СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА У ЖЕНЩИН Российский патент 2023 года по МПК A61B5/16 G01N33/74 

Изобретение относится к области клинической медицины, а именно к акушерству-гинекологии (репродуктивной медицине), эндокринологии и психиатрии (сексология) может быть использовано для диагностики ранних проявлений андрогенного дефицита.

Андрогенный дефицит встречается у каждой второй пациентки с бесплодием и характеризуется нарушениями сексуального функционирования, когнитивными и психоэмоциональными изменениями разной степени выраженности. Факторами риска формирования андрогенного дефицита являются возраст, указание на раннюю менопаузу у матерей, отсутствие регулярной половой жизни и низкий уровень физической активности.

Синтез андрогенов в женском организме происходит в яичниках, надпочечниках и периферических тканях (интракринно). У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона (Т), что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [Southren A. L., Gordon G. G., Tochimoto S. Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man // J Clin Endocrinol Metab, 1968, vol. 28, p. 1105–1112.]. Метаболизм андрогенов начинается с холестерина, 20% которого поступает в организм с пищей, а около 80% синтезируется клетками печени, почек, надпочечников, кишечника, половых желез, извлекая его из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или синтезируя из ацетилкоэнзима А. Холестерин путем эндоцитоза проникает в клетки яичников и надпочечников и под действием специфических гидроксилаз и десмолаз преобразовывается в биологически неактивный прегненолон - предшественник половых стероидов – андрогенов, эстрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов.

Основные пути биосинтеза стероидных гормонов представлены в яичниках и надпочечниках. В надпочечниках их биосинтез – преимущественно дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидрохэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) осуществляется по большей части путем последовательного преобразования прегненолона под воздействием 17-гидроксилазы и 17,20-лиазы. ДГЭА и ДГЭАС- известные как предшественники андрогенов, считаются биологически инертными стероидами. Сульфатированный ДГЭА является маркером функциональной активности сетчатой зоны коры надпочечников, так как только в этом участке наблюдается сульфотрансферазная активность. Долгое время ДГЭА-С рассматривался как предшественник в системе синтеза биологически активных половых стероидных гормонов. Однако в последние годы обнаружено его биологическое влияние на иммунную, нервную системы и липидный обмен, а также доказана роль и влияние ДГЭА и синтеза ДГЭА-С глиальными клетками мозга человека и животных. Наряду с прегненолоном, 17-гидроксипрегненолоном, которые также образуются в мозге, ДГЭА-С отнесен к группе нейростероидов, вовлеченных в патогенетические механизмы болезни Альцгеймера. ДГЭА является предшественником выработки тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ) в тканях организма, преимущественно в жировой. Тестостерон также может секретироваться надпочечниками. В современных дискуссиях о прямом синтезе тестостерона надпочечниками, в некоторых исследованиях сообщается о сниженном синтезе тестостерона надпочечниками [Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females.  Clin Endocrinol Metab. 1986;  15(2) 213-228] или его отсутствии. [Wieland R G, Decourcy C, Levy R P, Zala A P, Hirschmann H. C-19-O-2 steroids and some of their precursors in blood from normal human adrenals.  J Clin Invest. 1965;  44 159-168] Выработка андрогенов тканями надпочечников регулируется АКТГ.

В яичниках андрогены синтезируются стромальной тканью в тека-клетках. По данным Fritz, синтез андрогенов в ткани яичников отмечается с ранней стадии развития преантрального фолликула, главным образом, путем окисления прегненолона, после ферментативного воздействия, изомеризации и последовательного превращения прегненолона в прогестерон и 17-ОН-прогестерон (17-ОП), образуются андростендион (А) и тестостерон (Т). Синтез андрогенов в фолликулах находится под контролем лютеинизирующего гормона (ЛГ). [Wieland R G, Decourcy C, Levy R P, Zala A P, Hirschmann H. C-19-O-2 steroids and some of their precursors in blood from normal human adrenals.  J Clin Invest. 1965;  44 159-168, G.F. Erickson, D.A. Magoffin, C.A. Dyer, C. Hofeditz The ovarian androgen producing cells: a review of structure/function relationships

Endocr. Rev., 6 (1985), pp. 371-399]. Учитывая влияние АКТГ и ЛГ на синтез андрогенов, вполне обьяснима зависимость этого процеса от стрессорных воздействий (психическая и физическая нагрузка, гипотермия, гипогликемия). Затем посредством адекватной стимуляции ФСГ и активизация ароматазных ферментных систем присутствующих в гранулезных клетках фолликула, из андрогенов образуется активная форма эстрогенов - 17бета эстрадиол. Интрафолликулярный синтез андрогенов и их последующее преобразование в эстрогены является клеточно-специфическим процессом, известным и представленным в виде гипотезы двух клеток - двух гонадотропинов [SG Hillier, PF Whitelaw, CD Smyth Follicular oestrogen synthesis: the ‘two-cell, two-gonadotrophin’ model revisited Molecular and Cellular Endocrinology, 100 (1994), pp. 51-54]. Кроме того, в синтез андрогенов тека-клетками вовлечены интраовариальные факторы роста, инсулин и соматотропный гормон гипофиза.

Третьим источником биосинтеза андрогенов в организме являются периферические ткани.

Состояние андрогенного дефицита у женщин может развиваться в любом возрасте. Известно, что начиная снижаться уже к 30 годам, в фазе менопаузального перехода уровень Т достигает половины уровня 20-летних женщин [Braunstein GD. Androgen insufficiency in women: summary of critical issues. Fertil Steril. 2002 Apr;77 Suppl 4:S94-9. doi: 10.1016/s0015-0282(02)02962-x. PMID: 12007911.]. Также закономерно его формирование у женщин репродуктивного возраста с хирургической менопаузой, гипопитуитаризмом или надпочечниковой недостаточностью, однако его развитие не исключается у пациенток репродуктивного возраста с сохранной функцией яичников и надпочечников. Из возможных этиологических факторов, способствующих его развитию, отмечается низкая масса тела, ВИЧ-инфекция, иммуно-воспалительные ревматические заболевания (СКВ, РА, и др.), прием глюкокортикоидов, комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Апетов С.С. Дефицит андрогенов у женщин в урогинекологической практике: патофизиология, клинические "маски" и фармакотерапия с применением трансдермальных форм тестостерона. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(1):33-43. ; Tiuzikov IA, Kalinchenko SIu, Apetov SS. Androgen deficiency in women in urogynecologic practice: Pathophysiology, clinical "masks", and pharmacotherapy using transdermal testosterone formulations. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(1):33-43. (In Russ.).]. При этом, роль данных факторов риска до конца не определена.

При измерении утренних пиковых концентраций различных стероидов, многочисленные исследования показали, что для репродуктивного возраста характерны суточные колебания уровней ДГЭА, ДГЭАС, андростендиона дигидротестостерона [Slemenda C, Longcope C, Peacock M, Hui S, Johnston C C. Sex steroids, bone mass, and bone loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women 1.  J Clin Invest. 1996;  97(1) 14-21 ; Wild R A, Buchanan J R, Myers C, Demers L M. Declining adrenal androgens: an association with bone loss in aging women.  Proc Soc Exp Biol Med. 1987;  186(3) 355-360 ; Sirinathsinghji D J, Mills I H. Concentration patterns of plasma dehydroepiandrosterone, delta 5-androstenediol and their sulphates, testosterone and cortisol in normal healthy women and in women with anorexia nervosa.  Acta Endocrinol (Copenh). 1985;  108(2) 255-260 ; Mikulecky M, Kreze A, Putz Z, Moravcik M. Daily variation of serum cortisol, 17-hydroxyprogesterone and five androgens in healthy women 1.  Braz J Med Biol Res. 1995;  28(4) 485-490 ; Aedo A R, Landgren B M, Diczfalusy E. Studies on ovarian and adrenal steroids at different phases of the menstrual cycle: II. A comparative assessment of the circadian variation in steroid and lutropin levels during the follicular, periovulatory and luteal phases.  Contraception. 1981;  23(4) 407-424 ; Aedo A R, Nunez M, Landgren B M, Cekan S Z, Diczfalusy E. Studies on the pattern of circulating steroids in the normal menstrual cycle. Circadian variation in the peri-ovulatory period 1.  Acta Endocrinol (Copenh). 1977;  84(2) 320-332 ; Lobotsky J, Lloyd C W. Variations in the concentrations of androstenedione in peripheral plasma of women the day and during the menstrual cycle 1.  Steroids. 1973;  22(1) 133-137 ; Givens J R, Andersen R N, Ragland J B, Wiser W L, Umstot E S. Adrenal function in hirsutism I. Diurnal change and response of plasma androstenedione, testosterone, 17-hydroxyprogesterone, cortisol, LH and FSH to dexamethasone and 1/2 unit of ACTH 6.  J Clin Endocrinol Metab. 1975;  40(6) 988-1000]. В тоже время представленные доказательства суточных колебаний уровня Т противоречивы: так, примерно, половина исследований в этой области предполагает утренний пик общего уровня Т [Mikulecky M, Kreze A, Putz Z, Moravcik M. Daily variation of serum cortisol, 17-hydroxyprogesterone and five androgens in healthy women 1.  Braz J Med Biol Res. 1995;  28(4) 485-490 ; Aedo A R, Nunez M, Landgren B M, Cekan S Z, Diczfalusy E. Studies on the pattern of circulating steroids in the normal menstrual cycle. Circadian variation in the peri-ovulatory period 1.  Acta Endocrinol (Copenh). 1977;  84(2) 320-332 ; Rosenfield R L, Helke J C. Small diurnal and episodic fluctuations of the plasma free testosterone level in normal women 6.  Am J Obstet Gynecol. 1974;  120(4) 461-465] по данным других, - утренний уровень демонстрирует минимальные концентрации [Sirinathsinghji D J, Mills I H. Concentration patterns of plasma dehydroepiandrosterone, delta 5-androstenediol and their sulphates, testosterone and cortisol in normal healthy women and in women with anorexia nervosa.  Acta Endocrinol (Copenh). 1985;  108(2) 255-260] или отсутствие разницы в уровнях в течение дня. [Strickler R C, Wiest W G, Borth R, Woolever C A. Daily and circadian variations in serum free testosterone levels are not clinically significant.  Am J Obstet Gynecol. 1981;  140(3) 317-321 ; Tyler J P, Newton J R, Collins W P. Variations in the concentration of testosterone in peripheral venous plasma from healthy women 1.  Acta Endocrinol (Copenh). 1975;  80(3) 542-550 ; Valette A, Seradour B, Boyer J. Plasma testosterone levels during the menstrual cycle 8.  J Clin Endocrinol Metab. 1975;  40(1) 160-161] Это несоответствие между наличием циркадных колебаний Т, по сравнению с другими половыми стероидами, по-видимому может отражать отсутствие точности определения общего и свободного Т. [Davison S L, Bell R, Montalto J G et al.. Measurement of total testosterone in women: comparison of a direct radioimmunoassay versus radioimmunoassay after organic solvent extraction and celite column partition chromatography.  Fertil Steril. 2005;  84(6) 1698-1704], что делает затруднительным диагностику и интерпретацию лабораторных данных.

