УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
WO 2018/108969 описывает соединения формулы I, которые являются селективные ингибиторы янус киназы (JAK), и как таковые являются пригодными для лечения JAK-опосредованных заболеваний, таких как атопический дерматит, артрит, и рак. Конкретно, описан 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (I).
Формула I.
Данная ссылка также описывает, что соединение выше получали в виде желтого твердого вещества.
WO 2013/041042 описывает пиразолкарбоксамиды в качестве as ингибиторов Янус киназ, которые являются пригодными для лечения ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и рака. Соединения данного изобретения имеют следующую формулу
.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой характеристическую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 1
Фигура 2 представляет собой спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13 кристаллической формы 1. Пики, отмеченные звездочками, соответствуют боковым полосам вращения.
Фигура 3 представляет собой типичную термограмму ДСК кристаллической формы 1.
Фигура 4 представляет собой характеристическую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 2
Фигура 5 представляет собой спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13 кристаллической формы 2. Пики, отмеченные звездочками, соответствуют вращающимся боковым полосам.
Фигура 6 представляет собой типичную термограмму ДСК кристаллической формы 2.
Фигура 7 представляет собой характеристическую порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической гидратной формы.
Фигура 8 представляет собой спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13 кристаллической гидратной формы. Пики, отмеченные звездочками, соответствуют вращающимся боковым полосам.
Фигура 9 представляет собой типичную термограмму ДСК кристаллической гидратной формы.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кристаллическая форма (форма 1) 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, имеющая, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
порошковая рентгеновская дифрактограмма (РПД), содержащая, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 6,9, 13,9, 17,8, 19,6, 20,4, 20,9, 24,7, 25,0, 26,6 и 29,1 градусов 2Ɵ (±0,2)
спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из сигналов при 30,61, 32,60, 53,40 59,59, 67,21, 71,93, 88,50, 96,35, 104,47, 120,39, 121,95, 131,45, 153,31, 161,41, 163,36 и 166,70 ppm.
или
термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащая эндотермический пик при приблизительно 257(±1)oC.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Обнаружено, что 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид существует в трех кристаллических формах, форме 1 и форме 2, а также в виде гидрата.
Полиморфная форма 1 и форма 2 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида связаны монотропно. Форма 1 представляет собой наиболее стабильную в термодинамическом отношении форма при всех температурах.
Есть несколько преимуществ кристаллов полиморфа формы 1 перед кристаллами полиморфа формы 2. Во-первых, это самая термодинамически стабильная форма. Кроме того, форма 1 имеет меньший риск превращения в гидрат во влажных условиях.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой кристаллическую форму (форма 1) 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (I), имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
порошковая рентгеновская дифрактограмма (РПД), содержащая, по меньшей мере, один пик в градусах 2Ɵ (±0,2), выбранный из группы, состоящей из 6,9, 13,9, 17,8, 19,6, 20,4, 20,9, 24,7, 25,0, 26,6 и 29,1;
спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13 содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из сигналов при 30,61, 32,60, 53,40, 59,59, 67,21, 71,93, 88,50, 96,35, 104,47, 120,39, 121,95, 131,45, 153,31, 161,41, 163,36 и 166,70 ppm;
или
термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащая эндотермический пик при приблизительно 257 (±1) oC.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) при 6,7, 13,9 и 19,9.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), дополнительно содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) при 5,0, двойной пик при 20,4 и 20,9 и двойной пик при 22,2 и 22,6.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), дополнительно содержащую набор пиков в градусах 2Ɵ (±0,2) при 24,7, 26,6 и 29,1.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), по существу как показано на фигуре 1.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, по существу как показано на фигуре 2.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 1 имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу как показано на фигуре 3.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой кристаллическую форму (форма 2) 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида(I), имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
порошковая рентгеновская дифрактограмма (РПД), содержащая, по меньшей мере, один пик в градусах 2Ɵ (±0,2), выбранный из группы, состоящей из 6,3, 7,9, 12,7, 14,9, 15,1, 16,9 и 17,1;
спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из сигналов при 29,39, 30,67, 32,06, 52,40, 54,80, 59,92, 65,57, 67,64, 71,01, 72,30, 88,52, 92,33, 93,02, 103,96, 121,32, 122,79, 130,85, 152,10, 162,16, 163,05, 164,45, и 168,12 ppm;
или
термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащая эндотермический пик при приблизительно 252 (±2) oC.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) при 6,3, 7,9 и 12,7.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), дополнительно содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) двойной пик при 14,9 и 15,1 и двойной пик при 16,9 и 17,1.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), по существу как показано на фигуре 4.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 2 has спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, по существу как показано на фигуре 5.
