НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО СОЕДИНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Российский патент 2023 года по МПК C07D471/14 C07D487/04 C07D487/14 C07D495/04 A61K31/4985 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В этой заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 62/928398, зарегистрированной Бюро по патентам и товарным знакам США (USPTO) 31 октября 2019 года.

Настоящее изобретение относится к новому соединению и фармацевтической композиции для предотвращения или лечения рака, включающей соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак является одной из наиболее распространенных причин смерти во всем мире, и на его долю приходится приблизительно 12% случаев смерти. Химиотерапия, которая представляет собой типичную противораковую терапию, в настоящее время используется в качестве наиболее эффективного терапевтического метода лечения рака в форме монотерапии или в сочетании с различными терапевтическими методами, такими как лучевая терапия. Однако, при применении химиотерапии, эффективность противоракового препарата зависит от его способности уничтожать раковые клетки, но при использовании лекарственного средства возникает проблема его воздействия не только на раковые клетки, но и на нормальные клетки.

Было обнаружено, что введение противоракового препарата вызывает, как правило, в раковых клетках чрезмерный стресс, ионы кальция избыточно секретируются из эндоплазматического ретикулума (ER), и секретируемые ионы кальция накапливаются в митохондриях, что приводит к гибели раковых клеток, тогда как раковые стволовые клетки выживают, и в то же время концентрация ионов кальция регулируется увеличением экспрессии SERCA (сарко/эндоплазматического ретикулума Ca²⁺-АТФазы), что может снижать секрецию избыточных ионов кальция и одновременно возвращать избыточно секретируемые ионы кальция в ER при введении противоракового средства. То есть белок SERCA может играть роль в передаче сигналов выживания в процессе передачи сигналов стресса ER.

В случае разработки вещества для селективного подавления роста раковых стволовых клеток, способного действовать как ингибитор, нацеленный на белок SERCA, который является причиной резистентности раковых стволовых клеток к воздействию противораковых препаратов, может быть достигнут очень высокий противораковый эффект, обусловленный повышением эффективности химиотерапии с использованием противоракового препарата, который может проявляться даже при использовании более низкой дозы лекарственного средства.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения.

Задачей настоящего изобретения также является разработка фармацевтической композиции для предотвращения или лечения рака, которая включает новое соединение.

Задачей настоящего изобретения также является разработка фармацевтической композиции для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает новое соединение.

Задачей настоящего изобретения также является разработка способа применения нового соединения для предотвращения или лечения резистентной формы рака.

Однако, технические задачи, решаемые в настоящем изобретении, не ограничиваются описанными выше задачами, и другие задачи, которые еще не упомянуты, будут полностью осознаны специалистами в данной области при ознакомлении с приведенными далее описаниями.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где:

R₁ представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₃~C₆ циклоалкила, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;

R₃ представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;

L₁ представляет собой C₁~C₁₀ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из C₁~C₆ алкила, C₃~C₆ циклоалкила, C₁~C₆ алкокси, гидроксила, оксо или галогена, и C₁~C₆ алкил, C₃~C₆ циклоалкил и C₁~C₆ алкокси может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из незамещенного или замещенного арила;

Q представляет собой S, Se, NR, P, P(O), P(O)₂ или P(O)OR, где R представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, би- или трициклоалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;

R₂ представляет собой водород, линейный алкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила;

R₄ и R₄’ каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано, или трифторметила;

R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10 членного моноциклического или бициклического кольца, где R₄’ представляет собой водород;

m представляет собой целое число 1 или 2, и n представляет собой целое число от 1 до 4; и

X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака, которая включает одно или более соединений, выбранных из соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает одно или более соединений, выбранных из соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль .

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, может обладать очень высоким противораковым действием.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, может усиливать противораковое действие противоракового лекарственного средства или лучевой терапии, и позволяет эффективно проводить лечение рака путем ингибирования пролиферации раковых клеток и индуцирования гибели клеток.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, позволяет преодолевать резистентность рака к воздействию противоракового лекарственного средства или лучевой терапии и, в силу этого, позволяет эффективно проводить лечение резистентного рака и позволяет снижать побочные эффекты противораковой терапии.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, позволяет эффективно оказывать противораковое воздействие на раковые стволовые клетки.

Предполагается, что эффекты по настоящему изобретению не ограничиваются теми эффектами, которые приведены выше в качестве примеров, и в настоящее изобретение включены эффекты разного рода.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1A представлена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства паклитаксел применительно к линии клеток SKOV3 аденокарциномы яичников, и на фигуре 1B представлена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства паклитаксел применительно к линии клеток SKOV3-TR паклитаксел-резистентной карциномы яичников.

На фигуре 2A представлена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства доксетаксела применительно к линии клеток SKOV3, и на фигуре 2B представлена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства доксетаксела применительно к линии клеток SKOV3-TR.

На фигурах 3-10 представлены результаты проведения анализа пролиферации клеток линии SKOV3-TR и SKOV3c помощью набора WST-1 при сравнении с воздействием паклитаксела.

На фигурах 11 и 12 представлены результаты гистохимического исследования с окрашиванием красителем кристаллическим фиолетовым клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке паклитакселом.

На фигурах 13-20 представлены результаты измерения оптической плотности клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке паклитакселом.

На фигурах 21-24 представлены результаты проведения анализа пролиферации клеток линии SKOV3-TR и SKOV3c помощью набора WST-1 при обработке доксетакселом.

На фигурах 25 и 26 представлены результаты гистохимического исследования с окрашиванием красителем кристаллическим фиолетовым клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке доксетакселом.

На фигурах 27-30 представлены результаты измерения оптической плотности клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке доксетакселом.

На фигуре 31 представлены изменения количества клеток после обработки выбранных-MDA-MB231 клеток и выбранных-MCF7 клеток, которые являются раковыми стволовыми клетками, с помощью 100 нМ, 50 нМ и 10 нМ соединения S101 при отсутствии стресса ER, вызываемого в раковых клеткам в присутствии глюкозы (G(+)), и при наличии стресса ER, вызываемого в раковых клетках в отсутствие глюкозы (G(-))

На фигуре 32 представлены фиксации изображений выбранных-MDA-MB231 клеток и выбранных-MCF7 клеток, окрашенных красителем кристаллическим фиолетовым.

На фигуре 33 представлены результаты измерений воздействия соединения S101 на гибель раковых клеток после глюкозной депривации с использованием флуоресцентного анализа TUNEL.

На фигуре 34 представлены изменения объема опухоли при обработке раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.

На фигуре 35 представлены масса и размер иссеченной опухоли при обработке раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.

На фигуре 36 представлены изменения массы тела между соответствующими группами при оценке противораковых эффектов в случае обработки раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации в ксенотрансплантатной модели s-231.

На фигуре 37 представлены изображения, на основании которых можно сделать вывод о том, происходит ли деградация ткани печени или нет, для определения степени цитотоксичности в случае обработки раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения и способы их достижения станут очевидными при ознакомлении с подробно описанными ниже вариантами осуществления с сопровождающими их чертежами. Однако настоящее изобретение не ограничивается раскрытыми ниже вариантами осуществления и может быть осуществлено на практике в различных формах. Поэтому, следует иметь в виду, что варианты осуществления, описанные в изобретении, представлены только для того, чтобы полностью раскрыть настоящее изобретении и дать полную информацию обычным специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение, об объеме настоящего изобретения, который определяется только пунктами формулы изобретения.

В этом изобретении, термин "независимо" указывает, что независимо применяемые переменные варьируют независимо от того или иного применения. Из этого следует, что в соединениях, таких как R^aXYR^a, когда R^a представляет собой "независимо углерод или азот", оба R^a могут представлять собой углерод, оба R^a могут представлять собой азот, или один R^a может представлять собой углерод, а другой R^a может представлять собой азот.

Если в этом изобретении не указано иное, то термин "алкил" обычно относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи C₁~C₁₀ алкила, более конкретно, к насыщенной линейного или разветвленной углеводородной цепи C₁~C₆ алкила. "C₁~C₁₀ алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 10 углеродных атомов. Конкретно, алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил, и другие подобные алкилы. Термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Алкильная группа может быть необязательно замещена с помощью одного или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфорной кислоты, фосфата или фосфоната. Один или более атомов водорода, присоединенных к углеродным атомам алкила, могут быть, например, замещены с помощью одного или более атомов галогена, таких как фтор, хлор, или и тот и другой, с получением в результате трифторметила, дифторметила, фторхлорметила и других подобных галогеналкилов. Углеводородная цепь может также включать посередине ее гетероатом, такой как N, O или S.

Термин "алкарил" или "алкиларил” относится к алкильной группе, имеющей арильный заместитель. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к арильной группе, имеющей алкильный заместитель алкил, например, к бензилу.

Используемый в этом изобретении термин "галоген" включает хлор, бром, йод и фтор.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкил" относится к "C₁~C₆ алкилу", и "C₁~C₆ алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 углеродных атомов, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, амил, гексил, и другие подобные алкилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкилами. В изобретении, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил и третбутил являются предпочтительными.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкокси" относится к "C₁~C₆ алкокси", и "C₁~C₆ алкокси" относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от 1 до 6 углеродных атомов, и включает метоксильные, этоксильные, пропоксильные, изопропоксильные, бутоксильные группы, и другие подобные алкоксильные группы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкоксильные группы.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкенил" относится к "C₂~C₆ алкенилу", и "C₂~C₆ алкенил" относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов и содержащему одну двойную связь, и включает винил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, и другие подобные алкенилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкенилами.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкинил" относится к "C₂~C₆ алкинилу", и "C₂~C₆ алкинил" относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов и содержащему одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и другие подобные алкинилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкинилами.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к "C₃~C₁₀ циклоалкилу", и "C₃~C₁₀ циклоалкил" относится к циклическому алкилу, имеющему от 3 до 10 углеродных атомов в кольце, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и другие подобные циклоалкилы. Термины "C₃~C₈ циклоалкил", "C₃~C₇ циклоалкил" и "C₃~C₆ циклоалкил" имеют аналогичные подразумеваемые значения. Циклоалкильная группа может иметь кольцо, замещенное с помощью алкильной группы, образуя в результате циклопропилметил и другие подобные циклоалкилы.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "арил" относится к "C₆~C₁₂ арильной группе", и "C₆~C₁₂ арильная группа" относится к фенилу, бифенилу или нафтилу, имеющему от 6 до 12 углеродных атомов и не содержащему гетероатома в кольце. Предпочтительно, когда арил представляет собой фенил. Термин включает как замещенные, так и незамещенные фрагменты. "Замещенный арил" может быть замещен с помощью одного или более заместителей, включающих незащищенный или защищенный гидроксил, галоген, амино, алкиламино, ариламино, C₁~C₆ алкил, C₁~C₆ алкокси, C₃~C₆ циклоалкил, C₁~C₆ галогеналкил, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфорную кислоту, фосфат, или фосфонат, когда это необходимо, но настоящее изобретение не ограничивается указанными заместителями. Термин "C₆~C₁₀ арильная группа" имеет аналогичное подразумеваемое значение.

Используемый в этом изобретении термин "гетероарил" или "гетероциклический" относится к "3-12-членной гетероциклической группе", и термин "3-12-членная гетероциклическая" относится к насыщенной или ненасыщенной 3-12-членной кольцевой группе, содержащей в кольце гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Так, например, гетероциклической группой является диоксол. Термин "3-10-членная гетероциклическая" имеет аналогичное подразумеваемое значение. В этом изобретении, "замещенный гетероарил" может быть замещен с помощью одного или более заместителей, включающих незамещенный или замещенный гидроксил, галоген, амино, алкиламино, ариламино, C₁~C₆ алкил, C₁~C₆ алкокси, C₃~C₆ циклоалкил, C₁~C₆ галогеналкил, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфорную кислоту, фосфат или фосфонат, когда это необходимо, но настоящее изобретение не ограничивается указанными заместителями.

Используемый в этом изобретении термин "алкилен" относится к двухвалентной гидрокарбильной группе. В этом случае, алкилен может быть связан с двумя другими группами, так как алкилен является двухвалентным. В общем случае, он представляет собой -(CH₂)n-, где n изменяется от 1 до 8, желательно, когда n изменяется в диапазоне от 1 до 4. В конкретных случаях, алкилен может быть также замещен с помощью других групп и может иметь различную длину, и доступные валентности необязательно должны находиться на противоположных концах цепи.

В общем случае, любой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил или арилалкил, используемый в качестве заместителя, может быть сам необязательно замещен с помощью других дополнительных заместителей. Если в изобретении не указано иное, то природа этих заместителей является аналогичной той, которая описана для самих первичных заместителей.

Используемый в этом изобретении термин "гетероатом" относится к атому, который не является углеродом или водородом, например, к азоту, кислороду или сере. When гетероатом является частью остова или скелета цепи и кольца, гетероатом должен быть, по меньшей мере, двухвалентным, и может быть выбран, в большинстве случаев, из N, O, P и S.

Используемый в этом изобретении термин "может быть замещена" или "замещена" указывает, что конкретная группа (группы), которую называют необязательно замещенной, может не иметь неводородных заместителей, или что конкретная группа (группы) может иметь один или более неводородных заместителей, чья химическая и фармакологическая активность соответствует активности получаемых в результате молекул. Если не указано иное, то суммарное число этих заместителей, которые могут присутствовать в конкретной группе (группах), полностью аналогично суммарному числу атомов водорода, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы (групп), и могут присутствовать в меньшем числе, чем максимальное число этих заместителей. Когда необязательный заместитель связан через двойную связь, например, карбонильный кислород (C=O), эта группа использует две доступных валентности на углеродных атомах, к которым необязательный заместитель присоединен. Поэтому, суммарное число заместителей, которое может быть введено в группу, снижается в зависимости от числа доступных валентностей. В этом изобретении, термин "замещенная" указывает, что один или более атомов водорода каждый независимо заменен на заместитель (заместители), которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, когда термин используют применительно к модификации указанных групп, фрагментов или радикалов, или его используют в качестве части термина "может быть замещена" или в иных случаях.

Поскольку описанные в этом изобретении соединения могут иметь один или несколько хиральных центров и/или двойных связей, соединения могут существовать в виде стереоизомеров, например, изомеров с двойной связью (то есть геометрических изомеров, например, E и Z), энантиомеров или диастереомеров. Кроме того, настоящее изобретение включает каждую выделенную индивидуальную стереоизомерную форму (например, энантиомерно чистые изомеры, изомеры E и Z и другие варианты стереоизомеров) и смеси стереоизомеров, имеющих различную хиральную чистоту и процентное содержание E и Z (если они не указаны в качестве конкретных стереоизомеров). Поэтому, химические структуры, описанные в настоящем изобретении, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры описанных соединений, включая стереоизомерно чистые формы (например, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереомерно чистые формы), энантиомерные смеси и стереоизомерные смеси. Энантиомерные смеси и стереоизомерные смеси могут быть разделены на соответствующие им энантиомерные или стереоизомерные компоненты с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных в данной области. Настоящее изобретение также охватывает выделенные индивидуальные стереоизомерные формы и смеси стереоизомеров, имеющие различную хиральную чистоту, в том числе рацемическую смесь. Настоящее изобретение также охватывает различные диастереомеры. Очевидно, что, ради удобства, для изображения конкретного изомера могут быть использованы и другие структуры. Поэтому, следует иметь в виду, что настоящая заявка никоим образом не ограничивается как таковые описанными конкретными изомерами. Если в химическом названии не указана изомерная форма соединения, то это название относится ко всем возможным изомерным формам соединения или их смесям.