Различные тест–системы необходимые для определения андрогенов, не всегда позволяют точно определить уровень андрогенов (общего Т, свободного Т, индекса свободного Т, ДГЭАС, андростендиона, ГСПС) и провести сравнение их уровня у пациенток с симптомами андрогенного дефицита.

Оценка проводится с помощью методов иммуноферментного анализа (ИХЛА) и ЖК-массспектрометрии (МСМ) [Santoro N, Torrens J, Crawford S, Allsworth JE, Finkelstein JS, Gold EB, Korenman S, Lasley WL, Luborsky JL, McConnell D, Sowers MF, Weiss G 2005 Correlates of circulating androgens in mid-life women: the study of women’s health across the nation. J Clin Endocrinol Metab 90:4836-4845 ; Demers LM. Androgen deficiency in women; role of accurate testosterone measurements. Maturitas. 2010 Sep;67(1):39-45. doi: 10.1016/j.maturitas.2010.04.019. Epub 2010 May 20. PMID: 20493647. ; Davis SR. Androgen therapy in women, beyond libido. Climacteric. 2013 Aug;16 Suppl 1:18-24. doi: 10.3109/13697137.2013.801736. Epub 2013 May 27. PMID: 23647457. ; Daan NM, Jaspers L, Koster MP, Broekmans FJ, de Rijke YB, Franco OH, Laven JS, Kavousi M, Fauser BC. Androgen levels in women with various forms of ovarian dysfunction: associations with cardiometabolic features. Hum Reprod. 2015 Oct;30(10):2376-86. doi: 10.1093/humrep/dev195. Epub 2015 Aug 12. PMID: 26269538. Meun, Cindy et al. “High Androgens in Postmenopausal Women and the Risk for Atherosclerosis and Cardiovascular Disease: The Rotterdam Study.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 103 (2018): 1622–1630.].

Однако, окончательного консенсуса о клинико-экономическом преимуществе использования МСМ над ИФА и наиболее чувствительном и специфичном андрогене, отражающем состояние андрогенного дефицита у женщин, до сих пор нет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что свободный Т (без ГСПС), либо индекс свободных андрогенов Т отражает наиболее точно уровень тканевых андрогенов.

Также следует отметить, что, согласно Принстонскому консенсусу, диагноз андрогенного дефицита у женщин в постменопаузе, может быть установлен только после адекватного восполнения дефицита эстрогенов [Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. FertilSteril 2002;77(4)].

В 2006 г. Европейское эндокринологическое общество рекомендовало использование андрогенов в виде трансдермального геля в дозе 300 мг/сутки у женщин после овариэктомии, независимо от того, назначаются им одновременно препараты эстрогенов или нет [Wierman ME, Basson R, Davis SR. Androgen Therapy in Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2006;91:10:3697-3716].

Согласно Российским рекомендациям по менопаузе (2009), заместительная гормональная терапия (ЗГТ) андрогенами рекомендуется пациенткам с клиническими признаками/симптомами дефицита андрогенов, а именно: снижением либидо, энергии, качества жизни и ухудшением общего самочувствия после исключения других возможных причин развития этих нарушений. Подобная терапия особенно показана женщинам, перенесшим двустороннюю овариэктомию, но в связи с потерей 25% андрогенов, образующихся в яичниках [Cухих Г.Т., Сметник В.П., и др. Практические рекомендации по применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе. Ярославль: Литтера 2009; 249].

Существуют многочисленные доказательства снижения риска развития остеопороза [Sarrel, Philip M.. “Androgen deficiency: menopause and estrogen-related factors.” Fertility and sterility 77 Suppl 4 (2002): S63-7 .; Braunstein GD. Androgen insufficiency in women: summary of critical issues. Fertil Steril. 2002 Apr;77 Suppl 4:S94-9. doi: 10.1016/s0015-0282(02)02962-x. PMID: 12007911.], улучшения сексуальной функции [Davis SR. Androgen therapy in women, beyond libido. Climacteric. 2013 Aug;16 Suppl 1:18-24. doi: 10.3109/13697137.2013.801736. Epub 2013 May 27. PMID: 23647457. ; Baber RJ, Panay N, Fenton A; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016 Apr;19(2):109-50. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166. Epub 2016 Feb 12. PMID: 26872610.] и качества жизни пациенток [Fonseca HP, Scapinelli A, Aoki T, Aldrighi JM. Androgen deficiency in women. Rev Assoc Med Bras (1992). 2010 Sep-Oct;56(5):579-82. English, Portuguese. doi: 10.1590/s0104-42302010000500021. PMID: 21152832.] после назначения андрогенов в виде трансдермального геля Т или перорального приема ДГЭА.

Однако четкие критерии, дозировки лекарственных средств, способы приема, методы и критерии контроля использования андрогенов в разных группах женщин с учетом их клинико-лабораторных данных не определены. Согласно рекомендациям IMS (2016), тестостерон может быть назначен женщинам только после исключения других причин, кроме андрогенного дефицита, нарушения сексуальной функции в течение 6 месяцев, и затем отменен в случае отсутствия заметного улучшения состояния.

Представленные данные отражают интерес и достигнутые успехи в области компенсации андрогенного дефицита у женщин в пременопаузе и в период менопаузы. Вместе с тем, работы, оценивающие наличие и влияние андрогенного дефицита на состояние овариального резерва, функцию яичников и репродуктивный потенциал женщин, желающих реализовать репродуктивную функцию, начавшиеся еще в 90-х годах прошлого столетия, не внесли ясность в данную дискуссию.

Польза так называемого андрогенного прайминга, т.е. назначение андрогенов пациенткам, имеющим сниженные показатели овариального резерва и плохие результаты программ ЭКО, была представлена в значительном количестве исследований. Тем не менее, предлагаемые методики не достигли уровня необходимой доказательности, что нашло свое отражение в рекомендациях ESHRE 2019 г., в которых сказано, что назначение андрогенов, вероятно может быть полезным, но это направление требует дальнейших исследований [ESHRE Guideline Group on Female Fertility Preservation, Anderson RA, Amant F, Braat D, D'Angelo A, Chuva de Sousa Lopes SM, Demeestere I, Dwek S, Frith L, Lambertini M, Maslin C, Moura-Ramos M, Nogueira D, Rodriguez-Wallberg K, Vermeulen N. ESHRE guideline: female fertility preservation. Hum Reprod Open. 2020 Nov 14;2020(4):hoaa052. doi: 10.1093/hropen/hoaa052. PMID: 33225079; PMCID: PMC7666361.].

Анализ имеющихся исследований, позволяет присоединиться к мнению специалистов о том, что первостепенной задачей является точная дефиниция самого понятия «андрогенный дефицит», определение наиболее значимых андрогенных маркеров, диагностирующих это состояние в различные возрастные периоды жизни женщины и их референсные значения, что в свою очередь, будет является базой для формирования лечебных мероприятий [Jakiel G, Baran A. Hipoandrogenizm u kobiet [Androgen deficiency in women]. Endokrynol Pol. 2005 Nov-Dec;56(6):1016-20. Polish. PMID: 16821229.]. В первую очередь это касается пациенток репродуктивного возраста с бедным ответом и безуспешными программами ЭКО. Большинство работ посвящены назначению андрогенсодержащих препаратов этой группе пациенток с не очевидным успехом, без определения уровней андрогенов, уточнения показателей андрогенного дефицита и патогенетического обоснования предлагаемого лечения [Bolour S, Braunstein G. Testosterone therapy in women: a review. Int J Impot Res. 2005 Sep-Oct;17(5):399-408. doi: 10.1038/sj.ijir.3901334. PMID: 15889125., Schwenkhagen A, Studd J. Role of testosterone in the treatment of hypoactive sexual desire disorder. Maturitas. 2009 Jun 20;63(2):152-9. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.02.011. Epub 2009 Apr 8. PMID: 19359109.].

Вместе с тем, проблема дефицита андрогенов у женщин практически не изучена, до сих пор не определены критерии диагностики андрогенного дефицита и его роль в обеспечении качества жизни женщины в репродуктивном периоде [Bachmann G., Bancroft J., Braunstein G., Burger H., Davis S., Dennerstein L., et al.: “Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment”, Fertil Steril., 77(4) (2002) pp. 660–665.].

