СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2022 года по МПК A61K39/35 A61P5/14 A61P37/08 G01N33/78 G01N33/564 G01N33/573 G01N21/77 

О взаимосвязи нескольких различных заболеваний во врачебной практике известно давно. При этом в последние годы практически все авторы отмечают неуклонный рост числа пациентов, одновременно страдающих несколькими заболеваниями (Поздняков с соавт. 2012; Déruaz-Luyet et al. 2017) [4, 14].

Аллергические заболевания в структуре коморбидных состояний встречаются у 5,1 % - 12,7 % пациентов, обратившихся за медицинской помощью (Gough et al. 2015) [9]. Однако действительная заболеваемость аллергической патологией значительно выше. На этот факт обратили внимание Pols et al. (2017) [10], которые выявили явные несоответствия в выявляемости аллергических заболеваний врачами общей практики и степенью распространенности аллергической патологии среди общей популяции населения в различных странах.

В Российской Федерации, согласно эпидемиологическим исследованиям, аллергический ринит фиксируется у 10 % - 25 % населения всех возрастных групп (Коровкина, Курбачева, Ильина 2005; Хаитов, Ильина 2009) [3,6]. При этом наибольшая заболеваемость аллергическим ринитом отмечается в Москве, Северо-Кавказском, Приволжском и Уральском регионах Российской Федерации, где она составляет до 80% от всех аллергических заболеваний (Гущин, Ильина, Польнер 2002; Черняк, Тяренкова, Буйнова 2002) [1,7]. В Москве аллергическим ринитом страдают 11,9 % населения, в отдельных городах восточной Сибири до 25,5 % населения, в других регионах Российской Федерации 12 % - 24 % (Мокроносова с соавт. 2017) [5].

В Европе аллергический ринит фиксируется в 0,4 % - 4,1 % случаев среди пациентов, обратившихся на прием к врачам общей практики, при значительно более высокой распространенности (15,1 % - 37,8 %) нозологии среди населения этих стран (Pols et al. 2017) [10]. В странах Северной и Латинской Америки, а также странах Азиатско-Тихоокеанского региона врачебный диагноз верифицирован у 14 % обследованных пациентов, а реальная частота встречаемости этого заболевания среди населения превышает 30 % (Meltzer et al. 2012; Baptist и Nyenhuis 2016) [11, 12]. По данным Nolte et al. (2006) [15] аллергический ринит не диагностируется на врачебном приеме у трети (32 %) пациентов с этой патологией, что может негативно сказаться на лечении основного заболевания.

О недооценке значимости аллергического ринита в клинической практике также свидетельствует тот факт, что часть больных (некоторые авторы указывают, что до 83 % пациентов) с различными формами ринита аллергического происхождения не получает всего необходимого объема консервативной терапии (Canonica et al. 2007; Wallace and Dykewicz 2017) [8,17]. Согласно отечественным исследованиям неадекватная терапия аллергических заболеваний обусловлена низким уровнем применения практическими врачами современных эффективных фармакологических средств контроля аллергических заболеваний (Ильина 1996) [2].

Все это определяет необходимость дальнейшего поиска способов лечения аллергического ринита, предотвращающих возникновение коморбидных иммуноопосредованных заболеваний.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа лечения является методика аллергенспецифической терапии, предложенная в 1911 году L. Noon и J. Freeman [13, 16] которая заключается в модуляции иммунной системы за счет введении возрастающих доз этиологически значимых аллергенов, которая в свою очередь, может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, и, в частности, аутоиммунного тиреоидита.

Вместе с тем, в медицинской литературе имеется недостаточно сведений относительно особенностей лечения аллергического ринита с использованием аллергенспецифической терапии у пациентов с риском развития сочетанных иммуноопосредованных заболеваний, к которым относится аутоиммунный тиреоидит.

Цель изобретения - разработка способа профилактики аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии.

