УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пептидам-коагонистам рецепторов глюкагона и GLP-1 длительного действия.

Описание предшествующего уровня техники

Препроглюкагон представляет собой полипептид-предшественник, состоящий из 158 аминокислот, который процессируется в разных тканях с образованием множества различных пептидов, получаемых из проглюкагона, включая глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) и оксинтомодулин (ОКМ), которые вовлечены в широкий спектр физиологических функций, включая поддержание гомеостаза глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост клеток кишечника, а также регулирование потребления пищи. Глюкагон представляет собой пептид, состоящий из 29 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам 33-61 препроглюкагона, в то время как GLP-1 продуцируется как пептид, состоящий из 37 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам 72-108 препроглюкагона. GLP-1 (7-36) амид или GLP-1 (7-37) кислота являются биологически активными формами GLP-1, которые демонстрируют по существу эквивалентную активность по отношению к рецептору GLP-1.

Во время гипогликемии, когда уровень глюкозы в крови падает ниже нормы, глюкагон сигнализирует печени расщеплять гликоген и высвобождать глюкозу, вызывая повышение уровня глюкозы в крови до нормального уровня. Гипогликемия является распространенным побочным эффектом инсулинотерапии у пациентов с гипергликемией (повышенным уровнем глюкозы в крови) вследствие диабета. Таким образом, наиболее исследованной ролью глюкагона в регуляции глюкозы является нейтрализация действия инсулина и поддержание уровня глюкозы в крови.

GLP-1 обладает отличной от глюкагона биологической активностью. Его эффекты включают стимуляцию синтеза и секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона и снижение потребления пищи. Было показано, что GLP-1 снижает гипергликемию у больных диабетом. Эксендин-4, пептид из яда ящерицы, который имеет примерно 50% идентичности аминокислот с GLP-1, активирует рецептор GLP-1, и также было показано, что он снижает гипергликемию у больных диабетом.

Существуют также доказательства того, что GLP-1 и эксендин-4 могут снижать потребление пищи и способствовать потере веса, что будет полезно не только для больных диабетом, но и для пациентов, страдающих ожирением. Пациенты с ожирением имеют более высокий риск развития диабета, гипертонии, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Глюкагон представляет собой пептидный гормон, структурно сходный с GLP-1, который хорошо известен своей высокой способностью повышать уровень глюкозы в крови посредством стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза (Jiang & Zhang, Am. J. Physio.l Endocrinol. Metab. 284: E671-E678 (2003)). Меньшее значение имеют длительные эффекты фармакологических свойств глюкагона, характеризующиеся повышением термогенеза, чувства сытости, липолиза, окисления жирных кислот и кетогенеза (Habegger et al., Nat. Rev. Endocrinol. 6: 689-697 (2010)). Десятилетия назад впервые было сообщено о повторном введении глюкагона, что привело к улучшению метаболизма грызунов, сопровождающемуся снижением массы тела (Salter, Am. J. Clin. Nutr. 8: 535-539 (1960)). Тем не менее, присущий риск гипергликемии, особенно в инсулинорезистентных состояниях, таких как СД2, усложнил перевод этих наблюдений на исследование с участием людей.

Гормон оксинтомодулин (ОКМ, глюкагон-37) является посттрансляционным продуктом процессинга препроглюкагона в кишечнике и центральной нервной системе (ЦНС) и секретируется из L-клеток в кишку в ответ на прием пищи. Обнаруженный в 1983 году, ОКМ вовлечен в регулирование всасывания пищи и расхода энергии (Jarrouse et al., Endocrinol. 115: 102-105 (1984); Schjoldager et al., Eur. J. Clin. Invest., 18: 499-503 (1988)). Центральное введение или введение в периферические вены ОКМ у крыс вызывает снижение потребления корма в короткий срок с минимальными эффектами на опорожнение желудка (Dakin et al. Endocrinology, 142: 4244-4250 (2001), Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)). Повторная интрацеребровентрикулярное введение ОКМ у крыс приводит к повышенным внутренним температурам и снижению прибавки в весе по сравнению с получающими одинаковое кормление животными, что позволяет предполагать о влиянии как на потребление калорий, так и на расход энергии (Dakin et al. Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab., 283: E1173-E1177 (2002)).

В родственных исследованиях, введение в периферические вены ОКМ в зависимости от дозы ингибировало как быстро индуцированное, так и потребление пищи в темной фазе исследования, но в отличие от GLP-1, не оказывало влияния на опорожнение желудка. ОКМ также снижал уровни содержания грелина в крови натощак и повышал c-fos иммунореактивность в дугообразном ядре (ARC). Повторное семидневное внутрибрюшинное введение ОКМ вызывало снижение скорости увеличения массы тела и ожирения у крыс (см. Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)).

Исследования действия ОКМ на мышах показали, что, хотя ОКМ может активировать как рецептор глюкагона (GCG), так и рецептор GLP-1, аноректическое действие ОКМ требует только рецептора GLP-1, поскольку при интрацеребровентрикулярном введении ОКМ ингибирует потребление пищи у мышей, нокаутированных по рецептору глюкагона. Однако аноректические эффекты ОКМ полностью отсутствует у мышей с нокаутированным рецептором GLP-1. Более того, эксендин-4, но не ОКМ, регулирует расход энергии у мышей. Следовательно, ОКМ, по-видимому, является слабым агонистом рецептора GLP-1 при использовании в фармакологических концентрациях (См. Baggio et al., Gastroenterol. 127: 546-58 (2004)). Было также обнаружено, что ОКМ способствует улучшению при нарушении толерантности к глюкозе у мышей, получавших диету с высоким содержанием жира (Dakin et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294: E142-E147 (2008), и увеличивает частоту сердечных сокращений у мышей независимо от рецептора GLP-1 (Sowden et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292: R962-R970 (2007). Также было показано, что ОКМ избирательно влиял на рекрутирование и передачу сигналов бета-аррестина рецептором GLP-1 через G-альфа (Jorgensen et al., J. Pharma. Exp. Therapeut. 322: 148-154 (2007)) и дифференцированно влияют на активацию нейронов гипоталамуса после введения ОКМ в периферические вены (Choudhri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 350: 298-306 (2006)).

В клинической практике, однократная внутривенная инфузия ОКМ в течение 90 минут у здоровых пациентов с нормальным весом снижает уровни голода и потребление пищи при питании по типу «шведский стол» на приблизительно на 19%. Кумулятивное потребление калорий в течение двенадцати часов было снижено приблизительно на 11% без сообщений о тошноте или изменениях в вкусовых характеристиках пищи (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88: 4696-4701 (2003); Lykkegaard et al., ADA Scientific Sessions, Abstract #1506-P (2003)). Затем, инъекции ОКМ перед приемом пищи в течение четырехнедельного периода у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ около 33) привели к значительному сокращению потребления калорий в первый день лечения (примерно на 25%), которое поддерживалось в течение курса исследования (снижение на 35% после четырех недель) (Wynne et al., Diabetes 54: 2390-2395 (2005)). В конце исследования наблюдалась устойчивая потеря веса у субъектов, получавших лечение (1,9%, с поправкой на эффект плацебо). Уровни ОКМ в плазме крови были подобны тем, что наблюдались при исследовании инфузии (пиковая концентрация приблизительно 950 мкМ). Отсутствие какой-либо тахифилаксии и низкая частота легкой и кратковременной тошноты (приблизительно 3%), несмотря на относительно высокие дозы, обусловленные низкой стабильностью ОКМ in vivo (t1/2˂12 минут в плазме), делают этот гормон одной из немногих мишеней ожирения, имеющих как подтверждение на людях, так и приемлемую переносимость лекарственного препарата.

ОКМ имеет очень короткое время полужизни и быстро инактивируется дипептидилпептидазой IV клеточной поверхности (ДПП-IV) (Zhu et al., J. Biol. Chem. 278: 22418-22423 (2002). Тем не менее, ингибиторы ДПП-IV в клинических исследованиях нейтральны по отношению к весу, что позволяет предположить, что для достижения снижения веса у людей могут потребоваться надфизиологические уровни ОКМ (900-1000 пМ). Пептидные аналоги ОКМ для стимулирования потери веса у людей были предметом опубликованных международных заявок № WO03/022304, WO2004/062685, WO2006/134340 и WO2010/096052.

В двух независимых и одновременных научных работах сообщалось об использовании относительно сбалансированных коагонистов рецептора GLP-1/GCG как обладающих повышенной эффективностью и безопасностью по сравнению с чистыми агонистами.

Показаны агонисты GLP1R при лечении ожирения у грызунов с одновременным улучшением гликемического контроля (Day et al., Nat. Chem. Biol. 5: 749-757 (2009); Pocai eta al., Diabetes 58: 2258-2266 (2009)). Похожий смысл имеет работа с применением оксинтомодулина (ОКМ), эндогенным предшественником глюкагона, который секретируется постпрандиально L-клетками тощей и подвздошной кишки одновременно с GLP-1 (Holst, Regul. Pept. 93: 45-51 (2000); Drucker, Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 1: 22-31 (2005).

Аналоги и производные пептида глюкагона, модифицированные для того, чтобы иметь различные степени активности по отношению к рецептору GLP-1 и рецептору GCG, раскрыты в опубликованных международных заявках № WO2008/1010017, WO2009/155258, WO2011/075393, WO2012/177444 и WO2012/177443. Сообщалось, что хотя некоторые из раскрытых пептидных аналогов глюкагона обладают активностью как в отношении рецептора GLP-1, так и рецептора GCG; тем не менее, остается потребность в пептидах-коагонистах, которые обладают активностью или эффективностью по отношению к рецептору GLP-1 и рецептору GCG и которые можно вводить менее одного раза в день, например один раз каждый второй или третий день, предпочтительно, один раз в неделю, сохраняя при этом приемлемые клинические свойства.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает аналоги глюкагона, которые проявляют активность по отношению к рецептору GLP-1 (GLP-1) и рецептору глюкагона (GCG) и которые имеют профиль длительного действия, включающий пролонгированное время полужизни в сыворотке крови. Данные пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут иметь время полужизни в сыворотке крови по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней или семь дней.

Раскрытые в данном документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 являются полезными для лечения метаболических заболеваний или нарушений. Такие метаболические заболевания или расстройства включают, но не ограничиваются, диабет (например, диабет 1 типа, диабет 2 типа или гестационный диабет), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и ожирение. В конкретных вариантах осуществления, пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут быть полезны для одновременного лечения одного или нескольких из вышеупомянутых метаболических расстройств.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, содержащему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX2⁷X²⁸TX³⁰-NH2 (SEQ ID NO:105),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr; X¹⁶ обозначает aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х24 представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH2 (SEQ ID NO:123),

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:106),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:124),

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:107),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:125)_,

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В конкретных аспектах, двухосновная жирная кислота включает С14, С15, С16, С17, С18, С19 или С20 двухосновную жирную кислоту. В дополнительном аспекте, двухосновная жирная кислота содержит С16 или С18 двухосновную жирную кислоту.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через гамма-Glu, гамма-Glu линкер.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X¹⁰ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X¹⁰ включает Lys, конъюгированный с C16 жирной кислотой, и Lys в положении 20 или 24, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах изобретения пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²⁰включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²¹ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает в X²⁴ pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах изобретения пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²⁸ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, выбранному из группы, состоящей из TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616 TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660 TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP679, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702 TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827 и TP828. Вышеупомянутые пептиды-коагонисты рецептора GCG/CLP-1 имеют структуру, показанную в Таблице 1.

Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 предпочтительно обладает значительной активностью в отношении рецептора глюкагона и/или рецептора GLP-1.

В конкретных вариантах осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 имеет значение EC50 по отношению к рецепторам глюкагона и GLP-1, которое составляет менее 5 нМ для каждого. Примеры таких пептидов включают пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, выбранный из группы, состоящей из: TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP612, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP702, TP704, TP705,

TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827 и TP828. В группе данного варианта осуществления пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1 выбран из фармацевтически приемлемой соли или противоиона пептида-коагониста рецептора GCG/GLP-1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFX⁷SX⁹X¹⁰SX¹²X¹³ X¹⁴X¹⁵X¹⁶X¹⁷AX¹⁹X²⁰ X²¹X²²X²³X²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸ X²⁹ (SEQ ID NO: 108),

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (αMS); X⁷ представляет собой Thr, Phe или Leu; Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Tyr, норлейцин (Nle), конъюгированный с жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Lys, конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х¹² представляет собой Lys или Glu; X¹³ представляет собой Tyr, Leu или Lys; X¹⁴ представляет собой Leu или Asp; X¹⁵ представляет собой Asp, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD) или альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); X¹⁶ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), Ala, Glu, Ser, Arg или Lys; X¹⁷ представляет собой Arg, Lys, Leu или Ala; X¹⁹ представляет собой Ala или Gln; X²⁰ представляет собой Gln, Lys, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; X²¹ представляет собой Asp, Phe, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD), Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; X²²представляет собой Phe, Val или альфа-метил-L-фенилаланин (αMF); Х²³ представляет собой Val или Gln; Х²⁴ представляет собой Gln, Glu, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (αMW); Х²⁷представляет собой L-метионин сульфон (2) или Leu; X²⁸ представляет собой Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD), альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, γ-глутаминовую кислоту (γE), Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X²⁹ представляет собой Thr-OH, Thr-NH 2 или Thr(Lys-γ-глутаминовую кислоту)NH2; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один или два из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгированы с двухосновной жирной кислотой.

В классе данного варианта осуществления с условием, что для каждого пептида-коагониста один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В другом классе данного варианта осуществления, при условии, что для каждого совместного агониста пептида, два из: Х¹⁰, X²⁰, X²¹, X²⁴, X²⁸ или конъюгируют с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 выбраны из группы, состоящей из TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP500, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609 TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635 TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP681, TP689, TP680 TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827 TP829, TP830 и TP831, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

Вышеупомянутый пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представлен SEQ ID NO: 105, 106, 107, 108, 123, 124 и 125, не включает пептиды, раскрытые в Таблице 1 патентного документа WO2017074798.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей один или несколько из любых вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, и фармацевтически приемлемому носителю, и/или фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента с метаболическим заболеванием или нарушением, включающему введение пациенту эффективного количества любого одного или нескольких пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента с метаболическим заболеванием или нарушением, включающему введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей любой один или несколько пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение любого из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 для лечения метаболического заболевания или расстройства.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение любого из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 или композиций для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического заболевания или расстройства.

В конкретных аспектах применения, изобретения метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, лекарственное средство предназначено для лечения более чем одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабета и НАСГ, НАЖБП или ожирения; ожирения и НАСГ или НАЖБП; диабета, НАСГ и ожирения; диабета, НАЖБП и ожирения; или диабета и ожирения.

Кроме того, предложен способ лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума, включающий: введение пациенту или индивидууму эффективного количества любой из вышеупомянутых композиций, содержащих пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, и введение в пациенту или индивидууму эффективного количества композиции, содержащей инсулин или аналог инсулина, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума.

