Пенная композиция для склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи у детей и способ проведения терапии с ее применением Российский патент 2022 года по МПК A61K31/08 A61K31/7064 A61K9/12 A61P41/00 

Изобретение относится к челюстно-лицевой хирургии и может быть использован для склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи у детей.

Ближайшим аналогом является способ склеротерапии микропеной артериовенозных мальформаций челюстно-лицевой области под ультразвуковым контролем (RU 2693344 С1 опубл. 02.07.2019).

Данный способ осуществляется путем введения в просвет сосудистой мальформаций пенной композиции склерозирующего вещества (3% лауромакрогола 400, 3% раствора 2-метил-7 этилундецил-4 сульфат натрия (децилата) или 3% раствора натрия тетрадецилсульфата) и воздуха и/или углекислого газа под ультразвуковым контролем. Причем склерообразующую микропенную композицию готовят перед непосредственным ее введением в полость сосудистого новообразования смешением склерозирующего препарата с воздухом, углекислым газом или смесью воздуха с углекислым газом в соотношении от 1:3,5 до 1:4,5. В процессе приготовления склерообразующей микро пенной композиции перед непосредственным ее введением в просвет выявленного сосудистого новообразования смешивают склерозирующий препарат со смесью воздуха с углекислым газом, содержащей 50 объемных % углекислого газа. Таким образом активным компонентом данной двухкомпонентной системы является один флебосклерозирующий препарат.

Недостатками данного метода являются: необходимость в повторении манипуляций при обширных мальформациях, высокий риск рецидива, обратная зависимость эффективности лечения от размеров венозных полостей (чем больше диаметр венозных полостей, тем ниже эффективность лечения), воздействие только на эндотелий патологического сосуда лишь путем резкой гидратации эндотелиоцитов, что является одним из ведущих факторов потенциальной реканализации.

Задачей изобретения является разработка способа получения принципиально новой минипенной композиции для склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи, при помощи которой будет достигаться оптимальный необратимый склерозирующий эффект.

Главным отличием изобретения от аналога является введение в композицию третьего компонента, а именно блеомицина - гликопептидного антибиотика, синтезируемого бактериями Streptomyces verticillus. Блеомицин является цитостатическим препаратом. Данный препарат успешно применяется для склерозирования различных патологических венозных полостей, но опыта его использования в комбинации с другими склерозирующими агентами в лечении детей с венозными мальформациями головы и шеи нет. Блеомицин-полидоканоловая минипенная композиция помимо существенных достоинств, таких как малоинвазивность, селективность воздействия на патологическое венозное русло, отсутствие операционной травмы соседних анатомических структур, имеет следующие преимущества:

- комбинированное воздействие двух склерозирующих агентов на эндотелий сосудов существенно повышают эффективность склеротерапии;

- снижение вероятности рецидива за счет ингибирования ангиогенеза в месте введения композиции;

- данная методика показала свою высокую эффективность при обширных венозных мальформациях (три и более анатомические области головы;

- сокращение количества операций, необходимых для достижения стойкого необратимого склерофлебита патологических сосудов венозного типа;

- существенное сокращение общего время реабилитации ребенка.

Техническим результатом данного изобретения является повышение эффективности склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи, что выражается в уменьшении количества процедур, сокращению общего времени реабилитации ребенка, снижению риска рецидива заболевания.

