Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида Российский патент 2022 года по МПК C07D307/81 A61K31/343 A61P29/00 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к категории медицинской химии и конкретно касается полиморфов гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида и способа получения, а также их использования для получения лекарственного средства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Различные кристаллические формы соединения могут иметь разные свойства, такие как растворимость, скорость растворения, стабильность суспензии, стабильность при размалывании, давление паров, оптические и механические свойства, гигроскопичность, размер кристаллов, характеристики фильтрации, высыхание, плотность, температура плавления, устойчивость к разложению, устойчивость к переходу фазы в другие кристаллические формы, цвет и даже химическую активность и т. д. Что более важно, различные кристаллические формы низкомолекулярного соединения могут изменять его растворение, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, что будет влиять на характеристики эффективности и безопасности препарата. По этой причине в процессе разработки должен быть полностью рассмотрен полиморф низкомолекулярного препарата. Соответственно, исследование и контроль кристаллической формы становятся одними из важных компонентов исследовательской работы в процессе разработки низкомолекулярных препаратов.

WO2013117120 раскрывает селективный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) с фармацевтической ценностью, в котором примером ряда конкретно описанных ингибиторов (см. Пример 21 на стр. 37) является 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида гидрохлорид (здесь и далее именуемый как мефурапин гидрохлорид), со структурой, показанной в Формуле I:

Согласно способу, изложенному в WO2013117120, данное соединение было охарактеризовано при помощи ¹HMR анализа и/или измерения точки плавления. В предшествующем уровне техники не были описаны различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, как не были описаны характеристики какой-либо конкретной кристаллической формы и способ, используемый для получения конкретной кристаллической формы. Различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида могут изменять его растворимость, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, а также влиять на эффективность и безопасность препарата. Следовательно, для крупномасштабного получения мефурапин гидрохлорида важно знать, существуют ли различные кристаллические формы этого соединения (которые также часто называют полиморфами или псевдополиморфами в случае инкапсуляции при помощи растворителя), каковы способы их получения и характерные показатели.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Принимая во внимание вышеизложенный уровень техники, настоящее изобретение раскрывает разнообразные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, а также характеристики и способ их получения и использования. Соответственно, техническая задача, решаемая данным изобретением, заключается в получении полиморфа мефурапин гидрохлорида для технического обеспечения дальнейшей разработки мефурапин гидрохлорида.

В первом аспекте настоящего изобретения предусматривается полиморф гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, показанного в Формуле I.

В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,49 ± 0,1 °; 12,625 ± 0,1 °; 15,271 ± 0,1 °; 20,727 ± 0,1 °; 22,933 ± 0,1 °; 23,913 ± 0,1 °; 25,139 ± 0,1 °; 25,618 ± 0,1 °; 26,082 ± 0,1 °; 27,084 ± 0,1 °; 27,406 ± 0,1 ° и 28,828 ± 0,1 °.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(1) кристаллическая форма А имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1b;

(2) кристаллическая форма А имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1c;

(3) кристаллическая форма А имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1d; и

(4) кристаллическая форма А имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1e.

В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,145 ± 0,1 °; 10,318 ± 0,1 °; 12,459 ± 0,1 °; 14,914 ± 0,1 °; 20,806 ± 0,1 °; 22,832 ± 0,1 °; 23,295 ± 0,1 °; 24,996 ± 0,1 °; 25,198 ± 0,1 °; 25,481 ± 0,1 °; 26,787 ± 0,1 °; 27,285 ± 0,1 °; 28,003 ± 0,1 ° и 29,59 ± 0,1 °.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма В дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(1) кристаллическая форма В имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2b;

(2) кристаллическая форма В имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2c;

(3) кристаллическая форма В имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2d; и

(4) кристаллическая форма В имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2e.