В конкретных аспектах, композицию, содержащую пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, применяют перед введением композиции, содержащей инсулин или аналог инсулина. В другом аспекте, композицию, содержащую инсулин или аналог инсулина, вводят перед применением композиции, содержащей пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1. В еще одном аспекте, композицию, содержащую пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, вводят одновременно с композицией, содержащей инсулин или аналог инсулина.

В конкретных аспектах изобретения аналог инсулина представляет собой инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1; инсулину или аналогу инсулина; и фармацевтически приемлемому носителю. В конкретных аспектах, инсулин представляет собой человеческий инсулин или аналог инсулина, например, инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1; инсулин или аналог инсулина; и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения метаболического заболевания или расстройства.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В дальнейших аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов; инсулин или аналог инсулина; и фармацевтически приемлемый носитель для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического заболевания или расстройства. В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В дальнейших аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

В конкретных аспектах изобретения аналог инсулина представляет собой инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

Определения

Используемый здесь термин «примерно» означает больше или меньше значения или диапазона указанных значений на 10 процентов, но не предназначен для обозначения какого-либо значения или диапазона значений только в этом более расширенном определении. Каждое значение или диапазон значений, которым предшествует термин «приблизительно», также предназначен для охвата варианта осуществления указанного абсолютного значения или диапазона значений.

В контексте данного документа, термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя любой из стандартных фармацевтических носителей, например, забуференный фосфатом физиологический раствор, воду, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или вода/масло, и различные типы смачивающих агентов. Термин также включает в себя любой из агентов, утвержденных регулирующим органом федерального правительства США, или перечисленный в фармакопее США для применения на животных, включая людей.

В контексте данного документа, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений, которые сохраняют биологическую активность исходного соединения и которые не являются биологически или иным образом неприемлемыми. Многие из раскрытых в настоящем документе соединений способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря наличию амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.

Фармацевтически приемлемые соли, образованные в результате присоединения оснований, могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, произведенные из неорганических оснований, включают только в качестве примера солей натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, произведенные из органических оснований, включают, но не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов.

В контексте данного документа, термин «лечение» включает профилактику конкретного расстройства или состояния или облегчение симптомов, связанных с конкретным расстройством или состоянием, и/или предотвращение или устранение указанных симптомов. Например, в контексте данного документа, термин «лечение диабета» будет относиться в основном к изменению уровней глюкозы в крови в направлении нормализации уровней и может включать в себя повышение или понижение уровня глюкозы в крови в зависимости от конкретной ситуации.

В контексте данного документа, термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» пептида глюкагона относится к нетоксичному, но достаточному количеству пептида для обеспечения желаемого эффекта. Например, одним желаемым эффектом может быть профилактика или лечение гипергликемии, например, измеряемое по изменению уровня глюкозы в крови ближе к норме, или стимулирование потери веса/предотвращение увеличения массы тела, например, измеряемое по снижению массы тела, или предотвращение или уменьшение увеличения массы тела, или нормализация распределения жира в организме. Количество, которое является «эффективным», будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, способа введения и т.п. Таким образом, не всегда возможно указать точное «эффективное количество». Тем не менее соответствующее «эффективное» количество в любом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники с использованием стандартных исследований.

Термин «парентеральный» означает путь введения не через желудочно-кишечный тракт, а каким-либо другим путем, например, подкожным, внутримышечным, интраспинальным или внутривенным.

В контексте данного документа, термин «пептид» охватывает цепь из 3 или более аминокислот и, как правило, менее 100 аминокислот, при этом аминокислоты представляют собой встречающиеся в природе или кодируемые, или не встречающиеся в природе, или некодируемые аминокислоты. Аминокислоты неприродного происхождения относятся к аминокислотам, которые не встречаются в природе in vivo, но которые, тем не менее, могут быть включены в пептидные структуры, описанные в настоящем документе. В контексте данного документа, термин «некодируемая» относится к аминокислоте, которая не представляет собой L-изомер любой из следующих 20 аминокислот: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. В контексте данного документа, термин «кодируемая» относится к аминокислоте, которая представляет собой L-изомер любой из следующих 20 аминокислот: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. В некоторых вариантах осуществления пептиды и вариантные пептиды, описанные в настоящем документе, имеют приблизительно такую же длину, как SEQ ID NO: 1 (длиной 29 аминокислот), например, длиной 25-35 аминокислот. Примерные длины включают 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 аминокислот. Термин также включает пептиды, в которых одна или несколько аминокислот конъюгированы со второй молекулой через линкер.

Аминокислотная «модификация» относится к вставке, делеции или замене одной аминокислоты другой. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная замена или замещение представляет собой консервативную аминокислотную замену, например, консервативную замену аминокислоты в одном или нескольких положениях: 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 или 29. В контексте данного документа, термин «консервативное аминокислотное замещение» представляет собой замену одной аминокислоты другой аминокислотой, имеющей сходные свойства, например размер, заряд, гидрофобность, гидрофильность и/или ароматичность, и включает обмены в одной из следующих пяти групп:

I. Небольшие алифатические, неполярные или малополярные остатки:

Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;

II. Полярные, отрицательно заряженные остатки и их амиды, и сложные эфиры:

Asp, Asn, Glu, Gln, цистеиновая кислота и гомоцистеиновая кислота;

III. Полярные, положительно заряженные остатки:

His, Arg, Lys; орнитин (Orn)

IV. Большие, алифатические, неполярные остатки:

Met, Leu, Ile, Val, Cys, норлейцин (Nle), гомоцистеин

V. Большие, ароматические остатки:

Phe, Tyr, Trp, ацетилфенилаланин

В некоторых вариантах осуществления аминокислотная замена не является консервативной аминокислотной заменой, например, является неконсервативной аминокислотной заменой.

В контексте данного документа, термин «заряженная аминокислота» или «заряженный остаток» относится к аминокислоте, которая содержит боковую цепь, которая является отрицательно заряженной (т.е. депротонированной) или положительно заряженной (т.е. протонированной) в водном растворе при физиологических значениях рН. Например, отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, цистеиновую кислоту, гомоцистеиновую кислоту и гомоглутаминовую кислоту, тогда как положительно заряженные аминокислоты включают аргинин, лизин и гистидин. Заряженные аминокислоты включают заряженные аминокислоты из числа 20 кодируемых аминокислот, а также атипичные или не встречающиеся в природе, или некодируемые аминокислоты.

В контексте данного документа, термин «кислая аминокислота» относится к аминокислоте, которая содержит вторую кислую группу (отличную от карбоновой кислоты аминокислоты), включая, например, группу карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты.

В контексте данного документа, термин «ацилированная аминокислота» относится к аминокислоте, содержащей ацильную группу, которая не является нативной для встречающейся в природе аминокислоты, независимо от способа ее получения (например, ацилирование до включения аминокислоты в пептид или ацилирование после включения в пептид).

В контексте данного документа, термин «алкилированная аминокислота» относится к аминокислоте, содержащей алкильную группу, которая не является нативной для встречающейся в природе аминокислоты, независимо от способа ее получения. Соответственно, ацилированные аминокислоты и алкилированные аминокислоты по настоящему изобретению являются некодируемыми аминокислотами.

В контексте данного документа, термин «селективность» молекулы для первого рецептора относительно второго рецептора относится к следующему соотношению: значение EC₅₀ молекулы по отношению к второму рецептору делится на значение EC₅₀ молекулы по отношению к первому рецептору. Например, молекула, которая имеет значение ЕС₅₀ 1 нМ по отношению к первому рецептору и значение ЕС₅₀ 100 нМ по отношению ко второму рецептору, обладает 100-кратной селективностью по отношению к первому рецептору по сравнению со вторым рецептором.

В контексте данного документа, термин «активность глюкагона» или «активность по сравнению с нативным глюкагоном» молекулы относится к обратному соотношению значения ЕС₅₀ молекулы по отношению к рецептору глюкагона, деленному на значение ЕС₅₀ нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона.

В контексте данного документа, термин «активность GLP-1» или «активность по сравнению с нативным GLP-1» молекулы относится к обратному соотношению значения ЕС₅₀ молекулы по отношению к рецептору GLP-1, деленному на значение ЕС₅₀ нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает аналоги глюкагона, которые проявляют активность по отношению к рецептору GLP-1 (GLP-1) и рецептору глюкагона (GCG) и которые имеют профиль длительного действия, включающий пролонгированное время полужизни в сыворотке крови. Данные пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут иметь время полужизни в сыворотке крови по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней или семь дней.

Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 включают: (i) аминокислотную замену в положении 2 пептида, которая придает устойчивость к деградации пептида дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV), (ii) лизин (Lys) в положении 20, 21, 24 или 28, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF) в положении 10, 20, 21, 24 или 28, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или норлейцин (Nle) в положении 20, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, и (iii) одну, две, три, четыре, пять или более аминокислотных замен и/или присоединений, которые могут контролировать относительную активность пептида-коагониста рецептора GCG/GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1 по сравнению с рецептором глюкагона, или могут придавать повышенную биофизическую стабильность и/или растворимость в воде пептидам-коагонистам GCG/GLP-1.

В конкретных аспектах изобретения, предложены: (i) пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, которые обладают более высокой активностью по отношению к рецептору GCG по сравнению с рецептором GLP-1, (ii) пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, которые имеют приблизительно эквивалентную активность в отношении обоих рецепторов, и (iii) пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, которые обладают более высокой активностью по отношению к рецептору GLP-1 по сравнению с рецептором глюкагона.

Раскрытые в данном документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 являются полезными для лечения метаболических заболеваний или нарушений. Такие метаболические заболевания или расстройства включают, но не ограничиваются, диабет (например, диабет 1 типа, диабет 2 типа или гестационный диабет), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и ожирение. В конкретных вариантах осуществления, пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут быть полезны для одновременного лечения одного или нескольких из вышеупомянутых метаболических расстройств.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, содержащему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH2 (SEQ ID NO:105),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr; X¹⁶ обозначает aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH2 (SEQ ID NO:123),

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X28 представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:106),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:124),

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS); X⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:107),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD); Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу:

HX²QGTFTS X⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH2 (SEQ ID NO:125)

или его фармацевтически приемлемой соли, или противоиону, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой или Tyr; X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln; X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD; Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW); Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин; X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой. В группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp или Glu. В другой группе данного варианта осуществления X⁹ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616 TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660 TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP679, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827 и TP828, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616 TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660 TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP679, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP700, TP701, TP702, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827 и TP828, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из TP699 и TP703, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1, включающему формулу

HX²QGTFX⁷SX⁹X¹⁰SX¹²X¹³ X¹⁴X¹⁵X¹⁶X¹⁷AX¹⁹X²⁰ X²¹X²²X²³X²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸ X²⁹ (SEQ ID NO: 108),

или его фармацевтически приемлемой соли или противоиону, где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (αMS); X⁷ представляет собой Thr, Phe или Leu; Х⁹ представляет собой Asp или Glu; Х¹⁰ представляет собой Tyr, норлейцин (Nle), конъюгированный с жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Lys, конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х¹² представляет собой Lys или Glu; X¹³ представляет собой Tyr, Leu или Lys; X¹⁴ представляет собой Leu или Asp; X¹⁵представляет собой Asp, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD) или альфа-аминоизомасляную кислоту (aib); X¹⁶ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), Ala, Glu, Ser, Arg или Lys; X¹⁷ представляет собой Arg, Lys, Leu или Ala; X¹⁹ представляет собой Ala или Gln; X²⁰ представляет собой Gln, Lys, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; X²¹ представляет собой Asp, Phe, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту(αMD), Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; X²² представляет собой Phe, Val или альфа-метил-L-фенилаланин (αMF); Х²³ представляет собой Val или Gln;

Х²⁴ представляет собой Gln, Glu, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (αMW); Х²⁷ представляет собой L-метионин сульфон (2) или Leu; X²⁸ представляет собой Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD), альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, γ-глутаминовую кислоту (γE), Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и X²⁹ представляет собой Thr-OH, Thr-NH2 или Thr(Lys-γ-глутаминовую кислоту)NH2; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один или два из Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸конъюгированы с двухосновной жирной кислотой.

В одном варианте осуществления с условием, что для каждого пептида-коагониста один из Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления с условием, что для каждого пептида-коагониста два из Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгированы с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib) или альфа-метил-L-серин (αMS). В другом варианте осуществления X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib). В другом варианте осуществления X² представляет собой альфа-метил-L-серин (αMS). В другом варианте осуществления X² представляет собой D-Ser.

В другом варианте осуществления X⁷ представляет собой Thr. В другом варианте осуществления X⁷ представляет собой Phe. В другом варианте осуществления X⁷ представляет собой Leu.

В другом варианте осуществления X⁹ представляет собой Asp. В другом варианте осуществления X⁹представляет собой Glu.

В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой норлейцин (Nle), конъюгированный с жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой норлейцин (Nle), конъюгированный с жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Lys, конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления Х¹⁰ представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X¹⁰ представляет собой Tyr.

В другом варианте осуществления X¹² представляет собой Lys. В другом варианте осуществления X¹² представляет собой Glu.

В другом варианте осуществления X¹³ представляет собой Tyr или Leu. В другом варианте осуществления X¹³ представляет собой Tyr. В другом варианте осуществления X¹³ представляет собой Leu. В другом варианте осуществления X¹³ представляет собой Lys.

В другом варианте осуществления X¹⁴ представляет собой Leu. В другом варианте осуществления X¹⁴ представляет собой Asp.

В другом варианте осуществления X¹⁵ представляет собой Asp. В другом варианте осуществления X¹⁵ представляет собой Glu. В другом варианте осуществления X¹⁵ представляет собой αMD. В другом варианте осуществления X¹⁵ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib).

В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib) или Ala. В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib). В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой Ala.

В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой Glu. В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой Ser. В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой Arg. В другом варианте осуществления X¹⁶ представляет собой Lys.

В другом варианте осуществления X¹⁷ представляет собой Arg. В другом варианте осуществления X¹⁷ представляет собой Lys. В другом варианте осуществления X¹⁷ представляет собой Leu. В другом варианте осуществления X¹⁷ представляет собой Ala.

В другом варианте осуществления X¹⁹ представляет собой Ala. В другом варианте осуществления X¹⁹ представляет собой Gln.

В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой Gln. В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой Lys. В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²⁰ представляет собой норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой Asp, Glu, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой Asp. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой Glu. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой Phe. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой αMD. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²¹ представляет собой pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления X²² представляет собой Phe. В другом варианте осуществления X²² представляет собой αMF. В другом варианте осуществления X²² представляет собой Val.

В другом варианте осуществления X²³ представляет собой Val. В другом варианте осуществления X²³представляет собой Gln.

В другом варианте осуществления X²⁴ представляет собой Gln. В другом варианте осуществления X²⁴представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте X²⁴ представляет собой K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC18-OH). В другом варианте осуществления X²⁴ представляет собой pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления Х²⁴ представляет собой Glu.