Кроме того, предполагается, что используемые в этом описании изобретения и приведенных далее пунктах формулы изобретения слова "составлять", "составляющий", "включать", "включающий", "охватывать" и "охватывающий" указывают на присутствие заявленных отличительных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но не исключает присутствия или добавления одного или более других отличительных признаков, целых чисел, компонентов, стадий или групп.

Далее, будут описаны примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[Формула 1]

Соединение формулы 1 может быть представлено следующей формулой 2.

[Формула 2]

Соединение формулы 1 может быть представлено следующей формулой 3, формулой 4, формулой 5 или формулой 6.

[Формула 3]

[Формула 4]

[Формула 5]

[Формула 6]

В формулах 1-6, R₁ представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₃~C₆ циклоалкила, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила или незамещенного или замещенного гетероарила.

Конкретно, R₁ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкил, C₁~C₆галогеналкокси, арил, гетероарил, алкил(C₁~C₆) арил или алкил(C₁~C₆) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₃~C₆ циклоалкила, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного C₆~C₁₀ арила или незамещенного или замещенного C₅~C₁₀ гетероарила.

Более конкретно, R₁ представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, незамещенный или замещенный бензил или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный C₁~C₆ линейный алкил может быть замещен с помощью C₃~C₆ циклоалкила, и замещенный бензил или замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положения, или может быть замещен с помощью фенила.

Еще более конкретно, R₁ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил,

где X₁ может представлять собой водород, галоген, C₁~C₃ линейный алкил, CF₃, CN, NO₂ или арил.

В формулах 1-6, R₃ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, арил, гетероарил, алкил(C₁~C₆) арил или алкил(C₁~C₆) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного C₆~C₁₀ арила или незамещенного или замещенного C₅~C₁₀ гетероарила.

Конкретно, R₃ представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, незамещенный или замещенный C₁~C₆ алкокси, галоген или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и замещенный C₁~C₆ алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.

Более конкретно, R₃ представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, незамещенный или замещенный C₁~C₆ алкокси, галоген или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и замещенный C₁~C₆ алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.

Еще более конкретно, R₃ представляет собой водород, C₁~C₃ линейный алкил, незамещенный или замещенный C₁~C₃ алкокси, галоген,

где X₄ представляет собой водород или галоген, и замещенный C₁~C₃ алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.

В формулах 1-6, R₂ представляет собой водород, линейный алкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

R₂ конкретно представляет собой C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкокси, C₁~C₆ галогеналкил, арил, гетероарил, алкил(C₁~C₆) арил или алкил(C₁~C₆) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного C₆~C₁₀ арила, незамещенного или замещенного C₅~C₁₀ гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

R₂ более конкретно представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, незамещенный или замещенный бензил или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный линейный алкил замещен с помощью галогена, замещенный бензил замещен с помощью галогена, C₁~C₃ линейного алкила, трифторметила, циано, нитро, C₁~C₃ алкокси или арила, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и 2-фенилэтил замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений.

Еще более конкретно, R₂ представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, незамещенный или замещенный C₁~C₃ алкокси,

где замещенный C₁~C₆ линейный алкил замещен с помощью галогена.

В формулах 1-6, R₄ и R₄’ каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

Конкретно, R₄ и R₄’ каждый независимо представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, C₂~C₆ алкенил, C₂~C₆ алкинил, C₁~C₆ алкилтио, арил, гетероарил, алкил(C₁~C₆) арил или алкил(C₁~C₆) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного C₆~C₁₀ арила, незамещенного или замещенного C₅~C₁₀ гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

Более конкретно, R₄ и R₄’ каждый независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, C₂~C₆ алкинил, C₁~C₆ алкилтио, незамещенный или замещенный бензил, 2-нафтилметил или 1-нафтилметил, где замещенный линейный алкил может быть замещен с помощью метилтио, алкинил, или бензилоксикарбониламино, и замещенный бензил может быть замещен с помощью галогена, арила, нитро, циано, C₁~C₃ алкокси, трифторметила или бензилокси, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений.

Еще более конкретно, R₄ и R₄’ каждый независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₄ линейный алкил, C₃~C₄ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил,

где замещенный C₁~C₄ линейный алкил замещен с помощью C₃~C₆ циклоалкила.

R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10 членного моноциклического или бициклического кольца, где R₄’ может представлять собой водород.

В формулах 1-6, L₁ представляет собой C₁~C₁₀ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из C₁~C₆ алкила, C₃~C₆ циклоалкила, C₁~C₆ алкокси, гидроксила, оксо или галогена, и C₁~C₆ алкил, C₃~C₆ циклоалкил и C₁~C₆ алкокси может быть замещен с помощью незамещенного или замещенного арила. Конкретно, L₁ представляет собой C₁~C₄ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью водорода, оксо, гидроксила, C₁~C₄ алкокси или C₁~C₄ алкила, и C₁~C₄ алкокси может быть замещен с помощью бензила. Более конкретно, L₁ представляет собой C₁~C₄ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью водорода, оксо, гидроксила, C₁~C₄ алкила или .

В формуле 1, Q может представлять собой S, Se, NR, P, P(O), P(O)₂ или P(O)OR.

В формулах 1-6, R представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, би- или трициклоалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила или незамещенного или замещенного гетероарила. Конкретно, R может представлять собой водород, незамещенный или замещенный C₁~C₄ линейный алкил,

В формулах 1-6, m может представлять собой целое число 1 или 2, и n может представлять собой целое число в диапазоне от 1 до 4. Конкретно, m и n могут представлять собой 1.

В формуле 1, X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₁~C₆ галогеналкила, C₁~C₆ галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.

Соединение по настоящему изобретению может включать одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений, формулы которых представлены в таблице 1 ниже.

[Таблица 1]

Используемый в этом изобретении термин "лечение" относится к терапевтическому, профилактическому или непостоянному методу лечения или методу профилактики. Используемый в этом изобретении термин "профилактика" относится к любому действию по подавлению возникновения рака или отсрочке возникновения рака при введении фармацевтической композиции. Применительно к целям настоящего изобретения, положительные или желаемые клинические результаты включают, но этим не ограничивая, поддающееся обнаружению или не поддающееся обнаружению облегчение симптомов, ослабление тяжести заболевания, стабильное (то есть неослабленное) состояние заболевания, медленное прогрессирование или отсрочка прогрессирования заболевания, или смягчение, улучшение, отсутствие необходимости в постоянном лечении, или облегчение течения заболевания, или ремиссия (частичная или полная). "Лечение" может также означать увеличение периода выживаемости по сравнению с ожидаемой периодом выживаемостью без какого-либо лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, которые уже страдает от болезненного состояния или расстройства, или субъектов, у которых болезненное состояние или расстройство было предотвращено, а также субъектов, которые предрасположены к возникновению болезненного состояния или расстройства.

Используемое в этом изобретении выражение "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к количеству соединения формулы I, которое является достаточным (i) для лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) для ослабления, улучшения или облегчения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) для предотвращения или отсрочки возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в изобретении, при введении соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Количество соединения, соответствующее такому эффективному количеству будет зависеть от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, характеристика (например, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении. При этом, количество соединения может быть определено обычным способом специалистом в данной области.

Используемые в этом изобретении термины "рак" и "раковое" обычно относится к физиологическому состоянию или выражает физиологическое состояние млекопитающего, которое характеризуется патологическим или неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но этим не ограничивая, карциному, лимфому, бластому, саркому, и лейкоз, или злокачественную лимфоидную опухоль. Более конкретные примеры такого рака включают плоскоклеточную карциному (например, эпителиальную плоскоклеточную карциному), рак легких (в том числе мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарцинома легких и плоскоклеточная карцинома легких), перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный язва, рак желудка или желудочно-кишечного тракта, включающий рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или нефритический синдром, рак предстательной железы, рак влагалища, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному анального канала, карциному полового члена, рак кожи, в том числе меланому, и рак головы и шеи.

Используемый в этом изобретении термин "фармацевтически приемлемая” указывает на то, что вещество или композиция химически и/или токсикологически совместимы с млекопитающим, подвергаемым лечению с их использованием, и/или с другими компонентами, входящими в лекарственный препарат.

Используемый в этом изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль” относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения по настоящему изобретению.

Используемая в этом изобретении "фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения, описанного в этом изобретении. Примеры этой соли соль включают, но этим не ограничивая, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные (мезилатные), этансульфонатные, этандисульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Фармацевтически приемлемая соль содержать включение другой молекулы, например, ацетатные ионы, сукцинатные ионы или другие противоионы. Противоионы могут представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. В случае, когда множество заряженных атомов включены в часть фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемая соль может иметь множество противоионов. Поэтому, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, структурный изомер, оптический изомер, или стереоизомер, или их комбинацию. Соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль обладает эффектом ингибирования активности рака при его применении в монотерапии.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает соединение, представленное формулой 1, или a фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, структурный изомер, оптический изомер, или стереоизомер, или их комбинацию. Соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль обладает эффектом ингибирования активности рака при его применении в случае резистентной формы рака в комбинации с противораковым лекарственным средством или с лучевой терапией.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, рак или резистентная форма рака могут включать один или более типов рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака крови, рака мочевого пузыря, рака почек, меланомы, рака толстой кишки, рака костей, рака кожи, раковых образований головы и шеи, рака матки, рака прямой кишки, рака головного мозга, рака анального канала, карциномы фаллопиевой трубы, эндометриальной карциномы, рака влагалища, карциномы женских наружных половых органов, рака пищевода, рака тонкой кишки, карциномы железы внутренней секреции, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака мочеточников, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, лейкоза, опухоли центральной нервной системы (CNS), опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга и аденомы гипофиза.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, противораковое средство может включать одно или более противораковых средств, выбранных из группы, состоящей из азотистого иприта, иматиниба, оксалиплатина, ритуксимаба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, гефитиниба, вандетаниба, нилотиниба, семаксаниба, бозутиниба, акситиниба, маситиниба, цедираниба, лестауртиниба, трастузумаба, гефитиниба, бортезомиба, сунитиниба, пазопаниба, тоцераниба, нинтеданиба, регорафениба, семаксаниба, тивозаниба, понатиниба, кабозантиниба, карбоплатина, сорафениба, ленватиниба, бевацизумаба, цисплатина, цетуксимаба, вискум альбум, аспарагиназы, третиноина, гидроксикарбамида, дазатиниба, эстрамустина, гемтузумаб озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, гептаплатина, метиламинолевулиновой кислоты, амсакрина, алемтузумаба, прокарбазина, алпростадила, нитрата гольмия хитозана, гемцитабина, доксифлуридина, пеметрекседа, тегафура, капецитабина, гимерацила, отерацила, азацитидина, метотрексата, урацила, цицитарабина, фторурацила, флударабина, эноцитабина, флутамида, капецитабина, децитабина, меркаптопурина, тиогуанина, кладрибина, кармофура, ралтитрекседа, доксетаксела, паклитаксела, кабазитаксела, иринотекана, белотекана, топотекана, винорелбина, этопозида, винкристина, винбластина, тенипозида, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, митоксантрона, митомицина, блеомицина, даунорубицина, дактиномицина, пирарубицина, акларубицина, пепромицина, темсиролимуса, темозоломида, бусульфана, ифосфамида, циклофосфамида, мелфалана, альтретамина, дакабазина, тиотепы, нимустина, хлорамбуцила, митолактола, лейковорина, третонина, эксместана, аминоглютетимида, анагрелида, олапариба, навельбина, падразола, тамоксифена, торемифена, тестолактона, анастрозола, летрозола, борозола, бикалутамида, ломустина, вориностата, энтиностата и кармустина.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и противораковое лекарственное средство при отношении концентраций от 1:0,001 до 1:1000 молей, от 1:0,01 до 1:100 молей, от 1:0,1 до 1:50 молей или от 1:0,1 до 1:20 молей.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может находиться в форме капсулы, таблетки, гранулы, инъекционного раствора, мази, порошка или напитка.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть приготовлена и может быть применена в форме для перорального введения (такой как порошок, гранула, капсула, таблетка, водная суспензия и другие подобные пероральные формы), в форме препарата для наружного применения, в форме суппозитория и инъекционного раствора.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может быть смешан и использован со связующим веществом, смазывающим веществом, разрыхлителем, вспомогательным веществом, солюбилизатором, диспергирующим веществом, стабилизатором, суспендирующим веществом, пигментом или ароматизатором в случае перорального введения, а в случае инъекционных препаратов, с буфером, консервантом, обезболивающим средством, солюбилизатором, изотоническим средством или стабилизатором, и в случае местного применения, с основой, вспомогательным веществом, смазывающим веществом или консервантом. Состав фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть смешан с фармацевтически приемлемым носителем и приготовлен в различных формах. Например, для перорального введения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме таблетки, пастилки, капсулы, эликсира, суспензии, сиропа, вафли или в других подобных формах, и может быть приготовлена в форме ампулы с разовой дозой или в лекарственной форме для многократного введения в случае инъекции. Кроме того, препарат фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть приготовлен в форме раствора, суспензии, таблетки, капсулы, препарата с замедленным высвобождением, и в других подобных формах.

Носитель, вспомогательное вещество и разбавитель для приготовления лекарственной формы могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло, наполнитель, антикоагулянт, смазывающее вещество, увлажняющее вещество, ароматизатор, эмульгатор, консервант или другие подобные вещества.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой 1, по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом и/или вспомогательным веществом.

В настоящем изобретении, термин "адъювант" относится к веществу, которое может вызывать, усиливать или модифицировать специфическую реакцию с активным ингредиентом по настоящему изобретению при одновременном или последовательном введении. Например, известные адъюванты для инъецируемых растворов включают соединения алюминия (например, гидроксид алюминия или фосфат алюминия), сапонины (например, QS21), мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки (например, гамма интерферон или TNF), M59, сквален или полиол.