В другом предпочтительном варианте осуществления такой полиморф представляет собой кристаллическую форму С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 10,306 ± 0,1 °; 12,666 ± 0,1 °; 15,312 ± 0,1 °; 17,436 ± 0,1 °; 18,918 ± 0,1 °; 20,748 ± 0,1 °; 22,974 ± 0,1 °; 24,553 ± 0,1 °; 25,238 ± 0,1 °; 26,241 ± 0,1 °; 29,336 ± 0,1 °; 32,739 ± 0,1 °; 33,738 ± 0,1 °; 34,118 ± 0,1 °; 35,204.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма С дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(1) кристаллическая форма С имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3b;

(2) кристаллическая форма С имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3c;

(3) кристаллическая форма С имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3d; и

(4) кристаллическая форма С имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3e.

Во втором аспекте настоящего изобретения предусматривается способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения, включающего этапы:

(i) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

(ii) добавление по каплям органического растворителя в спиртовой раствор, полученный на этапе i), его перемешивание, отстаивание и осаждение кристаллов; и

(iii) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

где упомянутый спирт выбран из группы, состоящей из: метанола, этанола, пропанола, трет-бутанола, бутанола, октанола, пентанола, гексанола, гептанола, деканола или их сочетания; органический растворитель выбран из группы, состоящей из: бутанона, метил-трет-бутилового эфира, изопропилацетата или их сочетания;

или способ получения включает этапы:

(a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

(b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для получения кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и

(с) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

в котором упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды, пропанола-воды, трет-бутанола-воды, бутанола-воды, октанола-воды, пентанола-воды, гексанола-воды, гептанола-воды или деканола-воды.

В другом предпочтительном варианте осуществления спиртом является метанол или этанол, предпочтительно этанол.

В другом предпочтительном варианте осуществления органическим растворителем является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, предпочтительно бутанон.

В другом предпочтительном варианте осуществления водно-спиртовой системой является метанол-вода или этанол-вода, предпочтительно этанол-вода.

В другом предпочтительном варианте осуществления рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), откорректирован при помощи соляной кислоты таким образом, чтобы его значение составляло от 1 до 5, предпочтительно, чтобы рН= 2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.

В другом предпочтительном варианте осуществления осажденные кристаллы высушиваются при температуре от 25 до 100 °C.

В третьем аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективную дозу полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому объекту настоящего изобретения, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.

В четвертом аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения или композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения для получения препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP).

В другом предпочтительном варианте осуществления такие заболевания включают в себя: опухоль, воспаление, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок и инсульт.

В другом предпочтительном варианте осуществления опухоль включает: опухоль, в которой исключены или мутированы BRCA1 или BRCA2.

В другом предпочтительном варианте осуществления такая опухоль включает: рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиому и саркому Юинга.

В другом предпочтительном варианте осуществления такие препараты включают в себя противоопухолевые препараты и/или противовоспалительные препараты.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любой из технических признаков, конкретно описанный выше или ниже (в частности, в приведенных Примерах) может быть объединен с другим признаком, которые не будут избыточно подробно описаны в данном документе по отдельности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 1b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 1c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 1d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 1e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 2a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRD) кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 2b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 2c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 2d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 2e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 3a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 3b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 3c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 3d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;

Фиг. 3e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате обширных и углубленных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили три новых полиморфа мефурапин гидрохлорида, процесс получения которых является простым, эффективным и воспроизводимым, а также позволяет осуществлять крупномасштабное промышленное производство. На основании вышеизложенного было осуществлено настоящее изобретение.

ТЕРМИНЫ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в той области техники, к которой относится данное изобретение.

В контексте данного документа, при использовании в отношении конкретного приводимого значения, термин «около» означает, что значение может изменяться, но не более, чем на 1% от приведенного значения. Например, в контексте данного документа, выражение «около 100» включает в себя все значения от 99 до 101 (например, 99,1; 99,2; 99,3; 99,4 и т. д.).

Для характеристического дифракционного пика, представленного углом 2θ, выражение «около» означает, что указанное значение изменяется, но не более, чем на 0,2°. Например, около X° означает X ± 0,2°, предпочтительно X ± 0,1°.