Так как в настоящее время отмечается тенденция рождение детей в позднем возрастном периоде, то проблема андрогенного дефицита представляется как крайне актуальная. Современный стиль жизни многих женщин в первую очередь складывается из формирования карьеры, выбора партнера и лишь на вторую половину жизни - решение о рождении ребенка, которое принимается уже на фоне изменения концентраций репродуктивно значимых гормонов к возрасту 35–38 лет, еще до нарушения ритма менструаций, но клинически манифестирующих к 40 годам, что сопряжено с изменением процессов фолликулогенеза [Butler L., Santoro N.: “The reproductive endocrinology of the menopausal transition”, Steroids. 76(7) (2011) pp. 627–635.]. В процессах фолликулогенеза важную роль играют андрогены синтезирующиеся в яичниках и надпочечниках, что представлено на модели СПКЯ и при надпочечниковой гиперандрогении [Kirschner M AA, Bardin C W. Androgen production and metabolism in normal and virilized women. Metabolism. 1972; 21 667-688]. Влияние андрогенов и их метаболитов определено как доминирующее на половой диморфизм, когнитивную, психоэмоциональную сферу, метаболические процессы и сексуальное функционирование. Однако по данным различных исследований не всегда можно определить изменения вышеперечисленных функций на основании только лабораторных данных, как правило, клиническая диагностика носит ретроспективный характер, когда изменения - уже достаточно выраженные [Bachmann G, Bancrofti J, Braunstein G, Burger H, Davis S, Dennesrtein L. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril. 2002;77:660-5.].

По данным Принстонского консенсуса в 2002 году - постановка диагноза андрогенного дефицита и его терапия рекомендована женщинам при выраженной гипоэстрогении или физиологической менопаузе при наличии симптомокомплекса: снижения либидо, ухудшение общего самочувствия, появления дисфорических нарушений, астении, ощущения постоянной и необъяснимой усталости, субдепрессивного фона настроения, потери костной массы, снижение мышечной силы, истончения волос и снижения когнитивных и мнестических функций. [S.L. Davison, R. Bell Androgen physiology Semin. Reprod. Med, 24 (2006), pp. 71-77].

На протяжении всей жизни мозг, определяющий вторичные сексуальные характеристики во время развития и сексуального созревания, поддерживает их функциональное состояние во взрослом организме, и моделирует сексуальное поведение. Являясь одной из наиболее важных мишеней для половых гормонов, как эстрадиола - в центральной модуляции сексуального желания [Dennerstein L, Randolph J, Taffe J, et al.. Hormones, mood, sexuality, and the menopausal transition. Fertil Steril 2002;77 Suppl 4:S42–S48 Roney JR, Simmons ZL. Hormonal predictors of sexual motivation in natural menstrual cycles. Horm Behav 2013;63:636–645 Heinemann LA, Saad F, Zimmermann T, Novak A, Myon E, Badia X, Potthoff P, T'Sjoen G, Pöllänen P, Goncharow NP, Kim S, Giroudet C. The Aging Males' Symptoms (AMS) scale: update and compilation of international versions. Health Qual Life 2003 May 1;1:15. doi: 10.1186/1477-7525-1-15. PMID: 12747807; PMCID: PMC155679.; ], так и тестостерона, который оказывает влияние на многие нейронные и поведенческие функции посредством как геномных, так и негеномных эффектов [Bramen JE, Hranilovich JA, Dahl RE, et al.. Sex matters during adolescence: testosterone-related cortical thickness maturation differs between boys and girls. PLoS One 2012;7:e33850].

Экспрессия AR в различных тканях, включая центральную нервную систему и репродуктивные органы, позволяют предположить, что андрогены играют важную физиологическую роль в сексуальном функционировании женщин. Гонадэктомия приводит к изменениям в нейропластичности гиппокампа, которые связаны с депрессивным поведением и ингибированием сексуальной мотивации.

АР высокоаффинны с ДГТ в медиальной преоптической области, ключевой области мозга, регулирующей сексуальное поведение. Функция ключевых областей мозга, ответственных за мотивацию и вознаграждение зависят от тестостерона и в основном опосредованы активацией андрогенных рецепторов (АР). Нейроэндокринные механизмы, лежащие в основе влияния тестостерона на сексуальное функционирование женщин, до конца не изучены: через прямую стимуляцию андрогенных рецепторов или через его преобразование в эстрогены и последующее связывание с эстрогенными рецепторами [Cappelletti M, Wallen K. Increasing women's sexual desire: the comparative effectiveness of estrogens and androgens. Horm Behav 2016;78:178–193].

Применение эстрогенов в составе МГТ у женщин в постменопаузе ассоциировано с небольшим или умеренным улучшением сексуального функционирования, не влияя на либидо (сексуальное желание) [Nastri C, Lara LA, Ferriani RA, et al.. Hormone therapy for sexual function in perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD009672]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у женщин в постменопаузе при использовании МГТ, нормализация уровней общего и свободного тестостерона была ассоциирована с улучшением сексуального удовлетворения, общего самочувствия и настроения. [Davis SR, Goldstat R, Papalia MA, et al.. Effects of aromatase inhibition on sexual function and well-being in postmenopausal women treated with testosterone: a randomized, placebo-controlled trial. Menopause 2006;13:37–45].

Таким образом, существующие данные свидетельствуют о том, что основное влияние половых гормонов на обеспечение сексуального функционирования и общее самочувствие опосредованы андрогенами.

Важность синдрома андрогенного дефицита у женщин обсуждается достаточно широко. Однако, до настоящего времени в лабораторном его выявлении отсутствуют общепринятые клинически обоснованные диагностические критерии уровней общего и свободного Т отражающие состояние андрогенного дефицита у женщин [Wierman M.E., Basson R., Davis S.R. et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:10:3697—3710. ; Rivera-Woll L.M., Papalia M., Davis S.R., Burger H.G. Androgen insuffi ciency in women: diagnostic and therapeutic implications. Hum Reprod Update 2004;10:5:421—432.]. Недостаточная специфичность клинических признаков в отсутствие даже предполагаемых лабораторных диагностических параметров затрудняет выявление данной патологии. Данные исследований свидетельствуют, что у женщин с хирургической и возрастной менопаузой, сопоставимых по возрасту и ИМТ, отсутствуют значимые различия в содержании общего и свободного тестостерона в слюне, ГСПС в крови, расчетного свободного и биодоступного Т. Содержание общего тестостерона в крови и свободного тестостерона в слюне у них меньше, чем у молодых здоровых женщин, но в расчетных показателях Т и эти различия отсутствуют, что связано с разнонаправленной динамикой содержания ГСПС и Т.

ГСПС и общий Т — главные составляющие математического расчета свободного Т. Они обеспечивают корректную оценку концентрации свободного Т в физиологических условиях [Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:10:3666—3672.]. В тоже время, при нарушении физиологических параметров гормонального и метаболического гомеостаза возможность применения расчетных методов достаточно проблематична.

Высокочувствительный и специфический метод определения Т необходим для диагностики многих клинических состояний

Вместе с тем, оценка андрогенного статуса у женщин необходима при широком спектре клинических симптомов и патологических состояний, например, таких как гирсутизм, акне, алопеция, андроген-секретирующие опухоли яичников и надпочечников. В настоящее время крупные лаборатории США и Европы используют для определения уровня тестостерона и других стероидов высокочувствительную и высокоточную технологию тандемной масс-спектрометрии.

У женщин с сохранным естественным менструальным циклом важное значение для забора крови имеют дни цикла, поскольку пиковые значения андрогенов наблюдаются в фолликулярной фазе цикла [A. Vermeulen, L. Verdonck Plasma androgen levels during the menstrual cycle Am. J. Obstet. Gynecol., 125 (1976), pp. 491-494 ; A.R. Aedo, et al. Studies on ovarian and adrenal steroids at different phases of the menstrual cycle: II. A comparative assessment of the circadian variation in steroid and lutropin levels during the follicular, periovulatory and luteal phases Contraception, 23 (1981), pp. 407-424].

Золотым стандартом определения стероидов в различных биологических жидкостях является жидкостная хроматография с масс-спектрометрией [Wang C, Catlin DH, Demers LM, et al. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography-tandem mass spec- trometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):534–43. ; Taieb J, Mathian B, Millot F, et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope- dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem. 2003;49(8):1381–95. ; Sikaris K, McLachlan RI, Kazlauskas R, et al. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5928–36].

Методы иммуноанализа используются для определения концентрации тестостерона в сыворотке. По данным исследований начала 2000-х годов методы иммуноанализа, используемые во многих клинических лабораториях, зависят от реактивов и референсных диапазонов, предоставленных производителями, и наблюдаются отклонения по сравнению с «золотым стандартом» измерения стероидных гормонов – высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС / МС) [Wang C, Catlin DH, Demers LM, et al. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):534 ; Taieb J, Mathian B, Millot F, et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem. 2003;49(8):1381-95) ; Sikaris K, McLachlan RI, Kazlauskas R, et al. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5928–36]. Измерение низких концентраций Т, например, у женщин и детей, методами иммуноанализа оказались наиболее неточными, в связи с чем эндокринное общество опубликовало руководство, которое гласило следующее:

Масс-спектрометрия имеет большую точность и специфичность и является методом выбора для измерения низких концентрации стероидных гормонов;

Клиницисты должны знать методологию и референсные диапазоны лабораторий [Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, et al. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405–13.];

Должны быть реализованы программы стандартизации, и установлены референсные значения для мужчин, женщин и детей в отдельности [Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, et al. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405-13. ; Rosner W, Vesper H. Preface. CDC workshop report improving steroid hormone measurements in patient care and research translation. Steroids. 2008;73(13):1285. ; Rosner W, Vesper H. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4542–8 ; Bachmann G., Bancroft J., Braunstein G., Burger H., Davis S., Dennerstein L., et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril. 2002; 77(4):660–5. Burger H.G. Androgen production in women. Fertil Steril. 2002; 77 Suppl 4:S3-5. ; Simpson E.R. Aromatization of androgens in women: current concepts and findings. Fertil Steril. 2002; 77 Suppl 4:S6-10.].