Технический результат достигается следующим образом. Минипенная композиция изготавливается из трех компонентов, а именно из препарата этоксисклерол 3%, производства Kreussler Pharma, Германия, блеомицина и атмосферного воздуха, таким образом, что в трехкомпонентный шприц набирают последовательно 3% этоксисклерол, такой же объем раствора блеомицина и смешивают получившуюся смесь по методу Tessari (Tessari L, Cavezzi, Frullini A, Preliminary experience with a new sclerosing foam in the treatment of varicose veins., dermatol surg. 2001 Jan; 27(1):58-60) с атмосферным воздухом, находящимся во втором шприце и в 4 раза превосходящим общий объем склерозирующих препаратов, так, чтобы соотношение компонентов блеомицин-полидоканол-воздух ровнялось 1:1:4. Общий объем при этом рассчитывают индивидуально, в зависимости от размеров венозной мальформаций по формуле: где Vo - объем мальформаций, см; А - высота, см; В - ширина, см, С-толщина, см, время смешивания составляет 10 секунд, в течение которых образуется неравномерная дисперсия пузырьков с повышенной концентрацией склерозирующего вещества на поверхности и, как следствие, с максимальным склерозирующим эффектом. Полученную пену немедленно вводят через инъекционную иглу, которую предварительно вводят в просвет одной из полостей венозной мальформаций. Контроль пункции осуществляют при помощи ультразвуковой навигации с использованием линейного датчика с частотой исследования 20 МГц с режимом цветного допплеровского картирования и при помощи пассивной аспирационной пробы (изливание крови из иглы). После контроля нахождения иглы в просвете мальформаций, через последнюю под давлением вводят минипенную композицию, которая вытесняет кровь из венозных полостей, вызывая эффект пустой вены и вазоспазм (за счет наличия в составе воздуха), и, поскольку молекула детергентного компонента пены представляет собой диполь с гидрофильным и гидрофобным участками на противоположных концах, часть молекул фиксируется гидрофобной частью к мембране эндотелиоцитов, вызывая денатурацию белков и разрушая эндотелий сосудов с протяженным обнажением базальной мембраны, вместе с тем, блеомицин, входящий в состав пенной композиции, усиливает повреждающее действие на эндотелий мальформаций, дополняя суммарный склерозирующий эффект и снижая риск рецидива заболевания вследствие подавления местного ангиогенеза. После завершения введения минипенной композиции извлекают инъекционную иглу, оказывают мануальную компрессию на послеоперационную область в течение 5 минут с целью прижатия поврежденных стенок мальформаций друг к другу.

Способ осуществляется следующим образом. Под общей анестезией проводят антисептическую обработку операционной области. Набирают в трехкомпонентный шприц типа Luer Lock 3% раствор этоксисклерола и такой же объем водного раствора блеомицина. Блеомицин 15 ед предварительно разводят в 5 мл физиологического раствора. Таким образом, соотношение компонентов блеомицин-полидоканол-воздух равно 1:1:4. Данный шприц соединяют через трехходовой инфузионный кран с идентичным шприцом, в который набран атмосферный воздух, в объеме в 4 раза превосходящим общий объем склерозирующих препаратов. Под контролем УЗИ-навигации с применением линейного датчика с частотой исследования 20 МГц с режимом цветного допплеровского картирования при помощи инъекционной иглы производят пункцию одной из полостей венозной мальформаций. Признаком нахождения иглы непосредственно в полости служит пассивное изливание крови через инъекционную иглу. Далее быстрыми движениями совершают прохождение ранее приготовленного раствора из одного шприца в другой в течение 10 секунд. После этого, надежно фиксируя положение инъекционной иглы, под давлением вводят через нее минипенную композицию, которая вытесняет кровь из венозных полостей, вызывая эффект пустой вены и вазоспазм (за счет наличия в составе воздуха). Данный эффект значительно повышает эффективность склерозирующей терапии, так как значительно увеличиваются площадь и время контакта эндотелия венозной мальформаций со склерозирующим раствором. Иглу не смещают до полного заполнения полостей мальформаций мини пенной композицией. После окончания введения пены извлекают инъекционную иглу и плотно прижимают послеоперационную область через марлевую салфетку. Мануальную компрессию сохраняют в течение 5 минут с целью прижатия поврежденных стенок мальформаций друг к другу. Непосредственно после введения композиции препаратов формируется плотный, асептический инфильтрат, границы которого соответствуют контурам венозной мальформаций. После проведения манипуляций на послеоперационную область накладывают асептическую повязку. В первые сутки развивается выраженный коллатеральный отек, который не вызывает у ребенка дискомфорт. Эмпирически было установлено, что данная мини пенная композиция не вызывает общей токсической реакции организма. Аллергические реакции на описываемую смесь также встречены не были.

