7,45-7,55 (3H, м).
Ссылочный пример 100
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (1,45 г), 2-трифторметил-4-нитрофенола (1,38 г), который получают из 3-трифторметилнитробензола согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 63, 4199 (1998), и трифенилфосфина (2,27 г) в дихлорметане (65 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают указанное в заголовке соединение (2,28 г, выход 88%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, с), 1,88-1,99 (4H, м), 3,51 (2H, м), 3,64 (2H, м), 4,83 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,41 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,53 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 101
4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол
К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,45 г), полученного в ссылочном примере 100, в 90% муравьиной кислоте (8,80 г) добавляют 37% формальдегид (5,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,82 г, выход 95%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,94-2,02 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 2,53-2,65 (2H, м), 4,68 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,51 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 102
4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин
К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (1,82 г), полученного в ссылочном примере 101, в этаноле (30 мл) добавляют палладий-на-угле (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-2,00 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,25-2,40 (2H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 6,91 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 103
Этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,55 г), полученного в ссылочном примере 102, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,91 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,39 г, выход количественный) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,15 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,80-3,15 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,72 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,62 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 104
Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (500 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1333 мг), полученного в ссылочном примере 103, и трифенилфосфина (990 мг) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,58 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (755 мг, выход 43%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,53 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,60 (4H, м), 7,71 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 105
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензол
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (50,1 г) в N,N-диметилацетамиде (550 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (10,5 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании при той же температуре добавляют по каплям раствор 4-фторнитробезола (42,2 г) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (13:7), и получают указанное в заголовке соединение (75,1 г, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,76 (2H, м), 1,91 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,65 (2H, м), 4,56 (1H, м), 6,91 (2H, д, J=9,0), 8,15 (2H, д, J=9,0).
Ссылочный пример 106
4-(1-трет-Бутилкарбонилпиперидин-4-илокси)анилин
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (11,9 г), полученного в ссылочном примере 105, в метаноле (100 мл) добавляют палладий-на-угле (1,9 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 99%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,71 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,71 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,63 (2H, д, J=8,5), 6,76 (2H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 107
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)анилина (4,39 г), полученного в ссылочном примере 106, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,4 мл) и пиридин (2,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (4,96 г, выход 75%) в виде светло-красного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,89 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=8,5), 7,27 (2H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 108
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (2,21 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (1,70 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,15 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 6,24 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,40 (1H, д, J=15,5), 6,90 (2H, д, J=8,5), 7,39 (3H, м), 7,51 (2H, м), 7,55 (1H, с).
Ссылочный пример 109
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензол
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,62 г), 2-метил-4-нитрофенола (2,55 г) и трифенилфосфина (5,25 г) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют диэтилазодикарбоксилат (3,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (4,07 г) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84 (2H, м), 1,95 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,49 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,66 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=8,5), 8,07 (2H, м).
Ссылочный пример 110
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилин
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензола (4,07 г), полученного в ссылочном примере 109, в метаноле (40 мл) добавляют палладий-на-угле (0,41 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,73 г, общий выход в двух стадиях - ссылочном примере 109 и ссылочном примере 110 53%) в виде светло-красного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,87 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,25 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,53 (1H, д, J=2,5), 6,68 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 111
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилина (1,63 г), полученного в ссылочном примере 110, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,86 мл) и пиридин (0,81 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (1,84 г, выход 76%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,0), 7,12 (2H, м).
Ссылочный пример 112
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,64 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетата (1,84 г), полученного в ссылочном примере 111, и трифенилфосфина (1,26 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,76 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,21 (3H, с), 3,44 (2H, м), 3,60 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,80 (1H, д, J=8,0), 7,24 (2H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,50 (1H, д, J=7,5), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,56 (1H, с).