Отдел лабораторных исследований Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) создал Программу стандартизации гормонов по уровню тестостерона в качестве основного гормона для согласованности методов диагностики [Vesper HW, Bhasin S, Wang C, et al. Interlaboratory comparison study of serum total testosterone measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids. 2009; 74(6): 498–503. ; Vesper HW, Botelho JC. Standardization of testosterone measurements in humans. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(3–5):513–9.; Vesper HW, Botelho JC, Shacklady C, et al. CDC project on standardizing steroid hormone measurements. Steroids. 2008;73(13):1286–92.].

Другие важные физиологические соображения, связанные с измерением эндогенных андрогенов у женщин, касаются времени забора крови. У женщин, с сохраненным естественным менструальным циклом, важное значение для забора крови имеют дни цикла, поскольку пиковые значения андрогенов наблюдаются в фолликулярной фазе цикла [A. Vermeulen, L. Verdonck Plasma androgen levels during the menstrual cycle Am. J. Obstet. Gynecol., 125 (1976), pp. 491-494 ; A.R. Aedo, et al. Studies on ovarian and adrenal steroids at different phases of the menstrual cycle: II. A comparative assessment of the circadian variation in steroid and lutropin levels during the follicular, periovulatory and luteal phases Contraception, 23 (1981), pp. 407-424].

Для уменьшения вариабельности концентраций тестостерона в сыворотке крови, его следует определять в образце, взятом в утренние часы.

Таким образом, даже при наличии высокочувствительных проб на общий тестостерон и свободный, его измерение обеспечило бы только выявление дефицита или избытка андрогенов, но не абсолютные показатели, вовлеченных в тканевой обмен. Следовательно в этих условиях, основой диагностики для клиницистов остаются клинические характеристики андрогендефицитных состояний: вялость, отсутствие мотивации, плохое настроение, снижение либидо, или гиперандрогении: угри, гирсутизм , истончение и поредение волос [G. Bachmann A new option for managing urogenital atrophy in postmenopausal women Contemp. Obstet. Gynecol., 42 (1997), pp. 13-28 ; R. Azziz, et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients J. Clin. Endocrinol. Metab., 89 (2004), pp. 453-462] .

Репродуктивное взросление - процесс, охватывающий длительный промежуток времени, ассоциированный с биологическими, анатомическими и психологическими изменениями, возникающими на фоне снижения овариального резерва и, как следствие, гормональных изменений в виде постепенно формирующегося дефицита половых гормонов, все вышеперечисленное отрицательно влияет на здоровье женщин [Bachmann, G.A. Influence of menopause on sexuality. [Text] / Bachmann G.A. [et al] // Int J Fertil Menopausal Stud. - 1995. - Vol. 40. - p. 16-22.]. Дефицит эстрогенов в период менопаузального перехода приводит к функциональным и анатомическим изменениям, влияющим также на сексуальную функцию женщин. Кроме того, этот период часто сопровождается различными соматическими заболеваниями, которые могут ухудшать сексуальные нарушения.

Для некоторых женщин нереализованная репродуктивная функция может быть причиной тяжелого эмоционального стресса.

В XX веке особенное внимание уделяют проблемам, связанным с женским сексуальным здоровьем. В 1948 г. A.C. Kinsey и соавторами одними из первых установили, что сексуальность остается важной частью жизни женщин в постменопаузе. В последующие годы многими авторами было подтверждено, что сексуальность играет немаловажную роль в поддержании физического и умственного здоровья у пожилых женщин [Tarig, S.H. Maintaining Sexual Function in Older Women. [Text] / Tarig S.H., Morley D.E. [et al] // Women's Health in Primary Care. Physical impediments and psychosocial issues. - 2003. - Vol. 6; №3; - p. 157-162.].

Причины сексуальной дисфункции многофакторны и включают в себя дефицит половых гормонов, психологические проблемы, взаимоотношения с партнером и окружающими, стресс, прием лекарственных препаратов, соматические или гинекологические заболевания [Berman, J.R. Physiology and pathophysiology of female sexual function and dysfunction. [Text] /Berman J.R., Bassuk J. [et al] // World J Urol. - 2002. -Vol. 20. -p. 111-118.]. Главной движущей силой сексуального желания и мотивации у женщин являются гормональные влияния [Myers, L.S. Effects of estrogen, androgen, and progestin on sexual psychophysiology and behavior in postmenopausal women. [Text] / Myers L.S., Dixen J., Morrisette D. [et al] // J Clin Endocrinol Metab. - 1990. - Vol. 70. - p. 1124-1131.]. У женщин эстрогены и андрогены оказывают важное влияние на сексуальное желание с изменениями для женщин во время менопаузального перехода из-за значительного снижения уровней эстрогенов и андрогенов [S.L. Davison, et al.

The relationship between self-reported sexual satisfaction and general well-being in women J. Sex. Med., 6 (2009), pp. 2690-2697].

Подавляющее большинство работ о вовлеченнности андрогенов в процесс фолликулогенеза подтверждают их стимулирующую роль на этапах раннего роста фолликула, поддерживающую роль в динамике его развитии и их участие в инициации развития фолликулов на поздней стадии. Эти находки обосновывают своевременную, еще не доказанную, но принятую исследователями концепцию о возможности предварительного лечения андрогенами для усиления фолликулярного ответа на ФСГ у женщин, ранее имевших бедный ответ яичников в программе ЭКО. Все вышесказанное делает актуальным обсуждение роли гиперандрогении, как и гипоандрогении в развитии ооцитов , например, при СПКЯ, когда изменение компетентности ооцитов было выдвинуто как потенциально причинный фактор в генезе бесплодия у женщин с данной патологией [S. Palomba, J. Daolio, G.B. La Sala Oocyte competence in women with polycystic ovary syndrome Trends Endocrinol. Metab., 28 (3) (Mar 2017), pp. 186-198]. Более того, наличие различных андрогенов в фолликулярной жидкости [M.M. Kushnir, T. Naessen, K. Wanggren, J. Hreinsson, A.L. Rockwood, A.W. Meikle, J. Bergquist Exploratory study of the association of steroid profiles in stimulated ovarian follicular fluid with outcomes of IVF treatment J.Steroid Biochem.Mol.Biol., 162 (2016), pp. 126-133], сильная экспрессия АР в кумулюсных клетках преовуляторных фолликулов [S. Lenie, J. Smitz Functional AR signaling is evident in an in vitro mouse follicle culture bioassay that encompasses most stages of folliculogenesis Biol. Reprod., 80 (2009), pp. 685-695] и данные о том, что расширение кумулюсов и жизнеспособность ооцитов / эмбрионов нарушены из-за потери передачи сигналов андрогенными рецепторами гранулезы [K.A. Walters, C.M. Allan, D.J. Handelsman Rodent models for human polycystic ovary syndrome Biol. Reprod., 86 (5) (2012), pp. 1-12] , предполагает, что потенциальное использование андрогенов в системах культивирования in vitro является областью, требующей дополнительных исследований.

Одним из существующих в настоящей научно-клинической практике методов диагностики когнитивных нарушений и сексуальной дисфункции является психодиагностика в форме проведения анкетирования, которая позволяет выявить изменения еще на раннем этапе, тогда как выраженные лабораторные изменения становятся клинически актуальными на более позднем этапе [Graziottin A. The biological basis of female sexuality. Int Clin Psychopharmacol. 1998 Jul;13 Suppl 6:S15-22. doi: 10.1097/00004850-199807006-00004. PMID: 9728670]. Сложности диагностики и отсутствие референсных значений андрогенов у женщин не всегда позволяют своевременно выявить нарушения, ассоциированные с андрогенным дефицитом, в связи с чем применение психодиагностического тестирования может быть методом оценки возможных проявлений андрогенного дефицита и проведения своевременной их коррекции.

Наиболее полноценно отражающими опросниками для верификации нарушений являются модифицированный для женщин, валидированный опросник возрастного андрогенного дефицита AGM - Aging Males Symptoms и FSFI – Индекс женской сексуальной функции (Female Sexual Function Index), которые используются в рутинной практике и клинических исследованиях [Стеняева Наталья Николаевна, Хритинин Дмитрий Федорович, Чаусов Андрей Александрович ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАК ПРЕДИКТОРЫ ЖЕНСКОЙ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ // Гинекология. 2021. №2.]. Опросники позволяют оценить степень выраженности проявлений андрогенного дефицита с целью выявления психологических и сексуальных нарушений, обусловленных возрастным снижением андрогенов не только в постменопаузе, но и в репродуктивном периоде у женщин с бесплодием.

Однако, данный опросник не позволяет полноценно диагностировать андрогенный дефиицит.

Все вышеизложенное послужило поводом к проведению данного исследования, целью которого было оценить наличие андрогенного дефицита и нарушения сексуального функционирования и выраженность их проявлений у пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом по данным психодиагностического тестирования.

Известен способ диагностики андрогенного дефицита с помощью количественного определения общего и свободного тестостерона, являющегося биодоступной фракцией тестостерона в сыворотке крови (Верификация андрогенного дефицита у мужчин: клинические и лабораторные аспекты. Журнал «Медицинские новости». Архив №16, 2009).

Недостатки способа: недостаточная точность способа, так как не учитывается фракция биодоступного тестостерона, связанная с альбумином, в связи с тем, что альбумин не определяется в сыворотке, а его количество принято за константу, поздняя постановка диагноза.

Наиболее близким аналогом является патент RU2439578, публикация: 2012.01.10, в котором способ диагностики андрогенного дефицита путем определения фракций тестостерона в сыворотке крови, отличающийся тем, что определяют биодоступную фракцию тестостерона, связанную с альбумином, и при ее значении менее 185,7 пг/мл диагностируют заболевание.

