СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОВЕНОЗНОЙ МАЛЬФОРМАЦИИ Российский патент 2023 года по МПК A61M5/14 A61K31/78 A61K33/38 A61B8/08 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении лимфовенозных мальформаций.

В структуре патологии детских хирургических болезней сосудистые аномалии (СА) занимают особое место, поскольку, с одной стороны, часть данной патологии имеет большую частоту встречаемости у детей. Так, например, младенческие гемангиомы встречаются у 5-12% младенцев [1, 2]. С другой стороны, некоторые формы СА встречаются крайне редко. По данным W. Wohlgemuth, среди сосудистых мальформаций (СМ) чаще всего - в 70% случаев встречаются венозные мальформации (ВМ), реже лимфатические мальформации (ЛМ) - в 12%, в 8% встречаются артериовенозные мальформации, комбинированные синдромы - в 6% и только в 4% - капиллярные мальформации [3]. Кроме того, данная группа патологий имеет различные клинические проявления и симптоматику, что затрудняет не только процесс диагностики, но и само лечение.

Следует отметить, что в зависимости от патологии меняется и влияние на качество жизни пациента, но в целом крайне редко СА приводят к летальному исходу. Так, Breugem и соавт. отмечают, что ВМ на нижних конечностях незначительно ухудшают качество жизни пациентов [4], а, например, по наблюдениям Bhuyan с коллегами артерио-венозные мальформации значительно ухудшают качество жизни больного и сопряжены со значительными кровотечениями, которые в некоторых случаях могут быть причиной летального исхода [5].

По современной классификации Международного общества по изучению сосудистых аномалий (International Society for the Study Vascular Anomalies ISSVA, 2018) [6], принято разделять СА на сосудистые опухоли (доброкачественные, пограничные и злокачественные) и сосудистые мальформации (СМ) (с медленными и быстрыми потоковыми характеристиками). По данной классификации к СМ с медленными потоковыми характеристиками относятся как простые мальформации (капиллярные, лимфатические, венозные), так и различные варианты комбинированных мальформаций.

СМ представляет собой врожденный порок развития тех или иных сосудов, который возникает в процессе формирования кровеносных и лимфатических сосудов в периоде эмбриогенеза. До настоящего времени идут научные поиски причин появления СМ, выявлены некоторые гены, мутации в которых могут приводить к появлению СМ. A.K. Greene проанализировал статьи в Pubmed с 1994 по 2017 гг. и установил, что большинство СА связано с мутациями, повреждающими сигнализирующие рецепторы тирозинкиназы [7]. Чаще всего выявлялись мутации в гене PIK3CA и в рецепторах, связанных с G-белком. Нужно отметить, что для большинства СА характерна мутация в одном гене.

ВМ являются самой часто встречающейся СМ [3]. Данная патология представляет собой расширенные вены, пропитанные кровью, которые выглядят как губка. Очень часто внутри таких полостей обнаруживаются флеболиты (кальцификаты) [3]. Как правило, ВМ появляются чаще у девочек в раннем возрасте или в период гормональной перестройки (пубертатный период, беременность). Данная мальформация может иметь любую локализацию, например, язык, губы, щеки, области туловища и конечностей. Очень часто ВМ поражает прилежащие мышцы.

ВМ могут иметь различные клинические проявления - от ограниченного небольшого сосудистого образования синего цвета до обширного диффузного патологического образования с большими венозными полостями с деформацией мягких тканей в области поражения. В этих полостях кровоток отличается от нормального, здесь скорость тока снижена, что приводит к застою и образованию флеболитов, что существенно повышает риск развития тромбозов. У пациентов очень часто появляются жалобы на появление отека, болевого синдрома в области мальформации. При больших поражениях возможны ограничение движения в конечностях, укорочение конечностей, нарастание лимфостаза.

В диагностике ВМ ведущую роль играет клинический осмотр специалистом. При сборе данных анамнеза и осмотре пациента можно выявить характерные признаки для данной патологии. При пальпации образование может быть более горячим, чем прилежащие участки, а может иметь схожую температуру. Данное образование очень легко сжимается при давлении, но при ослаблении вновь наполняется кровью. В некоторых случаях для уточнения диагноза необходимо использовать пробу напряжения (пробу Вальсальвы).

В настоящее время первой линией лечения СМ с медленными потоковыми характеристиками является склеротерапия [8]. Данный метод заключается в пункции мальформации с введением в полость склерозирующего агента, который воздействует изнутри на стенки мальформации, тем самым вызывая асептическое воспаление, что приводит к уменьшению размера мальформации и прекращению патологического кровотока внутри образования. Данное лечение является малоинвазивным, не оставляет рубцов, пациенты быстро восстанавливаются после процедуры.