Способ введения фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать пероральное, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрамедуллярное, интратекальное, интракардиальное, трансдермальное, подкожное, интраперитонеальное, интраназальное, интестинальное, местное, сублингвальное или ректальное введение, но настоящее изобретение не ограничивается указанными способами.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть введена перорально или парентерально. Для парентерального введения, могут быть выбраны такие способы введения, как наружное применение на коже, интраперитонеальная инъекция, ректальное введение, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или интраторакальная инъекция.

Доза фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от состояния пациента и массы тела, тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа введения, и продолжительности периода введения, и может быть соответствующим образом выбрана обычным специалистом в данной области. Например, фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может вводиться ежесуточно при дозе от 0,0001 до 1000 от или 0,001 до 500 мг/кг. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться один раз в сутки или раздельными дозами. Предполагается, что величины этой дозы никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении рака.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении резистентной формы рака.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении раковых стволовых клеток.

Резистентная форма рака и соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль являются аналогичными описанным выше, и, поэтому, далее их подробное описание будет опущено.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения рака или резистентной формы рака, который включает: введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, структурного изомера, оптического изомера или стереоизомера, или их комбинации субъекту с резистентной формой рака. В случае введения, химиотерапевтические средства, применяемые для лечения рака или пролиферативного заболевания, могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно.

Термин "введение" относится к введению заранее определенного вещества субъекту, используя подходящий способ.

"Субъект с резистентной формой рака" относится к субъекту, у которого развилась резистентная форма рака или который имеет высокую вероятность развития резистентной формы рака и, вследствие этого, нуждается в соответствующем лечении, и может представлять собой субъекта, в отношении которого уже была проведена противораковая терапия, например, хирургическое удаление опухоли, химиотерапия с использованием противоракового лекарственного средства, лучевая терапия или иммунотерапия, но у которого был обнаружен рецидив, обусловленный резистентностью к упомянутым выше терапиям.

Субъектом с резистентной формой рака может быть человек, корова, собака, морская свинка, кролик, цыпленок, насекомое или другие подобные существа. Конкретно, субъектом с резистентной формой рака может быть млекопитающее, такое как человек, корова, лошадь, собака, овца, коза, кошка, или другие подобные млекопитающие. Субъект может представлять собой субъекта, у которого развился рак или для которого существует высокая вероятность развития рака.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лучевой терапии, который включает: введение описанного выше соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту с резистентной формой рака, и облучение субъекта с помощью радиоактивного излучения.

Резистентная форма рака, субъект с резистентной формой рака и соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль являются аналогичными описанным выше, и, поэтому, далее их подробное описание будет опущено.

Для облучения радиоактивным излучением, может быть применен любой метод облучения, традиционно используемый для лучевой терапии рака, или метод облучения радиоактивным излучением, который может быть разработан в будущем.

В случае, когда введение соединения, представленного формулой 1, по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли используют в комбинации с облучением радиоактивным излучением, может достигаться синергетический эффект по ингибированию роста раковых клеток или раковых стволовых клеток и/или по индуцированию гибель клеток, вследствие чего достигается не только эффективное предотвращение или лечение рака, но также и предотвращение резистентности лучевой терапии или метастазирования или повторного проявления рака.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Примеры синтезов

Соединения, представленные в таблице 1, получали с использованием метода, описанного в приведенном далее примере синтеза.

[Формула 7]

2-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)гексагидро-2H-пиразино[1,2-a]пиразин-6,9-дион получали путем проведения реакции в 10 стадий, описанной ниже. Метод синтеза на каждой стадии был подробно описан следующим образом.

1) Стадия 1

[Схема 1]

Как показано на схеме 1, бензотиофен (1,0 эквивалент) охлаждали до -78°С в присутствии растворителя тетрагидрофурана, и добавляли раствор 2,5M н-бутиллития (1,2 эквивалента). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при поддержании температуры при -78°С, и добавляли по каплям этилйодид (2,0 эквивалента), и перемешивали при 0°С в течение одного часа. Подтверждали завершение реакции, и реакцию прерывали путем использования водный раствор хлорида аммония и этилацетата. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-этил бензотиофена.

2) Стадия 2

[Схема 2]

2-этил бензотиофен (1,0 эквивалент) добавляли к метиленхлориду (MC) и охлаждали до 0°С, и при поддержании температуры при 0°С последовательно добавляли хлорид олова(IV) (1,5 эквивалента) и дихлорметилметиловый эфир (1,5 эквивалента), и затем перемешивали в течение одного часа. Подтверждали завершение реакции, и реакцию прерывали путем использования водного раствора хлорида аммония и метиленхлорида. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-этил-1-бензотиофен-3-карбальдегида.

3) Стадия 3

[Схема 3]

Добавляли пиперазин-2-карбоновую кислоту (1,0 эквивалент), диоксан и дистиллированную воду и охлаждали до 5°С или ниже. Затем добавляли дитретбутилдикарбонат (1,1 эквивалента) при поддержании температуры при 10°С или ниже. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем добавляли карбонат натрия (1,1 эквивалента) и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли 9-флуоренилметила хлорформиат (1,2 эквивалента), перемешивали в течение ночи, и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и 1 M хлористоводородную кислоту, и величину pH полученной смеси доводили до pH 2-3. Затем смесь энергично перемешивали до тех пор, пока остаток полностью не растворялся. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Проводили перекристаллизацию в органическом слое с помощью EA с получением 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты.

4) Стадия 4

[Схема 4]

Раствор 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты, бензилового спирта (1,02 эквивалента) и трифенилфосфина (1,02 эквивалента) в безводном метиленхлориде охлаждали до 0°С в токе азота. Добавляли диэтил азодикарбоксилат (DEAD) (1,02 эквивалента) и перемешивали в течение одного часа при поддержании температуры при 0°С или ниже. Добавляли воду, и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут. Затем сушили органический слой над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-(третбутил)пиперазин-1,2,4-трикарбоксилата.

5) Стадия 5

[Схема 5]

Как показано на схеме 5, трифторуксусную кислоту (TFA) (2,0 объема) добавляли к раствору 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-(третбутил)пиперазин-1,2,4-трикарбоксилата в метиленхлориде (5,0 объемов) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь нейтрализовывали бикарбонатом натрия и затем экстрагировали метиленхлоридом, и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил пиперазин-1,2-дикарбоксилата.

6) Стадия 6

[Схема 6]

2-этил-1-бензотиофен-3-карбальдегид (1,0 эквивалент), полученный на стадии 2, и 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил пиперазин-1,2-дикарбоксилат (1,2 эквивалента), полученный на стадия 5, добавляли в 1,2-дихлорэтан (DCE) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,0 эквивалента), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли метиленхлорид и воду, и интенсивно перемешивали в течение 20 минут. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)-метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата.

7) Стадия 7

[Схема 7]

При комнатной температуре, 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-1,2-ди-карбоксилат (1,0 эквивалент) растворяли в диметилформамиде, и затем добавляли пиперидин (10 эквивалентов; 25% пиперидина в растворителе) и перемешивали в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат, пиперидин в растворе, промывали водным раствором хлорида аммония. Полученный реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилата.

8) Стадия 8

[Схема 8]

При комнатной температуре, бензил 4-((2-этилбензофуран-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилат (1,0 эквивалент), N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (1,1 эквивалента) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (1,2 эквивалента) растворяли в диметилформамиде и добавляли N, N-диизопропил-этиламин (1,5 эквивалента), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерывали путем использования водного раствора хлорида аммония и этилацетата. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением бензил 1-((третбутоксикарбонил)глицил)-4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилата.

9) Стадия 9

[Схема 9]

Как показано на схеме 9, бензил 1-((третбутоксикарбонил)-глицил)-4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, полученный на стадии 8, растворяли в метиленхлориде (5,0 объемов) при комнатной температуре, и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 объема), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию завершали, реакционный раствор нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)-1-глицилпиперазин-2-карбоксилата.

10) Стадия 10

[Схема 10]

Бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)-1-глицилпиперазин-2-карбоксилат, полученный на стадии 9, растворяли в изопропаноле (5,0 объемов) и затем добавляли уксусную кислоту (1,5 объема), подогревали и перемешивали в течение одного часа. После завершения реакции, полученный реакционный раствор нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)гексагидро-2H-пиразино[1,2-a]пиразин-6,9-диона (S101).

[Формула 7]

S101

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,81-3,67 (м, 2H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,10, 161,85, 146,58, 140,52, 138,09, 125,68, 124,02, 123,78, 122,22, 122,19, 56,99, 56,38, 53,28, 51,39, 44,61, 41,59, 22,13, 16,20.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 344,1427, обнаруженная 344,1423.

[Формула 8]

S102

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,49 (м, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,49-4,44 (м, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68-3,65 (м, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,13 (кв, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,48 (дд, J=7,0 Гц, 19,0 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,06, 165,96, 165,49, 165,41, 146,44, 140,56, 138,09, 125,83, 123,99, 123,75, 122,26, 122,17, 57,45, 57,16, 56,74, 56,53, 53,31, 51,59, 51,46, 50,92, 50,62, 41,75, 22,11, 21,56, 21,48, 16,20.

MS (ESI) m/z для C₁₉H₂₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 358,1584, обнаруженная 358,1579.

[Формула 9]

S103

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 4,78-4,44 (м, 1H), 4,05-3,98 (м, 2H), 3,80-3,66 (м, 2H), 3,50-3,48 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 2H), 1,89-1,60 (м, 3H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97-0,90 (м, 6H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 165,93, 165,71, 165,52, 164,98, 146,45, 140,51, 138,09, 125,81, 124,02, 123,77, 122,21, 122,18, 57,48, 56,65, 56,35, 53,60, 53,23, 51,60, 51,43, 44,21, 44,09, 41,81, 24,13, 23,44, 23,22, 22,14, 21,39, 21,35, 16,18.

MS (ESI) m/z для C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,4056.

[Формула 10]

S105

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,07-4,01 (м, 1H), 3,89-3,75 (м, 2H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,55-3,49 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,14-2,00 (м, 2H), 1,85-1,57 (м, 4H), 1,56-1,40 (м, 1H), 1,35-1,05 (м, 9H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,71, 166,08, 164,96, 163,41, 146,42, 140,54, 138,09, 128,59, 127,62, 127,04, 125,83, 124,00, 123,76, 122,24, 122,17, 60,21, 59,81, 57,40, 57,07, 56,59, 56,38, 53,36, 53,22, 51,80, 51,39, 43,56, 42,00, 41,80, 41,38, 29,36, 29,17, 26,69, 26,46, 26,40, 26,24, 25,96, 25,85, 25,73, 22,12, 16,20.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₃₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 426,2210, обнаруженная 426,2210.

[Формула 11]

S106

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,76 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,15-4,13 (м, 2H), 3,81-3,66 (м, 2H), 3,53-3,49 (м, 1H), 2,95 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,88-2,70 (м, 4H), 2,24-2,02 (м, 3H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 165,73, 165,32, 163,17, 162,57, 146,48, 140,52, 138,09, 128,64, 127,07, 125,76, 124,01, 123,77, 122,19, 78,95, 78,53, 72,91, 57,28, 56,55, 53,75, 53,28, 51,40, 41,74, 31,66, 25,95, 25,45, 22,73, 22,13, 16,18, 14,20.

MS (ESI) m/z для C₂₁H₂₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 382,1584, обнаруженная 382,1594.

[Формула 12]

S107

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84-7,82 (м, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 4,50-4,44 (м, 1H), 4,18-4,16 (м, 1H), 4,07-4,05 (м, 1H), 3,81-3,66 (м, 2H), 3,49 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,95 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,60-2,55 (м, 1H), 2,25-2,11 (м, 3H), 2,09-2,02 (м, 4H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,13, 166,01, 164,70, 164,06, 146,43, 140,53, 138,09, 125,79, 124,01, 123,76, 122,23, 122,17, 57,43, 56,84, 56,71, 56,33, 53,92, 53,82, 53,25, 51,57, 51,35, 41,82, 33,62, 33,31, 29,42, 29,28, 22,13, 16,19, 15,25, 15,09.

MS (ESI) m/z для C₂₁H₂₇N₃O₂S₂ [M+H]⁺: рассчитанная 418,1618, обнаруженная 418,1618.

[Формула 13]

S108

¹H ЯМР ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82-7,75 (м, 2H), 7,32-7,25 (м, 7H), 6,56-6,52 (м, 1H), 4,46 (т, J=11,5 Гц, 1H), 4,19-4,02 (м, 2H), 3,80-3,53 (м, 5H), 3,03-2,69 (м, 6H), 2,28-2,06 (м, 2H), 1,34-1,31 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,43, 162,88, 140,38, 138,02, 137,42, 128,94, 128,79, 128,77, 128,57, 127,52, 127,46, 127,00, 124,01, 123,77, 122,15, 57,26, 56,59, 54,52, 53,89, 53,18, 51,22, 46,19, 41,58, 37,41, 36,84, 36,78, 22,10, 16,09.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₉N₃O₂S₂ [M+H]⁺: рассчитанная 480,1774, обнаруженная 480,1782.

[Формула 14]

S109

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ7,85-7,75 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,51-4,36 (м, 1H), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,81-3,65 (м, 3H), 3,60-3,38 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,36-1,31 (м, 3H)

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 167,03, 164,35, 163,16, 162,69, 146,41, 146,37, 140,61, 140,54, 138,09, 138,06, 126,04, 125,78, 124,00, 123,93, 123,73, 123,68, 122,33, 122,22, 122,14, 122,11, 61,02, 58,96, 58,59, 56,99, 56,22, 55,84, 53,47, 53,18, 51,81, 51,26, 45,35, 45,28, 41,93, 41,60, 29,99, 29,80, 22,11, 21,90, 21,76, 16,19, 16,16.

MS (ESI) m/z для C₂₁H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 384,1740, обнаруженная 384,1746.

[Формула 15]

S111

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,76-7,71 (м, 2H), 7,41-7,03 (м, 8H), 4,48-4,25 (м, 2H), 3,84-3,78 (м, 0,5H), 3,70 (дд, J=13,0 Гц, 65,5 Гц, 1H),3,44 (дд, J=13,0 Гц, 27,5 Гц, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 3,21-3,16 (м, 0,5H), 3,08-2,83 (м, 4H), 2,77-2,62 (м, 1H), 2,58-2,37 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,87-1,65 (м, 1H), 1,34-1,27 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,56, 165,99, 164,52, 162,74, 146,41, 146,22, 140,55, 140,52, 138,07, 135,17, 134,88, 131,05, 130,09, 128,85, 128,82, 127,73, 127,49, 125,84, 123,92, 123,71, 122,23, 122,19, 122,13, 57,51, 56,27, 56,23, 55,98, 55,83, 55,59, 53,25, 52,91, 51,19, 51,14, 41,71, 41,36, 40,76, 22,09, 22,03, 16,18.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 434,1897, обнаруженная 434,1895.