Способ осуществляют следующим образом. С 7 до 11 часов утра натощак из локтевой вены обследуемого забирают 5 мл крови в сухую пробирку. Кровь центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут и отделяют сыворотку от осадка форменных элементов крови. В сыворотке определяют количество альбумина методом с бромкрезоловым зеленым, количество общего тестостерона и ГСПГ иммунохемилюминесцентным способом. Биодоступные фракции тестостерона (тестостерон, связанный с альбумином, и свободный тестостерон) определяют расчетным способом по разработанным математическим формулам (Vermeulen Alex, Verdonck Lieve, Kaufman Jean М. A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimation of Free Testosterone in Serum. - J. Clin Endocrinol Metab., 1999 №84. P.3666-3672).

Как заявлено, положительный эффект от использования данного способа заключается в значительном улучшении диагностики андрогенного дефицита и соответственно своевременности назначения заместительной терапии препаратами тестостерона, что повышает эффективность лечения и улучшает прогноз.

Однако, данный способ направлен на диагностику андрогенного дефицита у мужчин и для женщин абсолютно не пригоден, поскольку для женщин проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва диагностируют при иных значениях пг/мл.

Задачей изобретения является разработать диагностические критерии, определяющие состояние андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста, уточнить влияние андрогенного дефицита на качество жизни и репродуктивный потенциал пациенток и определить принципы терапии андрогендефицитных состояний.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала технических средств диагностики андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста, который позволяет на более раннем этапе выявить проявления андрогенного дефицита и повысить точность диагностики. Кроме того, способ позволяет ограничиться опросным методом без применения анализов крови для пациентов, не имеющих андрогендефицитных состояний, что экономит время диагностики.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ диагностики возрастного андрогенного дефицита у женщин, характеризующийся количественным определением биодоступной андрогенной фракции, отличающийся тем, что проводят опрос женщин репродуктивного возраста на предмет наличия/отсутствия:

- проблем со сном

- нервозности

- потери мотивации к чему-либо

- депрессии

- ухудшения самочувствия и общего состояния

- боли и ломоты в мышцах и суставах

- потливости

- снижения мышечной силы

- снижения частоты сексуальных отношений

- снижения сексуального желания/либидо

- отсутствия оргазма при половых контактах

- отсутствия сексуальных фантазий, сновидений

где ответы оценивают по баллам исходя из условий:

нет - 1 балл

редко - 2 балла

в половине случаев - 3 балла

часто - 4 балла

постоянно - 5 баллов

после опроса оценочные баллы суммируют и если сумма баллов менее 26, то проявление андрогенного дефицита и снижение овариального резерва не диагностируют, а если сумма баллов более 26, тогда контрольно у опрошенного пациента определяют фракцию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови, и при ее значении менее 7,0 нмоль/л диагностируют проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва.

Осуществление изобретения

Заявленный способ диагностики возрастного андрогенного дефицита у женщин характеризуется количественным определением биодоступной андрогенной фракции.

Новым является то, что проводят опрос женщин репродуктивного возраста на предмет наличия/отсутствия:

- проблем со сном

- нервозности

- потери мотивации к чему-либо

- депрессии

- ухудшения самочувствия и общего состояния

- боли и ломоты в мышцах и суставах

- потливости

- снижения мышечной силы

- снижения частоты сексуальных отношений

- снижения сексуального желания/либидо

- отсутствия оргазма при половых контактах

- отсутствия сексуальных фантазий, сновидений

где ответы оценивают по баллам исходя из условий:

нет - 1 балл

редко - 2 балла

в половине случаев - 3 балла

часто - 4 балла

постоянно - 5 баллов

после опроса оценочные баллы суммируют и если сумма баллов менее 26, то проявление андрогенного дефицита и снижение овариального резерва не диагностируют, а если сумма баллов более 26, тогда контрольно у опрошенного пациента определяют фракцию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови, и при ее значении менее 7,0 нмоль/л диагностируют проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва.

Анализ на дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови осуществляют следующим образом: на 2–3-й день менструального цикла утром на тощак из локтевой вены обследуемой пациентки забирают 5 мл крови в сухую пробирку. Кровь центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут и отделяют сыворотку от осадка форменных элементов крови. В сыворотке определяют количество ДГЭА или андростендиона по усмотрению и техническим возможностям лаборатории конкурентным твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным анализом (Иммунохемилюминесцентный анализ).

Условия для пациентов перед взятием анализа:

- не принимать пищу в течение 2-3 часов перед исследованием, можно пить чистую негазированную воду;

- прекратить прием стероидных и тиреоидных гормонов за 48 часов до исследования (по согласованию с врачом);

- исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 24 часа до исследования;

- не курить в течение 3 часов до исследования.

Теоретические предпосылки изобретения

Определение уровня андрогенов и их предшественников для дефиниции клинических симптомов является крайне затруднительным до настоящего времени. Синдром гиперандрогении сформулирован как клинические заболевания: дисфункция коры надпочечников, вирильная форма, ассоциированная с гиперандрогенией надпочечникового генеза, синдром поликистозных яичников, обусловленный яичниковой гиперандрогенией.

Понятие андрогендефицита, несмотря на длительное обсуждение этого феномена и имеющиеся работы, не определено.

Не определены клинические и лабораторные дефиниции андрогендефицита (Midhun Soman 2019).

Не определен наиболее чувствительный и специфичный андроген, отражающий состояние андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста (Davis SR 2013, Daan NMP 2015, Meun C 2018, Midhun Soman 2019). В этой связи определение уровней андрогенов и их предшественников для дефиниции клинических симптомов является крайне затруднительным до настоящего времени. Тем не менее синдром гиперандрогении сформулирован как клинические заболевания в виде дисфункция коры надпочечников, вирильная форма, ассоциированная с гиперандрогенией надпочечникового генеза, и синдром поликистозных яичников, обусловленный яичниковой гиперандрогенией.

Однако понятие гипоандрогенемии, или андрогенного дефицита то есть недостаточный синтез андрогенов, несмотря на длительное обсуждение этого симптомокомлпекса и имеющиеся малочисленные работы, пытающиеся определить, что такое андрогендефицит, и какая его роль в формировании качества жизни женщины и функционирования репродуктивной системы, до сих пор не определены, также, как и не определены лабораторные дефиниции. Не определен наиболее чувствительный и специфичный андроген, отражающий состояние андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста.

Однако в литературе есть достаточное количество работ по оценке влияния андрогенного прайминга.

Критерии включения - возраст от 18 до 43 лет все пациентки подписали информированное подписанное информированное добровольное согласие (ИДС) на участие в исследовании.

1. Специальные методы исследования: для оценки андрогенного дефицита модифицированный для женщин опросник возрастного андрогенного дефицита для мужчин AGM - Aging Males Symptoms, кроме пунктов 14 (уменьшение роста бороды) и 16 (снижение количества утренних эрекций).

2. Оценка андрогенного профиля по данным иммунохимического метода: электрохемилюминесцентный метод (общий тестостерон (Тобщ.), ЛГ, ФСГ, АМГ ) автоматический иммунохимический анализатор «Cobas е411» иммунохемилюминесцентный метод (ДГЭА-С, андростендиона и ГСПC, пролактин) автоматический иммунохимический анализатор «IMMULITE®2000» твердофазный иммуноферментный метод (свободный тестостерон (Тсв) и дигидротестостерон (ДГТ)) коммерческие наборы  «Dihydrotestosterone (DHT) ELISA» и «Free Testosterone ELISA»

3. Оценка андрогенного профиля по данным жидкостная хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС), на тройном квадриупольном масс-спектрометрическом детекторе Triple Quad 6460 (Agilent)

4. УЗИ органов малого таза (количество антральных фолликулов)

5. Программа ЭКО/ИКСИ

Нарушения женского сексуального функционирования многогранны и трудно диагностируются. По данным мировой статистики встречаемость сексуальной дисфункции имеет широкий диапазон колебаний и зависит от этнической принадлежности, возраста женщины и чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Так, в исследовании среди 1749 обследованных сексуальная дисфункция у женщин в возрасте 18-59 лет выявлялась чаще (43%), по сравнению с мужчинами (31%) [Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. [Text] / Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. // JAMA. - 1999. - Vol. 281.-p. 537-44.].

Снижение половых стероидов вносит дополнительный вклад в этот комплекс нарушений, усугубляя психологический дискомфорт женщины [Graziottin A, Serafini A, Palacios S. Aetiology, diagnostic algorithms and prognosis of female sexual dysfunction. Maturitas. 2009 Jun 20;63(2):128-34. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.04.007. Epub 2009 Jun 2. PMID: 19493639.].

В заявленном изобретении было показано, что у пациенток при андрогенном дефиците были в большей степени распространены психоэмоциональные нарушения и снижение сексуального функционирования.

Статистически значимо чаще отмечались нарушения всех параметров сексуального функционирования, в том числе снижение возбуждения и либидо (полового влечения). Эти данные согласуются с исследованием Bemesderfer и соавт., которые выяснили, что сниженный уровень андрогенов у женщин в постменопаузе приводит к снижению либидо при относительном сохранении физиологических механизмов половой функции [Bemesderfer S. A revised psychoanalytic view of menopause. J Am Psychoanal Assoc. 1996;44 Suppl:351-69. PMID: 9170070.].

Таким образом, был сделан вывод по результатам исследования, что со снижением сексуального функционирования и клиническими проявлениями андрогенного дефицита коррелирует снижение уровней андрогенов, таких как общего тестостерона, ДГТ, 17-ОП и андростендиона.

Аналогично в исследовании женщин с гипоактивной сексуальной дисфункцией был выявлен статистически значимо более низкий уровень двух предшественников тестостерона — андростендиона и ДГЭА-С.