В качестве склерозирующего агента могут выступать различные препараты. Так, например, для этой цели в лечении ЛМ используются ОК-432 (пицибанил), блеомицин, доксициклин, спирт, этанолгель (алкогель) и др., в лечении ВМ используются этоксисклерол, блеомицин, натрия тертрадецил сульфат (STS), спирт, полидоканол, этанолгель (алкогель) и др. [11]. Каждый из этих препаратов обладает своими достоинствами и недостатками. Самым эффективным склерозантом, обладающим самым сильным склерозирующим эффектом, считается 98% спирт. Он вызывает образование тромбоза (в большей степени), повреждение эндотелиальной выстилки сосудов и некроз стенок сосудов и мальформации (в меньшей степени) [12]. Но из-за особенностей его введения (ограничение по введению объема - не должен превышать 1 мл/кг), высокого риска развития некроза мягких тканей, 98% спирт используется очень редко в клинической практике. До настоящего времени идет поиск «идеального» склерозанта, который мог бы ответить всем требованиям.

Очень часто склерозирование используют как подготовительный этап перед хирургическим удалением мальформации. Первичное иссечение мальформации используется редко, поскольку после резекции остаются большие рубцы, также имеется высокий риск повреждения нервных пучков и возможен риск рецидива заболевания.

К недостаткам данной операции следует отнести высокую стоимость некоторых склерозирующих агентов, необходимость повторного проведения операции, а также следует учитывать риск развития побочных эффектов после введения склерозирующего агента.

Так из уровня техники известен СПОСОБ СКЛЕРОТЕРАПИИ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ [RU2179457C1, опубл. 20.02.2002], характеризующийся проведением пункции и введением склерозирующих препаратов в ограниченный венозный сегмент, отличающийся тем, что в каждую точку варикозной вены многократно вводят по 1,0 мл 0,25% раствора тетрадецилсульфата натрия или 0,5% раствора полидоканола без предварительной элевации конечности и последующей эластической компрессии, проводя 3-4 сеанса инъекционно-склерозирующей терапии.

Основной технической проблемой прототипа является применение в качестве склерозирующих препаратов раствора тетрадецилсульфата натрия или 0,5% раствора полидоканола, что обуславливает недостаточную эффективность лечения мальформаций.

Задачей изобретения является устранение недостатков прототипа.

Техническим результатом изобретения является улучшение результатов склеротерапии, в виде уменьшения размера лимфовенозных мальформаций и снижением риска развития постоперационных осложнений

Указанный технический результат достигается за счет того, что способ лечения лимфовенозной мальформации, расположенной подкожно, характеризующийся тем, что в условиях операционной пациенту под медикаментозной седацией под контролем ультразвуковой навигации определяют расположение мальформации и точку для пункции, затем проводят аспирацию геморрагического содержимого мальформации, после чего вводят раствор препарата гемоблок из расчета 1 мл/кг веса пациента под контролем УЗИ, после чего удаляют иглу из полости мальформации, накладывают антисептическую повязку в месте введения, с последующим кинезиотейпированием для достижения лимфодренажного эффекта.

Краткое описание фигур.

На фиг.1 показана УЗИ картина пациента с ВМ: в области ВМ определяется гиперэхогенная структура округлой формы с признаками «эхо тени».

На фиг.2 показана УЗИ картина пациента с ЛМ: при доплеровском картировании в септах видны кровеносные сосуды.

На фиг.3 показан этап склерозирования с ЛМ: под контролем УЗИ выполненные пункции полости (виден срез иглы).

На фиг.4 показан вид спереди пациента.

На фиг.5 показан вид сбоку пациента.

На фиг.6 показан МРТ пациента. Режим Т1 cor neck.

На фиг.7 показан МРТ пациента. Режим Т2 cor STIR neck.

На фиг.8 показан результат лечения пациента.

Осуществление изобретения.

Перед проведением лечения первоначально проводят клинический осмотр.

Всем пациентам для подтверждения диагноза и оценки объема поражения выполняют УЗИ мягких тканей.

Основываясь на особенностях сообщения ВМ с венозным руслом, S. Puig классифицировал ВМ на 4 типа [8, 9]. Данная классификация позволяет предварительно оценить тип мальформации и выбрать оптимальный склерозирующий агент.