В контексте данного документа, термины «состоять» или «включать в себя (содержать)» могут быть неограничивающими, частично ограничивающими и ограничивающими. Другими словами, такие термины также включают в себя «состоящий, в основном, из» или «состоящий из».

В контексте данного документа, термин «комнатная температура» в целом относится к температурам 4-30 °C, предпочтительно 20 ± 5 °C.

В контексте данного документа, термин «фармацевтически приемлемый ингредиент» относится к веществу, которое подходит для использования в организме людей и/или животных без избыточных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергия), то есть с оправданным соотношением польза/риск.

В контексте данного документа, термин «эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента для лечения, облегчения или предотвращения целевого заболевания или состояния, или к количеству, которое демонстрирует обнаруживаемый терапевтический или профилактический эффект. Точное эффективное количество для субъекта зависит от размера и состояния здоровья субъекта, характера и тяжести состояния, а также выбранного терапевтического агента и/или комбинации терапевтических агентов. Поэтому нецелесообразно заранее указывать точное эффективное количество. Однако для заданных условий при определении эффективного количества может быть использован обычный эксперимент, результаты которого будут оценены лечащим врачом.

Кристаллизация

С раствором можно обращаться таким образом, что может быть превышен предел растворимости соединения, представляющего интерес, благодаря чему кристаллизация может осуществляться в промышленном масштабе. Этого можно добиться несколькими способами, например, путем растворения соединения при относительно высокой температуре с последующим охлаждением раствора ниже предела насыщения или уменьшения объема жидкости путем кипячения, атмосферного испарения, вакуумной сушки или каких-либо других способов. Растворимость соединения, представляющего интерес, может быть уменьшена путем добавления антирастворителя или растворителя, в котором данное соединение имеет низкую растворимость, или смеси таких растворителей. Еще одним вариантом является регулированиение рН для снижения растворимости. Подробное описание кристаллизации см. работу Crystallization, 3rd Edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294.

Если желательно, чтобы образование соли и кристаллизация происходили одновременно, и если такая соль менее растворима в реакционной среде, чем исходный материал, то добавление подходящей кислоты или основания может привести к непосредственной кристаллизации требуемой соли. Также, в среде, где конечная желаемая форма менее растворима, чем реагенты, завершение реакции синтеза позволяет непосредственно кристаллизовать конечный продукт.

Оптимизация кристаллизации может включать в себя внесение зародышей кристаллов в желаемой форме в кристаллизационную среду. Кроме того, во многих способах кристаллизации применяется комбинация вышеупомянутых стратегий. Одним из примеров является растворение представляющего интерес соединения в растворителе при высокой температуре, после чего контролируемым образом добавляется такой объем антирастворителя, что система пребывает в состоянии чуть ниже уровня насыщения. На этом этапе может быть добавлен зародыш кристалла в желаемой форме (с сохранением целостности зародыша кристалла), после чего система охлаждается для завершения кристаллизации.

Полиморфы изобретения

Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению включает в себя три кристаллические формы: кристаллическая форма А, кристаллическая форма В и кристаллическая форма С.

Кристаллическая форма А

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,49; 12,625; 15,271; 20,727; 22,933; 23,913; 25,139; 25,618; 26,082; 27,084; 27,406; 28,828.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 1a; ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.

Как видно из Фиг. 1b, кристаллическая форма А имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.

Как видно из Фиг. 1c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3486 см^-1, 3172 см^-1, 2923 см^-1, 2709 см^-1, 2476 см^-1, 1666 см^-1, 1608 см^-1, 1592 см^-1, 1469 см^-1, 1428 см^-1, 1378 см^-1, 1338 см^-1, 1189 см^-1, 1114 см^-1, 946 см^-1, 779 см^-1 и 470 см^-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см^-1.

Из Фиг. 1d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма А начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.

Кристаллическая форма В

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,145; 10,318; 12,459; 14,914; 20,806; 22,832; 23,295; 24,996; 25,198; 25,481; 26,787; 27,285; 28,003 и 29,59.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 2a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.