Поставленная цель достигается тем, что у пациентов с аллергическим ринитом по результатам клинико-лабораторного обследования, включающего оценку аллергологического анамнеза, характера реакции организма больного на контакт с аллергеном при скарификационных аллергических пробах, а также определение уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке крове больного на автоматической иммунохемилюминесцентной системе IMMULITE/2000 XPI фирмы Siemens при: полисенсибилизации к трем аллергенам и ответе организма пациента на введение каждого из них в виде «резко положительной» – “+++”, «очень резко положительной» – “++++” реакции, а также уровнях в сыворотке крови свободного Т3 в пределах 1,8 – 4,2 пг/мл, свободного Т4 - 1,2–1,3 нг/дл, тиреотропного гормона в пределах 0.4-4 мкМЕ/мл, значения уровня антител к тиреоглобулину не более 40 МЕ/мл и уровня антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови не более 35 МЕ/мл принимают решение о проведении первого курса аллергенспецифической терапии с использованием двух и более этиологически значимых аллергенов, для этого в условиях аллергологического кабинета с использованием инъекционного метода аллергенспецифической терапии подкожно в область плеча в организм больного вводят возрастающие дозы аллергенов: начальную дозу каждого аллергена 0,1 мл в разведении 1:10^-7, на этапе достижения максимальной терапевтической дозы инъекции аллергена делают раз в три дня, на этапе поддерживающей терапии дозу аллергена (0,5–1,0 мл в разведении 1:10^-1) инъекции аллергена делают с интервалом две недели, при этом состояние больных оценивается врачом аллергологом перед каждой последующей инъекцией и контролируется не менее чем в течение 30 минут после инъекции; при выявлении в процессе проведения аллергенспецифической терапии в сыворотке крови пациента повышенного уровня антител к тиреоглобулину более чем 40 МЕ/мл, уровня антител к тиреоидной пероксидазе более чем 35 МЕ/мл и уровня тиреотропного гормона более 4 мкМЕ/мл принимают решение о прекращении проведения аллергенспецифической терапии и использовании базисного лечения без патогенетического воздействия на звенья аллергической реакции; клиническим критерием благоприятного исхода лечения являются уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания при естественной экспозиции аллергена, снижение количества обращений за медицинской помощью по поводу аллергического ринита с семи до трех и менее в течение одного года, лабораторным критерием благоприятного исхода лечения является уровень в сыворотке крови антител к тиреоглобулину не превышающий значения 40 МЕ/мл, показатель антител к тиреоидной пероксидазе не превышающий значения 35 МЕ/мл и уровень тиреотропного гормона не более 4 мкМЕ/мл.

Предлагаемый способ профилактики аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии может быть использован в клиниках внутренних болезней, для улучшения результатов лечения пациентов страдающих аллергическим ринитом и может быть иллюстрирован следующим клиническим наблюдением.

Пример. Пациентка Л., 30 лет, впервые обратилась в ГУЗ «КДП № 2» г. Волгограда к врачу-аллергологу в июле 2018 года с жалобами на заложенность носа, чихание, зуд в носу. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение последних трёх лет, в основном в летний сезон (июль-август). Периодически в течение осенне-зимнего периода также отмечает заложенность носа. В медицинские учреждения по поводу клинической симптоматики ринита пациентка ранее не обращалась. С целью купирования симптомов самостоятельно, в течение последних трех лет, нерегулярно принимает цетиризин, по 1 таблетке 1 раз в день, с хорошим эффектом. При заложенности носа использует сосудосуживающие препараты (оксиметазолин). Обращение к врачу-аллергологу связано с ухудшением общего самочувствия, усилением назальных симптомов, что приводит к снижению работоспособности и ухудшению ночного сна.

Из анамнеза дополнительно выявлено, что родная сестра пациентки в течение длительного времени страдает аллергическим ринитом. Мать пациентки страдает первичным гипотиреозом, принимает препараты левотироксина в качестве заместительной терапии.

В ходе первичного осмотра было отмечено, что носовое дыхание умеренно затруднено, имеется незначительная гиперемия конъюктивы обоих глаз, в легких дыхание везикулярное. При лабораторном обследовании отмечается увеличение количества эозинофилов крови до 9 %, повышение уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови до 350 (норма до 87) МЕ/мл, в риноцитограмме были выявлены эозинофилы на всё поле зрения.

Пациентке было рекомендовано: соблюдение гипоаллергенной диеты, уход за слизистой носа (использование растворов для очищения слизистой носа), прием в течение двух месяцев топических кортикостероидов (мометазона фуроат по 2 впр. в каждую ноздрю 2 раза в день) и антигистаминных препаратов II поколения (цетиризин по 5 мг либо лоратадин один раз в сутки). Повторная явка для проведения дополнительных диагностических мероприятий (кожных скарификационных проб - КСП) и решения вопроса о целесообразности назначения аллергенспецифической терапии (АСИТ) после окончания поллинации, в октябре 2018 года.