В другом варианте осуществления X²⁵ представляет собой Trp. В другом варианте осуществления X²⁵ представляет собой альфа-метил-L-триптофан (αMW).

В другом варианте осуществления X²⁷ представляет собой L-метионин сульфон (2). В другом варианте осуществления X²⁷ представляет собой Leu.

В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD), Glu или pAF, конъюгированные с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Asp. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (αMD). В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Glu. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), Ala, Lys, гамма-Glu или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib). В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Ala. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Lys. В другом варианте Х²⁸ представляет собой гамма-Glu. В другом варианте осуществления X²⁸ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr-OH. В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr-NH2. В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr(Lys-γ-глутаминовую кислоту)NH2. В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr-OH или Thr-NH2. В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr-OH или Thr(Lys-γ-глутаминовую кислоту)NH2. В другом варианте осуществления X²⁹ представляет собой Thr-NH2 или Thr(Lys-γ-глутаминовую кислоту)NH2.

В другом варианте осуществления двухосновная жирная кислота включает двухосновную жирную кислоту C₁₆, C₁₈ или C₂₀.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с Lys или pAF через гамма-Glu линкер.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с Lys или pAF через гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, ПЭГ₅ гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ ПЭГ₂ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, и ПЭГ₅ представляет собой 1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с Lys через ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, ПЭГ₅ гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ ПЭГ₂ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, и ПЭГ₅ представляет собой 1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с pAF через гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ ПЭГ₂ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, и ПЭГ₅ представляет собой 1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с Lys или pAF через ПЭГ₅ гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ ПЭГ₂ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, и ПЭГ₅ представляет собой 1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту.

В другом варианте осуществления двухосновная жирная кислота конъюгирована с Lys через ПЭГ₅ гамма-Glu линкер, ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер или ПЭГ₂ ПЭГ₂ПЭГ₂ гамма-Glu линкер, где ПЭГ2 представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, и ПЭГ5 представляет собой 1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с pAF через ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту.

В другом варианте осуществления, жирная кислота включает C₁₆двухосновную жирную кислоту.

В другом варианте осуществления жирная кислота конъюгирована с Lys или pAF через гамма-Glu-гамма-Glu линкер.

В другом варианте осуществления, жирная кислота конъюгирована с Lys или pAF через гамма-Glu линкер.

В другом варианте осуществления, жирная кислота включает C₁₈двухосновную жирную кислоту.

В другом варианте осуществления, двухосновная жирная кислота конъюгирована с норлейцином (Nle) через триазольный ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер.

В другом варианте осуществления, жирная кислота включает C₁₅ или C₁₆двухосновную жирную кислоту.

В другом варианте осуществления, жирная кислота конъюгирована с норлейцином (Nle) через триазольный линкер, через триазольный гамма-Glu линкер или через триазол-С₄алкил-Lys линкер.

В другом варианте осуществления, при условии, что для каждого пептида-коагониста один или два из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгированы с двухосновной жирной кислотой, и исключаются пептиды, раскрытые в Таблице 1 патентного документа WO2017074798.

В другом варианте осуществления, при условиии, что для каждого пептида-коагониста два из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгированы с двухосновной жирной кислотой, и исключаются пептиды, раскрытые в Таблице 1 патентного документа WO2017074798.

В другом варианте осуществления, при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгированы с двухосновной жирной кислотой, и исключаются пептиды, раскрытые в Таблице 1 патентного документа WO2017074798.

В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из: TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602 TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626 TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP673, TP672, TP672 TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737 TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830 и TP831, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из TP699 и TP703, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 выбран из группы, состоящей из: TP575, TP597, TP604, TP608, TP609, TP615, TP617, TP630, TP640, TP672, TP676, TP680, TP704, TP712 и TP813, или их фармацевтически приемлемой соли, или противоиона.

В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP575 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP597 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP604 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP608 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP609 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP615 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP617 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP597 или его фармацевтически

приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP640 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP672 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP676 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP680, или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP704 или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP712, или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион. В другом варианте осуществления, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представляет собой TP813, или его фармацевтически приемлемую соль, или противоион.

Вышеупомянутый пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 представлен SEQ ID NO: 105, 106, 107, 108, 123, 124 и 125, не включает пептиды, раскрытые в Таблице 1 патентного документа WO2017074798.

В конкретных аспектах, двухосновная жирная кислота включает С14, С15, С16, С17, С18, С19 или С20 двухосновную жирную кислоту. В дополнительном аспекте, двухосновная жирная кислота содержит С16 или С18 двухосновную жирную кислоту.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через гамма-Glu, гамма-Glu линкер.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu линкер, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X¹⁰ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X¹⁰ включает Lys, конъюгированный с C16 жирной кислотой, и Lys в положении 20 или 24, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах изобретения пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²⁰ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²¹ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает в X²⁴ pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

В конкретных аспектах пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X²⁸ содержит pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

Иллюстративные пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 в пределах объема настоящего изобретения раскрыты в Таблице 1.

Таблица 1 SEQ ID NO: ID ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ 1 TP565 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 2 TP579 HsQGTFTSDYSKYLEURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLUTKγE- NH₂ 3 TP583 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 4 TP584 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WLLDT- NH₂ 5 TP578 HsQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 6 TP580 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 7 TP581 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 8 TP582 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 9 TP585 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)FVQWLLDT- NH₂ 10 TP588 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 11 TP589 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 12 TP590 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 13 TP592 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 14 TP594 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)αMDFVQWL2DT- NH₂ 15 TP576 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WL2DT- NH2 16 TP577 HUQGTFTSDYSKYLDSRAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 17 TP586 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 18 TP587 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 19 TP591 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 20 TP593 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 21 TP595 HUQGTFFSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 22 TP596 HUQGTFLSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 23 TP599 HUQGTFTSDYSKYLDALAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 24 TP600 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₈-OH)DFVQWL2QT- NH₂ 25 TP601 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 26 TP602 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)T- NH₂ 27 TP603 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC20-OH)T- NH₂ 28 TP605 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)T- NH₂ 29 TP606 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 30 TP607 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2αMDT- NH₂ 31 TP610 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 32 TP611 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 33 TP612 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 34 TP613 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 35 TP614 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 36 TP615 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 37 TP616 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 38 TP617 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 39 TP618 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 40 TP619 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 41 TP620 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 42 TP621 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 43 TP622 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH2 44 TP623 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 45 TP624 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2αMDT- NH₂ 46 TP625 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQαMWL2DT- NH₂ 47 TP626 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 48 TP627 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 49 TP629 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 50 TP631 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2DT- NH2 51 TP632 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2αMDT- NH₂ 52 TP633 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH₂ 53 TP634 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 54 TP635 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLDT- NH₂ 55 TP636 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 56 TP637 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 57 TP638 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 58 TP639 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 59 TP657 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLαMDTKγE- NH₂ 60 TP658 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWL2ATKγE- NH₂ 61 TP659 HsQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 62 TP660 HαMSQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 63 TP661 HαMsQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 64 TP662 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 65 TP663 HUQGTFTSDYSKYLDURAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 66 TP664 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 67 TP665 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWLLATKγE- NH₂ 68 TP666 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 69 TP667 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 70 TP672 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 71 TP673 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 72 TP674 HUQGTFTSDYSKYLEARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 73 TP675 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2ET- NH₂ 74 TP676 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 75 TP677 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 76 TP678 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC1₈-OH)DFVQWLLDT- NH2 77 TP679 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH2 78 TP680 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH2 79 TP681 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH2 80 TP682 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 81 TP683 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE- NH₂ 82 TP685 HsQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 83 TP693 HsQGTFTSDpAF(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 84 TP699 HUQGTFTSEYSKKLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 85 TP700 HUQGTFTSDYSEYLDKRAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 86 TP701 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 87 TP702 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 88 TP703 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 89 TP704 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 90 TP705 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVEWL2KT- NH₂ 91 TP712 HUQGTFTSDYSKYLDARAANle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)-DFVQWL2DT- NH₂ 92 TP713 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2αMDT- NH₂ 93 TP735 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-OH 94 TP736 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-OH 95 TP737 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT-OH 96 TP811 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 97 TP812 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 98 TP813 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 99 TP814 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 100 TP815 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 101 TP825 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2ET- NH2 102 TP826 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 103 TP827 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 104 TP828 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2γET-NH₂ 109 TP564 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC20-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 110 TP575 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT-NH₂ 111 TP597 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 112 TP598 HUQGTFTSDYSKYLDAKAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 113 TP604 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)T-NH₂ 114 TP443 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT-NH₂ 115 TP608 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₅-γEC₁₈-OH)FVQWL2aMDT-NH₂ 116 TP609 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLaMD-T-NH₂ 117 TP628 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-NH₂ 118 TP630 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQαMWL2DT-NH₂ 119 TP640 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-NH₂ 120 TP829 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-C₁₅)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ 121 TP830 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-γE-C₁₆)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ 122 TP831 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-C₄-Lys-C₁₆)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ Условные обозначения Таблицы: U=альфа-аминоизомасляная кислота; γE=γ-глутаминовая кислота; 2=L-метионин сульфон; αMD=альфа-метил-L-аспарагиновая кислота; Nle=норлейцин; αMF=альфа-метил-L-фенилаланин; αMS=альфа-метил-L-серин; αMW=альфа-метил-L-триптофан; s=D-серин; pAF=п-аминометил-L-фенилаланин; ПЭГ₂=8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота; ПЭГ₅=1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-ая кислота; С₄ представляет собой С₄-алкил; С₁₅=С₁₅-алкил; С₁₆=С₁₆-алкил; C_x=C_x-алкил; С₁₆-ОН или С16-ОН = -СО-(СН2)₁₄-СООН; C₁₈-OH или C18-OH = -CO-(CH2)₁₆-COOH; С₂₀-OH или С₂₀-ОН = -CO-(CH2)18-СООН; NH₂=С-концевой амид.

Структура Nle (1,2,3-триазол-5- ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH), где линкер представляет собой ПЭГ₂ПЭГ₂γE, и компонент жирной кислоты включает C18-OH, представлена как (пептид SEQ ID NO: 91):

Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 по настоящему изобретению конъюгированы с α,ω-дикарбоновой кислотой, содержащей алифатическую цепь из 14-20 метиленовых групп (двухосновная жирная кислота), где один конец молекулы является проксимальным концом, а другой конец является дистальным концом, причем проксимальный конец и дистальный конец имеют карбоксильную группу (СООН) (СООН). Двухосновная жирная кислота может быть представлена структурой HO₂C(CH2)_nCO₂H, где n равно 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18. Двухосновные жирные кислоты включают, но не ограничиваются, двухосновные жирные кислоты, такие как тетрадекандиовая кислота, гексадекандиовая кислота, гептадекандиовая кислота, октадекандиовая кислота, нонадекандиовая кислота и эйкозандиовая кислота, соответственно. Вышеупомянутые двухосновные жирные кислоты имеют следующие структуры:

В конкретных аспектах пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 дополнительно конъюгирован с жирной кислотой в положении 10 пептида. Жирная кислота может быть представлена структурой HO₂C(CH₂)_n, где n равно 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20. Жирная кислота может иметь одну из следующих структур:

В качестве компонента пептида-коагониста рецептора GCG/GLP-1 кислотная функциональная группа на проксимальном конце двухосновной жирной кислоты конъюгирована с аминогруппой линкера в связи C(O)-NH, и кислотная функциональная группа на дистальном конце двухосновной жирной кислоты представляет собой свободную карбоксильную группу (COOH). Группа COOH на дистальном конце содействует обеспечению пептида-коагониста более длительным временем полужизни благодаря его способности нековалентно связываться с сывороточным альбумином, известным носителем жирных кислот в сыворотке. Группа COOH увеличивает продолжительность действия, поскольку обеспечивает лучшее нековалентное взаимодействие с сывороточным альбумином, чем пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, которые были ацилированы с использованием жирной кислоты, которые связывают сывороточный альбумин менее эффективно и образуют менее стабильное нековалентное взаимодействие с сывороточным альбумином. Когда двухосновная жирная кислота конъюгирована со связывающим фрагментом, ее впоследствии называют компонентом жирной кислоты.

Линкер может представлять собой ПЭГ₂(8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту), связанную с гамма-глутаминовой кислотой (гамма-Glu, γGlu или γE), которая имеет структуру:

или линкер может представлять собой гамма-глутаминовую кислоту-гамма-глутаминовую кислоту (гамма-Glu-гамма-Glu или γGlu-γGlu, или γEγE), которая имеет структуру:

Линкер также может представлять собой ПЭГ₅(1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-овую кислоту), связанную с гамма-глутаминовой кислотой (гамма-Glu, γGlu или γE), которая имеет структуру:

Структура K(ПЭГ₂ПЭГ₂γE-жирная кислота), в которой линкер представляет собой ПЭГ₂ПЭГ₂γE, и компонент жирной кислоты включает C14, C16, C17, C18, C19 или C20, представлена как:

,

где n равно 7, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 соответственно, и волнистые линии представляют связи между соседними аминокислотами в последовательности пептида-коагониста.

Структура pAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γE-жирная кислота), в которой линкер представляет собой ПЭГ₂ПЭГ₂γE, и компонент жирной кислоты включает C14, C16, C17, C18, C19 или C20, представлена как:

,

где n равно 7, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 соответственно, и волнистые линии представляют связи между соседними аминокислотами в последовательности пептида-коагониста.

Структура K(γEγE-жирная кислота), в которой линкер представляет собой γEγE, и компонент жирной кислоты включает C14, C16, C17, C18, C19 или C20, представлена как:

,

где n равно 7, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 соответственно, и волнистые линии представляют связи между соседними аминокислотами в последовательности пептида-коагониста.

Структура KγE в положении 30 в пептиде-коагонисте представлена как:

,

где волнистая линия представляет связь между соседними аминокислотами в последовательности пептида-коагониста, и где X представляет собой ОН или NH₂.

Раскрытые в настоящем документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут иметь где-то по меньшей мере приблизительно от 1% (в том числе по меньшей мере приблизительно 1,5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%) до приблизительно 200% или более высокой активности по отношению к рецептору GLP-1 по сравнению с нативным GLP-1 и где-то по меньшей мере приблизительно от 1% (в том числе приблизительно 1,5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%) до примерно 500% или выше по сравнению с нативным глюкагоном.

В некоторых вариантах осуществления, пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, описанные в настоящем изобретении, проявляют не более чем приблизительно 100%, 1000%, 10000%, 100000% или 1000000% активности нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона.

В некоторых вариантах осуществления, пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, описанные в настоящем изобретении, проявляют не более чем приблизительно 100%, 1000%, 10000%, 100000% или 1000000% активности нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1.

В иллюстративных вариантах осуществления, пептид-агонист рецептора GCG/GLP-1 может проявлять по меньшей мере 10% активности нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона и по меньшей мере 50% активности нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1 или по меньшей мере 40% активности нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона и по меньшей мере 40% активности нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1, или по меньшей мере 60% активности нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона и по меньшей мере 60% активности нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1.