[Формула 16]

S112

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,78-7,72 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 3H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,83-2,83 (м, 8H), 2,83-2,37 (м, 2H), 2,05-1,68(м, 2H), 1,35-1,27 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,18, 162,30, 146,47, 140,48,138,05, 133,81, 133,60, 133,43, 132,54, 131,40, 128,94, 125,75, 124,05, 123,96, 123,76, 122,16, 56,21, 56,07, 55,84, 55,65, 53,17, 53,08, 51,21, 51,05, 41,65, 41,39, 40,57, 39,97, 22,13, 22,06, 16,26, 16,16.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆ClN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 468,1507, обнаруженная 468,1507.

[Формула 17]

S113

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,79-7,72 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36-7,23 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,90-2,85 (м, 8H), 2,78-2,41 (м, 2H), 2,05-1,65 (м, 2H), 1,35-1,28 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,16, 162,24, 146,43, 140,48, 138,06, 134,87, 134,05, 133,95, 132,93, 131,89, 131,75, 125,75, 124,06, 123,96, 123,76, 122,15, 121,87, 121,70, 57,68, 56,20, 56,15, 56,01, 55,90, 55,58, 53,21, 53,13, 52,47, 51,13, 51,04, 41,68, 41,42, 40,69, 40,11, 22,13, 16,31, 16,18.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆BrN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 512,1002, обнаруженная 512,1002.

[Формула 18]

S114

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,77-7,72 (м, 2H), 7,37-7,24 (м, 2H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,13-7,08 (м, 2H), 7,00 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,48-4,27 (м, 2H), 3,84-3,47 (м, 2H), 3,36-3,18 (м, 2H), 3,03-3,86 (м, 4H), 2,77-2,43 (м, 2H), 2,04-1,68 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 3H) .

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,19, 163,33, 162,45, 161,39, 146,43,140,41, 140,36, 137,98, 132,55, 132,49, 131,57, 131,52, 130,81, 130,52, 123,93, 123,88, 123,67, 122,07, 115,72, 115,68, 115,55, 115,52, 56,12, 56,00, 55,69, 55,62, 53,12, 52,97, 51,01, 41,55, 41,28, 40,34, 39,69, 22,04, 21,93, 16,06.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆FN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 452,1803, обнаруженная 452,1798.

[Формула 19]

S115

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,78-7,72 (м, 2H), 7,37-7,24 (м, 3H), 7,21-7,06 (м, 1H), 6,95-6,86 (м, 1H), 4,49-4,27 (м, 2H), 3,86-3,49 (м, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 3,23-2,98 (м, 2H), 2,94-2,83 (м, 3H), 2,78-2,48 (м, 2H), 2,04-1,68 (м, 2H), 1,33-1,30 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,79, 162,28, 146,43, 140,39, 140,35, 137,98, 137,95, 132,03, 131,96, 128,56, 127,64, 127,01, 126,01, 123,96, 123,92, 123,69, 122,07, 119,82, 119,69, 118,95, 118,81, 117,60, 117,44, 117,31, 56,16, 55,88, 55,44, 53,09, 53,02, 51,40, 51,04, 41,55, 41,36, 40,11, 39,54, 22,05, 21,90, 16,05, 16,03.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₅F₂N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 470,1708, обнаруженная 470,1702.

[Формула 20]

S116

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,77-7,71 (м, 2H), 7,68-7,65 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 3H), 4,43-4,31 (м, 2H), 3,85-3,82 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 65,0 Гц, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 0,5H), 3,14-3,09 (м, 0,5H), 3,08-3,03 (м, 1H), 3,02-2,96 (м, 0,5H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,78-2,60 (м, 1H), 2,56-2,37 (м, 1H), 2,04-1,80 (м, 1,5H), 1,53-1,44 (м, 0,5H), 1,31-1,26 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,34, 165,91, 163,97, 162,11, 146,43, 146,31, 140,48, 140,46, 139,31, 139,26, 138,03, 131,44, 130,46, 128,63, 127,09, 125,70, 125,66, 125,61, 125,58, 123,99, 123,91, 123,75, 123,69, 122,18, 122,12, 57,37, 56,22, 56,18, 56,10, 55,96, 55,53, 53,21, 52,83, 51,10, 51,01, 41,68, 41,51, 40,97, 40,35, 22,07, 21,87, 16,09.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 502,1771, обнаруженная 502,1758.

[Формула 21]

S117

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,77-7,70 (м, 2H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,46-4,29 (м, 2H), 3,85-3,78 (м, 0,5H), 3,66 (дд, J=13,0 Гц, 54,0 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 0,5H), 3,32-3,24 (м, 1H), 3,13-2,96 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,81-2,68 (м, 1H), 2,61-2,36 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1,5H), 1,59-1,51 (м, 0,5H), 1,35-1,28 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,19, 165,77, 163,62, 162,08, 146,50, 146,44, 140,86, 140,74, 140,46, 140,39, 138,04, 132,39, 132,33, 131,85, 130,89, 128,63, 127,70, 127,09, 125,63, 125,44, 124,07, 123,98, 123,81, 123,75, 122,15, 118,49, 118,45, 111,73, 111,55, 65,30, 57,31, 56,29, 56,15, 56,04, 55,77, 55,37, 53,20, 51,52, 51,15, 41,70, 41,51, 41,09, 40,47, 22,09, 16,23, 16,17.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₆N₄O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 459,1849, обнаруженная 459,1833.

[Формула 22]

S118

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,26-8,23 (м, 1H), 8,16-8,13 (м, 1H), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,36-7,21 (м, 3H), 4,48-4,33 (м, 2H), 3,85-3,80 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 52,5 Гц, 1H), 3,50-3,45 (м, 0,5H), 3,44-3,26 (м, 2H), 3,22-3,10 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,89 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,84-2,76 (м, 1,5H), 2,72-2,67 (м, 0,5H), 2,60-2,42 (м, 1H), 2,03-1,89 (м, 1,5H), 1,61-1,51 (м, 0,5H), 1,31-1,27 (м, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,24, 165,90, 163,51, 162,06, 147,58, 147,54, 146,51, 146,47, 142,89, 140,45, 140,37, 138,04, 138,01, 131,93, 131,00, 128,64, 127,10, 125,61, 125,36, 124,02, 123,97, 123,79, 123,72, 122,13, 122,09, 57,28, 56,36, 56,17, 55,75, 55,35, 53,20, 53,11, 51,45, 51,18, 41,74, 41,54, 40,74, 40,16, 22,09, 21,99, 16,13.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆N₄O₄S [M+H]⁺: рассчитанная 479,1748, обнаруженная 479,1732.

[Формула 23]

S119

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,74-7,18 (м, 13H), 4,47-4,30 (м, 2H), 3,86-3,80 (м, 0,5H), 3,63 (дд, J=13,0 Гц, 71,0 Гц, 1H), 3,45-3,39 (м, 0,5H), 3,36-3,15 (м, 2H), 3,13-3,07 (м, 0,5H), 3,02-2,96 (м, 1,5H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,75-2,70 (м, 0,5H), 2,57-2,47 (м, 2H), 2,46-2,38 (м, 0,5H), 2,03-1,86 (м, 1,5H), 1,61-1,53 (м, 0,5H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 1,5H), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 1,5H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,68, 166,12, 164,63, 162,50, 146,36, 146,12, 140,75, 140,53, 140,48, 140,41, 138,03, 137,96, 134,07, 133,94, 131,68, 130,57, 129,15, 128,95, 127,79, 127,60, 127,42, 127,32, 127,13, 126,93, 125,83, 125,69, 123,95, 123,84, 123,67, 123,62, 122,22, 122,10, 122,03, 57,47, 56,29, 56,26, 56,09, 55,88, 53,26, 53,04, 51,03, 50,88, 41,68, 41,45, 41,06, 40,45, 22,08, 21,75, 16,14, 16,04.

MS (ESI) m/z для C₃₁H₃₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 510,2210, обнаруженная 510,2193.

[Формула 24]

S120

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,77-7,71 (м, 2H), 7,44-7,20 (м, 7H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,92-6,88 (м, 1H), 5,09 (с, 1H), 5,04-4,99 (м, 1H), 4,70-4,34 (м, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 68,5 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=13,0 Гц, 45,5 Гц, 1H), 3,34-3,30 (м, 0,5H), 3,29-3,24 (м, 0,5H), 3,17-3,12 (м, 0,5H), 3,05-2,81 (м, 4H), 2,77-2,60 (м, 1H), 2,57-2,35 (м, 1H), 2,03-1,82 (м, 1,5H), 1,73-1,66 (м, 0,5H),1,29 (т, J=7,5 Гц, 1,5H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 1,5H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,61, 166,00, 164,58, 162,84, 158,44, 146,40, 146,29, 140,57, 140,52, 138,08, 138,05, 136,84, 136,77, 132,07, 131,17, 128,73, 128,68, 128,19, 128,08, 127,51, 127,49, 127,37, 126,97, 125,87, 125,83, 123,97, 123,94, 123,71, 122,22, 122,13, 115,24, 115,20, 70,28, 70,12, 57,49, 56,37, 56,05, 55,98, 55,82, 53,30, 53,08, 51,20, 51,11, 41,68, 41,34, 40,52, 39,97, 22,10, 21,99, 16,17.

MS (ESI) m/z для C₃₂H₃₃N₃O₃S [M+H]⁺: рассчитанная 540,2315, обнаруженная 540,2292.

[Формула 25]

S121

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (м, 1H), 7,93-7,85 (м, 1H), 7,81-7,69 (м, 2H), 7,59-7,35 (м, 4H), 7,33-7,24 (м, 3H), 4,44-4,27 (м, 2H), 3,91-3,77 (м, 1H), 3,73-3,57 (м, 2H), 3,43-3,23 (м, 3H), 2,97-2,74 (м, 3H), 2,50-2,31 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,35-1,27 (м, 3H).

¹³C-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ165,62, 165,56, 164,56, 163,23, 146,28, 146,09, 140,45, 140,42,

137,99, 137,94, 134,14, 134,06, 132,44, 131,67, 131,42, 131,30, 129,58, 128,90, 128,75, 128,68,

128,48, 128,36, 126,63, 126,62, 126,13, 126,09, 125,74, 125,73, 125,40, 125,34, 124,32, 123,84,

123,79, 123,64, 123,61, 123,59, 122,14, 122,04, 122,01, 57,45, 56,39, 56,23, 55,56, 55,42, 55,31,53,14, 52,75, 51,08, 50,64, 41,66, 41,55, 38,48, 37,71, 21,99, 21,93, 16,10, 16,08.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2047

[Формула 26]

S122

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,94-7,89 (м, 1H), 7,82-7,73 (м, 2H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,60-7,46 (м, 3H), 7,42-7,29 (м, 1H), 7,32-7,12 (м, 3H), 4,45-4,37 (м, 2H), 3,76-3,52 (м, 2H), 3,34-3,12 (м, 2H), 2,98-2,83 (м, 2H), 2,75-2,57 (м, 3H), 2,48-2,38 (м, 2H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,27-1,22 (м, 3H);

¹³C-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,20, 165,90, 164,42, 162,50, 146,27, 145,95, 140,42, 140,33, 137,93, 137,85, 133,70, 133,42, 132,68, 132,57, 132,51, 132,42, 129,74, 129,18, 128,90, 128,42, 128,13, 127,93, 127,73, 127,61, 127,60, 126,50, 126,47, 126,11, 125,70, 125,66, 123,83, 123,67, 123,57, 123,50, 122,12, 122,10, 122,00, 121,93, 57,32, 56,27, 56,15, 56,02, 56,01, 55,43, 53,07, 52,40,50,94, 50,64, 41,55, 41,48, 41,36, 40,85, 21,97, 21,70, 16,13, 16,02.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2044

[Формула 27]

S126

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,70-3,3,63 (м, 2H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,09 (с, 9H) ;

¹³C-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ165,63, 162,11, 146,27, 140,48, 138,01, 125,81, 123,90, 123,65, 122,16, 122,07, 63,52, 57,83, 56,32, 53,18, 51,81, 41,76, 36,62, 29,69, 26,71, 22,02, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,2053.

[Формула 28]

S127

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 6H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,00-5,04 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,78 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,56-3,49 (м, 1H), 2,97-2,89 (м, 2H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,69-2,61 (м, 1H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,07-1,90 (м, 1H), 1,34-1,30 (м, 3H) ;

¹³C-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,10, 165,36, 163,45, 162,75, 146,35, 140,46, 140,44, 138,01, 137,98, 137,75, 129,00, 128,95, 128,79, 128,75, 128,51, 127,56, 127,08, 126,96, 126,65, 125,72, 125,70, 123,91, 123,89, 123,67, 123,65, 122,17, 122,16, 122,08, 65,21, 59,20, 59,17, 57,68, 57,07, 56,50, 56,48, 53,27, 53,14, 51,37, 51,32, 41,96, 41,80, 22,01, 16,11, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 420,1740, обнаруженная 420,1740.

[Формула 29]

S128

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 4,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,48-4,43 (м, 1H), 4,03 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,62 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95-2,89 (м, 2H), 2,79 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H), 2,33 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,10-1,97 (м, 3H), 1,70 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,61-1,52 (м, 1H), 1,43-1,37 (м, 2H), 1,32-1,29 (м, 3H) ;

¹³C-ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,20, 163,98, 162,15, 162,09, 146,28, 146,27, 140,52, 140,49, 138,00, 125,84, 125,79, 123,90, 123,87, 123,63, 123,61, 122,22, 122,20, 122,04, 59,03, 58,78, 57,59, 57,57, 57,19, 57,03, 53,22, 53,20, 51,42, 51,19, 42,60, 42,43, 41,38, 41,34, 32,28, 31,67, 24,69, 24,57, 24,48, 24,44, 22,02, 16,10, 16,09.

MS (ESI) m/z для C₂₂H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 398,1897, обнаруженная 398,1891.

[Формула 30]

S135

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,24-7,13 (м, 4H), 5,46 (д, J=17,0 Гц, 1H), 4,53-4,53 (м, 1H), 4,24-4,19 (м, 2H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,84 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,63-3,59 (м, 1H), 3,45-3,40 (м,1H), 2,99-2,93 (м, 3H), 2,87-2,84 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,56, 162,52, 146,36, 140,49, 138,01, 132,13, 131,00, 128,92, 127,07, 126,95, 126,29, 125,76, 123,90, 123,65, 122,20, 122,07, 57,10, 57,05, 55,51, 53,23, 51,18, 44,07, 41,47, 34,42, 22,04, 16,13.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 446,1896, обнаруженная 446,1889.

[Формула 31]

S136

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,81 (м, 1H), 7,75-7,73 (м, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,37-4,32 (м, 2H), 4,24-4,20 (м, 1H), 4,04-4,01 (м, 1H), 3,91-3,86 (м, 1H), 3,78 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,57-3,54 (м, 1H), 3,34 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,96-2,91 (м, 2H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,36-2,31 (м, 1H), 2,09 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,17 (с, 9H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 167,28, 162,95, 146,28, 140,52, 138,00, 125,93, 123,87, 123,61, 122,24, 122,03, 74,48, 67,09, 56,97, 56,80, 55,78, 54,49, 53,41, 51,14, 41,52, 38,85, 33,98, 28,23, 25,64, 24,95, 22,03, 16,11.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₃₃N₃O₃S [M+H]⁺: рассчитанная 456,2315, обнаруженная 465,2308.