При этом в исследовании Davis и соавт. отмечено, что существующая взаимосвязь низких уровней андрогенов и сексуального желания ассоциирована с концентрацией ДГЭА-С [S.R. Davis, et al. Effects of aromatase inhibition on sexual function and well-being in postmenopausal women treated with testosterone: a randomized, placebo-controlled trial Menopause, 13 (2006), pp. 37-45]. 

Клинические испытания Braunstein и соавт. женщин с урогенитальной атрофией показали, что повышение уровня Т с помощью заместительной терапии препаратами андрогенов коррелирует с увеличением частоты сексуальной активности и повышением либидо [G.D. Braunstein, D.A. Sundwall, M. Katz, et al. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women. A randomized, placebo-controlled trial Arch. Intern. Med., 165 (2005), pp. 1582-1589 ; 23. J.E. Buster, S.A. Kingsberg, O. Aguirre, et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial Obstet. Gynecol., 105 (2005), pp. 944-952 ; J. Simon, G. Braunstein, L. Nachtigall, et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder J. Clin. Endocrinol. Metab., 90 (2005), pp. 5226-5233].

По данным исследования гормонального профиля выявлены статистически значимые различия в группе пациенток с андрогенным дефицитом как в группе раннего, так и позднего репродуктивного периода по таким показателям, как общий тестостерон, дигидротестостерон, 17-ОП, андростендион и АМГ, что подтверждает вовлеченность и сопряженность клинических симптомов андрогенного дефицита и нарушений сексуального функционирования у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом при наличии лабораторно подтвержденного снижения уровня андрогенов (табл.1).

Таблица 1. Гормональная характеристика пациенток исследуемых групп.

N=496 Без андрогенного дефицита
18-34 года (N=126) Андрогенный дефицит
18-34 года (N=120) Без андрогенного дефицита
35-43 года (N=114) Андрогенный дефицит
35-43 года (N=136) ЛГ мМЕ/мл 4,8 (3,3-6,8) 5,7 (4,6-8,3) 5,1 (3,2-9,8) 4,8 (2,8-6,4) ФСГ мМЕ/мл 6,2 (4,6-7,8) 7,4 (6,3-9,5) 6,8 (5,3-8,8) 8,4 (6,3-9,5) Т общ нмоль/л* 1,2 (0,8;1,7) 0,6 (0,5;0,8) 0,9 (0,6;1,1) 0,8 (0,6;1,2) Т св пг/мл 2,6 (1,1;3,3 1,2 (0,6;1,6) 1,5 (0,7-2,1) 2,1 (0,9;2,1) ДГТ пг/мл* 288 (201,5;422,0) 307 (152;554) 250(247,8-344,2) 281 (216,7;355) ДГЭАС мкмоль/л 5,4 (4,9;7,7) 4,4 (3,0;5,1) 3,8 (2,6-5,7) 4,7 (2,4;6,8) 17-ОП нмоль/л* 3,6 (2,6;3,8) 1,5 (1,0;1,9) 2,7 (2,3-3,7) 3 (1,9;4,3) Андростендион нмоль/л* 10 (7,7;11,6) 5,3 (3,9;6,5) 7,8 (5,9-10,9) 3,6 (2,5;7,6) АМГ нг/мл* 3,4 (2,4;5,6) 1,4 (0,8;4,2) 2,0 (1,3-3,1) 0,6 (0,4;0,9)

данные представлены в виде медианы (нижний и верхний квартиль);

* p <0,05 (критерий Краскела-Уоллиса)

Таблица 2. Сравнительная оценка сексуального функционирования женщин по данным опросника Индекс женской сексуальной функции (Female Sexual Function Index)

Андрогенный дефицит (N=256) Андрогенный дефицит (N=256) Без андрогенного дефицита
(n=240) Без андрогенного дефицита (n=240) Медиана Среднее Медиана Среднее Влечение* 2,4 (2,4;3,6) 2,58±0,95 3,6(2,4;4,8) 3,45±1,55 Возбуждение* 2,1(1,5;2,4) 2,15±0,8 3,45(1,2;4,5) 2,98±1,59 Лубрикация* 2,7(2,7;3,0) 2,88±0,49 3,6(3,3;4,8) 3,96±0,87 Оргазм* 2,4(2,0;2,8) 2,4±0,8 3,2(2,4;5,0) 3,48±1,36 Удовлетворение* 2,6(1,6;3,2) 2,68±0,98 3,54(3,0;4,8) 3,54±1,43 Боль* 2,8(2,0;2,8) 2,45±1,0 3,6 (2,6;4,8) 3,79±1,26 Сумма* 14,6(13,9;15,4) 15,17±3,0 19,15 (16,3;29,8) 21,2±7,2

Данные представлены в виде средних значений и стандартных отклонений, медианы (нижний и верхний квартиль), * p <0,05 (критерий Манна-Уитни)

Таким образом, проведенное исследование было направлено на определение выраженности и распространенности проявлений андрогенного дефицита у пациенток репродуктивного возраста с бесплодием и сниженным овариальным резервом.

Результаты этих первичных исследований показали, что наиболее быстро реагирующими на изменение концентрации андрогенов являются ткани, в которых наблюдается экспрессия андрогенных рецепторов, в том числе нервной системы, в связи с чем обусловлены клинические проявления андрогенного дефицита, а именно: ухудшение общего самочувствия, снижение когнитивных функций, астения, субдепрессивный и депрессивный фон настроения, ощущение усталости и снижение мотивации, истончение волос и снижение мышечной активности [Poletti A, Martini L. Androgen-activating enzymes in the central nervous system. J Steroid Biochem Mol Biol. 1999 Apr-Jun;69(1-6):117-22. doi: 10.1016/s0960-0760(98)00150-2. PMID: 10418985.].

Данные жалобы наблюдались у пациенток с андрогенным дефицитом в 3-6 раз чаще, чем без него, что свидетельствует о роли андрогенов в обеспечении и поддержке как психоэмоционального фона, так и сексуального функционирования женщины, а также о вовлеченности в реализацию репродуктивной функции.

Для проведения первого этапа исследования согласно заявленного изобретения был проведен проспективный анализ андрогенного профиля иммунохимическим методом у 496 женщин в период с 2012 по 2020 годы с бесплодием. Было проведено исследование по данным опросника: оценивающее качество жизни и сексуальную функцию. Выделены подгруппы пациенток без андрогендефицита 240 пациенток и с андрогендефицитом 256 пациенток.

Всем пациенткам была произведена оценка исходов проведенных программ ЭКО, анализ овариального резерва по общепринятым критериям и в соотношении с уровнем андрогенов в группах пациенток со сниженным, нормальным и повышенным уровнем андрогенов.

Материалы и методы данного данного исследования состояли в следующем.

Было проведено проспективное исследование в параллельных группах. В исследование включены 496 пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом, все пациентки были обследованы согласно по приказу 803Н Минздрава РФ.

При сборе анамнеза учитывались следующие факторы: возраст пациентки; возраст наступления менопаузы у матери женщины; ИМТ. Критерии исключения: хирургическая менопауза (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия); гормонпродуцирующие опухоли; ИМТ≥30 кг/м² и ≤18 кг/м²; ВИЧ-инфекция и другие иммунодефицитные состояния; ревматические заболевания, иммуномодулирующая терапия, ГК, КОК, ЗГТ, другие гормональные препараты, ВМК; онкологические заболевания; беременность и лактация.

Для оценки женского сексуального функционирования был использован опросник FSFI – Индекс женской сексуальной функции (Female Sexual Function Index) [Rosen R, Brown C, Heiman J, Leiblum S, Meston C, Shabsigh R, Ferguson D, D'Agostino R Jr. The Female Sexual Function Index (FSFI): a multidimensional self-report instrument for the assessment of female sexual function. J Sex Marital Ther. 2000 Apr-Jun;2]. С помощью FSFI оценивалось женское сексуальное функционирование по 6 шкалам: 1) влечение, 2) возбуждение, 3) увлажнение, 4) оргазм, 5) удовлетворение, 6) боль. Баллы по каждому пункту высчитывались путем умножения полученного показателя (0(1) - 5) на множители. Общий балл, характеризующий индекс женской сексуальной функции, высчитывался при суммировании показателей всех шкал.

Для оценки симптомов андрогенного дефицита использовался модифицированный для женщин валидированный опросник возрастного андрогенного дефицита AGM - Aging Males Symptoms, кроме пунктов 14 (Уменьшение роста бороды) и 16 (Снижение количества утренних эрекций). Данный опросник содержит в себе 15 пунктов и позволяет выявить влияние дефицита андрогенов на повседневную жизнь женщины [L. A. J. Heinemann, T. Zimmermann, A. Vermeulen, C. Thiel & W. Hummel (1999) A new ‘aging males’ symptoms' rating scale, The Aging Male, 2:2, 105-114, DOI: 10.3109/13685539909003173 Heinemann LA, Saad F, Zimmermann T, Novak A, Myon E, Badia X, Potthoff P, T'Sjoen G, Pöllänen P, Goncharow NP, Kim S, Giroudet C. The Aging Males' Symptoms (AMS) scale: update and compilation of international versions. Health Qual Life 2003 May 1;1:15. doi: 10.1186/1477-7525-1-15. PMID: 12747807; PMCID: PMC155679.; ].

С целью подтверждения результата каждая пациентка отвечала на опросник дважды, с интервалом в один месяц, по результатам которого были сформированы две группы пациенток в зависимости от проявлений возрастного андрогенного дефицита. 1 группа – 256 женщин с андрогенным дефицитом, 2 группа – 240 женщин без андрогенного дефицита. В зависимости от возраста пациентки каждой группы были разделены на две подгруппы: а – ранний репродуктивный возраст (18-34 лет), б – поздний репродуктивный возраст (35-42 года). Наличие андрогенного дефицита было подтверждено данными лабораторного исследования гормонального профиля методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА).