При повторной явке в октябре 2018 года жалоб не предъявляет. Отмечает, что после назначения врачом комплексного лечения самочувствие улучшилось, работоспособность восстановилась.

При лабораторном обследовании в октябре 2018 года было отмечено, что в общем анализе крови уровень эозинофилов составил 4%, уровень общего иммуноглобулина Е – 280 МЕ/мл. В риноцитограмме количество эозинофилов составило 10%. Дополнительно была проведена оценка тиреоидного статуса с определением уровней ТТГ (2,5 мкМЕ/мл), свободных Т4 и Т3 (1,2 нг/дл и 3,1 пг/мл соответственно), а также уровня антител в сыворотке крови к тиреоидной пероксидазе (АТ к ТПО – 15 МЕ/мл) и уровня антител в сыворотке крови к тиреоидному тиреоглобулину (АТ к ТГ – 2,5 МЕ/мл), которые соответствовали референсным значениям.

Назначены и проведены КСП: домашняя пыль +++, полынь ++++, амброзия ++++, лебеда +++.

На основании дополнительного клинико-лабораторного обследования было назначено: проведение элиминационных мероприятий (соблюдение правил гипоаллергенного быта), проведение АСИТ аллергенами «домашняя пыль» и «микст сорных трав» подкожно, согласно классической парентеральной методике с использованием водно-солевых экстрактов аллергенов (схема утверждена в федеральных клинических рекомендациях по проведению аллерген-специфической терапии), в разные руки, начиная с дозы 10-7 0,1 мл.

Лечение было начато в ноябре 2018 года. Переносимость АСИТ хорошая, жалоб нет. Через 6 месяцев (в апреле 2019 года) проведено повторное лабораторное исследование.

При лабораторном обследовании в общем анализе крови отклонений не выявлено, уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови составил 300 МЕ/мл. В риноцитограмме эозинофилов выявлено не было. При оценке тиреоидного статуса было отмечено, что уровни ТТГ, свободных Т4 и Т3 соответствовали референсным значениям (2,8 мкME/мл, 1,2 нг/дл и 3,5 пг/дл соответственно). Зафиксировано увеличение уровня АТ к ТПО до 86 МЕ/мл, уровня и АТ к ТГ до 80 МЕ/мл. Дополнительно выполнено УЗИ щитовидной железы, при котором структурных изменений выявлено не было. Было рекомендовано продолжить АСИТ.

При динамическом осмотре, в октябре 2019 года вновь проведено лабораторное обследование. В общем анализе крови отклонений выявлено не было. Уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови составил 280 МЕ/мл. Уровни свободных Т4 и Т3 не превышали границ референсных значений (1,3 нг/дл и 3,6 пг/дл соответственно). Однако было отмечено относительное увеличение уровня ТТГ в сыворотке крови - до 4,2 мкМЕ/мл - и прогрессивное увеличение уровней АТ к ТПО и АТ к ТГ в сыворотке крови до 310 МЕ/мл и 250 МЕ/мл соответственно. При УЗИ было выявлено наличие диффузных изменений в ткани щитовидной железы в виде «пестрой структуры», чередования эхонегативных и эхопозитивных включений.

Данные изменения были расценены как начинающиеся проявления аутоиммунного тиреоидита, в связи с чем, с целью недопущения дальнейшего развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе, было рекомендовано прекратить проведение АСИТ и продолжить прием препаратов базисной терапии аллергического ринита (топические кортикостероиды, антигистаминные препараты).

В последующем пациентка была консультирована в ГУЗ «КДП № 2» в марте 2020 года. При осмотре больная жалоб не предъявляла.

Уровень ТТГ в сыворотке крови составил 3,0 мкМЕ/мл. Значения свободных Т4 и Т3 не превышали границы референсных (1,2 нг/дл и 3,5 пг/дл соответственно), а уровни АТ к ТПО и АТ к ТГ в сыворотке крови не увеличились по сравнению с октябрем 2016 года (200 МЕ/мл и 160 МЕ/мл соответственно).

Было рекомендовано продолжить симптоматическое лечение аллергического ринита в рамках базисной терапии.