[Формула 32]

S141

¹H ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 7,75-7,68 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 4H), 7,26-7,25 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 4,43-4,20 (м, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,70-3,49 (м, 1H), 3,38-3,28 (м, 2H), 3,23-3,13 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 2H), 2,81-2,50 (м, 3H), 2,27-2,17 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 8H), 1,33-1,26 (м, 3H), 1,24-1,15 (м, 2H), 1,04-0,91 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ165,42, 165,21, 164,20, 162,52, 146,16, 145,92, 140,49, 140,45, 137,98, 137,94, 134,83, 134,41, 131,10, 130,02, 128,92, 128,62, 127,83, 127,45, 125,92, 125,91, 123,74, 123,55, 123,52, 122,22, 122,12, 121,98, 60,97, 60,35, 57,62, 56,92, 55,16, 54,78, 53,09, 52,57, 50,71, 50,42, 49,82, 49,62, 41,37, 40,88, 37,39, 36,55, 35,71, 35,26, 31,12, 31,06, 30,53, 30,51, 26,33, 26,28, 25,83, 25,74, 25,65, 25,60, 21,99, 21,93, 16,07, 16,07.

MS (ESI) m/z для C₃₂H₃₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 530,2836, обнаруженная 530,2824.

[Формула 33]

S142

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,75-7,68 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 10H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,69 (д, J=14,5 Гц, 0,5H), 5,53 (д, J=14,5 Гц, 0,5H), 4,41-4,36 (м, 0,5H), 4,26-4,21 (м, 0,5H), 4,20-4,13 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 0,5H), 3,60 (дд, J=13,0 Гц, 81,0 Гц, 1H), 3,39-3,28 (м, 2H), 3,24-3,18 (м, 1H), 3,14-3,09 (м, 0,5H), 2,95-2,82 (м, 3H), 2,66(д, J=11,5, 0,5H), 2,58-2,47 (м, 1H), 2,31-2,23 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,65-1,58 (м, 0,5H), 1,33-1,26 (м, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ165,40, 165,13, 164,12, 162,37, 146,20, 145,97, 140,49, 140,44, 137,99, 137,95, 135,41, 135,05, 134,89, 134,50, 131,01, 129,92, 129,01, 128,97, 128,69, 128,59,128,32, 128,26, 128,14, 127,88, 127,50, 125,89, 125,84, 123,77, 123,75, 123,58, 123,54, 122,19,122,11, 122,00, 59,34, 58,54, 57,85, 56,48, 55,06, 55,03, 53,12, 52,60, 50,75, 50,49, 46,75, 46,39,41,41, 40,97, 37,01, 35,98, 22,01, 21,95, 16,09, 16,07.

MS (ESI) m/z для C₃₂H₃₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 524,2366, обнаруженная 524,2364.

[Формула 34]

S151

¹H ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 4,44-4,41 (м, 1H), 4,01-3,98 (м, 2H), 3,81 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,71 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83-2,80 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,49-2,46 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 5H), 1,70-1,60 (м, 7H), 1,43-1,38 (м, 1H), 1,33 (т, J=5,5 Гц, 3H), 1,22-1,10 (м, 7H), 0,98-0,87 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 165,49, 165,37, 146,23, 140,54, 138,01, 128,51, 127,54, 126,94, 125,95, 123,86, 123,60, 122,27, 122,03, 65,63, 65,25, 57,52, 56,33, 53,37, 51,58, 51,00, 43,22,40,86, 35,78, 30,99, 30,53, 30,05, 28,24, 26,42, 26,35, 26,23, 25,82, 25,77, 25,66, 22,02, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₃₁H₄₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 522,3154, обнаруженная 522,3143.

[Формула 35]

S152

¹H ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,83 (м, 1H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 5H), 7,23- 7,19 (м, 2H), 5,39-5,34 (м, 1H), 4,45-4,40 (м, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,75-3,70 (м, 1H), 3,67-3,57 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83-2,81 (м, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,25-2,06 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,87-1,55 (м, 7H), 1,35-1,32 (м, 3H), 1,21-1,06 (м, 3H), 1,00-0,87 (м, 1H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ165,34, 165,00, 164,24, 162,08, 146,27, 146,21, 140,53, 140,48, 138,02, 137,99, 135,77, 135,53, 128,92, 128,87, 128,50, 128,34, 128,01, 127,95, 127,93, 127,54, 126,93, 125,93, 125,88, 123,89, 123,87, 123,63, 123,61, 122,25, 122,21, 122,05, 65,26, 63,77, 63,29, 58,26, 57,16, 56,77, 56,20, 53,39, 53,14, 51,68, 51,03, 47,98, 47,61, 42,84, 41,42, 40,97, 40,86, 30,44, 30,02, 28,30, 28,04, 26,87, 26,50, 26,44, 26,25, 25,92, 25,75, 22,04, 22,02, 16,12, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₃₁H₃₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 516,2679, обнаруженная 516,2677.

[Формула 36]

S201

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,97-2,91 (м, 5H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,75, 161,59, 146,55, 140,70, 138,21, 125,99, 124,12, 123,86, 122,41, 122,28, 57,51, 57,08, 53,43, 51,46, 51,42, 41,60, 33,62, 22,26, 16,35.

MS (ESI) m/z для C₁₉H₂₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 358,1584, обнаруженная 358,1576.

[Формула 37]

S202

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,04 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,43 (м, 2H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,21, 162,04, 146,52, 140,70, 138,21, 126,02, 124,11, 123,85, 122,42, 122,27, 57,55, 57,05, 53,44, 51,37, 48,81, 41,60, 41,12, 22,26, 16,35, 11,84.

MS (ESI) m/z для C₂₀H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 372,1740, обнаруженная 372,1734.

[Формула 38]

S203

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,0 Гц, 1H), 1,54 (м, J=3,6 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 5H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,45, 162,09, 146,51, 140,69, 138,21, 126,01, 124,10, 123,85, 122,42, 122,27, 57,53, 57,11, 53,44, 51,35, 49,35, 45,98, 41,61, 28,63, 22,25, 20,13, 16,34, 13,96.

MS (ESI) m/z для C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,2042.

[Формула 39]

S204

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,04 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,97-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,58-1,51 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 6H) 0,89 (т, J=6,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,42, 162,09, 146,51, 140,69, 138,20, 126,01, 124,10, 123,85, 122,42, 122,26, 57,53, 57,10, 53,43, 51,37, 49,35, 46,24, 41,60, 31,63, 26,55, 26,52, 22,73, 22,25, 16,34, 14,23.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₃₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 428,2366, обнаруженная 428,2352.

[Формула 40]

S206

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 7H), 4,57 (дд, J=14,5, 32,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,61 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,70, 161,90, 146,55, 140,70, 138,24, 135,16, 129,19, 128,73, 128,45, 126,00, 124,13, 123,89, 122,43, 122,31, 57,61, 57,14, 53,46, 51,33, 49,55, 48,77, 41,62, 22,28, 16,37.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 434,1897, обнаруженная 434,1892.

[Формула 41]

S207

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 4,53 (дд, J=14,5, 35,5 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=11 Гц, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02 (дт, J=3,5, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,61, 161,97, 146,54, 140,70, 138,24, 138,23, 132,11, 129,84, 128,77, 126,01, 124,13, 123,88, 122,43, 122,30, 57,62, 57,14, 53,46, 51,34, 49,28, 48,67, 41,60, 22,27, 21,37, 16,37.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 448,2053, обнаруженная 448,2055.

[Формула 42]

S208

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м,3H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,53 (дд, J=14,5, 27,0 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,15 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,79, 161,68, 146,57, 140,67, 138,24, 134,42, 133,72, 130,09, 129,38, 125,93, 124,13, 123,89, 122,40, 122,31, 57,57, 57,07, 53,44, 51,32, 48,97, 48,83, 41,65, 22,27, 16,36.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆ClN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 468,1507, обнаруженная 468,1477.

[Формула 43]

S209

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=14,5, 24,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,11 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H),2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,14 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,80, 161,66, 146,57, 140,67, 138,23, 134,25, 132,33, 130,41, 125,94, 124,13, 123,89, 122,52, 122,40, 122,31, 57,56, 57,06, 53,44, 51,32, 49,03, 48,84, 41,65, 22,27, 16,37.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆BrN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 512,1002, обнаруженная 512,0997.

[Формула 44]

S210

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,03 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,53 (дд, J=14,5, 36,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ163,79, 163,73, 161,83, 161,76, 146,57, 140,68, 138,24, 131,07, 131,04, 130,56, 130,50, 125,96, 124,13, 123,89, 122,41, 122,31, 116,21, 116,04, 57,58, 57,07, 53,44, 51,32, 48,88, 48,74, 41,64, 22,27, 16,36.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆FN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 452,1803, обнаруженная 452,1781.

[Формула 45]

S211

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,60 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,94, 161,55, 146,60, 140,67, 139,29, 138,24, 131,13, 130,87, 130,61, 130,35, 128,92, 127,38, 126,22, 126,19, 126,16, 126,13, 125,92, 125,21, 124,13, 123,90, 123,05, 122,40, 122,32, 57,54, 57,04, 53,43, 51,32, 49,20, 49,03, 41,68, 22,27, 16,35.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 502,1771, обнаруженная 502,1766.

[Формула 46]

S212

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 4,61 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,84 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,06, 161,42, 146,61, 140,65, 140,64, 138,24, 132,98, 129,16, 125,87, 124,13, 123,91, 122,38, 122,32, 118,57, 112,43, 57,50, 56,98, 53,42, 51,31, 49,34, 49,20, 41,71, 22,27, 16,37.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₆N₄O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 459,1849, обнаруженная 459,1828.

[Формула 47]

S213

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,16 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,17 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,11, 161,36, 148,01, 146,62, 142,63, 140,65, 138,24, 129,30, 125,87, 124,39, 124,13, 123,91, 122,38, 122,32, 57,50, 56,98, 53,42, 51,32, 49,27, 49,10, 41,72, 22,27, 16,36.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₂₆N₄O₄S [M+H]⁺: рассчитанная 479,1748, обнаруженная 479,1727.

[Формула 48]

S214

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,37-7,24(м, 5H), 4,61 (дд, J=14,5, 31,5 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,75, 161,91, 146,56, 141,47, 140,71, 138,25, 134,14, 129,22, 129,08, 127,93, 127,76, 127,33, 126,01, 124,15, 123,90, 122,44, 122,32, 57,64, 57,14, 53,47, 51,35, 49,30, 48,85, 41,64, 22,29, 16,38.

MS (ESI) m/z для C₃₁H₃₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 510,2210, обнаруженная 510,2210.

[Формула 49]

S215

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 5H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,42 ( d, J=13,0, 1H), 4,01 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,81-3,75 (м, 3H), 3,66-3,55 (м, 4H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,97-2,86 (м, 3H), 2,81 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,54, 161,88, 146,54, 140,71, 138,23, 138,15, 128,98, 128,94, 127,06, 126,00, 124,12, 123,88, 122,42, 122,30, 57,49, 57,01, 53,45, 51,41, 50,14, 48,13, 41,62, 33,09, 22,28, 16,37.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 448,2053, обнаруженная 448,2026.

[Формула 50]

S216

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=5,5, 8,0 Гц, 2H), 6,99 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,78 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,50 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,97-2,91 (м, 2H), 2,88-2,80 (м, 3H), 2,68 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,58, 162,96, 161,78, 161,01, 146,57, 140,69, 138,23, 133,74, 133,72, 130,41, 130,35, 125,96, 124,12, 123,87, 122,40, 122,30, 115,88, 115,72, 57,45, 56,96, 53,43, 51,41, 50,00, 47,93, 41,63, 32,21, 22,26, 16,35.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₈FN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 466,1959, обнаруженная 466,1935.

[Формула 51]

S218

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,56 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,30-3,15 (м, 2H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 6H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,26-1,14 (м, 3H), 1,00-0,93 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 163,61, 161,95, 146,27, 140,48, 138,01, 125,81, 123,88, 123,63, 122,21, 122,04, 57,29, 57,01, 53,22, 52,01, 51,08, 49,91, 41,40, 35,17, 30,60, 30,57, 26,24, 25,67, 22,02, 16,09.

MS (ESI) m/z для C₂₅H₃₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 440,2366, обнаруженная 440,2360.

[Формула 52]

S221

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,06-8,03 (м, 1H), 7,91-7,89(м, 1H), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76-7,52 (м, 2H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,12 (д, J=14,5, 1H), 5,06 (д, J=14,5, 1H), 4,40 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,15 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,68-3,65 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,80 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 163,04, 161,51, 146,32, 140,49, 138,02, 133,99, 131,50, 130,12, 129,48, 128,88, 128,56, 126,90, 126,25, 125,77, 125,13, 123,90, 123,65, 123,60, 122,18, 122,07, 57,47, 56,89, 53,21, 51,09, 48,16, 47,25, 41,28, 22,02, 16,11.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2053.

[Формула 53]

S222

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,80 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (д, J=14,5, 1H), 4,70 (д, J=14,5, 1H), 4,44 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,19 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 163,56, 161,64, 146,32, 140,49, 138,03, 133,23, 133,04, 132,34, 129,02, 127,77, 127,75, 127,72, 126,54, 126,36, 125,99, 125,77, 123,90, 123,65, 122,20, 122,07, 57,43, 56,92, 53,23, 51,10, 49,52, 48,58, 41,38, 22,03, 16,11.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2041.

[Формула 55]

S224

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,57 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,47 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,44 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 163,35, 161,75, 159,56, 146,31, 140,49, 138,02, 129,96, 127,01, 125,79, 123,89, 123,64, 122,20, 122,07, 114,32, 57,41, 56,90, 55,31, 53,23, 51,11, 48,75, 48,36, 41,36, 22,03, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₂₆H₂₉N₃O₃S [M+H]⁺: рассчитанная 464,2002, обнаруженная 464,1991.

[Формула 56]

S225

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 3H), 4,56 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,48-4,42 (м, 2H), 4,13 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,78 (с, 6H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,16 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,8 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 163,46, 161,66, 161,24, 146,32, 140,48, 138,01, 137,17, 125,77, 123,89, 123,64, 122,18, 122,06, 106,46, 99,89, 57,39, 56,88, 55,36, 53,21, 51,13, 49,39, 48,57, 41,37, 22,02, 16,10.

MS (ESI) m/z для C₂₇H₃₁N₃O₄S [M+H]⁺: рассчитанная 494,2108, обнаруженная 494,2101.