Всем пациентам с ВМ для оценки объема и характера поражения необходимо выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) мягких тканей. На УЗИ ВМ представлено образованием в виде конгломерата расширенных венозных сосудов, в случае наличия флеболитов – определяются гиперэхогенные включения округлой формы с эхо-тенью (см. Фиг.1). Данное образование не имеет кровотока или определяется медленный кровоток [3]. ВМ при компрессии легко сжимается под датчиком аппарата, но при ослаблении компрессии быстро наполняется кровью.

Кроме того, основным методом диагностики ВМ является магнитно-резонансная томография (МРТ). Данное исследование является отправной точкой для окончательного установления диагноза, а также позволяет достоверно оценить динамику заболевания. В режиме Т2 ВМ имеет характерный гиперинтенсивный сигнал, а в режиме Т1 – изоинтенсивный сигнал. После введения контраста в режиме Т1 сигнал становится гиперинтенсивным за счет накопления контраста [3].

Нативная компьютерная томография (КТ) обычно не используется для диагностики ВМ в виду низкой информативности, применение КТ с контрастированием показано только в случае недостаточной информативности МРТ.

Так как основная функция лимфатических сосудов обеспечение иммунной защиты, то при выходе бактерий в лимфатическое русло возможно скопление их в расширенных полостях, что чаще всего приводит к появлению инфицирования и нагноения, данное состояние требует экстренного оперативного лечения.

После проведения дополнительного обследования (КТ/МРТ) и постановки окончательного диагноза у пациента с лимфатической или лимфатико-венозной мальформацией определяется метод введения препарата.

Для пациентов с лимфовенозными мальформациями, также в условиях операционной под медикаментозной седацией («Севоран», ABB VIE, Великобритания) после обработки операционного поля растворами антисептиков, при помощи ультразвуковой навигации аппаратом (GE Logic P6) определяют расположение СМ для уточнения точки введения браунюлей, но для чрезкожной пункции и последующей аспирации геморрагического содержимого. Вторым этапом данной методики является введение раствора препарата гемоблок из расчета 1 мл/кг под контролем УЗИ, с дальнейшим удалением иглы из полости лимфовенозной мальформации, и наложением антисептической повязки в месте введения, с последующим кинезиотейпированием для достижения лимфодренажного эффекта.

Клинические примеры осуществления изобретения.

В ретроспективном анализе проведенного лечения приняли участие 27 пациентов (24 пациента с ЛМ и 3 пациентов с ЛВМ), которые находились на лечении в Международном Центре сосудистой патологии в период с января по август 2018 г. Средний возраст пациентов составил 4,15 лет (от 2 мес до 18 лет). Распределение по полу составило 1:1 (13 девочек, 14 мальчиков). По локализации образования чаще всего встречались в области лица и шеи (70,4%), реже в области грудной клетки (14,8%), верхних (11,1%) и нижних конечностей (3,7%). Сведения о пациентах приведены в таблице.

Показатели Лимфатическая
мальформация Лимфовенозная
мальформация Всего Число пациентов 24 3 27 Мальчики:девочки 12:12 2:1 14:13 Средний возраст, год, месяц 4,1 4,2 4,15 Локализация: Лицо и шея 16 (59,3%) 3 (11,1%) 19 (70,4) Туловище 4 (14,8%) - 4 (14,8%) Верхняя конечность 3 (11,1%) - 3 (11,1%) Нижняя конечность 1 (3,7%) - 1 (3,7%)

При проведении терапии всем пациентам выполняли оперативное лечение склерозирование СМ. Перед проведением операции пациентом или его родителями подписывалось информированное согласие на проведение операции с использованием препарата гемоблок, поскольку проведение терапии проводили по протоколу «оффлейбл». Все 27 пациентов вошли в основную группу.

Результаты проведенного лечения оценивали по изменению размеров мальформации до операции и через 3-4 мес. после склерозирования, во время осмотра пациента, по данным УЗИ или МРТ. При оценке результатов предпочтение отдавали данным МРТ. Полученные результаты были разделены на 4 группы: «отсутствие изменений», «плохой результат» - уменьшение размеров мальформации на 40%, «хороший результат» - уменьшение образования на 40-70%, «отличный результат» - уменьшение мальформации более чем на 70% или полное отсутствие СМ после операции.

Хороший результат получен у 19 (70,3%) пациентов, отличный у 8 (29,7%) пациентов. Плохого результата и отсутствия изменений в ходе исследования не получено.