Селективность пептида рецептора GCG/GLP-1 по отношению к рецептору глюкагона по сравнению с рецептором GLP-1 можно описать как относительное соотношение активности глюкагон/GLP-1 (активность пептидного аналога в отношении рецептора глюкагона относительно нативного глюкагона, деленная на активность пептида в отношении рецептора GLP-1 относительно нативного GLP-1). Например, пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, который проявляет 60% активности нативного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона и 60% активности нативного GLP-1 по отношению к рецептору GLP-1, имеет соотношение активности глюкагон/GLP-1 1:1. Примерные соотношения активности глюкагона/GLP-1 включают приблизительно 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1, или приблизительно 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, или 1:1,5. Например, соотношение активности глюкагон/GLP-1 10:1 указывает на 10-кратную селективность по отношению к рецептору глюкагона по сравнению с рецептором GLP-1. Аналогично, соотношение активности GLP-1/глюкагон 10:1 указывает на 10-кратную селективность по отношению к рецептору GLP-1 по сравнению с рецептором глюкагона.

Фармацевтические композиции

Кроме того, предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или нескольких пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, раскрытых в настоящем документе, для лечения метаболического расстройства у индивидуума. Такие расстройства включают, но не ограничиваются,

ожирение, метаболический синдром или синдром X, диабет II типа, осложнения при диабете II типа, например, ретинопатию, гипертонию, дислипидемии, сердечно-сосудистые заболевания, желчекаменную болезнь, остеоартрит и некоторые формы рака. В данном документе связанные с ожирением расстройства сопровождаются ожирением, вызваны им или являются его следствием.

«Ожирение» представляет собой состояние, при котором наблюдается избыток жира в организме. Действующее определение ожирения основывается на индексе массы тела (ИМТ), рассчитанном как масса тела на рост в квадратных метрах (кг/м²). «Ожирение» относится к состоянию, при котором иной здоровый субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) больше или равный 30 кг/м², или состояние, при котором субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием имеет ИМТ больше или равный 27 кг/м². «Субъект, страдающий ожирением» относится к здоровому субъекту с индексом массы тела (ИМТ) больше или равному 30 кг/м², или субъекту с по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием с ИМТ больше или равным 27 кг/м². «Субъект с риском ожирения» является иным здоровым субъектом с ИМТ от 25 кг/м² до менее чем 30 кг/м² или субъектом по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с ИМТ от 25 кг/м² до менее чем 27 кг/м².

У азиатов повышенные риски, связанные с ожирением, возникают при более низком индексе массы тела (ИМТ). В азиатских странах, включая Японию, «ожирение» относится к состоянию, при котором субъект по меньшей мере с одним вызванным ожирением или связанным с ожирением сопутствующим заболеванием, которое требует снижения веса или, которое можно было бы ослабить за счет снижения веса, имеет ИМТ больше или равный 25 кг/м². В азиатских странах, включая Японию, «субъект, страдающий ожирением» относится к субъекту с по меньшей мере одним вызванным ожирением или связанным с ожирением сопутствующим заболеванием, которое требует снижения веса или, которое можно было бы ослабить за счет снижения веса, с ИМТ больше или равным 25 кг/м². В азиатских странах «субъектом, подверженным риску ожирения» является субъект с ИМТ от более чем 23 кг/м² до менее чем 25 кг/м².

В контексте данного документа, термин «ожирение» предназначен для охвата всех приведенных выше определений ожирения.

Сопутствующие заболевания, вызванные ожирением или связанные с ожирением, включают, но не ограничиваются, диабет II типа, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, синдром резистентности к инсулину, дислипидемию, гипертензию, гиперурикацидемию, подагру, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, грудную ангину, синдром апноэ во сне, пикквикский синдром, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеатоз печени; церебральный инфаркт, тромбоз сосудов головного мозга, транзиторную ишемическую атаку, ортопедические расстройства, деформирующий артрит, люмбодинию, дисменорею и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают в себя: гипертонию, гиперлипидемию, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, сердечно-сосудистые заболевания, апноэ во сне, сахарный диабет и другие связанные с ожирением состояния.

«Лечение» (ожирения и расстройств, связанных с ожирением) относится к введению пептида-коагониста рецептора GCG/GLP-1 для снижения или поддержания массы тела субъекта, страдающего ожирением. Одним из результатов лечения может быть снижение массы тела субъекта, страдающего ожирением, относительно массы тела этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения может быть предотвращение повторного набора массы тела, ранее потерянной в результате диеты, физических упражнений или фармакотерапии. Другим последствием лечения может быть уменьшение частоты возникновения и/или тяжести заболеваний, связанных с ожирением. Лечение может соответствующим образом привести к снижению потребления пищи или калорий субъектом, включая снижение общего потребления пищи или снижение потребления конкретных компонентов рациона, например, углеводов или жиров; и/или ингибированию всасывания питательных веществ; и/или ингибированию снижения скорости метаболизма; и снижению веса у пациентов, нуждающихся в этом. Лечение может также привести к изменению скорости метаболизма, например, к увеличению скорости метаболизма, вместо или в дополнение к ингибированию снижения скорости метаболизма; и/или минимизации метаболической резистентности, которая обычно является результатом потери веса.

«Профилактика» (ожирения и расстройств, связанных с ожирением) относится к введению соединений по настоящему изобретению с целью снижения или поддержания массы тела субъекта при риске ожирения. Одним из результатов профилактики может быть снижение массы тела субъекта с риском ожирения относительно массы тела этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом профилактики может быть предотвращение повторного набора массы тела, ранее потерянной в результате диеты, физических упражнений или фармакотерапии. Другим результатом профилактики может быть предотвращение возникновения ожирения, если лечение проводится до наступления ожирения у субъекта, подверженного риску ожирения. Другим результатом профилактики может быть снижение частоты возникновения и/или тяжести расстройств, связанных с ожирением, если лечение проводится до наступления ожирения у субъекта, подверженного риску ожирения. Кроме того, если лечение начато у уже страдающих ожирением субъектов, такое лечение может предотвратить возникновение, прогрессирование или тяжесть связанных с ожирением расстройств, например, но не ограничиваясь, атеросклероза, диабета II типа, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний, остеоартрита, дерматологических расстройств, гипертонии, резистентности к инсулину, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и холелитиаза.

В данном документе связанные с ожирением расстройства сопровождаются ожирением, вызваны им или являются его следствием.

Примеры расстройств, связанных с ожирением, включают переедание и булимию, гипертонию, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме и резистентность к инсулину, дислипидемии, гиперлипидемию, рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки, остеоартрит, синдром обструктивного апноэ во сне, холелитиаз, камни в желчном пузыре, заболевание сердечно-сосудистой системы, нерегулярные сердечные сокращения и аритмии, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, внезапную смерть, апоплексический инсульт, синдром поликистозных яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрелиха, субъектов с дефицитом гормона роста, нормальный вариант низкорослости, синдром Тернера и другие патологические состояния, демонстрирующие пониженную метаболическую активность или уменьшение расхода энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы без жира, например, у детей с острым лимфобластным лейкозом. Дополнительными примерами расстройств, связанных с ожирением, являются метаболический синдром, также известный как синдром X, синдром инсулинорезистентности, сексуальная и репродуктивная дисфункция, например бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсутизм у женщин, расстройства двигательной активности желудочно-кишечного тракта, например связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, заболевания, например синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, например системное воспаление сосудистой системы, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в пояснице, заболевание желчного пузыря, подагра и рак почки. Соединения по настоящему изобретению также полезны для снижения риска исходов вторичного ожирения, например, снижения риска гипертрофии левого желудочка.

Используемый в контексте данного документа термин «диабет» включает как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM, также известный как диабет I типа), так и инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM, также известный как диабет II типа). Диабет I типа, или инсулинозависимый диабет, является результатом абсолютного дефицита инсулина, гормона, который регулирует утилизацию глюкозы. Диабет II типа или инсулиннезависимый диабет (т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет), часто возникает при нормальных или даже повышенных уровнях инсулина и, по-видимому, является результатом неспособности тканей адекватно реагировать на инсулин. Большинство больных сахарным диабетом II типа также страдают ожирением. Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 являются полезными для лечения диабета I и II типа. Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 являются особенно эффективными для лечения диабета II типа. Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 также являются полезными для лечения и/или профилактики гестационного сахарного диабета.

Патент США № 6,852,690, который полностью включен в настоящий документ, раскрывает способы усиления метаболизма питательных веществ, включающие введение пациенту, не страдающему диабетом, композиции, содержащей эффективное количество с точки зрения питательности одного или нескольких питательных веществ или любого

их сочетания, а также один или более инсулинотропных пептидов. Раскрытые в настоящем документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 являются инсулинотропными и могут вводиться пациентам с нарушенным метаболизмом глюкозы, например, с инсулинорезистентностью, но без клинического диабета, а также пациентам, которые по какой-либо причине не могут получать питание через желудочно-кишечный тракт. К таким пациентам относятся хирургические пациенты, пациенты в коматозном состоянии, пациенты в состоянии шока, пациенты с желудочно-кишечным заболеванием, пациенты с заболеванием, связанным с выработкой гормонов желудочно-кишечного тракта, и т.п. В частности, пациенты с ожирением, пациенты с атеросклерозом, пациенты с сосудистыми заболеваниями, пациенты с гестационным диабетом, пациенты с заболеванием печени, таким как цирроз печени, пациенты с акромегалией, пациенты с избытком глюкортикоидов, такими как лечение кортизолом или болезнь Кушинга, пациенты с активированными контррегуляторными гормонами, такими как может произойти после травмы, несчастного случая и хирургического вмешательства и т.п., пациенты с гипертриглицеридемией и пациенты с хроническим панкреатитом могут легко и надлежащим образом питаться в соответствии с изобретением, без подвержения пациента гипо- или гипергликемии. В частности, назначение препарата такому пациенту направлено на то, чтобы обеспечить терапию, максимально быстро удовлетворяющую потребности пациента в пище и калориях, при этом поддерживая его глюкозу плазмы крови ниже так называемого почечного порога приблизительно от 160 до 180 миллиграммов на децилитр глюкозы в крови. Хотя здоровые пациенты, не имеющие уровни глюкозы несколько ниже почечного порога, также могут быть подвергнуты лечению в соответствии с изобретением, как описано выше, пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы, например, пациенты с гипергликемией, уровень глюкозы в плазме которых несколько выше почечного порога, также признают терапию подходящей для их состояния. В частности, такие пациенты, у которых степень гипергликемии ниже почечного порога с интермиттирующими интервалами, могут получать комбинированную терапию питательными веществами плюс инсулинотропными пептидами в соответствии с любым из следующих режимов. Здоровых пациентов, не страдающих такой гипергликемией, также можно лечить с использованием пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, раскрытых в настоящем документе.

Раскрытые в настоящем документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут быть использованы в фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких пептидов-коагонистов, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Такая композиция также может состоять из (в дополнение к раскрытым в настоящем документе пептидам-коагонистам и носителю): разбавителей, наполнителей, солей, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и других материалов, хорошо известных в данной области техники. Композиции, содержащие пептиды-коагонисты, раскрытые в данном документе, в случае необходимости можно вводить в форме солей, при условии, что соли являются фармацевтически приемлемыми. Соли могут быть получены с использованием стандартных методов, известных специалистам в области синтетической органической химии.

Термин «индивидуум» подразумевает включение людей и животных-компаньонов или домашних животных, таких как собаки, кошки, лошади и т.п. Поэтому композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, также полезны для лечения или профилактики ожирения и связанных с ожирением расстройств у кошек и собак. Таким образом, термин «млекопитающее» включает домашних животных, таких как кошки и собаки.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, произведенные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, марганец, калий, натрий, цинк и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N’-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глукамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Термин «фармацевтически приемлемая соль» дополнительно включает все приемлемые соли, например, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, кальция эдетат, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, аммониевую соль, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, иодид, тозилат, трифторацетат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и т.п., которые можно использовать в качестве лекарственной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза, или могут быть использованы в композициях с пролонгированным высвобождением или пролекарственных средствах. Понятно, что в контексте данного документа, ссылки на пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1, раскрытые в настоящем документе, подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей. Изобретение также включает противоионы, в частности, фармацевтически приемлемые противоионы, включая, но не ограничиваясь, натрий, ацетат и трифторацетат.

Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологической активности действующего ингредиента (ингредиетов), одобренный регулирующим органом федерального правительства или властью штата или перечисленный в Фармакопее США, или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных и, более конкретно, на людях. Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или наполнителю, с которым вводится терапевтическое средство, и включает, но не ограничивается такими стерильными жидкостями, как вода и масла. Характеристики носителя будут зависеть от пути введения. Раскрытые в настоящем документе пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 могут быть в виде мультимеров (например, гетеродимеров или гомодимеров) или комплексов с друг с другом или с другими пептидами. В связи с этим, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько раскрытых в настоящем документе пептидов-коагонистов в такой мультимерной или комплексной форме.

В контексте данного документа, термин «терапевтически эффективное количество» означает общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции или способа, которое является достаточным, чтобы продемонстрировать значимую пользу для пациента, то есть лечение, излечение, профилактику или улучшение соответствующего медицинского состояния, или увеличение быстроты лечения, излечения, профилактики или улучшения таких состояний. При применении к отдельно взятому активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится только к этому ингредиенту. При применении к сочетанию, этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в сочетании, последовательно или одновременно.

Фармакологическая композиция может содержать один или несколько пептидов-коагонистов, раскрытых в данном документе; один или несколько пептидов-коагонистов, раскрытых в настоящем документе, и один или несколько других агентов для лечения метаболического расстройства; или фармакологическая композиция, содержащая один или несколько пептидов-коагонистов, раскрытых в данном документе, может использоваться одновременно с фармакологической композицией, содержащей агент для лечения метаболического расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничиваются, ожирение, метаболический синдром или синдром X, диабет II типа, осложнения при диабете, гипертонию, дислипидемии, болезнь сердечно-сосудистой системы, камни в желчном пузыре, остеоартрит и некоторые формы рака.

Когда пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными препаратами, пептидами или белками может быть предложена фармацевтическая композиция, содержащая любые другие лекарственные препараты, пептиды или белки в дополнение к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те препараты, которые также содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к пептиду-коагонисту рецептора GCG/GLP-1. Примеры других белков, которые могут быть включены в композицию, включают, но не ограничиваются, человеческий инсулин или аналог инсулина, например, инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

Способы введения индивидууму фармакологических композиций, содержащих один или несколько пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и оральный путь. Композиции можно вводить любым подходящим путем, например путем инфузии или болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальные или кожно- слизистые покровы (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.п.), глаза и т.п., и можно вводить вводить вместе с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным или локальным.