[Формула 58]

S301

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,52 (д, J=13,0 Гц, 1H),4,12 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,89 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,12-2,07 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,12, 161,93, 140,93, 138,87, 132,20, 125,27, 124,72, 124,23, 123,02, 122,83, 57,12, 56,55, 56,49, 51,81, 44,81, 41,75.

MS (ESI) m/z для C₁₆H₁₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 316,112, обнаруженная 316,1115.

[Формула 59]

S302

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 166,05, 161,70, 140,47, 138,58, 137,99, 126,71, 123,94, 123,69, 121,99, 121,89, 56,96, 56,29, 53,25, 51,33, 44,54, 41,53, 14,07.

MS (ESI) m/z для C₁₇H₁₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 330,1276, обнаруженная 330,1273.

[Формула 60]

S303

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,09 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,91 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,09-2,04 (м, 1H), 1,72-1,66 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 166,09, 161,72, 144,96, 140,42, 138,11, 126,12, 123,86, 123,65, 122,16, 122,01, 56,97, 56,38, 53,31, 51,28, 44,53, 41,56, 33,70, 28,31, 22,46, 13,91.

MS (ESI) m/z для C₂₀H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 372,1746, обнаруженная 372,1748.

[Формула 61]

S304

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 2H), 1,40-1,37 (м, 2H), 1,33-1,31 (м, 4H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 166,06, 161,69, 145,03, 140,44, 138,13, 126,11, 123,86, 123,65, 122,17, 122,02, 56,99, 56,41, 53,32, 51,27, 44,56, 41,57, 31,61, 31,58, 29,06, 28,63, 22,56, 14,08.

MS (ESI) m/z для C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 400,2059, обнаруженная 400,2070.

[Формула 62]

S306

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 3H), 7,25-7,22 (м, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,02-4,01 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,46 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 166,07, 161,80, 142,67, 140,37, 139,55, 138,66, 128,63, 128,60, 127,25, 126,72, 124,06, 124,01, 122,31, 122,16, 56,94, 56,34, 53,42, 51,35, 44,57, 41,52, 34,54.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₃N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 406,1589, обнаруженная 406,1605.

[Формула 63]

S307

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,27 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,11 (кв, J=7,7 Гц, 3H), 4,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,47 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 166,05, 161,77, 143,19, 140,39, 138,65, 136,48, 136,31, 129,32, 128,50, 127,02, 124,01, 123,94, 122,29, 122,15, 56,96, 56,35, 53,42, 51,36, 44,57, 41,54, 34,15, 21,08.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 420,1746, обнаруженная 420,1740.

[Формула 64]

S308

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,43 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 165,81, 162,58, 161,80, 141,87, 140,23, 138,57, 137,99, 132,47, 129,90, 128,71, 127,48, 124,14, 122,30, 122,15, 56,89, 56,20, 53,36, 51,47, 44,54, 41,45, 33,82.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₂ClN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 440,12, обнаруженная 440,1199.

[Формула 65]

S309

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,03-3,97 (м, 3H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,42 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 165,79, 162,57, 161,79, 141,72, 140,22, 138,56, 138,51, 131,65, 130,28, 127,52, 124,14, 122,30, 122,15, 120,51, 56,88, 56,19, 53,36, 51,48, 44,53, 41,45, 33,88.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₂BrN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 484,0694, обнаруженная 484,0660.

[Формула 66]

S310

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 2H), 6,98 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,24 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,72 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,45 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 165,94, 162,35, 161,74, 160,96, 142,42, 140,27, 138,56, 135,20, 135,19, 130,04, 129,99, 127,28, 124,93, 124,10, 124,09, 122,28, 122,15, 115,46, 115,34, 56,89, 56,24, 53,36, 51,42, 44,51, 41,47, 33,68.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₂FN₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 424,1495, обнаруженная 424,1490.

[Формула 67]

S314

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,36-7,27 (м, 5H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,30 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,02-3,96 (м, 3H), 3,84 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,45 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,88-2,83 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,12-2,03 (м, 2H).

¹³C ЯМР (176 МГц, CDCl₃) δ 165,92, 162,59, 161,72, 142,46, 140,68, 140,33, 139,57, 138,62, 138,57, 128,97, 128,74, 127,27, 127,22, 126,96, 124,04, 124,01, 122,29, 122,14, 56,88, 56,20, 53,40, 51,43, 44,50, 41,47, 34,13.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 482,1902, обнаруженная 482,1898.

[Формула 68]

S318

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,48 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,78 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,03 (м, 1H), 1,79-1,64 (м, 5H), 1,27-1,14 (м, 4H), 2,08-2,03 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,33, 161,93, 143,80, 140,62, 138,50, 127,14, 124,04, 123,91, 122,49, 122,16, 57,21, 56,64, 53,66, 51,50, 44,78, 41,80, 40,54, 36,52, 33,53, 33,51, 26,61, 26,44.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 412,2059, обнаруженная 412,2052.

[Формула 69]

N101

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,74-3,72 (м, 4H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,49, 162,08, 137,36, 128,84, 128,41, 122,01, 119,74, 119,42, 109,97, 109,53, 57,20, 56,17, 53,44, 51,60, 44,71, 41,80, 32,97.

MS (ESI) m/z для C₁₇H₂₀N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 313,1659, обнаруженная 313,1651. [M+Na]⁺: рассчитанная 335,1478, обнаруженная 335,1473.

[Формула 70]

N102

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,13-4,08 (м, 1H), 4,03-4,00 (м, 1H), 3,90 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,86 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,92-2,98 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,87-1,80 (м,1H) 1,73-1,59 (м, 5H), 1,28-1,13 (м, 1H), 1,17 (м, 3H), 0,99 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,44, 161,99, 137,00, 128,67, 128,37, 121,79, 119,75, 119,27,109,98, 109,48, 57,14, 56,25, 53,50, 53,14, 51,43, 44,76, 41,77, 38,97, 31,33, 26,53, 25,95.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₃₀N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 395,2441, обнаруженная 395,2438. [M+Na]⁺: рассчитанная 417,2261, обнаруженная 417,2272.

[Формула 71]

N103

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,09 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,84 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,74 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,45, 162,00, 137,64, 137,09, 129,03, 128,63, 128,17, 127,90, 127,06, 122,25, 119,96, 119,70, 110,84, 110,03, 57,23, 56,34, 53,59, 51,57, 50,22, 44,77, 41,84.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₄N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 389,1972, обнаруженная 389,1971. [M+Na]⁺: рассчитанная 411,1791, обнаруженная 411,1798.

[Формула 72]

N104

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,80-7,72 (м, 3H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,48 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,06 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,84 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,52 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,46, 162,02, 137,19, 135,08, 133,55, 133,09, 128,96, 128,70, 128,22, 128,07, 127,97, 126,66, 126,35, 125,93, 125,12, 122,32, 120,01, 119,77, 110,95, 110,08, 57,23, 56,35, 53,60, 51,60, 50,43, 44,77, 41,84.

MS (ESI) m/z для C₂₇H₂₆N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 439,2128, обнаруженная 439,2129. [M+Na]⁺: рассчитанная 461,1948, обнаруженная 461,1957.

[Формула 73]

N105

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,91-7,74 (м, 2H), 7,77 (dd J=8,0 Гц, 19,5 Гц, 2H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,04 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,49 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,91 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,31, 161,95, 137,25, 133,92, 132,50, 131,12, 129,18, 128,74, 128,65, 128,12, 126,91, 126,28, 125,79, 125,45, 122,83, 122,35, 120,04, 119,85, 110,81, 109,97, 57,15, 56,26, 53,54, 51,47, 48,04, 44,79, 41,76.

MS (ESI) m/z для C₂₇H₂₆N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 439,2128, обнаруженная 439,2128. [M+Na]⁺: рассчитанная 461,1948, обнаруженная 461,1957.

[Формула 74]

N106

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,0 Гц, 11,0 Гц, 4H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 3H), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,85 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,52 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,33, 161,96, 140,87, 140,76, 137,09, 136,61, 129,04, 128,67, 128,20, 127,75, 127,64, 127,52, 127,27, 122,31, 119,98, 119,77, 110,84, 110,06, 57,19, 56,31, 53,58, 51,55, 49,97, 44,79, 41,81.

MS (ESI) m/z для C₂₉H₂₈N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 465,2285, обнаруженная 465,2291. [M+Na]⁺: рассчитанная 487,2104, обнаруженная 487,2109.

[Формула 75]

N107

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,66-7,64 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 4H), 7,13-7,08 (м, 2H), 6,95 (д, J=7,0 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 4,48 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,08-4,04 (м, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,51-3,49 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,13 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H);

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,33, 161,82, 137,87, 136,61, 135,44, 128,90, 128,57, 127,41,126,05, 121,25, 119,58, 118,71, 109,19, 107,21, 57,19, 56,34, 52,51, 51,36, 46,65, 44,64, 41,74,10,59.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₂₆N₄O₂ [M+Na]⁺: рассчитанная 425,1948, обнаруженная 425,1949.

[Формула 76]

N108

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 4H), 7,12-7,04 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 4,51 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,10 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 2H);

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) ЯМР (126 МГц, ) δ 166,09, 161,79, 136,91, 135,58, 130,01, 129,02, 128,91, 127,88, 126,75, 124,95, 122,39, 112,92, 111,37, 110,45, 56,90, 56,03, 53,31, 51,49, 50,22, 44,60, 41,56.

MS (ESI) m/z для C₂₃H₂₃BrN₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 467,1077, обнаруженная 467,1079.

[Формула 77]

N109

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,26 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 5H), 7,02 (с, 1H), 6,85-6,82 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,55-3,52 (м, 1H), 2,97 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H);

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,18, 161,83, 154,13, 137,55, 132,25, 128,87, 128,85, 128,74, 127,74, 126,83, 112,11, 110,68, 109,97, 101,78, 57,02, 56,21, 56,06, 53,50, 51,31, 50,28, 44,65, 41,66.

MS (ESI) m/z для C₂₄H₂₆N₄O₃ [M+H]⁺: рассчитанная 419,2078, обнаруженная 419,2070.

[Формула 78]

N111

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,05-8,02 (м, 1H), 7,90-7,87 (м, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 4H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,11 (д, J=14,5 Гц, 1H), 5,03 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,43-4,40 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,89 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,75 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,72-3,69 (м, 3H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) ЯМР (126 МГц, ) δ 163,31, 161,65, 137,51, 136,97, 134,08, 131,62, 130,25, 129,56, 128,98, 128,91, 128,62, 128,54, 128,08, 128,03, 127,98, 127,77, 127,02, 126,94, 126,36, 125,26, 123,72, 122,12, 119,83, 119,59, 110,73, 109,90, 57,62, 56,76, 53,40, 51,17, 50,10, 48,28, 47,33, 41,42.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 529,2598, обнаруженная 529,2598.

[Формула 79]

N112

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,82-7,78 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,37-7,35 (м, 1H), 7,30-7,23 (м, 4H), 7,20-7,17 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,71 (дд, J=14,5 Гц, 37,0 Гц, 2H), 4,46-4,43 (м, 1H), 4,19-4,16 (м, 1H), 3,90-85 (м, 3H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68-3,65 (м, 1H), 2,94-2,92 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,80, 161,73, 137,52, 136,98, 133,33, 133,13, 132,48, 129,12, 128,90, 128,52, 128,09, 128,04, 127,98, 127,88, 127,83, 126,95, 126,91, 126,63, 126,44, 126,14, 126,11, 122,13, 119,85, 119,58, 110,76, 109,90, 57,58, 56,77, 53,44, 51,26, 50,09, 49,59, 48,68, 41,52.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 529,2598, обнаруженная 529,2605.

[Формула 80]

N113

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,74-7,72 (м, 1H), 7,35-7,22 (м, 9H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,56 (дд, J=14,5 Гц, 27,5 Гц, 2H), 4,47-4,43 (м, 1H), 4,16-4,13 (м, 1H), 3,87 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,84-3,83 (м, 2H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 1H), 2,95-2,92 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) ЯМР (126 МГц, ) δ 163,70, 161,76, 137,52, 136,98, 135,07, 129,05, 129,02, 128,94, 128,67, 128,57, 128,51, 128,29, 128,10, 127,96, 127,81, 126,99, 126,88, 122,13, 119,85, 119,62, 110,77, 109,91, 57,54, 56,78, 53,44, 51,32, 50,09, 49,39, 48,65, 41,53.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 479,2442, обнаруженная 479,2446.

[Формула 81]

N114

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58-7,76 (м, 4H), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,25 (м, 7H), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,61 (дд, J=14,5 Гц, 23,5 Гц, 2H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,90-3,88 (м, 3H), 3,76 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69-3,66 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 163,68, 161,77, 154,49, 141,31, 140,60, 137,48, 136,96, 134,02, 129,09, 128,94, 128,91, 128,51, 128,16, 127,79, 127,61, 127,20, 126,93, 122,14, 119,79, 119,61, 110,47, 109,91, 57,44, 56,64, 53,39, 51,20, 50,11, 49,14, 48,71, 41,43.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 555,2755, обнаруженная 555,2752.

[Формула 82]

N122

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80-7,78 (м, 1H), 7,75-7,73 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 4H), 7,20-7,17 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,85 (дд, J=14,5 Гц, 25,5 Гц, 2H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,22-4,15 (м, 3H), 3,88 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,75 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 164,01, 161,98, 155,41, 147,76, 137,45, 137,41, 136,93, 129,94, 129,31, 128,89, 128,49, 128,21, 127,75, 127,68, 127,54, 126,92, 126,80, 122,13, 120,18, 119,75, 119,62, 110,32, 109,91, 57,33, 56,55, 53,36, 51,64, 51,19, 50,10, 49,92, 41,40.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 530,2551, обнаруженная 530,2549.

[Формула 83]

N162

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,49-7,46 (м,2H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 7,25-7,24 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 6,92 (дд, J=2,5 Гц, 9,0 Гц, 1H),5,23 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,47-4,44 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 3H), 3,80 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50-3,47 (м, 1H), 2,92-2,88 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,08 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 166,11, 161,72, 153,11, 137,77, 137,44, 132,32, 128,77, 128,68, 128,50, 127,69, 127,64, 127,41, 126,76, 112,75, 110,54, 110,16, 103,36, 70,83, 56,90, 56,05, 53,46, 51,19, 50,15, 44,53, 41,56.

MS (ESI) m/z для C₃₀H₃₀N₄O₃ [M+H]⁺: рассчитанная 495,2390, обнаруженная 495,2386.

[Формула 84]

N163

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃)δ 7,84-7,82 (м, 1H), 7,40-7,39 (м, 3H), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,25-7,15 (м, 5H), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,46-4,44 (м, 1H), 4,10-4,08 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 2H), 3,85-3,83 (м, 1H), 3,69-3,67 (м, 1H), 3,49 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,87 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,75-2,73 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 165,99, 161,61, 140,37, 138,16, 136,90, 131,44, 130,83, 128,70, 128,53, 128,43, 127,22, 126,13, 122,28, 119,99, 119,96, 110,41, 109,20, 57,20, 56,32, 52,74, 51,17, 47,68, 44,69, 41,80.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 465,2285, обнаруженная 465,2281.