Ссылочный пример 113
Этил 5-нитросалицилат
К раствору 5-нитросалициловой кислоты (10,8 г) в этаноле (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют концентрированную серную кислоту (92,0 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 0,5 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, т, J=7,0), 4,49 (2H, кв., J=7,0), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,79 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 114
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензол
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (10,2 г), этил 5-нитросалицилата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 113, и трифенилфосфина (17,3 г) в дихлорметане (200 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (10,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:1), полученное желтое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают указанное в заголовке соединение (12,3 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,40 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,91 (4H, м), 3,58 (4H, м), 4,39 (2H, кв., J=7,0), 4,79 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,69 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 115
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензол
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензола (1,0 г), полученного в ссылочном примере 114, в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида калия (полученный растворением 0,2 г вещества в 0,5 мл воды) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,85-1,95 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 4,87 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,93 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 116
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензол
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензола (0,9 г), полученного в ссылочном примере 115, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют изобутилхлорформиат (0,3 мл) и триэтиламин (0,4 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 28% раствор аммиака (0,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 4,81 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 9,09 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 117
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензола (5,7 г), полученного в ссылочном примере 116, в метаноле (80 мл) добавляют палладий-на-угле (0,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 91%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,44 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 118
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилина (4,8 г), полученного в ссылочном примере 117, в дихлорметане (80 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,5 мл) и пиридин (2,3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1). Полученное оранжевое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием диэтилового эфира, и получают указанное в заголовке соединение (3,7 г, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 119
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,7 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,5 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 94%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,53 (2H, д, J=7,0), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,32 (1H, м).
Ссылочный пример 120
4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,28 г), полученного в ссылочном примере 100, в метаноле (50 мл) добавляют палладий-на-угле (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход 80%) в виде бледно-красного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,76-1,88 (4H, м), 3,43 (2H, м), 3,59 (2H, м), 4,46 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, д, J=9,0), 6,91 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 121
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат
К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 120, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,74 г, выход 73%) в виде бледно-красного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,83-1,94 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,56 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 122
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1,74 г), полученного в ссылочном примере 121, и трифенилфосфина (1,07 г) в дихлорметане (27 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,65 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,06 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,82-1,92 (4H, м), 3,46-3,62 (4H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=7,5), 7,41 (1H, дд, J=8,0, 7,5), 7,52 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, д, J=2,0).
Ссылочный пример 123
3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензол
К раствору 3-тропанола (6,7 г), 2-хлор-4-нитрофенола (8,2 г) и трифенилфосфина (16,1 г) в смеси дихлорметана (200 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (9,7 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,5 г, выход 60%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,65-1,75 (2H, м), 2,00-2,10 (4H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,46 (3H, с), 3,35-3,45 (2H, м), 4,68 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,11 (1H, дд, J=3,0, 9,0), 8,28 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 124
3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)анилин
К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензола (8,5 г), полученного в ссылочном примере 123, в уксусной кислоте (500 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (17,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 32%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,85-1,95 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,20-3,30 (2H, м), 4,23 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=3,0, 8,5), 6,71 (1H, д, J=3,0) 6,81 (1H, д, J=8,5).
Ссылочный пример 125
Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)анилина (2,5 г), полученного в ссылочном примере 124, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (1,5 мл) и пиридин (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,5 г, выход 89%) в виде бледно-коричневого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,20-2,25 (2H, м), 2,30-2,75 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,89 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=2,5, 8,5), 7,45 (1H, д, J=2,5).
Ссылочный пример 126
Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,4 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (3,5 г), полученного в ссылочном примере 125, и трифенилфосфина (2,9 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,8 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 27%) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,55-1,65 (2H, м), 1,90-2,00 (4H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,37 (3H, с), 3,27 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,21 (1H, дт, J=6,5, 16,0), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,29 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).
Ссылочный пример 130
3-(3-Цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ол
К раствору 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты (4,35 г), которую получают согласно способу, описанному в J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987), в тетрагидрофуране (90 мл) при перемешивании при -78°С добавляют по каплям 1,6 н. раствор бутиллития в гексане (28 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси в течение 10 минут добавляют по каплям раствор 3-цианобензальдегида (2,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 0°С и после добавления воды водный слой отделяют, разделяя части. Органический слой после разделения дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученные экстракты объединяют с водным слоем, отделенным ранее, доводят их рН до 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и затем пять раз экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме и получают промежуточное соединение (3,47 г) в виде белого твердого вещества.
Затем к раствору полученного выше промежуточного соединения (1,15 г) и триэтиламина (0,92 мл) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавляют этилхлоркарбонат (0,63 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют водный раствор боргидрида натрия (полученный растворением 0,45 г вещества в 5 мл воды) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,33 г, выход 31%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,32 (2H, дд, J=12,5, 5,5), 5,82 (1H, д, J=37,5), 7,45 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с).