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием пaкета статистических программ «Statistica V10», StatSoft Inc. (США), «SAS V8” (США) и «SPSS Statistics V17» (США).

Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах определяли вид распределения данных (тест Колмогорова- Смирнова, графический анализ данных). При нормальном виде распределения данных определяли среднее значение со стандартным отклонением М(SD), для оценки различий между группами применяли методы параметрической статистики (t- тест для сравнения данных в 2-х группах). При распределении данных, отличающимся от нориального, определяли медиану с интерквартильным размахом Me (Q1; Q3)., для оценки различий в группах применяли методы непараметрической статистики (тест Манна-Уитни для сравнения данных в 2-х группах).

Для сравнения качественных показателей использовали методы Хи-квадрат, а также двухсторонний точный критерий Фишера.

Для определения возможной связи между переменными использовался корреляционный непараметрический анализ Спирмена.

Математические модели прогноза развития заболевания создавались с помощью метода бинарного логистического регрессионного анализа, качество моделей оценивалось с помощью проведения кросс-проверки и ROC-анализа. Различия между показателями считали статистически значимыми при уровне значимости p <0,05.

Результаты исследования показали следующее.

В исследование были включены женщины репродуктивного возраста с бесплодием и сниженным овариальным резервом, обратившиеся для проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Средний возраст женщин составил 37,3±2,4 лет. У всех пациенток отмечался регулярный менструальный цикл, средняя продолжительность 27,4± 2,1 дней. Возраст наступления менопаузы у матерей пациенток в группе андрогенного дефицита составил 45,6±2,6 лет.

На проведенные оперативные вмешательства – аппендэктомия или диагностическая лапароскопия в связи с трубно-перитонеальным фактором указывали 30% пациенток. В структуре перенесенных воспалительных и инфекционный заболевания половых органов каждая 3 пациентка отмечала носительство ureaplasma parvum. Достоверно чаще отмечалось наличие в анамнезе спаечной болезни в виду и более высокой частоты оперативных вмешательств. Отмечено в среднем более 3 безуспешных программ ВРТ (ЭКО и криопротоколов), завершившихся негативным результатом на этапе гормональной верификации наличия беременности.

Длительность бесплодия составила 6,8±5,9 лет, среди которых 70% пациенток были с первичным бесплодием. Число проводимых циклов ВРТ в анамнезе составило 2,7±2,2. Наличие в анамнезе беременностей, закончившихся родами отмечено у 33% пациенток, медицинский аборт по различным показаниям - у 19%, наличие в анамнезе на ранних сроках прерывания беременности до 6 -7 недель гестации, составило 35%.

При оценке антропометрических данных нами была выявлена тенденция к увеличению ИМТ у пациенток старшего репродуктивного возраста, составив 24,6±5,4 кг/м², хотя статистически згачимого различия с ранним репродуктивным возрастаом не выявлено.

По результатам опросника была оценена выраженность клинических проявлений у пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом (табл. 3).

Статистически значимыми при сравнении двух групп явились ухудшение общего самочувствия, нервозность, снижение частоты сексуальных встреч и сексуального желания, проблемы со сном, депрессия, снижение мышечного тонуса. Средний суммарный балл у пациенток с андрогенным дефицитом составил 36, по сравнению с 21 баллами в группе пациенток без андрогенного дефицита (р˂0,05).

Таблица 3. Клинические проявления по данным модифицированного для женщин опросника возрастного андрогенного дефицита AGM (Aging Males Symptoms)

N =496 Андрогенный дефицит
n=256 (51,6% ) Без андрогенного дефицита
n=240 (48,4%) р Психологические факторы 11 (8 - 13,5) 7 (6 - 11) <0,001 Проблемы со сном (трудности с засыпанием, ранним пробуждением, бессонница, ощущение недосыпания) 3 (2 - 3) 2 (1 - 3) 0,0079 Нервозность (раздражительность и /или агрессивность, и /или беспокойство и /или плаксивость, и\или тревожность) 4 (2 - 5) 2 (2 - 3) <0,001 Потеря мотивации к чему-либо 2 (1,5 - 3) 2 (1 - 3) 0,0031 Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, колебания настроения, чувство бесполезности) 2 (1 - 3) 1 (1 - 2) 0,0102 Соматические факторы 10 (8 - 12) 6 (5 - 8) <0,001 Ухудшение самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения) 3 (1 - 4) 1 (1 - 2) 0,0001 Боль и ломота в мышцах и суставах 2 (2 - 3) 1 (1 - 2) <0,001 Повышенная потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения) 2 (2 - 3) 2 (1 - 2) 0,0414 Снижение мышечной силы (ощущение слабости) 3 (2 - 3) 2 (1 - 3) 0,0001 Сексуаоьные факторы 11 (8,5 - 13) 4,5 (2 - 6) <0,001 Снижение способности и частоты сексуальных отношений 3 (2 - 4) 1 (0 - 2) <0,001 Снижение сексуального желания/либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов) 3 (2 - 3) 1 (0 - 2) <0,001 Отсутствие оргазма при половых контактах 3 (2 - 3) 1 (1 - 1) <0,001 Отсутствие сексуальных фантазий, сновидений 2 (1 - 3) 1 (1 - 1) <0,001 Сумма баллов 30 (26 - 37) 17 (15 - 23) <0,001

Данные представлены в виде медианы (нижний и верхний квартиль),
*р˂0,05 (критерий Манна-Уитни).

При ранжировании частоты встречаемости жалоб было выявлено, что оцениваемые симптомы у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом и андрогенным дефицитом встречаются в 3-6 раз чаще, чем у пациенток без андрогенного дефицита, в том числе и снижение сексуального функционирования (см. Фиг.1, где показана гистограмма показателей частоты предъявляемых жалоб у пациенток с бесплодием и сниженным овариальным резервом в зависимости от наличия андрогенного дефицита).

На основании проведенного анкетирования был проведен многофакторный анализ - бинарный регрессионный анализ для выявления наиболее существенных факторов, связанных с андрогенным дефицитом. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 4. Модель логистической регрессии наличия андрогенного дефицита по данным опросника FAD.

Final loss: 12,326318311 Chi2( 7)=152,43 p=0,0000 Const.B0 Проблемы со сном Нервозность Потеря мотивации к чему-либо Депрессия Боль и ломота в мышцах и суставах Снижение сексуального желания/либидо Отсутствие оргазма при половых контактах Estimate 37,616 -1,700 -2,536 -1,778 1,199 -4,649 -1,640 -9,903 Standard Error 15,353 0,949 1,048 1,073 0,764 1,990 0,649 4,394 t(102) 2,450 -1,791 -2,419 -1,658 1,569 -2,336 -2,526 -2,254 p-value 0,016 0,076 0,017 0,100 0,119 0,021 0,013 0,026 -95%CL 7,220 -3,579 -4,611 -3,902 -0,314 -8,589 -2,925 -18,602 +95%CL 68,012 0,179 -0,460 0,346 2,712 -0,709 -0,354 -1,204 Wald's Chi-square 6,002 3,208 5,850 2,748 2,462 5,457 6,379 5,079 p-value 0,014 0,073 0,016 0,097 0,117 0,019 0,012 0,024 Odds ratio (unit ch) 0,183 0,079 0,169 3,317 0,010 0,194 0,000 -95%CL 1366,021 0,028 0,010 0,020 0,731 0,000 0,054 0,000 +95%CL 1,196 0,631 1,413 15,058 0,492 0,702 0,300 Odds ratio (range) 0,001 0,000 0,001 121,059 0,000 0,000 0,000 -95%CL 0,000 0,000 0,000 0,285 0,000 0,000 0,000 +95%CL 2,047 0,159 3,985 51415,960 0,059 0,170 0,008

Результаты кросс-проврки модели

Model: Logistic regressio % Чувствительность модели 97,22% Спкцифичность модели 96,49% Точность модели 96,90%

С помощью ROC-анализа была построена характеристическая кривая наличия (пациенты закодированы - 1) или отсутствия андрогенного дефицита (пациенты закодированы - 0) и общего суммарного балла жалоб (см. Фиг.2-3), где показана характеристическая кривая наличия или отсутствия андрогенного дефицита и общего суммарного балла жалоб).

По данным ROC-анализа было также подтверждено, что при суммарном количестве баллов 27 и выше были отмечены проявления андрогенного дефицита, что подтверждено на модели логистической регрессии (табл. 4), показывающей наличие андрогенного дефицита у обследуемых пациенток с чувствительностью 97,22% и специфичностью 96,49 %. Площадь под кривой AUC (см. Фиг.4) составила 0,801±0,039 95% ДИ (0,725-0,877) р <0,001, что свидетельствует об очень хорошей модели (AUC от 0,8 до 0,9) и соответственно высокой степени значимости результата. Чувствительность модели - 82,03% 95% ДИ (76,87-88,25), специфичность 85,83% 95%ДИ (80,86-89,68), общая точность 83,87% (80,03-87,09).

Таким образом, сумма баллов более 26 у женщин репродуктивного возраста с бесплодием и при сниженном овариальном резерве - свидетельствует о наличии симптомов андрогенного дефицита. Отношение шансов возникновения андрогендефицита ОШ (ОR) =27,66 95%ДИ (17,06 - 44,84), относительный риск ОР(RR)=5,79 95%ДИ (4,22 - 7,95).

С целью оценки сексуального функционирования всем пациенткам было проведено психодиагностическое тестирование. Для женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом без андрогенного дефицита характерен суммарно больший общий балл - 21,2±7,2, что говорит о меньшей степени выраженности нарушений сексуального функционирования по сравнению с группой андрогенного дефицита, средний балл в которой статистически значимо выше и составляет 15,17±3,0, (р<0,001, критерий Стьюдента) так же, как и в каждой из характеристик по отдельности, что свидетельствует о влиянии и сопряженности уровня андрогенов с сексуальным функционированием у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом.