[Формула 85]

N164

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,13 (с, 1H), 7,88-7,86 (м, 1H), 7,41 (т, J=11,0 Гц, 2H), 7,34-7,28 (м, 5H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,19-7,15 (м, 3H), 4,27 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,86-3,77 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,28-3,26 (м, 1H), 2,89 (д, J=11,5 Гц, 1H),2,68-2,62 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, DMSO) δ 165,32, 162,97, 139,54, 138,21, 137,84, 131,56, 131,26, 131,13, 131,04, 129,82, 128,75, 128,51, 128,27, 127,74, 123,19, 123,01, 120,94, 120,76, 120,44, 111,18, 110,78, 110,59, 56,92, 55,99, 52,77, 52,00, 44,41, 41,38.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 451,2129, обнаруженная 451,2129.

[Формула 86]

SN611

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,35-7,24 (м, 5H), 7,18-7,15 (м, 3H), 5,34 (с, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,01-3,99 (м, 3H), 3,48-3,46 (м, 1H), 3,07 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,02-2,96 (м, 1H), 2,94-2,92 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 193,68, 165,94, 161,82, 137,19, 135,81, 134,79, 129,16, 128,36, 127,14, 126,50, 123,72, 122,93, 122,72, 117,11, 110,30, 56,84, 55,95, 53,27, 52,27, 50,84, 44,64, 41,46, 37,31.

MS (ESI) m/z для C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]⁺: рассчитанная 431,2078, обнаруженная 431,2072.

[Формула 87]

SN612

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,89-7,77 (м, 2H), 7,41-7,20 (м, 3H), 4,66-4,44 (м, 2H), 4,09-3,85 (м, 5H), 3,68-3,56 (м, 1H), 3,18-3,02 (м, 1H), 2,74-2,63 (м, 1H), 2,62-2,38 (м, 1H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 169,05, 164,35, 162,19, 140,32, 138,48, 128,60, 124,76, 124,49, 122,91, 122,17, 121,71, 56,38, 54,61, 48,89, 44,59, 41,00, 34,82.

MS (ESI) m/z для C₁₇H₁₇N₃O₃S [M+H]⁺: рассчитанная 344,1063, обнаруженная 344,1061.

[Формула 88]

N199

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,68-7,66 (м, 1H), 7,39-7,37 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 1H), 4,45 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96-3,77 (м, 4H), 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 2H).

¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 169,79, 166,51, 140,46, 131,63, 128,55, 125,70, 123,22, 122,92, 115,31, 113,92, 60,80, 59,65, 57,06, 55,17, 48,11, 45,41.

MS (ESI) m/z для C₁₆H₁₆N₄O₂ [M+H]⁺: рассчитанная 299,1502, обнаруженная 299,1502.

Примеры проведения исследований по биологической активности

1. Приготовление клеток линии SKOV3 и SKOV3-TR

Эксперимент на клетках проводили на линии клеток SKOV3 и SKOV3-TR эпителиального рака яичников, которую получают и продуцируют в качестве клеточной линии резистентной формы рака, обладающей резистентностью к противораковому лекарственному средству паклитаксел. В изобретении, на фигуре 1A приведена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства паклитаксел в отношении клеток SKOV3, a на фигуре 1B приведена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства паклитаксел в отношении клеток SKOV3-TR. На фигуре 2A приведена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства доксетаксел в отношении клеток SKOV3, и a на фигуре 2B приведена величина IC₅₀ для противоракового лекарственного средства доксетаксел в отношении клеток SKOV3-TR.

Две линии раковых клеток, культивируемых на 12-луночном планшете, предварительно обрабатывали с помощью 102 S-форм при низкой концентрации (0,5 мкМ) и при высокой концентрации (2 мкМ) в течение 4 часов, и затем клетки линии SKOV3-TR обрабатывали с помощью 4 мкМ паклитаксела, а клетки линии SKOV3 cell обрабатывали с помощью 0,05 мкМ паклитаксела. Для морфологического анализа клеток, клетки ничем не обрабатывали (группа, которую ничем не обрабатывали), обрабатывали DMSO (растворителем для паклитаксела), этанолом (EtOH) (растворителем для S-формы), DMSO+EtOH, паклитакселом, паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), и 102 S-формами, и проводили анализ через 1, 2 и 3 дня, и регистрировали изображения. Для анализа клеточного метаболизма, проводили анализ пролиферации клеток с помощью набора WST-1 через 3 дня после комбинированной обработки клеток паклитакселом и S-формами. Результаты представлены на фигурах 3-10. Оценивали процент выживаемости клеток в этих же экспериментальных группах методом окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым. Результаты представлены на фигурах 13-20.

Две линии раковых клеток, культивируемых на 12-луночном планшете, предварительно обрабатывали с помощью S-формы при низкой концентрации (0,5 мкМ) и высокой концентрации (2 мкМ) в течение 4 часов, и затем клетки линии SKOV3-TR обрабатывали с помощью 0,9 мкМ доксетаксела, а клетки линии SKOV3 обрабатывали с помощью 0,5 мкМ доксетаксела. Для морфологического анализа клеток, клетки ничем не обрабатывали (группа, которую ничем не обрабатывали), обрабатывали DMSO (растворителем для доксетаксела), этанолом (EtOH) (растворителем для S-формы), DMSO+EtOH, доксетакселом, доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), и S-формами, и проводили анализ через 1, 2 и 3 дня, и регистрировали изображения. Для анализа клеточного метаболизма, проводили анализ пролиферации клеток с помощью набора WST-1 через 3 дня после комбинированной обработки клеток доксетакселом и S-формами. Результаты представлены на фигурах 21-24. Оценивали процент выживаемости клеток в этих же экспериментальных группах методом окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым. Результаты представлены на фигурах 27-30.

На фигурах 3, 4, 13 и 14 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S102 (0,5 мкМ), S102 (2 мкМ), S105 (0,5 мкМ), S105 (2 мкМ), S106 (0,5 мкМ), S106 (2 мкМ), S108 (0,5 мкМ), S108 (2 мкМ), S109 (0,5 мкМ), S109 (2 мкМ), S110 (0,5 мкМ), S110 (2 мкМ), S111 (0,5 мкМ), S111 (2 мкМ), S112 (0,5 мкМ), S112 (2 мкМ), S113 (0,5 мкМ), S113 (2 мкМ), S114 (0,5 мкМ), S114 (2 мкМ), S115 (0,5 мкМ), S115 (2 мкМ), S116 (0,5 мкМ), S116 (2 мкМ), S117 (0,5 мкМ), S117 (2 мкМ), S118 (0,5 мкМ), S118 (2 мкМ), S119 (0,5 мкМ), S119 (2 мкМ), S120 (0,5 мкМ), S120 (2 мкМ), S201 (0,5 мкМ), S201 (2 мкМ), S202 (0,5 мкМ), S202 (2 мкМ), S203 (0,5 мкМ), S203 (2 мкМ), S204 (0,5 мкМ), S204 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S207 (0,5 мкМ), S207 (2 мкМ), S208 (0,5 мкМ), S208 (2 мкМ), S209 (0,5 мкМ), S209 (2 мкМ), S210 (0,5 мкМ), S210 (2 мкМ), S211 (0,5 мкМ), S211 (2 мкМ), S212 (0,5 мкМ), S212 (2 мкМ), S213 (0,5 мкМ), S213 (2 мкМ), S214 (0,5 мкМ), S214 (2 мкМ), S215 (0,5 мкМ), S215 (2 мкМ), S216 (0,5 мкМ) и S216 (2 мкМ) в этом порядке.

На фигурах 5, 6, 15 и 16 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S126 (0,5 мкМ), S126 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (2 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), S221 (0,5 мкМ), S221 (2 мкМ), S222 (0,5 мкМ), S222 (2 мкМ), S224 (0,5 мкМ), S224 (2 мкМ), S225 (0,5 мкМ), S225 (2 мкМ), S301 (0,5 мкМ), S301 (2 мкМ), S302 (0,5 мкМ), S302 (2 мкМ), S303 (0,5 мкМ), S303 (2 мкМ), S304 (0,5 мкМ), S304 (2 мкМ), S306 (0,5 мкМ), S306 (2 мкМ), S307 (0,5 мкМ), S307 (2 мкМ), S309 (0,5 мкМ), S309 (2 мкМ), S310 (0,5 мкМ), S310 (2 мкМ), S314 (0,5 мкМ), S314 (2 мкМ), S318 (0,5 мкМ) и S318 (2 мкМ) в этом порядке.

На фигурах 7, 8, 17 и 18 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S142 (0,5 мкМ), S142 (2 мкМ), S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (25 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), N101 (0,5 мкМ), N101 (2 мкМ), N102 (0,5 мкМ), N102 (2 мкМ), N103 (0,5 мкМ), N103 (2 мкМ), N104 (0,5 мкМ), N104 (2 мкМ), N105 (0,5 мкМ), N105 (2 мкМ), N106 (0,5 мкМ), N106 (2 мкМ) в этом порядке.

На фигурах 9, 10, 19 и 20 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, N107 (0,5 мкМ), N107 (2 мкМ), N111 (0,5 мкМ), N111 (2 мкМ), N112 (0,5 мкМ), N112 (2 мкМ), N113 (0,5 мкМ), N113 (2 мкМ), N114 (0,5 мкМ), N114 (2 мкМ), N122 (0,5 мкМ), N122 (2 мкМ), N164 (0,5 мкМ), N164 (2 мкМ), N163 (0,5 мкМ), N163 (2 мкМ), N108 (0,5 мкМ), N108 (2 мкМ), N109 (0,5 мкМ), N109 (2 мкМ), S135 (0,5 мкМ), S135 (2 мкМ), N162 (0,5 мкМ), N162 (2 мкМ), SN612 (0,5 мкМ), SN612 (2 мкМ), N199 (0,5 мкМ), N199 (2 мкМ), S136 (0,5 мкМ), S136 (2 мкМ), SN611 (0,5 мкМ), SN611 (2 мкМ) в этом порядке.

На фигурах 21, 22, 27 и 28 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, доксетаксела, доксетаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S102 (0,5 мкМ), S102 (2 мкМ), S103 (0,5 мкМ), S103 (2 мкМ), S105 (0,5 мкМ), S105 (2 мкМ), S106 (0,5 мкМ), S106 (2 мкМ), S107 (2 мкМ), S107 (0,5 мкМ), S108 (0,5 мкМ), S108 (2 мкМ), S109 (0,5 мкМ), S109 (2 мкМ), S110 (0,5 мкМ), S110 (2 мкМ), S111 (0,5 мкМ), S111 (2 мкМ), S112 (0,5 мкМ), S112 (2 мкМ), S113 (0,5 мкМ), S113 (2 мкМ), S114 (0,5 мкМ), S114 (2 мкМ), S115 (0,5 мкМ), S115 (2 мкМ), S116 (0,5 мкМ), S116 (2 мкМ), S117 (0,5 мкМ), S117 (2 мкМ), S118 (0,5 мкМ), S118 (2 мкМ), S119 (0,5 мкМ), S119 (2 мкМ), S120 (0,5 мкМ), S120 (2 мкМ), S201 (0,5 мкМ), S201 (2 мкМ), S202 (0,5 мкМ), S202 (2 мкМ), S203 (0,5 мкМ), S203 (2 мкМ), S204 (0,5 мкМ), S204 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S207 (0,5 мкМ), S207 (2 мкМ), S208 (0,5 мкМ), S208 (2 мкМ), S209 (0,5 мкМ), S209 (2 мкМ), S210 (0,5 мкМ), S210 (2 мкМ), S211 (0,5 мкМ), S211 (2 мкМ), S212 (0,5 мкМ), S212 (2 мкМ), S213 (0,5 мкМ), S213 (2 мкМ), S214 (0,5 мкМ), S214 (2 мкМ), S215 (0,5 мкМ), S215 (2 мкМ), S216 (0,5 мкМ), S216 (2 мкМ) в этом порядке.

На фигурах 23, 24, 29 и 30 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, доксетаксела, доксетаксел+этанол, S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S126 (0,5 мкМ), S126 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (2 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), S221 (0,5 мкМ), S221 (2 мкМ), S222 (0,5 мкМ), S222 (2 мкМ), S224 (0,5 мкМ), S224 (2 мкМ), S225 (0,5 мкМ), S225 (2 мкМ), S301 (0,5 мкМ), S301 (2 мкМ), S302 (0,5 мкМ), S302 (2 мкМ), S303 (0,5 мкМ), S303 (2 мкМ), S304 (0,5 мкМ), S304 (2 мкМ), S306 (0,5 мкМ), S306 (2 мкМ), S307 (0,5 мкМ), S307 (2 мкМ), S308 (0,5 мкМ), S308 (2 мкМ), S309 (0,5 мкМ), S309 (2 мкМ), S310 (0,5 мкМ), S310 (2 мкМ), S314 (0,5 мкМ), S314 (2 мкМ), S318 (0,5 мкМ), S318 (2 мкМ) в этом порядке.

2. WST-1 анализ

На основании результатов WST-1 анализа, в котором оценивали клеточный метаболизм, было обнаружено снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR и SKOV3, вызванное в результате обработки с помощью паклитаксела. Результаты WST-1 анализа воздействия 102 S-форм на клетки SKOV3-TR и результаты WST-1 анализа воздействия 102 S-форм на клетки SKOV3 в присутствии паклитаксела представлены на фигурах 3-10.

То есть, величины оптических плотностей при 450 нм снижались в обработанных паклитакселом группах вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста в линии клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или обработанными с помощью DMSO. В случае обработки клеточных линий с помощью S-форм в комбинации с паклитакселом, S-формы усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей по сравнению с группой, обработанной паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR при воздействии паклитаксела дополнительно промотировалось в присутствии 2 мкМ S-форм по сравнению с 0,5 мкМ S-форм. В качестве сравнительного примера, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH). Что касается усиления противоракового действия паклитаксела, то величины оптических плотностей (величины OD при 450 нм) значительно снижались при проведении WST-1 анализа, когда клеточные линии обрабатывали с помощью паклитаксел+S-формы, по сравнению с группой, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH).

На основании результатов WST-1 анализа, в котором оценивали клеточный метаболизм, было обнаружено снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR и SKOV3, вызванное в результате обработки с помощью доксетаксела. Результаты WST-1 анализа воздействия S-форм на клетки SKOV3-TR и результаты WST-1 анализа воздействия S-форм на клетки SKOV3 в присутствии доксетаксела представлены на фигурах 21-24.