Ссылочный пример 131
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,45 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,12 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (0,80 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,54 (2H, д, J=15,0), 5,62 (1H, д, J=36,5), 6,92 (2H, д, J=9,5), 7,42 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,0), 7,63 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, с).
Ссылочный пример 132
Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат
К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,20 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,50 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,86 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:4~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,40 г, выход количественный) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,84 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 3,23-3,30 (2H, м), 3,76-3,84 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,57-4,70 (3H, м), 5,65 (1H, д, J=36,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,38-7,74 (5H, м), 8,35 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 133
3-[3-[N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрил
3-Цианоциннамальдегид (0,64 г), полученный в ссылочном примере 1, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин (1,36 г), полученный в ссылочном примере 117, и измельченные молекулярные сита 5,06 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат упаривают в вакууме и получают иминопроизводное.
Затем к суспензии полученного выше иминопроизводного в этаноле (30 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (0,31 г) и хлорид цезия (0,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют еще боргидрид натрия (0,16 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (7:3~0:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,77 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,68-1,79 (2H, м), 1,98-2,17 (2H, м), 3,14-3,22 (2H, м), 3,78-3,88 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=5,5), 4,45 (1H, м), 6,38 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,60 (1H, д, J=16,0), 6,75 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,89 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,53 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0), 7,63 (1H, с).
Ссылочный пример 134
N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид
К раствору 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,85 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,17 мл) и пиридин (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,74-1,85 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,23-3,32 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,48 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,57 (4H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0).
Ссылочный пример 135
N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамид
К суспензии 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,92 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,22 мл) и пиридин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом еще добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,04 мл) и пиридин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 90%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,42 (3H, т, J=7,5), 1,47 (9H, с), 1,72-1,82 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 3,08 (2H, кв., J=7,5), 3,22-3,31 (2H, м), 3,74-3,83 (2H, м), 4,48 (2H, д, J = 6,5), 4,66 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, д, J=16,0), 7,00 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,55 (4H, м), 8,16 (1H, д, J=3,0).
Пример испытаний 1
Определение активности против фактора Ха
Активность против фактора Ха определяют согласно способам, описанным Hara et al. [Thrombo. Haemost., 71, 314 (1994)], которые несколько модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемые соединения смешивают в растворе, забуференном трис-гидрохлоридом (50 мМ, рН 8,4), содержащем NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют человеческий фактор Ха (25 ед/мл, Cosmobio Co., Ltd.) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности фактора Ха. Для того, чтобы оценить активность испытываемых соединений против фактора Ха, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность фактора Ха на 50% (IC50).
В результате производные бензамидина общей формулы (1) проявляют превосходное ингибирующее действие против активности активированного фактора свертывания крови Х. Соединения с величинами IC50 менее 15 нМ приводятся в таблице 2. В данной таблице как соединение А обозначен дигидрохлорид N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты, описанный в WO 98/31661 (ЕР 976722).
Пример испытания 2
Определение антитрипсиновой активности
Антитрипсиновую активность определяют согласно способам, описанным Taniuchi et al. [Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)], которые частично модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (5 мкл, конечная концентрация 0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемое соединение (5 мкл) смешивают с раствором, забуференным трис-гидрохлоридом (50 мМ, 85 мкл, рН 8,4), содержащим NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют бычий трипсин (5 мкл, конечная концентрация 0,25 мкг белка/мл, Sigma) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности трипсина. Для того чтобы оценить антитрипсиновую активность испытываемых соединений, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность трипсина на 50% (IC50). Результаты приводятся в таблице 3.
Пример композиции 1
Твердые капсулы
Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 128,7 мг лактозы, 70 мг целлюлозы и 1,3 мг стеарата магния и просеивают через сито 60 меш. Каждую капсулу получают, добавляя 250 мг просеянного порошка в твердую желатиновую капсулу (№ 3).
Пример композиции 2
Таблетки
Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 124 мг лактозы, 25 мг кристаллической целлюлозы и 1 мг стеарата магния и с использованием таблетирующей машины получают таблетки массой 200 мг. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие.
Пример композиции 3
Инъекции
Соединение по примеру 27, 1,5 мас.%, смешивают с пропиленгликолем, 10 об.%, и доводят объем стерилизованной дистиллированной водой для инъекций так, чтобы иметь постоянный объем. Раствор стерилизуют и выпускают как инъекции.