Известны различные системы доставки лекарственного средства и для введения раскрытых в настоящем описании пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 могут быть использованы, включая, но не ограничиваясь, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы; мини-клетки; полимеры; капсулы; таблетки; и т.п. В одном варианте осуществления, раскрытые в настоящем документе пептиды-коагонисты могут быть доставлены в везикуле, в частности в липосоме. В липосоме пептиды-коагонисты, раскрытые в настоящем документе, сочетают, в дополнение к другим фармацевтически приемлемым носителям, с амфипатическими агентами, такими как липиды, которые находятся в агрегированной форме в виде мицелл, нерастворимых монослоев, жидких кристаллов или пластинчатых слоев в водном растворе. Подходящие липиды для липосомального композиции включают, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и т.п. Приготовление таких липосомальных композиций находится в пределах уровня квалификации специалиста в данной области техники, как раскрыто, например, в патенте США № 4,837,028 и патенте США № 4,737,323. В еще одном варианте осуществления, раскрытые в настоящем описании пептиды-коагонисты можно доставлять в системе контролируемого высвобождения, включая, но не ограничиваясь, клапан ввода (См., например, Saudek, et al., New Engl. J. Med. 321: 574 (1989) и полупроницаемый полимерный материал (См., например, Howard, et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Кроме того, система контролируемого высвобождения может быть размещена в непосредственной близости от терапевтической мишени (например, головного мозга), что требует только части системной дозы. См., например, Goodson, в: Medical Applications of Controlled Release, 1984. (CRC Press, Bocca Raton, Fla.).

Количество композиций, содержащих один или несколько пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, раскрытых в настоящем документе, которые будут эффективными при лечении конкретного расстройства или состояния, будет зависеть от природы расстройства или состояния, и может быть определено специалистами в данной области с помощью стандартных методик клинического исследования. Кроме того, для определения оптимальных диапазонов доз могут необязательно использоваться анализы in vitro. Точная доза для применения в композиции также будет зависеть от пути введения и общей тяжести заболевания или расстройства, и должна определяться в соответствии с мнением практикующего врача и обстоятельствами каждого пациента. В конечном итоге лечащий врач определит количество композиции для лечения каждого конкретного пациента. Первоначально, лечащий врач будет назначать низкие дозы композиции и наблюдать за реакцией пациента. Более высокие дозы композиции могут вводиться до тех пор, пока для пациента не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект, и на этом этапе дозировку далее не увеличивают. В целом, диапазон суточной дозы находится в пределах от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг на кг, и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг, в однократных или разделенных на курс лечения общих дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо использовать дозировки, выходящие за эти пределы. Тем не менее подходящие диапазоны доз для внутривенного введения композиций, содержащих один или несколько раскрытых в настоящем документе пептидов-коагонистов, обычно составляют приблизительно 5-500 микрограмм (мкг) активного соединения на килограмм (кг) массы тела. Подходящие диапазоны доз для интраназального введения обычно составляют приблизительно от 0,01 пг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-эффект, полученных в тест-системах in vitro или животных моделях. Суппозитории обычно содержат активный ингредиент в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%; пероральные композиции предпочтительно содержат от 10 до 95 мас.% активного ингредиента. Пептиды можно вводить по схеме, включая, но не ограничиваясь, от 1 до 4 раз в день, один раз каждые 2 дня, один раз каждые 3 дня, один раз каждые 4 дня, один раз каждые 5 дней, один раз каждые 6 дней или один раз в неделю. В конечном итоге лечащий врач примет решение о подходящей продолжительности терапии с использованием композиций, содержащих один или несколько пептидов-коагонистов, раскрытых в настоящем изобретении. Дозировка также будет варьироваться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента.

Кроме того, предложена упаковка или набор лекарственного средства, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций и пептидами-коагонистами, раскрытыми в данном документе. Необязательно вместе с таким контейнером (контейнерами) может быть информация в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу лекарственных средств или биологических продуктов, причем информация отражает разрешение органа по производству, использованию или продаже для введения людям.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента с метаболическим заболеванием или нарушением, включающему введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей любой один или несколько пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение любого из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического заболевания или расстройства.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, лекарственное средство предназначено для лечения более чем одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабета и НАСГ, НАЖБП или ожирения; ожирения и НАСГ или НАЖБП; диабета, НАСГ и ожирения; диабета, НАЖБП и ожирения; или диабета и ожирения.

Кроме того, предложен способ лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума, включающий: введение пациенту или индивидууму эффективного количества любой из вышеупомянутых композиций, содержащих пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, и введение в пациенту или индивидууму эффективного количества композиции, содержащей инсулин или аналог инсулина, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума.

В конкретных аспектах, композицию, содержащую пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, применяют перед введением композиции, содержащей инсулин или аналог инсулина. В другом аспекте, композицию, содержащую инсулин или аналог инсулина, вводят перед применением композиции, содержащей пептид-коагонист. В еще одном аспекте изобретения, композицию, содержащую пептид-коагонист, вводят одновременно с композицией, содержащей инсулин или аналог инсулина.

В конкретных аспектах, инсулин представляет собой человеческий инсулин или аналог инсулина, например, инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В конкретных аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет. В конкретных аспектах, у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства, например, диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1; инсулину или аналогу инсулина; и фармацевтически приемлемому носителю.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1; инсулин или аналог инсулина; и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения метаболического заболевания или расстройства.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В дальнейших аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции, содержащей любой из вышеупомянутых пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1; инсулин или аналог инсулина; и фармацевтически приемлемый носитель, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического заболевания или расстройства.

В конкретных аспектах, аналог инсулина включает инсулин детемир, инсулин гларгин (U100 или U300), инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

В конкретных аспектах, метаболическое заболевание или расстройство представляет собой диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение. В дальнейших аспектах, диабет представляет собой диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

Следующие примеры предназначены для дальнейшего понимания настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Пептиды в Таблице 1 синтезировали методом твердофазного синтеза с использованием химиката Fmoc/t-Bu на пептидном мультисинтезаторе «Symphony» (Protein Technologies Inc.) в масштабе 150 мкмоль, используя амидную PS смолу Ринка («Champion», «Biosearch Technologies», загрузка 0,28 ммоль/г) или амидную PS смолу Ринка («ChemImpex», загрузка 0,47 ммоль/г).

Все аминокислоты растворяли с концентрацией 0,3 М в ДМФА. Аминокислоты активировали с помощью эквимолярных количеств раствора HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,Nʽ,Nʽ-тетраметилурония гексафторфосфата) 0,3 М в ДМФА и 2-кратного молярного избытка DIEA (N, N-диизопропилэтиламина), раствора 2М в NMP (N-метилпирролидоне). Реакции ацилирования проводили в течение 1 часа с 5-кратным избытком активированной аминокислоты над свободными аминогруппами смолы с двойными 45-минутными реакциями ацилирования, проводимыми от His¹ до Thr⁷ и от F²² до V²³, и от D/E¹⁵ до Aib¹⁶ для последовательностей, содержащих Aib¹⁶.

Защитными группами боковой цепи были: трет-бутил для Asp, aMD, Glu, Ser, αMS, D-Ser, Thr и Tyr; тритил для Gln и His; трет-бутокси-карбонил для Lys, Trp; и 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил для Arg; His вводили как Boc-His(Trt)-OH в конце сборки последовательности. Аминокислоту 2 (L-метионин-сульфон) вводили путем ацилирования Fmoc-L-метионин-сульфона-COOH. Для всех последовательностей, содержащих альфа-метиламинокислоты, включение альфа-метиламинокислоты и соответствующего следующего остатка осуществляли путем сочетания вручную с HOAt (гидроксибензоазатриазолом) и ДИК (N, Nʽ-диизопропилкарбодиимидом). Положение, используемое для дериватизации линкером-липидом или лизином, или pAF (п-аминометил-L-фенилаланином) включали с помощью Dde[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этила] или защитных групп Alloc (аллилоксикарбонила) на боковой цепи аминогруппы. В последовательности ID 91 положение, используемое для дериватизации линкером, было включено как Fmoc-Nle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂-NH-ivDde в результате сочетания вручную с использованием HOAt, ДИК. Для последовательностей с двойными липидами, последовательностей ID 25, 29 и 30 положение 10 включали как Lys (Alloc)-OH, а второе положение для дериватизации двухосновными жирными кислотами включали как Lys(Dde)-OH. Аминокислоты pAF [Fmoc-4-(DDE-аминометил)-фенилаланин] и Fmoc-Nle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂-NH-ivDde были синтезированы как описано ниже.

В конце сборки последовательности, чтобы продолжить дериватизацию линкером/липидом, защитную группу Dde или pAF(Dde), или Lys(Dde), или Nle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂-NH-ivDde удаляли путем обработки 2% гидразина в ДМФА. Боковые цепи Lys или PAF, или Nle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂-NH₂) дериватизировали различными линкерами и двухосновными жирными кислотами путем включения Fmoc-Glu-OtBu (γ-глутаминовой кислоты), Fmoc-ПЭГ₂ [8-(9-флуоренилметилоксикарбонил-амино)-3,6-диоксаоктановой кислоты] и двухосновных жирных кислот (; гексадекандиовой кислоты;; октадекандиовой кислоты;; эйкозандиовой кислоты) с использованием HOAt и ДИК в качестве активаторов.

Для двойных липидированных последовательностей ID 25, 29, 30 защитную группу Alloc с Lys10 сначала удаляли с помощью обработки Pd(PPh3)4 и PhSiH3 в ДХМ (дихлорметане), после чего дериватизацией с помощью Fmoc-Glu-OtBu (γ-глутаминовой кислоты) и гексаненовой кислоты. Затем снимали защиту Dde с другого Lys с последующей дериватизацией с помощью линкера/двухосновных жирных кислот как описано выше для других липидированных аналогов.

В конце синтеза сухие пептидные смолы индивидуально обрабатывали 25 мл смеси для расщепления, 88% ТФУ, 5% фенола, 2% триизопропилсилана и 5% воды в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Каждую смолу фильтровали и затем добавляли к холодному метил-трет-бутиловому эфиру для осаждения пептида. После центрифугирования гранулы пептида промывали свежим холодным метил-трет-бутиловым эфиром для удаления органических поглотителей. Процесс повторяли дважды. Конечные гранулы высушивали, ресуспендировали в H₂O, 20% ацетонитрила и лиофилизировали. Неочищенные пептиды (140 мг в 3 мл ДМСО) очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя препаративную колонку «Deltapak» C4 компании «Waters» (40×200 мм, 15 мкм, 300Ǻ) и используя в качестве элюентов: (А) 0,1% ТФУ в воде и (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.

Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе Acquity UPLC компании «Waters» с колонкой BEH300 C4 Acquity компании «Waters», 2,1×100 мм, 1,7 мкм, при 45°C, используя в качестве растворителей: H2O, 0,1% ТФУ (A) и CH3CN, 0,1% ТФУ (B). Пептиды были охарактеризованы с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением на детекторе «Acquity SQ».

Синтез Fmoc-4-(Dde-аминометил)-фенилаланина.

Fmoc-4-(Вос-аминометил)-фенилаланин перемешивали в ДХМ/ТФУ в соотношении 2/1 в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром для получения твердого вещества. Полученный сырьевой материал растворяли в EtOH (19 мМ), к реакционной смеси добавляли DIPEA (5 экв.) и димедон (1,1 экв.). Через 3 часа при 60°С раствор подкисляли ТФУ до значения рН 4. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали AcOEt, и промывали 1н. HCl. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворители удаляли при пониженном давлении и конечный продукт получали в виде желтого масла, которое затем обрабатывали Et2O для получения твердого вещества.

Конечное соединение было охарактеризовано на хроматографе «Acquity UPLC» компании «Waters» с колонкой BEH300 C18 «Acquity» компании «Waters», 2,1×100 мм, 1,7 мкм, при 45°C, с использованием в качестве растворителей: H2O, 0,1% ТФУ (A) и CH3CN, 0,1% ТФУ (B), и следующим градиентом: от 10% A до 10% B в течение 1 мин, от 10% B до более чем 90% B в течение 4 мин, расход 0,4 мл/мин. Защищенная аминокислота была охарактеризована с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением на детекторе «Acquity SQ» (полученное значение Mw: 581,5 Да; ожидаемое значение Mw: 580,67 Да).

Синтез Fmoc- Nle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂-NH-ivDde

осуществляли следующим образом.

ТФУ (0,013 мл, 0,175 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этанамина (250 мг, 1,746 ммоль) и 5,5-диметил-2-(3-метилбутаноил)циклогексан-1,3-диона (0,763 мл, 3,49 ммоль) в этаноле (15 мл) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов и выпаривали растворитель на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 0-15% метанола в ДХМ), получая 5,5-диметил-2-(3-метил-1-((2-(2-(проп-2-ин-1-локси)этокси)этил)амино) бутилиден)циклогексан-1,3-дион в виде светло-желтого масла с выходом 82%.

Раствор Fmoc-Lys(N3)-OH (500 мг, 1,268 ммоль) в ДХМ (дихлорметан) медленно добавляли к раствору NaHCO₃ (1 экв.) в воде (3 мл/ммоль NaHCO₃). Его добавляли к раствору TBAB (бромид тетрабутиламмония; 1 экв.) и аллилбромида (5,28 экв.) в ДХМ (1,1 мл/ммоль аллилбромида). Эмульсию интенсивно перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем экстрагировали трехкратно с помощью ДХМ. Органические экстракты высушивали над MgSO4, и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, этилацетат:гексаны 0-50%) для получения продукта (S)-аллил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-азидогексаноат в виде белого твердого вещества с выходом 92%.

В перчаточной камере Cp^⃰RuCl(PPh₃)₂ (65,6 мг, 0,082 ммоль) добавляли в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения с крышкой с диафрагмой. Добавляли диоксан (5 мл). 5,5-диметил-2-(3-метил-1-((2-(2-(проп-2-ин-1-локси)этокси)этил)амино)бутилиден)циклогексан-1,3-дион (360 мг (1,030 ммоль) растворяли в диоксане (2,5 мл) и добавляли к раствору с катализатором. Наконец, (S)-аллил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-азидогексаноат (448 мг, 1,030 ммоль) добавляли в диоксан (2,5 мл) к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 60°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (80 г SiO₂, этилацетат:гексаны 0-60% и затем дихлорметан/метанол 0-20%) для получения продукта (S)-аллил-2-(((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-(5-((2-(2-((1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)амино)этокси)этокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексаноата в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 60%.

Синтез Nle(1,2,3-триазол-4-C15)

Структура Nle(1,2,3-триазол-4-C₁₅), где линкер представляет собой C₁₅ алкил, представлена как:

Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 по настоящему изобретению по следующей формуле:

(HsQGTFTSDK(N3)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂) (SEQ ID NO: 126) соединены с линкером методами клик-химии, описанными ниже.