Резюмируя полученные данные, следует отметить, что предложенный способ профилактики аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии предотвращает развитие и прогрессирование иммуноопосредованного коморбидного заболевания и приводит к улучшению результатов лечения больных, страдающих аллергическим ринитом.

Список литературы.

1. Гущин, И.С. Аллергический ринит: пособие для врачей [Текст] : учеб.-метод. пособие : учеб. пособие для медвузов / И.С. Гущин, Н.И. Ильина, С.А. Польнер ; М. : 2002. - 72 с.

2. Ильина, Н.И. Аллергопатология в различных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Н.И. Ильина - М., 1996.- 24 с.

3. Коровкина, Е.С. Стандартные подходы к диагностике и лечению аллергического ринита / Е.С. Коровкина, О.М. Курбачева, Н.И. Ильина // Рос. аллергологический журн. - 2005. - № 3. - С. 21-26.

4. Коронарный больной и коморбидные состояния: практическое руководство [текст] учебное пособие / Поздняков Ю.М. и др. // М. - 2012. - 180 с.

5. Терапевтический эффект препарата Аква Мария Эктоин у больных с аллергическим интермиттирующим ринитом / М.А. Мокроносова [и др.] // Российская оториноларингология. - 2017. - № 2 (87). - С. 142-148.

6. Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология: национальное руководство [Текст]: монография / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.

7. Черняк Б.А. Аллергические риниты в Восточной Сибири: распространенность, этиологические характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой / Б.А. Черняк, C.B. Тяренкова, С.Н. Буйнова // Аллергология. - 2002.-№ 2. - С. 3-9.

8. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe / G. W. Canonica [et al.] // Allergy. – 2007. - № 62. P. 17–25.

9. Allergic multimorbidity of asthma, rhinitis and eczema over 20 years in the German birth cohort MAS / H. Gough [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. – 2015. - № 26. P. 431–437.

10. Atopic dermatitis, asthma and allergic rhinitis in general practice and the open population: a systematic review / DH. Pols // Scand J Prim Health Care. -2016. - № 34. P. 143–150.

11. Baptist, AP. Rhinitis in the Elderly / AP Baptist, S. Nyenhuis // Immunol Allergy Clin North Am. – 2016. - № 36. P - 343–357.

12. Burden of allergic rhinitis: allergies in America, Latin America, and Asia-Pacific adult surveys / EO. Meltzer [et al.]// Allergy Asthma Proc. – 2012. - № 33 (Suppl 1). P. 113–141.

13. Freeman, J. Further observation on the treatment of hay-fever by hypodermic inoculation of pollen vaccine / J. Freeman // Lancet. – 1911. - № 2. - Р. - 814–817.

14. Multimorbidity and patterns of chronic conditions in a primary care population in Switzerland: a cross-sectional study / A. Déruaz-Luyet [et al.] // BMJ Open. - 2017. - № 7(6). - e013664.

15. Nolte, H. Unawareness and undertreatment of asthma and allergic rhinitis in a general population / H. Nolte, S. Nepper-Christensen, V. Backer // Respir Med. - 2006. - № 100(2). P - 354–362.

16. Noon, L. Prophylactic inoculation against hay fever / L.Noon // Lancet. – 1911. - № 1. Р. 1572–1573.

17. Wallace, DV. Comparing the evidence in allergic rhinitis guidelines. / DV. Wallace, MS. Dykewicz// Curr Opin Allergy Clin Immunol. – 2017. - № 17(4). – P. 286–294.