У 8 пациентов (30%) в раннем послеоперационном периоде отмечалась болевая реакция, которая купировалась самостоятельно через пару часов без применения анальгетических средств (возможно, это связано с индивидуальными особенностями пробуждения). У 25 пациентов (90%) отмечалось появление отечности мягких тканей в области склерозирования, которая держалась до 7-10 дней. Причем появление отека отмечалось через 6-9 ч после операции. С целью купирования отека пациентам назначали десенсибилизирующие препараты, а при выраженных отеках – стероидные гормоны в возрастных дозировках короткими курсами. Других побочных действий не отмечено.

Сведения о результатах проведенного лечения приведены в таблице.

Результат % Отличный 29,7 Хороший 70,3 Плохой - Отсутствие изменений -

Полученные в ходе исследования результаты были сравнены с данными обзора литературы J. Acevedo [19], эти пациенты составили группу сравнения. Автор провел анализ 1876 статей, в которых описывалось использование склерозирующих агентов ОК-432 и блеоцина при лечении ЛМ, расположенных в области головы и шеи. После применения критериев исключения в исследовании приняли участие 22 статьи с уровнями достоверности от 4 (20 статей) до 2b и 1b. В проведенных исследованиях приняли участие 289 пациентов. Средний возраст пациентов составил 5,7 лет. Мальчиков было 165 (57%). 150 (59,2%) ЛМ были крупнокистозными. По результатам исследования отличный результат получен у 125 (43,25%) пациентов, хороший – у 85 (29,41%), плохой – у 43 (14,88%), не получен результат у 36 (12,46%). Еще 36 (12,46%) пациентам понадобилось хирургическое вмешательство после склерозирования. Отмечено 7 тяжелых осложнений: в группе блеомицина было 2 летальных исхода от пневмонии, в группе ОК-432 таких осложнений было 5: 2 детям понадобилась экстренная интубация, одному ребенку выполнена экстренная трахеостомия и еще одному – декомпрессия глаза, в одном случае отмечен паралич лицевого нерва после инъекции ОК-432 в ЛМ слюнной железы. Малые побочные эффекты встречались часто и включали в себя повышение температуры тела (ОК-432), локальную боль и покраснение (многие авторы не отмечали данные изменения как малые побочные действия).

Полученные в ходе исследования данные выглядят обнадеживающими. Использование препарата гемоблок в качестве склерозирующего агента при лечении СМ с медленными потоковыми характеристиками является эффективным (в 29,7% получен отличный результат, в 70,3% - хороший результат), безопасным (среди побочных действий отмечены болевой синдром в раннем послеоперационном периоде, который не требовал назначения дополнительных лекарственных препаратов, а также появление отека, который купировался самостоятельно) и доступным методом лечения.

Однако следует учитывать ограничение нашего исследования по количеству пациентов, а также проведение лечения по протоколу «офф-лейбл», что требует дополнительных мультицентровых исследований и анализа полученных результатов.

Таким образом, препарат гемоблок может быть использован в качестве склерозирующего агента у детей с СМ с медленными потоковыми характеристиками как альтернатива другим склерозирующим агентам. Полученные результаты обнадеживают: в ходе проведенного исследования получены отличные и хорошие результаты, не отмечено ни одного серьезного осложнения.

Данный способ позволяет значительно уменьшить объем сосудистой мальформации, сократить время наступления положительного эффекта и сроки выздоровления, упростить и удешевить лечение, свести к минимуму развитие серьезных осложнений.

Список литературы:

1. Novoa M, Baselga E, Beltran S, Giraldo L, Shahbaz A, Pardo-Hernandez H, Arevalo-Rodriguez I. Interventions for infantile haemangiomas of the skin. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 4: CD006545.

2. Gong H, Xu DP, Li YX, Cheng C, Li G, Wang XK. Evaluation of the efficacy and safety of propranolol, timolol maleate, and the combination of the two, in the treatment of superficial infantile haemangiomas. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2015; 53 (9): 836-840.

3. Sadick M, Muller-Wille R, Wildgruber M, Wohlgemuth WA. Vascular Anomalies (Part I): Classification and Diagnostics of Vascular Anomalies. Rofo. 2018; 190 (9): 825-835.

4. Breugem CC, Merkus MP, Smitt JH, Legemate DA, van der Horst CM. Quality of life in patients with vascular malformations of the lower extremity. Br. J. Plast. Surg. 2004; 57 (8): 754-763.

5. Bhuyan SK, Birmiwal KG, Kar IB, Bhuyan R, Debta P. High Flow AV Malformation (A-V Shunt) of Mandible: A Rare Life Threatening Entity. J. Clin. Diagn. Res. 2016; 10 (11): ZD16-ZD8.