Заявленный способ иллюстрируется следующими клиническими примерами. Клинический пример 1. Пациент Б., 4 года. Диагноз: обширная венозная мальформация правых околоушно-жевательной, щечной областей, подвисочной и крыловидно-небной ямок. По данным магнитно-резонансной томографии, ультразвукового исследования - тотальное поражение правой жевательной мышцы без признаков сохранения мышечной структуры.

Пациенту было проведено лечение по заявленному способу, было введено 12 мл блеомицин-полидоканоловой мини пенной композиции 50% от общего объема мальформации, рассчет проводили по формуле: где Vo - объем мальформаций, см; А - высота, см; В - ширина, см, С-толщина, см, с применением УЗИ-навигации. Интраоперационно определялось формирование плотного асептического инфильтрата, границы которого соответствовали контурам венозной мальформаций. В раннем послеоперационном периоде (1-5 дней) у пациента наблюдался выраженный коллатеральный отек, который не доставлял пациенту дискомфорт и самостоятельно разрешился на 7ые сутки после проведенного вмешательства. Антибиотикопрофилактика, противовоспалительная терапии не проводились в виду отсутствия показаний. Клинический и биохимический анализы крови, взятые на 3 сутки после проведенной операции, соответствуют возрастной норме. Через 5 недель была выявлена выраженная положительная динамика: нормализация конфигурации лица, отсутствие жалоб на чувство тяжести в правой половине лица. По данным УЗИ в режиме ЦДК - четко визуализировались волокна правой жевательной мышцы. Данный клинический пример наиболее наглядно показывает высокую эффективность предлагаемой методики при лечении детей с обширными венозными мальформациями (3 и более анатомических областей). Обращает на себя внимание тот факт, что выраженная положительная динамика определяется уже после одного сеанса склерозирующей терапии, чего не удается добиться при ранее предлагаемых способах склеротерапии обширных венозных мальформаций (при описанных объемах мальформаций - не менее 3 сеансов). Клинический пример 2. Пациентка В., 16 лет. Диагноз: венозная мальформация слизистой оболочки нижней губы, левого угла рта, левой щечной области. В анамнезе у пациентки 2 операции: 7 лет назад - хирургическое иссечение мальформаций, 4 года назад - электрокоагуляция поверхностных элементов мальформаций. Рецидив (со слов пациентки) - в полном объеме.

Пациентке проведено лечение по заявленной методике: под контролем УЗИ-навигации было введено 6 мл мини пенной блеомицин-полидоканоловой композиции. В виду множества поверхностно расположенных флебэктазий слизистой оболочки полости рта, интраоперационно визуализировали вытеснение пеной крови из полостей, равномерное заполнение предлагаемой смесью всех флебэктазий. В раннем послеоперационном периоде (1-5 дней) у пациента наблюдался выраженный коллатеральный отек, который не доставлял пациентке дискомфорт, за исключением временных эстетических проблем. Отек полностью разрешился самостоятельно в течение 6 суток после проведенного вмешательства. На 28ые сутки после операции пациентка явилась на контрольный осмотр. Визуализировали бледно-розовую интактную слизистую оболочку полости рта в месте ранее находившейся венозной мальформаций. Полностью отсутствовали клинические проявления заболевания. Для достижения реконвалесценции понадобился 1 сеанс склерозирующей терапии.