Как видно из Фиг. 2b, кристаллическая форма В имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.

Как видно из Фиг. 2c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3469 см^-1, 3164 см^-1, 2923 см^-1, 2701 см^-1, 2470 см^-1, 1654 см^-1, 1606 см^-1, 1589 см^-1, 1428 см^-1, 1469 см^-1, 1428 см^-1, 1378 см^-1, 1338 см^-1, 1189 см^-1, 1172 см^-1, 1103 см^-1 и 779 см^-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см^-1.

Из Фиг. 2d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма В начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.

Кристаллическая форма С

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 10,306; 12,666; 15,312; 17,436; 18,918; 20,748; 22,974; 24,553; 25,238; 26,241; 29,336; 32,739; 33,738; 34,118 и 35,204.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 3a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.

Как видно из Фиг. 3b, кристаллическая форма С имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 270-300 °C.

Как видно из Фиг. 3c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3485 см^-1, 3227 см^-1, 3170 см^-1, 3047 см^-1, 2747 см^-1, 2709 см^-1, 2475 см^-1, 1665 см^-1, 1609 см^-1, 1468 см^-1, 1428 см^-1, 1377 см^-1, 1338 см^-1, 1190 см^-1, 1173 см^-1, 1114 см^-1, 947 см^-1, 838 см^-1 и 779 см^-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см^-1.

Из Фиг. 3d можно сделать вывод, что согласно термогравиметрическому анализу кристаллическая форма С начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.

Из приведенных выше результатов экспериментов видно, что кристаллические формы А, В и С согласно настоящему изобретению имеют высокую степень кристалличности и хорошую термическую устойчивость.

Способ получения полиморфа

Данное изобретение также предусматривает способ получения мефурапин гидрохлорида в трех кристаллических формах А, В и С, при этом конкретные его этапы являются следующими.

Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме А

Мефурапин в свободной форме растворяют в органическом растворителе, при этом медленно добавляют по каплям HCl/органический растворитель в эквивалентном соотношении, перемешивают до осаждения твердой фазы, которую затем фильтруют и высушивают для получения кристаллической формы A мефурапин гидрохлорида; при этом органический растворитель может представлять собой одно или несколько веществ из следующего перечня: метанол, этанол, дихлорметан, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетон.

Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме В

Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида растворяют в метаноле или этаноле, при этом медленно добавляют по каплям органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, после чего раствор перемешивают и оставляют отстаиваться. Далее этот раствор отфильтровывают, а твердую фазу высушивают при температуре 25 градусов до получения кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида.

Органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, представляет собой любое вещество или комбинацию двух или более веществ из следующего перечня: бутанон, метил-трет-бутиловый эфир и изопропилацетат, при этом предпочтительным является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, еще более предпочтительным - бутанон.

Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме С

Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида полностью растворяют в спирте или системе спирт-вода, при помощи соляной кислоты корректируют значение рН так, чтобы сформировать кислую среду, после чего перемешивают смесь при комнатной температуре, фильтруют ее для получения твердой фазы белого цвета кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида, где спиртом является метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, бутанол, октанол, пентанол, гексанол, гептанол, деканол и т.д., предпочтительно метанол или этанол, более предпочтительно этанол.

Системой спирт-вода является метанол-вода, этанол-вода, пропанол-вода, трет-бутанол-вода, бутанол-вода, октанол-вода, пентанол-вода, гексанол-вода, гептанол-вода или деканол-вода и т.д., предпочтительно система метанол-вода или этанол-вода, более предпочтительно - система этанол-вода.

Показатель рН корректируют в пределах от 1 до 5, при этом предпочтительно, чтобы рН=2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.

Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит полиморфы мефурапин гидрохлорида в диапазоне безопасных и эффективных количеств, то есть кристаллическую форму A, кристаллическую форму B и кристаллическую форму C, их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители, в которых «безопасное и эффективное количество» означает, что количество соединения является достаточным для существенного улучшения состояния, не вызывая серьезных побочных эффектов.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько наполнителей в твердой или жидкой форме или желеобразные материалы, которые пригодны для использования для человека и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимый» означает, что каждый компонент такой композиции может быть смешан с полиморфом согласно настоящему изобретению, а также друг с другом без существенного снижения эффективности этих соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают в себя целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т. д.), желатин, тальк, твердые смазки (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т. д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т. д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающий агент (такой как додецилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и пр.

Полиморфы согласно настоящему изобретению обычно смешивают, по меньшей мере, с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или смешивают с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или вещества для улучшения совместимости, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (e) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например, каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Предпочтительно, чтобы вспомогательное вещество включало в себя один или несколько наполнителей, разрыхлителей, связующих и смазывающих веществ.

Предпочтительно, чтобы наполнитель представлял собой одно из перечисленных веществ или их комбинацию: крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, маннит, оксидаза и сульфат кальция.

Предпочтительно, чтобы разрыхлитель включал в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитый повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.

Предпочтительно, чтобы связующее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмальная суспензия и клейстеризованный крахмал.

Предпочтительно, чтобы смазывающее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: стеарилфумарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция.

ПРИМЕНЕНИЕ

Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP). Он также может быть использован для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения опухолей. Он также может быть использован для получения противовоспалительных препаратов.

Заболевания, связанные с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP), включают в себя опухоли, воспаление и местные заболевания, связанные с ишемией-реперфузией, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок, инсульт и т.п. Опухоль представляет собой опухоль с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, то есть опухоль, в которой удалены или мутированы BRCA1 или BRCA2, такие как рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиома, саркома Юинга и т.п.

Основные преимущества данного изобретения включают в себя:

По сравнению с предшествующим уровнем техники основными преимуществами настоящего изобретения являются:

1. В настоящем изобретении предложены различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, которые могут быть преобразованы в три кристаллические формы A, B и C соответственно в различных кристаллических формах соотношения растворителя. Эти три полиморфа легко могут быть получены, при этом продукт имеет высокую кристаллическую чистоту, хорошую устойчивость и отличается простотой в хранении.

2. Способ получения трех полиморфов согласно настоящему изобретению обладает преимуществами простоты процесса получения, простоты его осуществления, а также хорошей воспроизводимостью процесса и высокой чистотой кристаллической формы полученного продукта.

Чтобы прояснить цели, технические решения и преимущества настоящего изобретения, оно дополнительно подробно описано ниже со ссылками на прилагаемые чертежи и варианты осуществления. Следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в данном документе, используются исключительно для объяснения настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения. Методики проведения экспериментов без каких-либо особых условий, описанных в следующих примерах, осуществлялись, как правило, в обычных условиях или в соответствии с рекомендациями производителя. Если не указано иное, процентные доли и части представляют собой массовые процентные доли и части.

Материалы и реагенты, используемые для проведения экспериментов в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.

Экспериментальные условия:

1) Способ порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD)

Модель прибора: Bruker D8 advance, мишень: Cu Kα (40 кВ, 40 мА), расстояние от образца до детектора составляет 30 см, диапазон сканирования 3°-40° (значение 2-тета), шаг сканирования: 0,1. Следует отметить, что на рентгеновской дифрактограмме порошкового образца часто характерна кристаллическая форма с определенной дифракционной картиной, полученной от кристаллического соединения, а относительная интенсивность полосы (особенно при малых углах) может изменяться из-за доминантных эффектов ориентации, вызванных отличиями в условиях кристаллизации, размерами частиц, относительным составом смеси и другими условиями проведения эксперимента. Поэтому относительная интенсивность дифракционных пиков не является характеристической для кристаллов. При определении того, совпадает ли кристаллическая форма с известной кристаллической формой, более важно обращать внимание на положение пиков, а не на их относительную интенсивность. Кроме того, для оценки тождественности кристаллических форм мы должны обратить внимание на поддержание общей концепции, поскольку одну фазу представляет не одна дифракционная линия, а определенную фазу представляет конкретный набор данных «d-1 / 11». Также необходимо отметить, что при идентификации смесей из-за таких факторов, как пониженное содержание, некоторые дифракционные линии могут быть утеряны. На этот момент нет необходимости полагаться на безопасный диапазон, наблюдаемый в образце высокой чистоты, так как даже диапазон может быть характеристическим для определенных кристаллов

2) Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Модель прибора: Perkin Elmer DSC 8500, температурный диапазон 50-280 °C, скорость сканирования 10 °C/мин, расход азота 50 мл/мин.

3) Метод инфракрасной спектроскопии, для исследования при комнатной температуре используется инфракрасный спектрометр Nicolot-Magna FT-IR750 производства компании Nicol Corporation US, при этом диапазон определения составляет волновые числа 4000-350 см^-1.

4) Метод термогравиметрического анализа (TGA). Модель прибора: Netzsch TG 209F3, температурный диапазон 30-400 °C, скорость сканирования 10K/мин, расход продувочного газа 25 мл/мин, расход защитного газа 15 мл/мин.

5) Рамановская спектроскопия (комбинационного рассеяния). Модель прибора: Thermo Scientific, DXR Raman Microscope; Уровень мощности лазера: 150,0 мВ, Фильтр: 780 нм, Апертура спектрографа: 25 slit-25, Время экспозиции: 1,00 с, Количество экспозиций: 10, Количество экспозиций фона: 32).

6) Способ динамической сорбции паров (DVS) Модель прибора: SMS DVS Intrinsic, 0 ~ 95% RH, температура: 25 °C.

Пример 1

Способ получения кристаллической формы А:

Свободный мефурапин гидрохлорид (59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97 %) добавили в метанол/дихлорметан (v/v = 1: 1, 2000 мл) и энергично перемешали. Твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охладили до 0 ^oC, после чего по каплям медленно добавили 8N раствор соляной кислоты в этилацетате (250 мл), добившись полного растворения системы. После добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивали при температуре от 0 ^oC до 10 ^oC в течение 12 часов, при этом оседало большое количество твердой фазы, которую отфильтровывали для получения фильтрационного осадка. Для получения кристаллической формы А фильтрационный осадок высушивали под вакуумом при температуре от 50 до 55 ^oC до постоянной массы.

Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме А. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 1 (см. Фиг. 1a):

Таблица 1: Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида Угол 2θ/^o d/A Интенсивность, % 6,49 13,6084 15,8 10,339 8,5491 9,4 12,625 7,0059 11 15,271 5,7972 100 17,395 5,094 2,8 18,121 4,8914 7,8 18,844 4,7053 6,5 19,482 4,5526 8 20,727 4,2819 34,8 21,448 4,1396 6,6 22,933 3,8748 11,4 23,133 3,8418 8,7 23,913 3,7181 21,3 24,5 3,6304 4,2 25,139 3,5395 24,3 25,618 3,4743 11,6 26,082 3,4137 26,2 27,084 3,2896 12,1 27,406 3,2517 20,8 28,828 3,0944 11,3 29,31 3,0446 3,5 29,891 2,9867 9,2 30,591 2,9199 3,3 30,789 2,9016 3,8 32,717 2,7349 5 33,681 2,6588 5,1 35,163 2,5501 3 35,441 2,5307 2,1 35,964 2,4951 2,9 36,688 2,4475 3,5 37,048 2,4245 5 38,132 2,3581 1,3 39,375 2,2865 3,6 40,075 2,2481 1,8 40,68 2,216 2,7 43,606 2,0739 1,4 43,926 2,0596 1,4

Полученные образцы подвергли другим анализам, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), инфракрасный спектр, термогравиметрический TG и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.