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и к клинической иммунологии и аллергологии, и может быть использовано для профилактики прогрессирования аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии. Проводят аллергенспецифическую терапию следующим образом. У пациентов с аллергическим ринитом по результатам клинико-лабораторного обследования, включающего оценку аллергологического анамнеза, характера реакции организма больного на контакт с аллергеном при скарификационных аллергических пробах, а также определение уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке крови больного на автоматической иммунохемилюминесцентной системе IMMULITE/2000 XPI фирмы Siemens при: полисенсибилизации к трем аллергенам и ответе организма пациента на введение каждого из них в виде «резко положительной» – “+++”, «очень резко положительной» – “++++” реакции, а также уровнях в сыворотке крови свободного Т3 в пределах 1,8–4,2 пг/мл, свободного Т4 - 1,2–1,3 нг/дл, тиреотропного гормона в пределах 0.4-4 мкМЕ/мл, значения уровня антител к тиреоглобулину не более 40 МЕ/мл и уровня антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови не более 35 МЕ/мл принимают решение о проведении первого курса аллергенспецифической терапии с использованием двух и более этиологически значимых аллергенов. Для этого в условиях аллергологического кабинета с использованием инъекционного метода аллергенспецифической терапии подкожно в область плеча в организм больного вводят возрастающие дозы аллергенов: начальную дозу каждого аллергена 0,1 мл в разведении 1:10^-7, на этапе достижения максимальной терапевтической дозы инъекции аллергена делают раз в три дня, на этапе поддерживающей терапии дозу аллергена: 0,5–1,0 мл в разведении 1:10^-1 инъекции аллергена делают с интервалом две недели. При этом состояние больных оценивается врачом аллергологом перед каждой последующей инъекцией и контролируется не менее чем в течение 30 минут после инъекции. При выявлении в процессе проведения аллергенспецифической терапии в сыворотке крови пациента повышенного уровня антител к тиреоглобулину более чем 40 МЕ/мл, уровня антител к тиреоидной пероксидазе более чем 35 МЕ/мл и уровня тиреотропного гормона более 4 мкМЕ/мл прекращают проведение аллергенспецифической терапии и используют лечение без патогенетического воздействия на звенья аллергической реакции. Клиническим критерием благоприятного исхода лечения являются уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, снижение количества обращений за медицинской помощью по поводу аллергического ринита с семи до трех и менее в течение одного года. Способ обеспечивает возможность профилактики прогрессирования аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии за счет предложенной последовательности действий, что предотвращает развитие и прогрессирование иммуноопосредованного коморбидного заболевания и приводит к улучшению результатов лечения больных, страдающих аллергическим ринитом. 1 пр.

Способ профилактики прогрессирования аутоиммунного тиреоидита при проведении аллергенспецифической терапии, включающий проведение аллергенспецифической терапии, отличающийся тем, что у пациентов с аллергическим ринитом по результатам клинико-лабораторного обследования, включающего оценку аллергологического анамнеза, характера реакции организма больного на контакт с аллергеном при скарификационных аллергических пробах, а также определение уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке крови больного на автоматической иммунохемилюминесцентной системе IMMULITE/2000 XPI фирмы Siemens при: полисенсибилизации к трем аллергенам и ответе организма пациента на введение каждого из них в виде «резко положительной» – “+++”, «очень резко положительной» – “++++” реакции, а также уровнях в сыворотке крови свободного Т3 в пределах 1,8–4,2 пг/мл, свободного Т4 - 1,2–1,3 нг/дл, тиреотропного гормона в пределах 0.4-4 мкМЕ/мл, значения уровня антител к тиреоглобулину не более 40 МЕ/мл и уровня антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови не более 35 МЕ/мл принимают решение о проведении первого курса аллергенспецифической терапии с использованием двух и более этиологически значимых аллергенов, для этого в условиях аллергологического кабинета с использованием инъекционного метода аллергенспецифической терапии подкожно в область плеча в организм больного вводят возрастающие дозы аллергенов: начальную дозу каждого аллергена 0,1 мл в разведении 1:10^-7, на этапе достижения максимальной терапевтической дозы инъекции аллергена делают раз в три дня, на этапе поддерживающей терапии дозу аллергена: 0,5–1,0 мл в разведении 1:10^-1 инъекции аллергена делают с интервалом две недели, при этом состояние больных оценивается врачом аллергологом перед каждой последующей инъекцией и контролируется не менее чем в течение 30 минут после инъекции; при выявлении в процессе проведения аллергенспецифической терапии в сыворотке крови пациента повышенного уровня антител к тиреоглобулину более чем 40 МЕ/мл, уровня антител к тиреоидной пероксидазе более чем 35 МЕ/мл и уровня тиреотропного гормона более 4 мкМЕ/мл прекращают проведение аллергенспецифической терапии и используют лечение без патогенетического воздействия на звенья аллергической реакции; клиническим критерием благоприятного исхода лечения являются уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, снижение количества обращений за медицинской помощью по поводу аллергического ринита с семи до трех и менее в течение одного года.