Клинический пример 3. Пациентка А, 3 года. Диагноз: венозная мальформация верхней губы, носа. В анамнезе у пациентки в 6 месяцев - двусторонняя эмболизация верхних губных артерий, проведенная в другом лечебном учреждении. В период времени с 1 года до 3 лет проведено 3 сеанса склеротерапии венозной мальформаций верхней губы 3% раствором «Этоксисклерол» с умеренной положительной динамикой и одна операция по уменьшению объема верхней губы по типу «labium duplex». В течение жизни отмечаются носовые кровотечения из правого носового хода, со слов мамы пациентки - не реже 2 раз в неделю. За 2 недели до описываемой операции был выявлен случай спонтанного носового кровотечения, который не удалось купировать самостоятельно. Был вызван наряд скорой помощи, усилиями которого также не удалось осуществить гемостаз. Пациентка была госпитализирована в экстренном порядке, гемостаз в условиях стационара. Гемоглобин при госпитализации на плановую операцию - 107 г/л.

Пациентке было проведено лечение по заявленному способу, в преддверие правого носового хода было введено 2 мл мини пенной блеомицин-полидоканоловой композиции. Послеоперационный период протекал спокойно. На контрольном осмотре через 2 месяца после операции определялось полное отсутствие патологических венозных сосудов в области преддверия правого носового хода, кожный покров данной области физиологической окраски. Со слов матери пациента, с момента операции носовые кровотечения не отмечались. Гемоглобин на момент осмотра - 124 г/л.

Использование предложенного способа склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи у детей с применением блеомицин-полидоканоловой пенной композиции показало высокую эффективность лечения с достижением стойкого функционального и эстетического результата.

Изобретение относится к области медицины, а именно к челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано при лечении детей с венозными мальформациями головы и шеи. Техническим результатом данного изобретения является повышение эффективности склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи, что выражается в уменьшении количества процедур, сокращении общего времени реабилитации ребенка, снижении риска рецидива заболевания. Способ склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи у детей с применением блеомицин-полидоканоловой пенной композиции заключается в том, что полученную пену немедленно вводят через инъекционную иглу, которую предварительно вводят в просвет одной из полостей венозной мальформаций, контроль пункции осуществляют при помощи ультразвуковой навигации с использованием линейного датчика с частотой исследования 10-20 МГц с режимом цветного допплеровского картирования и при помощи пассивной аспирационной пробы, после контроля нахождения иглы в просвете мальформаций, через последнюю под давлением вводят мини-пенную композицию, которая вытесняет кровь из венозных полостей, вызывая эффект пустой вены и вазоспазм за счет наличия в составе воздуха, после завершения введения мини-пенной композиции извлекают инъекционную иглу, оказывают мануальную компрессию на послеоперационную область в течение 5 мин с целью прижатия поврежденных стенок мальформаций друг к другу. 3 пр.

Способ склерозирующей терапии венозных мальформаций головы и шеи у детей, характеризующийся тем, что через инъекционную иглу, которую предварительно вводят в просвет одной из полостей венозной мальформаций под контролем с помощью ультразвуковой навигации с использованием линейного датчика с частотой исследования 10-20 МГц с режимом цветного доплеровского картирования и при помощи пассивной аспирационной пробы, под давлением вводят мини-пенную композицию, полученную по методу Tessari, путем смешения в течение 10 с склерозирующих препаратов, представляющих собой смесь взятых в равных объемах 3% раствора этоксисклерола и водного раствора блеомицина, приготовленного путем разведения 15 ЕД блеомицина в 5 мл физиологического раствора, с атмосферным воздухом, объем которого в 4 раза превосходит общий объем смеси склерозирующих препаратов, после завершения введения мини-пенной композиции, которая вытесняет кровь из венозных полостей, вызывая эффект пустой вены и вазоспазм, извлекают инъекционную иглу, оказывают мануальную компрессию на послеоперационную область в течение 5 мин с целью прижатия поврежденных стенок мальформаций друг к другу, причем общий объем мини-пенной композиции рассчитывают индивидуально, в зависимости от размера венозных мальформаций по формуле:

Vo=π/6×А×В×С,

где Vo - объем мальформаций, см; А - высота, см; В - ширина, см, С - толщина, см.