Пример 2

Способ получения кристаллической формы А:

Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и перемешивали с 1 мл метанола при температуре 25 °C в течение минимум 24 часов. Затем раствор отфильтровывали, а твердую фазу высушивали на воздухе в течение 10 минут, после чего провели исследование при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD). Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 3

Способ получения кристаллической формы А:

Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 4

Способ получения кристаллической формы А:

Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на изопропиловый спирт, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 5

Способ получения кристаллической формы А:

Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этилацетат, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 6

Способ получения кристаллической формы А:

Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на систему метанол-вода, имеющую объемное соотношение 1: 1, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 7

Способ получения кристаллической формы А

Отличие от Примера 2 состоит в том, что температуру скорректировали до 50 °C, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.

Пример 9

Способ получения кристаллической формы В:

Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (3 мл) при температуре 25 °C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (12 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55 ^oC до постоянной массы.

Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме В. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 2 (см. Фиг. 2a):

Таблица 2: Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида Угол 2θ/^o d/A Интенсивность, % 6,145 14,37 18,6 10,318 8,566 16,5 12,459 7,0985 12,8 14,914 5,9353 100 15,154 5,8418 8,5 17,204 5,15 3,5 17,6 5,0349 5,4 18,643 4,7557 6,3 19,082 4,6472 6,6 19,965 4,4436 3,6 20,806 4,2659 51,1 22,832 3,8917 10,7 23,295 3,8153 10,9 23,933 3,7151 4,6 24,996 3,5595 30,1 25,198 3,5313 42,1 25,481 3,4928 11 25,778 3,4532 2,5 26,787 3,3254 10,8 27,285 3,2658 10,4 28,003 3,1836 19,8 29,59 3,0165 18,2 31,374 2,8488 2,7 32,012 2,7935 2,1 32,536 2,7497 2,4 32,9 2,7202 6,3 33,519 2,6713 3,2 33,722 2,6556 3,6 35,065 2,557 2,6 35,724 2,5113 9,8 36,046 2,4896 5,4 36,767 2,4424 3,5 39,012 2,3069 6 39,426 2,2836 1,7

С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.

Пример 10

Способ получения кристаллической формы В:

Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (1,8 мл) при температуре 50 °C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (6 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55 ^oC до постоянной массы. Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 2.

Пример 11

Способ получения кристаллической формы C:

Взяли около 100 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили 4 мл безводного этанола, при перемешивании температуру увеличили до 50 ^o C. После этого добавили чистую воду и перемешивали до тех пор, пока исходные материалы не растворились полностью. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, а затем по каплям добавили концентрированную соляную кислоту для корректировки рН до значения около 2. Далее смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение около 12 часов и отфильтровывали для получения твердых частиц белого цвета. Фильтрационный осадок промыли безводным этанолом, отфильтровали на нутч-фильтре, а для получения кристаллической формы С высушили под вакуумом при температуре от 50 ~ 55 ^oC до постоянной массы.

Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме С. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 3 (см. Фиг. 3a):

Таблица 3: Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида Угол 2θ/° d/А Интенсивность, % 10,306 8,5765 19,2 12,666 6,9831 17,9 15,312 5,7817 100,0 17,436 5,0820 23,3 18,918 4,6870 33,8 20,748 4,2776 90,0 22,974 3,8679 37,1 24,553 3,6226 27,1 25,238 3,5259 16,7 26,241 3,3934 52,1 29,336 3,0419 27,1 32,739 2,7331 45,0 33,738 2,6544 20,4 34,118 2,6257 18,8 35,204 2,5472 26,7

С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.

Пример 12

Способ получения кристаллической формы C:

Отличие от Примера 10 состоит в том, что органическим растворителем является метанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.

Пример 13

Способ получения кристаллической формы C:

Отличие от Примера 10 состоит в том, что температура реакции составляла 78 ^oC, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.

Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящий документ в виде ссылок, как если бы они были включены при помощи ссылки по отдельности. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.

Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, как показано в Формуле I, в котором полиморф представляет собой кристаллическую форму С, охарактеризованную значениями угла 2θ, выбранными из группы, состоящей из 10,306; 12,666; 15,312; 17,436; 18,918; 20,748; 22,974; 24,553; 25,238; 26,241; 29,336; 32,739; 33,738; 34,118; 35,204. Способ включает этапы: (a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре 50°С или 78°С для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида; (b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для поддержания кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и (c) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида. Упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды. При этом кристаллическую форму А получают следующим образом: свободный мефурапин гидрохлорид 59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97%, добавляют в метанол/дихлорметан ν/ν = 1:1, 2000 мл, и энергично перемешивают; твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охлаждают до 0°С, после чего по каплям медленно добавляют 8Ν раствор соляной кислоты в этилацетате 250 мл, добившись полного растворения системы; после добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивают при температуре от 0 до 10°С в течение 12 часов, при этом оседает большое количество твердой фазы, которую отфильтровывают для получения фильтрационного осадка; фильтрационный осадок высушивают под вакуумом при температуре от 50 до 55°С до постоянной массы. Порошковая дифрактограмма кристаллической формы А приведена в формуле изобретения. Технический результат - получение полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида простым, эффективным и воспроизводимым способом. 15 ил., 13 пр.

1. Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, как показано в Формуле I

в котором полиморф представляет собой кристаллическую форму С, включающий этапы:

(a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4- (метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре 50°С или 78°С для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

(b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для поддержания кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и

(c) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;

в котором упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды,

причем кристаллическую форму А получают следующим образом: свободный мефурапин гидрохлорид 59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97%, добавляют в метанол/дихлорметан ν/ν = 1:1, 2000 мл, и энергично перемешивают; твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охлаждают до 0°С, после чего по каплям медленно добавляют 8Ν раствор соляной кислоты в этилацетате 250 мл, добившись полного растворения системы; после добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивают при температуре от 0 до 10°С в течение 12 часов, при этом оседает большое количество твердой фазы, которую отфильтровывают для получения фильтрационного осадка; фильтрационный осадок высушивают под вакуумом при температуре от 50 до 55°С до постоянной массы;

где порошковая дифрактограмма кристаллической формы С имеет следующий вид:

Угол 2θ/° d/А Интенсивность, % 10,306 8,5765 19,2 12,666 6,9831 17,9 15,312 5,7817 100,0 17,436 5,0820 23,3 18,918 4,6870 33,8 20,748 4,2776 90,0 22,974 3,8679 37,1 24,553 3,6226 27,1 25,238 3,5259 16,7 26,241 3,3934 52,1 29,336 3,0419 27,1 32,739 2,7331 45,0 33,738 2,6544 20,4 34,118 2,6257 18,8 35,204 2,5472 26,7

где порошковая дифрактограмма кристаллической формы А имеет следующий вид:

Угол 2θ/^o d/A Интенсивность, % 6,49 13,6084 15,8 10,339 8,5491 9,4 12,625 7,0059 11 15,271 5,7972 100 17,395 5,094 2,8 18,121 4,8914 7,8 18,844 4,7053 6,5 19,482 4,5526 8 20,727 4,2819 34,8 21,448 4,1396 6,6 22,933 3,8748 11,4 23,133 3,8418 8,7 23,913 3,7181 21,3 24,5 3,6304 4,2 25,139 3,5395 24,3 25,618 3,4743 11,6 26,082 3,4137 26,2 27,084 3,2896 12,1 27,406 3,2517 20,8 28,828 3,0944 11,3 29,31 3,0446 3,5 29,891 2,9867 9,2 30,591 2,9199 3,3 30,789 2,9016 3,8 32,717 2,7349 5 33,681 2,6588 5,1 35,163 2,5501 3 35,441 2,5307 2,1 35,964 2,4951 2,9 36,688 2,4475 3,5 37,048 2,4245 5 38,132 2,3581 1,3 39,375 2,2865 3,6 40,075 2,2481 1,8 40,68 2,216 2,7 43,606 2,0739 1,4 43,926 2,0596 1,4