HsQGTFTSD(Lys(N3)}SKYLDARAAQDFVQWLLD (SEQ ID NO: 127) (Biopeptek, № 173501-2, 100 мг, 0,030 ммоль) и гептадек-1-ин (10,57 мг, 0,045 ммоль) растворяли в ДМСО (6 мл). К этому раствору по каплям добавляли CuSO₄^⃰5H₂O в воде (3,0 мг/мл, 1,979 мл, 0,024 ммоль), сразу после смешивания с водным аскорбатом натрия (5904 мкл, 0,119 ммоль) на водяной бане. Смесь барботировали с N2 в течение 30 секунд, затем герметизировали и встряхивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем значение pH реакции доводили до 3, используя ТФУ. Полученный прозрачный раствор фильтровали для очистки (ОФ-ВЭЖХ, колонка: фирма «Waters», CSH C18 5μ, 19×150 мм; расход: 25 мл/мин; градиент: вода/АЦН (ацетонитрил), с 0,05% ТФУ 35-42%). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали для получения указанного в заголовке соединения (10,1 мг, 2,70 мкмоль, выход 9,06%, чистота 96%).

ПРИМЕР 2

Синтез пептида с последовательностью:

HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC18-OH)WL2DT-NH2 (SEQ ID NO: 110)

условные обозначения: U=аминоизомасляная кислота; 2=L-метионин сульфон; ПЭГ₂=8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота; γE = γ-глутаминовая кислота; C18-OH (октадекандиовая кислота) = -CO- (CH2)16-COOH; tBu=трет-бутил; и fmoc=9-флуоренилметилхлорформиат.

Пептид синтезировали методом твердофазного синтеза с использованием химиката Fmoc/t-Bu на пептидном мультисинтезаторе «Symphony» («Protein Technologies Inc.») в масштабе 180 мкм, используя амидную PS смолу Ринка («Novabiochem», загрузка 0,35 ммоль/г). Все аминокислоты растворяли с концентрацией 0,3 М в ДМФА (диметилформамид). Аминокислоты активировали с помощью эквимолярных количеств раствора HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,Nʽ,Nʽ-тетраметилурония гексафторфосфата) 0,3 М в ДМФА и 2-кратного молярного избытка DIEA (N, N-диизопропилэтиламина), раствора 2М в NMP (N-метилпирролидоне). Реакции ацилирования проводили в течение 1 часа с 5-кратным избытком активированной аминокислоты над свободными аминогруппами смолы с двойными 45-минутными реакциями ацилирования, проводимыми от His¹ до Thr⁷, от F²² до V²³ и от D¹⁵ до Aib¹⁶. Защитными группами боковой цепи были: трет-бутил для Glu, Ser, D-Ser (ser), Thr и Tyr; тритил для Asn, Gln и His; трет-бутокси-карбонил для Lys, Trp; и 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил для Arg. His вводили как Вос-His(Trt)-OH в конце сборки последовательности. Аминокислоту альфа-аминоизомасляную кислоту (Aib) вводили путем ацилирования Fmoc-Aib-OH. Аминокислоту γ-Glu (γ-глутаминовую кислоту) вводили путем ацилирования Fmoc-Glu-OtBu. Аминокислоту 2 (L-метионин-сульфон) вводили путем ацилирования Fmoc-L-метионин-сульфона-COOH. Лизин, используемый для дериватизации линкером-липидом, вводили с помощью защитной группы Dde[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этила]

на боковой цепи аминогруппы. После сборки Dde защитную группу Lys(Dde) удаляли путем обработки 2% гидразина в ДМФА. Боковую цепь Lys дериватизировали с помощью Fmoc-ПЭГ₂[8-(9-флуоренилметилоксикарбонил-амино)-3,6-диоксаоктановой кислоты], Fmoc-Glu-OtBu (γ-глутаминовой кислоты) с использованием HOAt (1-гидрокси-7-азабензотриазола) и ДИК как активаторов в ДМФА. Двухосновую жирную кислоту (октадекандиовую кислоту) вводили вручную, используя HOAt и ДИК в качестве активаторов в NMP. В конце синтеза сухую пептидную смолу индивидуально обрабатывали 35 мл смеси для расщепления, 88% ТФУ (трифторуксусной кислоты), 5% фенола, 2% триизопропилсилана и 5% воды в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Каждую смолу фильтровали и затем добавляли к холодному метил-трет-бутиловому эфиру для осаждения пептида. После центрифугирования гранулы пептида промывали свежим холодным метил-трет-бутиловым эфиром для удаления органических поглотителей. Процесс повторяли дважды. Конечные гранулы высушивали, ресуспендировали в H₂O, 20% ацетонитрила и лиофилизировали. Неочищенный пептид очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя препаративную колонку «Deltapak» C4 компании «Waters» (40×200 мм, 15 мкм, 300Ǻ) и используя в качестве элюентов: (А) 0,1% ТФУ в воде и (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле, чтобы получить чистый линейный пептид.

Конечный пептид был охарактеризован на хроматографе «Acquity UPLC» компании «Waters» с колонкой BEH130 C4 «Acquity» компании «Waters», 2,1×100 мм, 1,7 мкм, при 45°C, с использованием в качестве растворителей: H₂O, 0,1% ТФУ (A) и CH₃CN, 0,1% ТФУ (B). Пептид был охарактеризован с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением на детекторе «Acquity SQ» (полученное значение MW: 4140,6 Да; ожидаемое значение MW: 4141,67).

ПРИМЕР 3

Активность пептидов в отношении рецептора глюкагона (GCGR) и рецептора GLP-1 (GLP1R) измеряли при анализе активности цАМФ.

Пептиды-коагонисты рецептора GCG/GLP-1 растворяли в 100% ДМСО (диметилсульфоксиде) и серийно разбавляли для получения 10-точечного титрования. Затем пептидные растворы переносили в 384-луночные аналитические планшеты (150 нл на лунку). Анализ готовых замороженных клеток, экспрессирующих GLP1R или GCGR человека, суспендировали в питательной среде, состоящей из среды DMEM («GIBCO®»), 10% ФБС («GIBCO®»), 1× раствор заменимых аминокислот («GIBCO®»), 1× раствор пенициллина/стрептомицина («GIBCO®»), 10 мкг/мл бластицидина ("GIBCO®") и 200 мкг/мл гигромицина («GIBCO®»). Затем клетки разводили в буфере для анализа, состоящем из ФБС («GIBCO®»), 7,5% БСА («Perkin Elmer»), 100 мкМ RO 20-1724 («Sigma»), с добавлением или без добавления 20% сыворотка человека («MP Biomedical»). Затем клеточные суспензии (15 мкл) добавляли в аналитические планшеты, содержащие растворы пептидов (30000 клеток на лунку для GCGR человека; 10000 клеток на лунку для GLP1R человека). Клетки инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре в темноте. Продукцию цАМФ определяли с использованием наборов «HitHunter^тм» cAMPXS («DiscoverX») в соответствии с протоколом производителя. Планшеты инкубировали в течение ночи при комнатной температуре в темноте. Люминесценцию измеряли с использованием многоканального планшет-ридера «EnVision» (Perkin Elmer). Нативный GLP-1 и глюкагон («Bachem») использовали в качестве контрольных пептидов. Значения EC50 рассчитывали с использованием 4-х параметрической логистической подгонки на основе алгоритма Левенберга-Марквардта. Результаты показаны в Таблице 2.

Таблица 2 SEQ ID NO: Название пептида Значение ЕС₅₀ GCGR человека (нМ) Значение EC50 GLP1R человека
(нМ) GCGR/GLP1R человека (hTone) 1 TP565 5,420 2,260 2,4 2 TP579 ˃19,9 14,7 3 TP583 6,37 0,74 8,6 4 TP584 6 1,3 4,6 5 TP578 0,604 4,95 0,1 6 TP580 1,09 0,46 2,4 7 TP581 4,95 1,69 2,9 8 TP582 4,95 2,57 1,9 9 TP585 1,13 0,566 2,0 10 TP588 2,67 2,92 0,9 11 TP589 19,8 2,07 9,6 12 TP590 5,03 1,64 3,1 13 TP592 3,39 2,42 1,4 14 TP594 4,95 2,6 1,9 15 TP576 1,45 1,88 0,8 16 TP577 4,54 1,67 2,7 17 TP586 4,95 1,23 ˃4,0 18 TP587 2,49 0,41 ˃4,1 19 TP591 2,88 1,31 2,2 20 TP593 0,73 4,95 ˂0,15 21 TP595 0,4 >20 0,2 22 TP596 0,35 >20 0,2 23 TP599 3,47 2,21 1,6 24 TP600 1,75 0,57 3,1 25 TP601 1,8 8,5 0,2 26 TP602 2,17 0,36 6,3 27 TP603 1,88 1,17 1,6 28 TP605 3,75 1,98 1,9 29 TP606 1,01 1,84 0,5 30 TP607 0,57 1,06 0,5 31 TP610 0,19 ˃5 ˂0,01 32 TP611 0,2 ˃5 ˂0,02 33 TP612 2,04 4,95 ˂0,41 34 TP613 ˃5 3,34 ˃6 35 TP614 0,86 1,4 0,6 36 TP615 0,26 0,4 0,6 37 TP616 1,39 1,96 0,7 38 TP617 0,56 0,76 0,8 39 TP618 0,36 2,48 0,1 40 TP619 0,05 0,38 0,1 41 TP620 1,26 8,58 0,1 42 TP621 0,25 1,94 0,1 43 TP622 0,03 0,09 0,4 44 TP623 0,09 0,17 0,5 45 TP624 1 0,89 1,1 46 TP625 1,3 0,39 3,4 47 TP626 0,39 0,77 0,6 48 TP627 0,14 0,25 0,6 49 TP629 3,17 2,23 1,4 50 TP631 1,65 1,32 1,3 51 TP632 5,9 6,6 0,9 52 TP633 0,12 0,19 0,7 53 TP634 0,77 0,49 1,6 54 TP635 0,46 2,13 0,2 55 TP636 0,11 0,52 0,2 56 TP637 0,94 0,53 1,8 57 TP638 5,05 1,55 3,3 58 TP639 3,38 2,09 1,6 59 TP657 0,14 2,18 0,1 60 TP658 3,2 1,66 1,9 61 TP659 0,46 ˃4,9 Не доступно 62 TP660 4,54 3,59 1,3 63 TP661 0,61 >19,8 Не доступно 64 TP662 1,45 0,52 2,8 65 TP663 0,22 0,38 0,6 66 TP664 0,36 0,22 1,7 67 TP665 0,79 1,6 4,9 68 TP666 ˃19,8 ˃19,8 Не доступно 69 TP667 ˃19,8 ˃19,8 Не доступно 70 TP672 0,35 0,51 0,7 71 TP673 0,22 0,67 0,3 72 TP674 1,08 0,45 2,4 73 TP675 0,3 0,71 0,4 74 TP676 0,82 0,26 3,1 75 TP677 1,42 0,76 1,9 76 TP678 0,25 0,91 0,3 77 TP679 0,13 0,18 0,7 78 TP680 0,59 0,19 3,0 79 TP681 0,27 0,15 1,8 80 TP682 2,35 2,31 1,0 81 TP683 4,97 0,62 Не доступно 82 TP685 4,97 1,12 7,9 83 TP693 1,1 ˃4,9 Не доступно 84 TP699 ˃19,8 ˃19,8 Не доступно 85 TP700 ˃4,9 0,35 Не доступно 86 TP701 ˃4,9 0,18 Не доступно 87 TP702 0,35 0,27 1,4 88 TP703 >19,8 >19,8 Не доступно 89 TP704 0,27 0,37 0,7 90 TP705 1,48 0,41 3,6 91 TP712 0,25 0,45 0,6 92 TP713 1,52 0,71 2,2 93 TP735 0,895 0,648 1,4 94 TP736 3,19 1,145 2,8 95 TP737 1,56 2,67 0,6 96 TP811 0,21 0,26 0,8 97 TP812 0,2 0,088 2,3 98 TP813 0,21 0,14 1,6 99 TP814 0,156 0,078 2,0 100 TP815 0,084 0,12 0,7 101 TP825 0,07 0,036 2,0 102 TP826 0,67 0,253 2,7 103 TP827 0,133 0,081 1,6 104 TP828 0,228 0,587 0,4 109 TP564 1,250 1,220 1,0 110 TP575 0,595 0,866 0,7 111 TP597 0,74 0,61 1,2 112 TP598 1,14 0,5 2,3 113 TP604 1,09 0,47 2,3 114 TP443 0,18 0,1 1,8 115 TP608 0,21 0,23 0,9 116 TP609 0,36 0,42 0,9 117 TP628 0,86 1,39 0,6 118 TP630 0,89 0,29 3,0 119 TP640 0,69 0,84 0,8 120 TP829 1,06 0,68 1,56 121 TP830 0,14 0,22 0,64 122 TP831 0,14 0,08 1,66

ПРИМЕР 3

Мышей с ожирением, вызванным диетой (ДИО), давно используют в качестве замены человека при изучении эффективности соединений против ожирения. Результаты, полученные на таких мышах с ожирением при изучении соединений, могут быть перенесены на человека (см., например, Nilsson et al. Acta Pharmacologia Sinica 33: 173-181 (2012), которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, мыши с ДИО являются полезной заменой человека для тестирования эффективности соединений, предназначенных для лечения ожирения.

Мышей с ДИО разделяли на группы по восемь мышей в каждой группе и сравнивали исходную среднюю массу тела, потребление пищи и базальную глюкозу каждой группы. Каждой группе мышей подкожно (п/к) вводили одну дозу пептида или контрольного наполнителя. Вводимые дозы могут варьироваться от 3 до 300 нмоль/кг. Вес тела и потребление пищи измеряются ежедневно в течение четырех дней после первоначального введения дозы. Глюкоза в крови измеряется через 5 часов после введения дозы, а затем ежедневно в течение четырех дней. Отдельную группу мышей обрабатывали одинаковой дозой каждого пептида. Кровь брали последовательно через пять часов, 24 часа, 48 часов и 72 часа после подкожной инъекции для измерения воздействия лекарственного препарата.

Хотя настоящее изобретение описано в данном документе со ссылкой на проиллюстрированные варианты осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается ими. Специалисты в данной области техники и имеющие доступ к приведенным в настоящем документе идеям определят дополнительные модификации и варианты осуществления в рамках соответствующего объема. Следовательно, настоящее изобретение ограничено только формулой изобретения, прилагающейся к данному документу.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Merck Sharp & Dohme Corp.