Промышленная применимость
Соединения общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые соли и пролекарства по настоящему изобретению обнаруживают превосходную ингибирующую активность против активированного фактора свертывания крови Х при низкой токсичности, и они могут использоваться в качестве лекарственных средств [в частности, как профилактические или лечебные средства (в частности, как лечебные средства) в случае заболеваний, связанных со свертыванием крови (например, тромбозов, таких как церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и расстройства периферического кровообращения)].
В случаях когда соединения общей формулы (1) или их фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению используют как профилактические или лечебные средства при расстройствах, указанных выше, сами соединения, отображаемые описанной выше формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли можно вводить перорально в виде таких композиций, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или их можно вводить непероральным способом в виде таких композиций, как инъекции или суппозитории, смешивая, при необходимости, с фармакологически приемлемым разбавителем или эксципиентом и т.п.
Препараты получают обычными известными способами с использованием добавок, таких как эксципиенты (например, органические эксципиенты, в том числе, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмалов, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллулан; и неорганические эксципиенты, в том числе, силикатные производные, такие как стеклообразная безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как кремневый ангидрид и кремневая кислота; и производные крахмалов, описанные выше), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и подобные эксципиенты, описанные выше), вещества, способствующие рассыпанию (например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутримолекулярными поперечными связями; химически модифицированный крахмал/производные целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидальная глина, такая как бентонит и вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как простые полиоксиэтиленалкилэфиры, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот и эфиры сахарозы и жирных кислот), стабилизаторы (например, пара-оксибензоаты, такие как метил-пара-оксибензоат и пропил-пара-оксибензоат; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота), корригенты (например, обычно используемые подслащиватели, подкислители и отдушки) и разбавители, и т.п.
Подходящее количество изменяется в зависимости от симптомов, возраста и других особенностей пациента. Например, в случае перорального введения желательно вводить 1 мг (предпочтительно, 10 мг) как нижний предел и 1000 мг (предпочтительно, 500 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов. В случае внутривенного введения желательно вводить 0,5 мг (предпочтительно, 5 мг) как нижний предел и 500 мг (предпочтительно, 250 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | 2006 |
|
RU2443688C2 |
| НОВЫЕ ПИРИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ (1) | 2005 |
|
RU2330021C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА, СОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЙ ЦИКЛ | 2004 |
|
RU2346935C2 |
| ДИАЗАКАРБАЗОЛЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2515972C2 |
| ИЗОКСАЗОЛИНЫ И ИЗОКСАЗОЛЫ, СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОДАВЛЯЮЩАЯ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ | 1994 |
|
RU2149871C1 |
| АМИДИНОПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1994 |
|
RU2136661C1 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2310651C2 |
| 2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 | 2005 |
|
RU2341522C2 |
| (3-ЦИКЛОАЛКИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-БЕНЗО[d]АЗЕПИН-7-ИЛОКСИ)ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ Н3 РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2388752C2 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С | 2006 |
|
RU2437886C2 |
Описываются бензамидиновые производные общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, С1-С6алкил или гидроксил; R2 - атом водорода или атом галогена; R3 - С1-С6алкил возможно замещенный гидроксигруппой алкоксикарбонилС3-С13 алкилсульфонил, карбокси С2-C7алкил сульфонил, каждый из R4 и R5 - атом водорода, атом галогена, С1-С6алкил, возможно замещенный галогеном С1-С6алкокси, карбокси, С2-С7алкоксикарбонил, карбамоил, моно С2-С7алкилкарбамоил, ди С3-С13алкилкарбамоил; R6 - гетероцикл или подобная группа; каждый из R7 и R8 - атом водорода, С1-С6алкил или подобная группа; n равно 0, 1 или 2, или их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды. Соединения проявляют превосходную ингибирующую активность в отношении активированного фактора свертывания крови Х и полезны для предупреждения или лечения болезней, связанных со свертыванием крови. 4 н. и 22 з.п.ф-лы, 3 табл.
где
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;
R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную 5-10-членным гетероциклом, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероцикл, который необязательно может быть замещен от 1 до 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;
каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или
R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; n равно 0, 1 или 2, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-aмидинoфeнил)-2-(E)-пpoпeнил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты и
дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилфopмимидoил)пипepидин-4-илoкcи]фeнил]cyльфaмoилyкcycнoй кислоты, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| US 6350761, B1, 26.02.2002. | |||