6. Dasgupta R, Fishman SJ. ISSVA classification. Semin. Pediatr. Surg. 2014; 23 (4): 158-161.

7. Greene AK, Goss JA. Vascular Anomalies: From a Clinicohistologic to a Genetic Framework. Plast. Reconstr. Surg. 2018; 141 (5): 709e-717e.

8. Muller-Wille R, Wildgruber M, Sadick M, Wohlgemuth WA. Vascular Anomalies (Part II): Interventional Therapy of Peripheral Vascular Malformations. Rofo. 2018; Feb 7. Doi: 10.1055/s-0044-101266.

9. Puig S, Aref H, Chigot V, Bonin B, Brunelle F. Classification of venous malformations in children and implications for sclerotherapy. Pediatr. Radiol. 2003; 33 (2): 99-103.

10. Sun RW, Tuchin VV, Zharov VP, Galanzha EI, Richter GT. Current status, pitfalls and future directions in the diagnosis and therapy of lymphatic malformation. J. Biophotonics. 2018; 11 (8): e201700124.

11. Weitz-Tuoretmaa A, Keski-Nisula L, Rautio R, Laranne

J. Quality of life after endovascular sclerotherapy of low-flow venous malformations: the efficacy of polidocanol compared with ethanol. Acta Radiol. 2018; 59 (8): 946-952.

12. Albanese G, Kondo KL. Pharmacology of sclerotherapy. Semin. Intervent. Radiol. 2010; 27 (4): 391-399.

13. Андреев А.И., Ибрагимов Р.И., Кузнецов М.В., Фатыхов А., Анисимов А.Ю. Опыт клинического применения гемостатического средства «Гемоблок» в хирургической практике. Казанский медицинский журнал. 2015; 96 (3): 451-455.

14. Орлов П.С., Предыбайлов Ю.С., Иванова Т.В. Опыт применения препарата «Гемоблок» для эндоскопического гемостаза при кровотечениях из верхних отделов пищеварительного тракта. Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского. 2017; 2: 287.

15. Ташухожаева Д.Т., Салов ИА., Маршалов Д.В. Опыт применения местного гемостатика «Гемоблок» при лечении кровотечений из опухоли шейки матки. Материалы X Юбилейного регионального научно-образовательного форума «Мать и Дитя». М., 2017: 32-34.

16. Терещенко С.Г., Плоткин А.В., Мечева Л.В. Эндоскопическое применение гемостатического средства «Гемоблок» в комплексном лечении гастродуоденальных язвенных кровотечений. Хирург. 2017; 4: 13-21.

17. Чикаев В.Ф., Галяутдинов Ф.Ш., Кузнецов М.В., Бондарев Ю.В. Интраоперационная профилактика сером у пациентов, оперированных по поводу грыж передней брюшной стенки по неотложной помощи. Вестник современной клинической медицины. 2015; 8 (1): 101-104.

18. Плоткин А.В., Покровский Е.Ж., Воронова Г.В., Менглет КА. Оценка эффективности гемостатического действия препарата «Гемоблок» при полостных и лапароскопических вмешательствах: мультицентровые клинические исследования. Вестник современной клинической медицины. 2015; 8 (1): 56-61.

19. Acevedo JL, Shah RK, Brietzke SE. Nonsurgical therapies for lymphangiomas: a systematic review. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2008; 138 (4): 418-424.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии. В условиях операционной пациенту под медикаментозной седатацией под контролем ультразвуковой навигации определяют расположение мальформации и точку для пункции. Затем проводят аспирацию геморрагического содержимого мальформации, после чего вводят раствор препарата гемоблок из расчета 1 мл/кг веса пациента под контролем УЗИ. После чего удаляют иглу из полости мальформации, накладывают антисептическую повязку в месте введения, с последующим кинезиотейпированием для достижения лимфодренажного эффекта. Способ позволяет значительно уменьшить объем сосудистой мальформации, сократить время наступления положительного эффекта и сроки выздоровления, упростить лечение, усилить лимфоток и свести к минимуму развитие серьезных осложнений. 8 ил., 2 табл.

Способ лечения лимфовенозной мальформации, расположенной подкожно, характеризующийся тем, что в условиях операционной пациенту под медикаментозной седатацией под контролем ультразвуковой навигации определяют расположение мальформации и точку для пункции, затем проводят аспирацию геморрагического содержимого мальформации, после чего вводят раствор препарата гемоблок из расчета 1 мл/кг веса пациента под контролем УЗИ, после чего удаляют иглу из полости мальформации, накладывают антисептическую повязку в месте введения, с последующим кинезиотейпированием для достижения лимфодренажного эффекта.