Palani, Anandan

Deng, Qiaolin

Huang, Chunhui

Zhu, Yuping

Bianchi, Elisabetta

Orvieto, Federica

<120> КОАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНА И GLP-1 ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

<130> 24441-WO-PCT

<150> 62/562674

<151> 2017-09-25

<160> 127

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP565

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 1

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 2

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP579

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 2

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Xaa

20 25

<210> 3

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP583

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 3

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 4

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP584

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 4

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 5

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP578

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 5

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 6

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP580

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 6

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 7

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP581

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(PEG2PEG2-

гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr , конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 7

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 8

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP582

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 8

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 9

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP585

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собо С-концевой амид

<400> 9

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 10

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP588

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 10

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 11

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP589

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 11

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 12

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP590

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (22)..(22)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-фенилаланин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 12

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Xaa Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 13

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP592

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 13

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 14

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP594

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 14

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 15

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP576

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 15

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 16

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP577

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 16

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 17

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP586

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 17

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Lys Thr

20 25

<210> 18

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP587

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 18

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Lys Thr

20 25

<210> 19

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP591

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (22)..(22)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-фенилаланин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 19

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 20

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP593

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 20

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 21

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP595

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 21

His Xaa Gln Gly Thr Phe Phe Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 22

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP596

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 22

His Xaa Gln Gly Thr Phe Leu Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 23

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP599

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 23

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Leu Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 24

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP600

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 24

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 25

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP601

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys(гаммаGlu-гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 25

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 26

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP602

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 26

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 27

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP603

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 27

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 28

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP605

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 28

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 29

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP606

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys(гаммаGlu-гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 29

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 30

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP607

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys(гаммаGlu-гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 30

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 31

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP610

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (15)..(15)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 31

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 32

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP611

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 32

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 33

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP612

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (15)..(15)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 33

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 34

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP613

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 34

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 35

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP614

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-EC16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 35

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 36

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP615

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 36

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 37

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP616

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 37

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 38

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP617

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 38

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 39

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP618

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 39

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 40

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP619

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 40

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 41

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP620

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 41

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 42

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP621

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 42

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 43

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP622

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 43

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 44

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP623

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 44

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 45

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP624

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 45

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 46

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP625

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 46

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Xaa Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 47

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP626

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 47

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 48

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP627

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 48

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 49

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP629

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 49

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 50

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP631

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 50

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Xaa Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 51

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP632

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 51

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Xaa Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 52

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP633

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 52

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 53

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP634

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 53

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 54

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP635

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 54

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 55

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP636

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 55

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 56

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP637

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 56

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 57

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP638

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 57

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 58

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP639

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин

(гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 58

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 59

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP657

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 59

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Xaa

20 25

<210> 60

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP658

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 60

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Ala Xaa

20 25

<210> 61

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP659

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr , конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 61

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 62

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP660

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 62

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 63

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP661

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 63

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 64

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP662

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 64

H представляет собой

Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 65

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP663

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 65

H представляет собой

Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 66

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP664

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa is Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 66

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 67

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP665

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 67

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 68

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP666

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 68

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Phe Val Gln Xaa Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 69

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP667

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 69

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Phe Val Gln Xaa Trp Leu Leu Ala Xaa

20 25

<210> 70

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP672

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 70

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 71

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP673

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 71

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 72

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP674

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 72

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 73

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP675

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 73

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 74

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP676

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 74

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 75

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP677

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 75

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 76

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP678

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой

p-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 76

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 77

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP679

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой

p-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 77

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 78

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP680

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 78

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 79

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP681

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 79

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 80

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP682

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 80

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Xaa

20 25

<210> 81

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP683

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr, конъюгированный с Lys-гаммаGlu-NH2

<400> 81

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Xaa

20 25

<210> 82

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP685

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(гаммаGlu-

гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 82

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 83

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP693

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(гаммаGlu-

гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 83

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 84

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP699

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 84

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 85

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP700

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 85

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 86

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP701

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 86

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 87

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP702

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 87

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 88

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP703

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 88

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 89

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP704

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 89

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 90

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP705

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 90

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Thr

20 25

<210> 91

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP712

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Nle(1,2,3-триазол-5- ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 91

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 92

<211> 28

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP713

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 92

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa

20 25

<210> 93

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP735

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr-OH

<400> 93

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa

20 25

<210> 94

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP736

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr-OH

<400> 94

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Xaa

20 25

<210> 95

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP737

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr-OH

<400> 95

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Xaa

20 25

<210> 96

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP811

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 96

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 97

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP812

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 97

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 98

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP813

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 98

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 99

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP814

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 99

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 100

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP815

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 100

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 101

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP825

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 101

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr

20 25

<210> 102

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP826

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой гаммаGlu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 102

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 103

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP827

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой гаммаGlu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 103

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 104

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP828

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой гаммаGlu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 104

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 105

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, D-серин или

альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота

в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser

или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, норлейцин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин или

альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или лейцин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Tyr имеет С-концевой амид, когда 30 отсутствует

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> Xaa отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда

27 представляет собой Leu или L-Met-сульфон и 28 представляет

собой Ala, альфа-аминоизомасляную кислоту, альфа-метил-L-аспарагиновую

кислоту или

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> Lys конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, при условии,

что для каждого пептида-коагониста только один из: 10, 20, 21, 24

или 28 конъюгирован с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> Xaa имеет С-концевой амид, когда присутствует

<400> 105

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Xaa

20 25 30

<210> 106

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, D-серин или

альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в

положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser

или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, норлейцин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин или альфа-метил-L-

аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или лейцин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из:

10, 20, 21, 24, или 28 конъюгирован с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 106

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 107

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в

положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, норлейцин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин, или

альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или Leucine

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 107

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 108

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, D-серин или

альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Thr, Phe или Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой Asp или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Tyr, норлейцин, конъюгированный с жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, Lys, конъюгированный с жирной кислотой, при условии,

что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с жирной кислотой, при

условии, что аминокислота в положении 24 представляет собой

Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (12)..(12)

<223> Xaa представляет собой Lys или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (13)..(13)

<223> Xaa представляет собой Tyr, Leu или Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (14)..(14)

<223> Xaa представляет собой Leu или Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (15)..(15)

<223> Xaa представляет собой Asp, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

или альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Glu, Ser,

Arg или Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (17)..(17)

<223> Xaa представляет собой Arg, Lys, Leu или Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (19)..(19)

<223> Xaa представляет собой Ala или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или норлейцин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Asp, Phe, Glu, альфа-метил-L-аспарагиновую

кислоту, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой,

или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (22)..(22)

<223> Xaa представляет собой Phe, Val или альфа-метил-L-фенилаланин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (23)..(23)

<223> Xaa представляет собой Val или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Glu, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон или Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys, Gln, Glu,

гамма-глутаминовую кислоту, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой Thr-OH, Thr-NH2 или Thr(Lys-гамма-

глутаминовую кислоту)NH2 при условии, что для каждого пептида-коагониста

только один или два из:

10, 20, 21, 24, или 28 конъюгированы с двухосновной жирной кислотой

<400> 108

His Xaa Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa

20 25

<210> 109

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP564

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C20-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 109

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 110

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP575

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 110

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 111

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP597

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 111

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 112

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP598

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 112

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Lys Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 113

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP604

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu

-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 113

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 114

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP443

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 114

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 115

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP608

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys(PEG5-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 115

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 116

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP609

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин(ПЭГ2ПЭГ2-

гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 116

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Thr

20 25

<210> 117

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP628

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 117

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 118

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP630

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C16-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 118

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Xaa Leu Xaa Asp Thr

20 25

<210> 119

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP640

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys(ПЭГ2ПЭГ2-гаммаGlu-C18-OH)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-метионин сульфон

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 119

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 120

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP829

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Nle(1,2,3-триазол-4-C15)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 120

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 121

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP830

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Nle(1,2,3-триазол-4-гаммаGlu-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 121

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 122

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид TP831

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa is D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa is Nle(1,2,3-триазол-4-C4-Lys-C16)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 122

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 123

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, D-Ser или

альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой Asp или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в

положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин или

альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или Leucine

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Try имеет С-концевой амид, когда 30 отсутствует

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> Xaa отсутсвует, или Lys, связанный на C-конце с гамма-Glu, когда

27 представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и 28 представляет

собой Ala, альфа-аминоизомасляную кислоту, альфа-метил-L-аспарагиновую

кислоту или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из:

10, 20, 21, 24 или 28 конъюгирован с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (30)..(30)

<223> Xaa имеет С-концевой амид, когда присутствует

<400> 123

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Xaa

20 25 30

<210> 124

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, D-серин или

альфа-метил-L-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой Asp или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в

положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser

или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, норлейцин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин или

альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или Leucine

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; с условием, что для

каждого пептида-коагониста

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> только один из: 10, 20, 21, 24 или 28 конъюгирован с двухосновной

жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 124

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 125

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой Asp или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в

положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (16)..(16)

<223> Xaa представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту, Ala, Ser

или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (20)..(20)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, норлейцин, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или Gln

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (21)..(21)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной

кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с

двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин или

альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (24)..(24)

<223> Xaa представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной

жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (25)..(25)

<223> Xaa представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (27)..(27)

<223> Xaa представляет собой L-Met сульфон или Leucine

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (28)..(28)

<223> Xaa представляет собой Glu, Asp, альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту,

Lys, альфа-аминоизомасляную кислоту или Ala, Lys, конъюгированный

с двухосновной жирной кислотой, или п-аминометил-L-фенилаланин,

конъюгированный с двухосновной жирной кислотой

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 125

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr

20 25

<210> 126

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с N3

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (29)..(29)

<223> Xaa представляет собой С-концевой амид

<400> 126

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr

20 25

<210> 127

<211> 28

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная Последовательность

<220>

<223> пептид

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой D-серин

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Xaa представляет собой Lys, конъюгированный с N3

<400> 127

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp

20 25

<---

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым коагонистам рецепторов глюкагона и GLP-1 длительного действия, и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает пептид, способный взаимодействовать как с рецептором глюкагона, так и с рецептором GLP-1, причем по ряду положений аминокислотной последовательности такой пептид конъюгирован с жирными органическими кислотами и/или полиэтиленгликолем (ПЭГ). Изобретение может быть использовано в медицинской практике при лечении заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, например при лечении диабета, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольныого стеатогепатита (НАСГ) или ожирения. 10 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, содержащий формулу:

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH₂(SEQ ID NO: 123),

или его фармацевтически приемлемая соль или противоион, где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS);

Х⁹ представляет собой Asp или Glu;

Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr;

X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu;

X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln;

X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD;

Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW);

Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин;

X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и

X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой, и где

пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1 в X¹⁰ включает Lys, конъюгированный с C16 жирной кислотой, и Lys в положении 20 или 24, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или

пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1 в X²⁰включает п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или

пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1 в X²¹ включает п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или

пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1 в X²⁴ включает п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; или

пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1 в X²⁸ включает п-аминометил-L-фенилаланин, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

2. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, содержащий формулу:

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH₂ (SEQ ID NO: 105),

где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS);

X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD);

Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr;

X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln;

X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD;

Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW);

Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин;

X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и

X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸ представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

3. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где двухосновная жирная кислота включает двухосновную жирную кислоту С14, С15, С16, С17, С18, С19 или С20.

4. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через гамма-Glu, гамма-Glu линкер.

5. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 включает двухосновную жирную кислоту, конъюгированную с Lys или pAF через линкер ПЭГ₂ПЭГ₂-гамма-Glu, где ПЭГ₂ представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту.

6. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 в X¹⁰ включает pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой.

7. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, выбранный из группы, состоящей из:

Таблица 1 SEQ ID NO: ID ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ 1 TP565 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 2 TP579 HsQGTFTSDYSKYLEURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLUTKγE- NH₂ 3 TP583 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 4 TP584 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WLLDT- NH₂ 5 TP578 HsQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 9 TP585 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)FVQWLLDT- NH₂ 10 TP588 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 11 TP589 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 12 TP590 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 13 TP592 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 14 TP594 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)αMDFVQWL2DT- NH₂ 15 TP576 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WL2DT- NH₂ 16 TP577 HUQGTFTSDYSKYLDSRAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 17 TP586 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 18 TP587 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 19 TP591 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 20 TP593 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 21 TP595 HUQGTFFSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 22 TP596 HUQGTFLSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 23 TP599 HUQGTFTSDYSKYLDALAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 24 TP600 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2QT- NH₂ 25 TP601 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 26 TP602 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)T- NH₂ 27 TP603 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)T- NH₂ 28 TP605 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)T- NH₂ 29 TP606 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 30 TP607 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2αMDT- NH₂ 31 TP610 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 32 TP611 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 33 TP612 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 34 TP613 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 35 TP614 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 36 TP615 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 37 TP616 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 38 TP617 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 39 TP618 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 40 TP619 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 41 TP620 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 42 TP621 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 43 TP622 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 44 TP623 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 45 TP624 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2αMDT- NH₂ 47 TP626 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 48 TP627 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 49 TP629 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 50 TP631 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2DT- NH₂ 51 TP632 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2αMDT- NH₂ 52 TP633 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH₂ 53 TP634 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 54 TP635 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLDT- NH₂ 55 TP636 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 56 TP637 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 57 TP638 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 58 TP639 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 64 TP662 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 65 TP663 HUQGTFTSDYSKYLDURAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 66 TP664 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 67 TP665 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWLLATKγE- NH₂ 68 TP666 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 69 TP667 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 70 TP672 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 71 TP673 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 72 TP674 HUQGTFTSDYSKYLEARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 73 TP675 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2ET- NH₂ 74 TP676 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 75 TP677 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 76 TP678 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLDT- NH₂ 77 TP679 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH₂ 78 TP680 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 79 TP681 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 80 TP682 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 81 TP683 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE- NH₂ 82 TP685 HsQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 83 TP693 HsQGTFTSDpAF(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 84 TP699 HUQGTFTSEYSKKLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 85 TP700 HUQGTFTSDYSEYLDKRAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 86 TP701 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 87 TP702 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 88 TP703 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 89 TP704 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 90 TP705 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVEWL2KT- NH₂ 91 TP712 HUQGTFTSDYSKYLDARAANle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)-DFVQWL2DT- NH₂ 92 TP713 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2αMDT- NH₂ 93 TP735 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-OH 94 TP736 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-OH 95 TP737 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT-OH 96 TP811 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 97 TP812 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 98 TP813 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 99 TP814 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 100 TP815 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH) WL2ET- NH₂ 101 TP825 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2ET- NH₂ 102 TP826 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH) WL2ET- NH₂ 103 TP827 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH) WL2ET- NH₂ 104 TP828 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2γET-NH₂ 109 TP564 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 110 TP575 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT-NH₂ 111 TP597 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 112 TP598 HUQGTFTSDYSKYLDAKAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-NH₂ 114 TP443 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT-NH₂ 115 TP608 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₅-γEC₁₈-OH)FVQWL2aMDT-NH₂ 116 TP609 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLaMD-T-NH₂ 117 TP628 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-NH₂ 118 TP630 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQαMWL2DT-NH₂ 119 TP640 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-NH₂ где: U=альфа-аминоизомасляная кислота; γE=γ-глутаминовая кислота; 2=L-метионин сульфон; αMD=альфа-метил-L-аспарагиновая кислота; Nle=норлейцин; αMF=альфа-метил-L-фенилаланин; αMS=альфа-метил-L-серин; αMW=альфа-метил-L-триптофан; s=D-серин; pAF=п-аминометил-L-фенилаланин; ПЭГ₂=8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота; ПЭГ₅=1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-ая кислота; С₄ представляет собой С₄-алкил; С₁₅=С₁₅-алкил; С₁₆=С₁₆-алкил; C_x=C_x-алкил; С₁₆-ОН или С₁₆-ОН = -СО-(СН₂)₁₄-СООН; C₁₈-OH или C₁₈-OH = -CO-(CH₂)₁₆-COOH; С₂₀-OH или С₂₀-ОН = -CO-(CH₂)₁₈-СООН; и NH₂=С-концевой амид;

или их фармацевтически приемлемая соль, или противоион.

8. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1, выбранный из группы, состоящей из:

Таблица 1 SEQ ID NO: ID ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ 1 TP565 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 2 TP579 HsQGTFTSDYSKYLEURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLUTKγE- NH₂ 3 TP583 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 4 TP584 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WLLDT- NH₂ 5 TP578 HsQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 9 TP585 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)FVQWLLDT- NH₂ 10 TP588 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 11 TP589 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 12 TP590 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 13 TP592 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 14 TP594 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)αMDFVQWL2DT- NH₂ 15 TP576 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)WL2DT- NH₂ 16 TP577 HUQGTFTSDYSKYLDSRAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 17 TP586 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 18 TP587 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLKT- NH₂ 19 TP591 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DαMFVQWL2DT- NH₂ 20 TP593 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 21 TP595 HUQGTFFSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 22 TP596 HUQGTFLSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 23 TP599 HUQGTFTSDYSKYLDALAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 24 TP600 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₈-OH)DFVQWL2QT- NH₂ 25 TP601 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 26 TP602 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)T- NH₂ 27 TP603 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC20-OH)T- NH₂ 28 TP605 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₂₀-OH)T- NH₂ 29 TP606 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 30 TP607 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2αMDT- NH₂ 31 TP610 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 32 TP611 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 33 TP612 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH₂ 34 TP613 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 35 TP614 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 36 TP615 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 37 TP616 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 38 TP617 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 39 TP618 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 40 TP619 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 41 TP620 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 42 TP621 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 43 TP622 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 44 TP623 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH₂ 45 TP624 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2αMDT- NH₂ 47 TP626 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 48 TP627 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 49 TP629 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂γEC₂₀-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 50 TP631 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2DT- NH2 51 TP632 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQαMWL2αMDT- NH₂ 52 TP633 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH₂ 53 TP634 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 54 TP635 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWLLDT- NH₂ 55 TP636 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 56 TP637 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 57 TP638 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 58 TP639 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(γEC₁₈-OH)WLLDT- NH₂ 64 TP662 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 65 TP663 HUQGTFTSDYSKYLDURAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 66 TP664 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)DFVQWLLATKγE- NH₂ 67 TP665 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWLLATKγE- NH₂ 68 TP666 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 69 TP667 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WLLATKγE- NH₂ 70 TP672 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 71 TP673 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 72 TP674 HUQGTFTSDYSKYLEARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 73 TP675 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2ET- NH₂ 74 TP676 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT- NH₂ 75 TP677 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT- NH₂ 76 TP678 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC1₈-OH)DFVQWLLDT- NH₂ 77 TP679 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWLLDT- NH₂ 78 TP680 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 79 TP681 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)FVQWL2αMDT- NH₂ 80 TP682 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 81 TP683 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE- NH₂ 82 TP685 HsQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)TKγE-NH₂ 83 TP693 HsQGTFTSDpAF(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 84 TP699 HUQGTFTSEYSKKLDARAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 85 TP700 HUQGTFTSDYSEYLDKRAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 86 TP701 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 87 TP702 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT- NH₂ 88 TP703 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 89 TP704 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 90 TP705 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVEWL2KT- NH₂ 91 TP712 HUQGTFTSDYSKYLDARAANle(1,2,3-триазол-5-ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)-DFVQWL2DT- NH₂ 92 TP713 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)EFVQWL2αMDT- NH₂ 93 TP735 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2αMDT-OH 94 TP736 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)DFVQWL2DT-OH 95 TP737 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)WL2DT-OH 96 TP811 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 97 TP812 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)EFVQWL2DT- NH₂ 98 TP813 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)WL2DT- NH₂ 99 TP814 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(ПЭГ₂ПЭГ2γEC₁₆-OH)DFVQWL2ET- NH₂ 100 TP815 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 101 TP825 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)FVQWL2ET- NH₂ 102 TP826 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 103 TP827 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH WL2ET- NH₂ 104 TP828 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)WL2γET-NH₂ где: U=альфа-аминоизомасляная кислота; γE=γ-глутаминовая кислота; 2=L-метионин сульфон; αMD=альфа-метил-L-аспарагиновая кислота; Nle=норлейцин; αMF=альфа-метил-L-фенилаланин; αMS=альфа-метил-L-серин; αMW=альфа-метил-L-триптофан; s=D-серин; pAF=п-аминометил-L-фенилаланин; ПЭГ₂=8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота; ПЭГ₅=1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-ая кислота; С₄ представляет собой С₄-алкил; С₁₅=С₁₅-алкил; С₁₆=С₁₆-алкил; C_x=C_x-алкил; С₁₆-ОН или С₁₆-ОН = -СО-(СН2)₁₄-СООН; C₁₈-OH или C₁₈-OH = -CO-(CH2)₁₆-COOH; С₂₀-OH или С₂₀-ОН = -CO-(CH₂)₁₈-СООН; и NH₂=С-концевой амид;

или их фармацевтически приемлемая соль, или противоион.

9. Пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по п. 1, где пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 обладает активностью в отношении рецептора глюкагона и рецептора GLP-1.

10. Композиция для лечения пациента с метаболическим заболеванием или нарушением, содержащая эффективное количество одного или нескольких пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемую соль, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение.

11. Способ лечения пациента с метаболическим заболеванием или нарушением, включающий введение пациенту эффективного количества любого одного или нескольких пептидов-коагонистов рецептора GCG/GLP-1 по любому из пп. 1-9 для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение.

12. Способ по п. 11, где диабет включает диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

13. Способ по п. 11, где у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства.

14. Способ по п. 13, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

15. Способ лечения пациента с метаболическим заболеванием или расстройством, включающий введение пациенту эффективного количества композиции по п. 10 для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение.

16. Способ по п. 15, где у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства.

17. Способ по п. 16, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

18. Применение одного или нескольких пептидов-коагонистов по любому из пп. 1-9 для лечения метаболического заболевания или расстройства, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение.

19. Применение по п. 18, где диабет включает диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

20. Применение по п. 18, где у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства.

21. Применение по п. 20, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет и НАСГ, НАЖБП или ожирение; ожирение и НАСГ или НАЖБП; диабет, НАСГ и ожирение; диабет, НАЖБП и ожирение; или диабет и ожирение.

22. Способ лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума, включающий: введение пациенту или индивидууму эффективного количества композиции, содержащей пептид-коагонист рецептора GCG/GLP-1 по любому из пп. 1-9, и введение пациенту или индивидууму эффективного количества композиции, содержащей инсулин или аналог инсулина, для лечения метаболического заболевания или расстройства у пациента или индивидуума, где метаболическое заболевание или расстройство включает диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или ожирение.

23. Способ по п. 22, где аналог инсулина включает инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин левемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек или инсулин лизпро.

24. Способ по п. 22, где диабет включает сахарный диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет.

25. Способ по п. 22, где у пациента имеется более одного метаболического заболевания или расстройства, выбранного из: диабета и НАСГ, НАЖБП или ожирения; ожирения и НАСГ или НАЖБП; диабета, НАСГ и ожирения; диабета, НАЖБП и ожирения; или диабета и ожирения.

26. Пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1, выбранный из группы, состоящей из

Таблица 1 SEQ ID NO: ID ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ 46 TP625 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₈-OH)SKYLDARAAQDFVQαMWL2DT- NH₂ 59 TP657 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLαMDTKγE- NH₂ 60 TP658 HUQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWL2ATKγE- NH₂ 61 TP659 HsQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 62 TP660 HαMSQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 63 TP661 HαMsQGTFTSDpAF(ПЭГ₂ПЭГ₂γEC₁₆-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH₂ 120 TP829 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-C₁₅)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ 121 TP830 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-γE-C₁₆)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ 122 TP831 HsQGTFTSDNle(1,2,3-триазол-4-C₄-Lys-C₁₆)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂ где U=альфа-аминоизомасляная кислота; γE=γ-глутаминовая кислота; 2=L-метионин сульфон; αMD=альфа-метил-L-аспарагиновая кислота; Nle=норлейцин; αMF=альфа-метил-L-фенилаланин; αMS=альфа-метил-L-серин; αMW=альфа-метил-L-триптофан; s=D-серин; pAF=п-аминометил-L-фенилаланин; ПЭГ₂=8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота; ПЭГ₅=1-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксаоктадекан-18-ая кислота; С₄ представляет собой С₄-алкил; С₁₅=С₁₅-алкил; С₁₆=С₁₆-алкил; C_x=C_x-алкил; С₁₆-ОН или С₁₆-ОН = -СО-(СН2)₁₄-СООН; C₁₈-OH или C₁₈-OH = -CO-(CH2)₁₆-COOH; С₂₀-OH или С₂₀-ОН = -CO-(CH₂)₁₈-СООН; и NH₂=С-концевой амид.

или их фармацевтически приемлемая соль, или противоион.

27. Пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1, содержащий формулу

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂ (SEQ ID NO: 106),

где X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib), D-Ser или альфа-метил-L-серин (альфа-MS);

X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD);

Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr;

X¹⁶ представляет собой aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln;

X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD;

Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW);

Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин;

X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: Х¹⁰, Х²⁰, Х²¹, Х²⁴ или Х²⁸ конъюгирован с двухосновной жирной кислотой.

28. Пептид-коагонист рецептора глюкагона/глюкагоноподобного пептида-1, содержащий формулу

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂ (SEQ ID NO: 107),

где

X² представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту (aib);

X⁹ представляет собой Asp или альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту (альфа-MD);

Х¹⁰ представляет собой Lys или п-аминометил-L-фенилаланин (pAF), конъюгированный с жирной кислотой, при условии, что аминокислота в положении 20 или 24 представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Tyr;

X¹⁶обозначает aib, Ala, Ser или Glu; X²⁰ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, норлейцин (Nle), конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или Gln;

X²¹ представляет собой Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, Asp, альфа-метил-L-фенилаланин (альфа-MF) или альфа-MD;

Х²⁴ представляет собой Gln, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой;

Х²⁵ представляет собой Trp или альфа-метил-L-триптофан (альфа-MW);

Х²⁷ представляет собой L-Met сульфон или лейцин;

X²⁸ представляет собой Glu, Asp или альфа-MD, Lys, aib или Ala, Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой, или pAF, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; и

X³⁰ отсутствует, или Lys связан на C-конце с гамма-Glu, когда X²⁷ представляет собой Leu или L-Met-сульфон, и X²⁸представляет собой Ala, aib, альфа-MD или Lys, конъюгированный с двухосновной жирной кислотой; при условии, что для каждого пептида-коагониста только один из: X¹⁰, X²⁰, X²¹, X2⁴ или X²⁸конъюгирован с двухосновной жирной кислотой, и исключаются следующие пептиды:

где X представляет собой альфа-аминоизомасляную кислоту; γE представляет собой γ-глутаминовую кислоту; 2 представляет собой L-метионин сульфон; αMD представляет собой альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту; αML представляет собой альфа-метил-L-серин; αMF представляет собой альфа-метил-L-фенилаланин; αMS представляет собой альфа-метил-L-серин; с представляет собой D-серин; pAF представляет собой п-аминометил-L-фенилаланин; ПЭГ2 представляет собой 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту; C₁₄-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₂-COOH; C₁₆-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₄-COOH; C₁₈-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₆-COOH; C₁₇-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₅-COOH; C₁₉-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₇-COOH; C₂₀-OH представляет собой -CO-(CH₂)₁₈-COOH; NH₂ представляет собой С-концевой амид; а βc представляет собой 2-аминоциклопентан карбоновую кислоту, имеющую структуру

.

название	год	авторы	номер документа
АЦИЛИРОВАННЫЕ ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ GLP-1/GLP-2	2017	Дуэ Ларсен, Бьярне Гриффин, Джонатан Гием, Лисе Эдвардс, Алистер Винсент Гордон	RU2753193C2
СОЕДИНЕНИЯ-АГОНИСТЫ GIP И СПОСОБЫ	2015	Шелтон Пернилла Тофтенг Норрегаард Пиа Дерябина Мария Александровна Ларсен Бъярн Дью Фог Джейкоб Улрик	RU2716985C2
ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-23 ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА	2015	Борн Грегори Бхандари Ашок Чэн Сяоли Фредерик Брайан Трой Чжан Цзе Пател Динеш В. Лю Дэвид	RU2736637C2
ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2017	Хольшер, Кристиан	RU2755997C2
ПЭГИЛИРОВАННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Пери Кришна Дж.	RU2748576C2
МУЛЬТИРЕЦЕПТОРНЫЙ АГОНИСТ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2020	У Фанчжоу Ван Лэй Лю Сяо У Жань Хуа Хайцин Бао Жуди Ван Сяолэй	RU2816492C2
ДВОЙНОЙ АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 И ГЛЮКАГОНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ	2021	Ян, Чэ-Сон Ли, Кюн-Сок Чхэ, Ю-На Ким, Тэ-Хюн Чон, Илл-Хун Лю, Чхэ-Лим Ли, Тхэ-Юн	RU2799327C1
Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения	2012	Джун Сун Юб Джан Мьюн Хьюн Шэнь Лин Ай Парк Ян Кьюн Парк Ян Джинь Квон Се Чан	RU2739209C2
УЛУЧШЕННЫЕ ПЕПТИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ NASH И ДРУГИХ РАССТРОЙСТВ	2019	Нестор, Джон Дж.	RU2790209C2
БЛОКАТОРЫ Kv1.3	2020	Мунк, Хенрик Фишер Йенсен, Расмус Бугге Мадсен, Йенс Квист	RU2825633C1

US 2016011400 A1, 28.04.2016
WO 2017074798 A2, 04.05.2017
WO 2010096052 A1, 26.08.2010
WO 2012177443 A2, 27.12.2012
ФАСОННЫЙ ПРОПЕЛЛЕРНОЙ ФОРМЫ КИРПИЧ	1929	Соловьев Е.Г.	SU19203A1

КОАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНА И GLP-1 ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61K38/28 A61K38/26 C07K14/605 C07K14/62 A61P1/16 A61P3/04 A61P3/10

Описание патента на изобретение RU2779314C2

Похожие патенты RU2779314C2

Реферат патента 2022 года КОАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНА И GLP-1 ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Формула изобретения RU 2 779 314 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2779314C2

RU 2 779 314 C2