То есть, величины оптических плотностей при 450 нм снижались в обработанных доксетакселом группах вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста в линии клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или обработанными с помощью DMSO. В случае обработки клеточных линий с помощью S-форм в комбинации с доксетакселом, S-формы усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей по сравнению с группой, обработанной доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), но не усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR при воздействии доксетаксела на клетки SKOV3-TR дополнительно промотировалось в присутствии 2 мкМ S-форм по сравнению с 0,5 мкМ S-форм. В качестве сравнительного примера, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH). Что касается усиления противоракового действия доксетаксела, то величины оптических плотностей (величины OD при 450 нм) значительно снижались при проведении WST-1 анализа, когда клеточные линии обрабатывали с помощью доксетаксел+S-формы, по сравнению с группой, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH).

3. Анализ процента выживаемости клеток и анализ клеточной линии

На основе окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым проводили анализ процента выживаемости клеток и проводили подсчет клеток, в результате чего было обнаружено снижение числа клеток SKOV3-TR и SKOV3 в результате обработки паклитакселом, обусловленное снижением процента выживания клеток. А именно, регистрировали изображения клеточных линий SKOV3-TR и SKOV3 после того как клеточные линии подвергали обработке в отдельности паклитакселом и доксетакселом в течение 3 дней или обработке с помощью S101 и S105, в результате чего проявлялось усиление противоракового действия паклитаксела и доксетаксела в комбинации S101 и S105 с паклитакселом или доксетакселом в течение 3 дней. Результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3-TR после обработки паклитакселом приведены на фигуре 11, и результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3 приведены на фигуре 12. Результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3-TR после обработки доксетакселом приведены на фигуре 25, и результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3 приведены на фигуре 26.

Величины оптических плотностей при 570 нм уменьшались со снижением подсчитанного числа клеток в группах, обработанных паклитакселом, вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или подвергавшимися обработке с помощью DMSO. В случае, когда клеточные линии резистентной форма рака подвергались обработке с помощью S-форм в комбинации с паклитакселом, S-формы усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей, по сравнению с группой, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение процента выживаемости клеток SKOV3-TR при воздействии паклитаксела дополнительно промотировалось при высокой концентрации (2 мкМ) S-форм по сравнению с низкой концентрацией (0,5 мкМ) S-форм. Для проведения анализа, регистрировали изображения клеточных линий, окрашенных с помощью красителя кристаллического фиолетового, через 3 дня после обработки соединением 102. Степень окрашивания определяли методом ELISA путем измерения величин оптических плотностей при 570 нм с элюированием красителя как в WST-1 анализе. При проведении анализа ELISA, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), в качестве контрольной группы. Результаты по оптической плотности клеток SKOV3-TR, обработанных с помощью 102 S-форм, и результаты по оптической плотности клеток SKOV3, обработанных с помощью 102 S-форм, представлены на фигурах 13-20.

Величины оптических плотностей при 570 нм уменьшались со снижением подсчитанного числа клеток в группах, обработанных доксетакселом, вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или подвергавшимися обработке с помощью DMSO. В случае, когда клеточные линии резистентной форма рака подвергались обработке с помощью S-форм в комбинации с доксетакселом, S-формы усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей, по сравнению с группой, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение процента выживаемости клеток SKOV3-TR при воздействии доксетаксела дополнительно промотировалось при высокой концентрации (2 мкМ) S-форм по сравнению с низкой концентрацией (0,5 мкМ) S-форм. Для проведения анализа, регистрировали изображения клеточных линий, окрашенных с помощью красителя кристаллического фиолетового, через 3 дня после обработки соединением 102. Степень окрашивания определяли методом ELISA путем измерения величин оптических плотностей при 570 нм путем элюирования красителя как в WST-1 анализе. При проведении анализа ELISA, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH) в качестве контрольной группы. Результаты по оптической плотности клеток SKOV3-TR, обработанных с помощью S-форм, результаты по оптической плотности клеток SKOV3, обработанных с помощью S-форм, представлены на фигурах 27-30.

4. Измерение противораковой эффективности

1) Анализ изменений числа клеток (in vitro)

Изменения числа клеток после того, как выбранные-MDA-MB231 и выбранные-MCF7 клетки, которые представляют собой раковые стволовые клетки, обрабатывали с помощью 100 нМ, 50 нМ и 10 нМ соединения S101, без применения стресса ER к раковым клеткам в присутствии глюкозы (G(+)) и с применением стресса ER к раковым клеткам в отсутствии (G(-)), представлены на фигуре 31, и результаты регистрации изображений окрашенных красителем кристаллическим фиолетовым выбранных-MDA-MB231 и выбранных-MCF7 клеток представлены на фигуре 32. Кроме того, влияние S101 на гибель раковых клеток поле глюкозной депривации измеряли методом TUNEL. Результаты представлены на фигуре 33.

2) Верификация in vivo мышиной модели

Выбранные-MDA-MB231 клетки, верифицированные как раковые стволовые клетки, культивировали in vitro и собирали. Вслед за этим создавали in vivo мышиную модель для верификации противоракового эффекта. В сравнительном примере 1 (2DG), в качестве контрольной группы использовали исследуемых животных, у которых был вызван тяжелый ER стресс, и 2-деокси-d-глюкозу использовали вместо противоракового лекарственного средства. В примере 2, исследуемым животным вводили 2 мг S101 в форме монотерапии (только S101), а в примере 3, исследуемым животным вводили 10 мг 2-деокси-d-глюкозы и 2 мг S101 (S101+2DG, 2 мг: 10 мг) с целью верификации противоракового эффекта. Результаты по изменению объема опухоли представлены на фигуре 34. Результаты, полученные путем сравнения масс и размеров иссеченных опухолей между соответствующими группами, представлены на фигурах 35A и 35B, соответственно. В ксенотрансплантатной модели выбранных-MDA-MB231 клеток, изменения массы тела между соответствующими группами измеряли при оценке противоракового эффекта после комбинированного лечения с помощью S101 и 2DG. Результаты представлены на фигуре 36.

Для определения степени цитотоксичности при обработке клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или при совместной обработке с помощью S101 и 2DG, в каждой группе извлекали печень для приготовления залитых в парафин тканевых блоков. Затем, тканевые блоки нарезали с помощью микротома для приготовления микроскопических препаратов, и затем окрашивали их с помощью гематоксилина-эозина (H&E) для выяснения, происходит ли патологическая деградация ткани печени, в результате чего можно сделать вывод о степени токсичности. На фигуре 37 представлено изображение ткани печени при увеличении в 400 раз.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно описано с указанием примеров вариантов осуществления настоящего изобретения, тем не менее, для обычно специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение, является очевидным, что это конкретное описание является просто описанием предпочтительного варианта осуществления, и оно никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что объем настоящего изобретения определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для предотвращения или лечения резистентной формы рака. В указанной формуле R₁ представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₆~C₁₂ арил или C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₁~C₆ алкила, C₃~C₆ циклоалкила и C₆~C₁₂ арила; R₃ представляет собой водород, C₁~C₆ алкокси, галоген, где C₁~C₆ алкокси может быть замещён C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арилом; L₁ представляет собой C₁~C₁₀ алкилен, где алкилен может быть замещен оксо; Q представляет собой S, NR, где R представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₆~C₁₂ арил или C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из C₃~C₇ циклоалкила и C₆~C₁₂ арила; R₂ представляет собой водород, линейный C₁~C₆ алкил, C₃~C₇ циклоалкил, C₆~C₁₂ арил, 3-12-членный гетероарил, содержащий в кольце гетероатом, выбранный из N, C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₆~C₁₂ арила, нитро, циано или трифторметила; или R₂ представляет собой ; R₄ представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₃~C₇ циклоалкил, C₂~C₆ алкинил, C₁~C₆ алкилтио, C₆~C₁₂ арил, C₁~C₆ алкил-C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₆~C₁₂ арила, C₆~C₁₂ арилокси, нитро, циано или трифторметила; R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца, R₄’ представляет собой водород; m представляет собой целое число 1 и n представляет собой целое число от 1 до 4; и X, Y и Z каждый представляет собой водород, R₁ и R₂ одновременно не являются водородом или одновременно линейным алкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1, для предотвращения или лечения рака или резистентной формы рака, способу лечения рака, проявляющего резистентность к онкологическим терапиям, применению соединения формулы 1 для производства лекарственного препарата для лечения рака или резистентной формы рака и раковых стволовых клеток. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 37 ил., 1 табл., 92 пр.

[Формула 1]

1. Соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где R₁ представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₆~C₁₂ арил или C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₁~C₆ алкила, C₃~C₆ циклоалкила и C₆~C₁₂ арила;

R₃ представляет собой водород, C₁~C₆ алкокси, галоген, где C₁~C₆ алкокси может быть замещён C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арилом;

L₁ представляет собой C₁~C₁₀ алкилен, где алкилен может быть замещен оксо;

Q представляет собой S, NR, где R представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₆~C₁₂ арил или C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из C₃~C₇ циклоалкила и C₆~C₁₂ арила;

R₂ представляет собой водород, линейный C₁~C₆ алкил, C₃~C₇ циклоалкил, C₆~C₁₂ арил, 3-12-членный гетероарил, содержащий в кольце гетероатом, выбранный из N, C₁~C₆ алкил C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₁~C₆ алкила, C₁~C₆ алкокси, C₆~C₁₂ арила, нитро, циано или трифторметила, или R₂ представляет собой ;

R₄ представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁~C₆ алкил, C₃~C₇ циклоалкил, C₂~C₆ алкинил, C₁~C₆ алкилтио, C₆~C₁₂ арил, C₁~C₆ алкил-C₆~C₁₂ арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C₆~C₁₂ арила, C₆~C₁₂ арилокси, нитро, циано или трифторметила;

R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца;

R₄’ представляет собой водород;

m представляет собой целое число 1 и n представляет собой целое число от 1 до 4; и

X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород,

R₁ и R₂ одновременно не являются водородом или одновременно линейным алкилом.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

где R₁ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, бензил, где C₁~C₆ линейный алкил может быть замещен с помощью C₃~C₆ циклоалкила и бензил может быть замещен с помощью галогена или замещен с помощью фенила по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений;

R₃ представляет собой водород, C₁~C₆ алкокси, галоген, где C₁~C₆ алкокси замещен с помощью бензила;

L₁ представляет собой C₁~C₄ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью оксо;

R₂ представляет собой водород, линейный C₁~C₆ алкил или 2-фенилэтил, где линейный алкил может быть замещен с помощью трет-бутокси, циклогексил, бензил, нафтил, хинолин, где замещенный бензил может быть замещен с помощью галогена, C₁~C₃ линейного алкила, трифторметила, циано, нитро, C₁~C₃ алкокси или фенила по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений и где 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений;

R₄ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, C₃~C₆ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, C₂~C₆ алкинил, C₁~C₆ алкилтио, бензил, фенил, 2-нафтилметил или 1-нафтилметил, где линейный алкил может быть замещен с помощью метилтио или C₂~C₆ алкинила и бензил может быть замещен с помощью галогена, C₆~C₁₂ арила, нитро, циано, трифторметила или бензилокси по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений, C₁~C₆ алкилтио может быть замещен с помощью бензила; и

R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца; и

R₄’ представляет собой водород.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы 1 включает соединение, представленное следующей формулой 3 или формулой 4, или его фармацевтически приемлемую соль:

[Формула 3]

,

[Формула 4]

,

где R₁ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, где X₁ представляет собой водород, галоген, C₁~C₃ линейный алкил или фенил;

R₃ представляет собой водород, метокси, галоген, где метокси может быть замещен с помощью бензила;

L₁ представляет собой C₁~C₄ алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью оксо;

R₂ представляет собой водород, C₁~C₆ линейный алкил, , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где C₁~C₆ линейный алкил может быть замещен с помощью третбутокси;

R₄ представляет собой водород, C₁~C₄ линейный алкил, C₃~C₄ разветвленный алкил, C₃~C₆ циклоалкил, , , , , , , , , , , , , , , или ;

R₂ и R₄ могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца,

R₄’ представляет собой водород; и

R представляет собой водород, , , , , или .

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение Формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:

№ Химическая структура № Химическая структура 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 55 56 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 75 78 79 80 81 82 84 85 - -

5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака или резистентной формы рака, включающая соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль,

где рак или резистентная форма рака включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы, рака пищевода и раковых стволовых клеток.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где резистентная форма рака обладает резистентностью к противораковому лекарственному средству или резистентностью к лучевой терапии.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где противораковое лекарственное средство включает одно или более противораковых лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из азотистого иприта, иматиниба, оксалиплатина, ритуксимаба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, гефитиниба, вандетаниба, нилотиниба, семаксаниба, бозутиниба, акситиниба, маситиниба, цедираниба, лестауртиниба, трастузумаба, гефитиниба, бортезомиба, сунитиниба, пазопаниба, тоцераниба, нинтеданиба, регорафениба, семаксаниба, тивозаниба, понатиниба, кабозантиниба, карбоплатина, сорафениба, ленватиниба, бевацизумаба, цисплатина, цетуксимаба, вискум альбум, аспарагиназы, третиноина, гидроксикарбамида, дазатиниба, эстрамустина, гемтузумаб озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, гептаплатина, метиламинолевулиновой кислоты, амсакрина, алемтузумаба, прокарбазина, алпростадила, нитрата гольмия хитозана, гемцитабина, доксифлуридина, пеметрекседа, тегафура, капецитабина, гимерацила, отерацила, азацитидина, метотрексата, урацила, цицитарабина, фторурацила, флударабина, эноцитабина, флутамида, капецитабина, децитабина, меркаптопурина, тиогуанина, кладрибина, кармофура, ралтитрекседа, доксетаксела, паклитаксела, кабазитаксела, иринотекана, белотекана, топотекана, винорелбина, этопозида, винкристина, винбластина, тенипозида, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, митоксантрона, митомицина, блеомицина, даунорубицина, дактиномицина, пирарубицина, акларубицина, пепромицина, темсиролимуса, темозоломида, бусульфана, ифосфамида, циклофосфамида, мелфалана, альтретамина, дакабазина, тиотепы, нимустина, хлорамбуцила, митолактола, лейковорина, третонина, эксместана, аминоглютетимида, анагрелида, олапариба, навельбина, падразола, тамоксифена, торемифена, тестолактона, анастрозола, летрозола, борозола, бикалутамида, ломустина, вориностата, энтиностата и кармустина.

8. Способ лечения рака, проявляющего резистентность к онкологическим терапиям, включающий:

введение терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту с резистентной формой рака,

где рак, проявляющий резистентность к онкологическим терапиям, включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы, рака пищевода и раковых стволовых клеток.

9. Способ по п. 8, где химиотерапевтические средства, применяемые для лечения рака или пролиферативного заболевания, вводят одновременно, раздельно или последовательно.

10. Применение соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения рака или резистентной формы рака,

где рак или резистентная форма рака включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы и рака пищевода.

11. Применение соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения раковых стволовых клеток.