Гормональные параметры свидетельствующие о проявлениях андрогенного дефицита у пациенток репродуктивного возраста с бесплодием и сниженным овариальным резервом представлены ниже в таблице 5.

Таблица 5

Т св Точка «cut off» = 1,855

Площадь под кривой Переменные результата проверки:   Тестостерон свободный пг/мл Область Стандартная ошибка Асимптотическая знч. Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница 0,636 0,076 0,090 0,488 0,784

Андростендион Точка отсечения «cut off» = 7,034

Площадь под кривой Переменные результата проверки: Андростендион нмоль/л Область Стандартная Ошибка^a Асимптотическая знч.^b Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница ,855 ,029 ,000 ,798 ,913

Т общий точка отсечения «cut off» = 0,681

Площадь под кривой Переменные результата проверки: Тестостерон общий нмоль/л Область Стандартная ошибка^a Асимптотическая знч.^b Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница 0,727 0,041 0,602 0,884 0,810

ФСГ Точка «cut off» = 8,335

Площадь под кривой Переменные результата проверки: ФСГ мМЕ/мл Область Стандартная ошибка Асимптотическая знч. Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница 0,784 0,043 0,000 0,700 0,867

Клинические исследования у женщин репродуктивного возраста с бесплодием и сниженным овариальным резервом подтвердили, что сумма баллов по результатам опросника более 26 свидетельствует о выраженном андрогенном дефиците, что может использоваться в клинической практике на первичном этапе диагностики для выбора оптимальной персонифицированной тактики ведения данной когорты пациенток.

Клинические испытания тестируемых проводились согласно опросника (см. пример 1) и с анализом на фракцию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови, когда при значении менее 7,0 пг/мл диагностировали проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва.

Результаты в процентах можно видеть из диаграммы на Фиг.5.

Диаграмма на Фиг.5 составлялась по результатам таблиц 6 и 7.

Таблица 6

АД без АД р
(критерий Хи-квадрат) Проблемы со сном (трудности с засыпанием, ранним пробуждением, бессонница, ощущение недосыпания) 79,71% 62,50% 0,,15141 Нервозность (раздражительность
и /или агрессивность, и /или беспокойство и /или плаксивость, и\или тревожность) 89,86% 80,36% 0,,00122 Потеря мотивации к чему-либо 75,36% 57,14% 0,,03948 Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, колебания настроения, чувство бесполезности) 72,46% 50,00% 0,,07665 Ухудшение самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья,
субъективные ощущения, скорость движения действий ) 72,46% 44,64% 0,,00117 Боль и ломота в мышцах и суставах 78,26% 42,86% 0,,00162 Повышенная потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения) 81,16% 62,50% 0,,09359 Снижение мышечной силы (ощущение слабости) 76,81% 35,71% <0,001 Снижение способности и частоты
сексуальных отношений 76,81% 35,71% <0,001 Снижение сексуального желания/либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов) 72,46% 26,79% <0,001 Отсутствие оргазма при половых контактах 52,17% 51,79% 0,,00030 Отсутствие сексуальных фантазий, сновидений 69,57% 35,71% 0,,00129

Диаграмму таблицы 5 можно видеть на Фиг.5.

Таблица 7. Значения предельных отклонений.

АД Без АД р Средн ± станд откл Медиана верх и нижн квартили Средн ± станд откл Медиана верх и нижн квартили Психологические факторы 10,9±3,8 11 (8 - 13,5) 8,3±3,3 7 (6 - 11) <0,001 Проблемы со сном (трудности с засыпанием, ранним пробуждением, бессонница, ощущение недосыпания) 2,6±1,2 3 (2 - 3) 2,1±1,1 2 (1 - 3) 0,0079 Нервозность (раздражительность и /или агрессивность, и /или беспокойство и /или плаксивость, и\или тревожность) 3,4±1,4 4 (2 - 5) 2,4±1,2 2 (2 - 3) <0,001 Потеря мотивации к чему-либо 2,5±1,2 2 (1,5 - 3) 1,9±1 2 (1 - 3) 0,0031 Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, колебания настроения, чувство бесполезности) 2,4±1,1 2 (1 - 3) 1,9±1,1 1 (1 - 2) 0,0102 Соматические факторы 10,3±2,6 10 (8 - 12) 6,6±2,3 6 (5 - 8) <0,001 Ухудшение самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения, скорость движения в целом) 2,8±1,3 3 (1 - 4) 1,9±1,2 1 (1 - 2) 0,0001 Боль и ломота в мышцах и суставах 2,4±1,1 2 (2 - 3) 1,4±0,7 1 (1 - 2) <0,001 Повышенная потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения) 2,5±1,2 2 (2 - 3) 2,1±1,2 2 (1 - 2) 0,0414 Снижение мышечной силы (ощущение слабости) 2,6±0,9 3 (2 - 3) 1,9±0,9 2 (1 - 3) 0,0001 Сексуальные факторы 10,4±2,8 11 (8,5 - 13) 4,4±2,2 4,5 (2 - 6) <0,001 Снижение способности и частоты сексуальных отношений 2,9±1,2 3 (2 - 4) 1,2±1,2 1 (0 - 2) <0,001 Снижение сексуального желания/либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов) 2,8±1,1 3 (2 - 3) 1,1±1 1 (0 - 2) <0,001 Отсутствие оргазма при половых контактах 2,6±1 3 (2 - 3) 1,1±0,3 1 (1 - 1) <0,001 Отсутствие сексуальных фантазий, сновидений 2,1±1,2 2 (1 - 3) 1,1±0,3 1 (1 - 1) <0,001 Сумма баллов 31,7±6,2 30 (26 - 37) 18,4±4,1 17 (15 - 23) <0,001

Модели ошибок в диагностике АД на основе полученных результатов по сумме баллов отражены на Фиг.6. Корреляционные значения на Фиг.7 - Фиг.9.

Из всего вышесказанного следует, что возрастное снижение уровней андрогенов вносит значимый и, возможно, определяющий вклад в снижении психоэмоционального и сексуального функционирования, что патогенетически объясняется снижением синтеза и концентрации андрогенов, и в последующем – эстрогенов.

Также необходимо учитывать вероятное снижение концентрации половых рецепторов в качестве циклического фактора сужения окна терапевтических возможностей.

Таким образом, учитывая значимость проявлений андрогенного дефицита на общее благополучие женщины, включение данного синдрома в дифференциальную диагностику патологических состояний допустимо даже у женщин при сохранном ритме менструального цикла. 

Полученные данные подтверждают безопасность применения андрогенного прайминга у женщин репродуктивного возраста с бесплодием и андрогенным дефицитом. В клинической практике это позволит на более раннем этапе провести объективизацию жалоб и оценить выраженность андрогенного дефицита и нарушений сексуального функционирования у женщин репродуктивного возраста с бесплодием.

Способ поясняется следующим примером опросника, который применялся при проведенном исследовании.

Пример 1.

Опросник оценки андрогенного дефицита – модифицированный для женщин опросник возрастного андрогенного дефицита

Психологические факторы

1. Проблемы со сном (трудности с засыпанием, раннее пробуждение, бессонница, ощущение недосыпания)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

2. Нервозность (раздражительность, и/или агрессивность, и/или беспокойство, и/или плаксивость, и/или тревожность)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

3. Потеря мотивации к чему-либо (отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

4. Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, колебания настроения, чувство бесполезности)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

Соматические факторы

5. Ухудшение самочувствия и общего состояния (чувство недомогания, утрата жизненных сил, снижение работоспособности)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

6. Боль и ломота в мышцах и суставах

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

7. Потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

8. Снижение мышечной силы (ощущение слабости)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

Сексуальные факторы

9. Снижение частоты сексуальных отношений

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

10. Снижение сексуального желания/либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов)

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

11. Отсутствие оргазма при половых контактах

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

12. Отсутствие сексуальных фантазий, сновидений

[1] Нет

[2] Редко (меньше чем в половине случаев)

[3] В половине случаев

[4] Часто (больше чем в половине случаев)

[5] Постоянно

Бальная система оценки к опроснику:

Сумма баллов 12-24 25-36 37-48 49-60 Выраженность симптомов андрогенного дефицита у женщин Не выражены Слабо
выражены Сильно выражены Резко
выражены

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству-гинекологии, эндокринологии и психиатрии и может быть использовано для диагностики ранних проявлений андрогенного дефицита. Проводят опрос женщин репродуктивного возраста. Ответы оценивают по баллам. Баллы суммируют. Определяют фракцию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови. Если сумма баллов более 26 и значение ДГЭА или андростендиона менее 7,0 пг/мл, диагностируют проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва. Способ обеспечивает расширение арсенала технических средств диагностики андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста, позволяет на более раннем этапе выявить проявления андрогенного дефицита и повысить точность диагностики за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 9 ил., 7 табл.

Способ диагностики возрастного андрогенного дефицита у женщин, характеризующийся количественным определением биодоступной андрогенной фракции, отличающийся тем, что проводят опрос женщин репродуктивного возраста на предмет наличия или отсутствия: проблем со сном, нервозности, потери мотивации к чему-либо, депрессии, ухудшения самочувствия и общего состояния, боли и ломоты в мышцах и суставах, потливости, снижения мышечной силы, снижения частоты сексуальных отношений, снижения сексуального желания/либидо, отсутствия оргазма при половых контактах, отсутствия сексуальных фантазий, сновидений, причем ответы оценивают по баллам: нет - 1 балл, редко - 2 балла, в половине случаев - 3 балла, часто - 4 балла, постоянно - 5 баллов, далее баллы суммируют и если сумма баллов более 26, у опрошенного пациента определяют фракцию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) или андростендиона в сыворотке крови, и при ее значении менее 7,0 нмоль/л диагностируют проявления андрогенного дефицита и снижение овариального резерва.