В одном варианте осуществления, кристаллическая форма 2 имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу как показано на фигуре 6.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой кристаллическую гидратную форму 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (I), имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
порошковая рентгеновская дифрактограмма (РПД), содержащая, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из пиков в градусах 2Ɵ (±0,2) при 7,3, 12,6, 12,9, 13,1, 16,2, 17,4, 21,8, 27,8 и 28,4;
спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из сигналов при 29,80, 30,52, 54,35, 60,67, 65,45 70,62, 89,08, 92,52, 102,17, 121,96, 123,48, 131,05, 152,21, 163,46, 164,53 и 168,40 ppm;
или
термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащая первый эндотермический пик с температурой начала разложения приблизительно 27°C и второй эндотермический пик при приблизительно 254(±2) oC.
В одном варианте осуществления, кристаллическая гидратная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) при 7,3, триплет при 12,6, 12,9 и 13,1 и пик при 17,4.
В одном варианте осуществления, кристаллическая гидратная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), дополнительно содержащую пики в градусах 2Ɵ (±0,2) при 16,2, 21,8, 27,8 и 28,4.
В одном варианте осуществления, кристаллическая гидратная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), по существу как показано на фигуре 7.
В одном варианте осуществления, кристаллическая гидратная форма имеет спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, по существу как показано на фигуре 8.
В одном варианте осуществления, кристаллическая гидратная форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу как показано на фигуре 9.
Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую любую из кристаллических форм выше и фармацевтическое вспомогательное вещество.
Один вариант осуществления фармацевтической композиции, где кристаллическая форма является по существу очищенной.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения или предотвращения JAK-опосредованного заболевания или состояния у млекопитающего, включающий введение любой из композиций выше.
В одном варианте осуществления, JAK-опосредованное заболевание или состояние представляет собой атопический дерматит.
Другой вариант осуществления представляет собой способ получения кристаллической формы любого из пунктов 1-12, включающий или осаждение кристаллической формы из раствора или нагревание суспензии 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (I) и необязательно стимулирование образования требуемой формы внесением в смесь затравки требуемой формы.
В одном варианте осуществления, растворитель или смесь растворителей выбирают из группы, состоящей из метанола, DMAc, толуола, ксилолов и этилацетата или их смесей.
В одном варианте осуществления способа выше, некоторое количество затравки кристаллической формы добавляют к раствору или суспензии. В другом варианте осуществления, количество затравки составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10,0%, предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0% веса 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (I).
В одном варианте осуществления способа выше, раствор или суспензию кипятят с обратным холодильником. В другом варианте осуществления, растворитель добавляют порциями.
В одном варианте осуществления способа выше, температура кипения составляет от приблизительно 60oC до приблизительно 70oC и раствор охлаждают до температуры ниже чем приблизительно 25oC.
Диметилацетамид (DMAc или DMA) представляет собой органическое соединение CH3C(O)N(CH3)2, которое обычно применяют как растворитель.
Ожидают, что кристаллогидрат имеет то преимущество, что он более стабилен в водосодержащем составе, чем негидратированная кристаллическая формула.
Термин “по существу как показано”, как применяют в настоящем изобретении, относится к спектру порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), спектру ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с кроссполяризацией под магическим углом (CPMAS) углерода-13, или термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), который не является идентичным показанным в настоящем изобретении, но может попадать в пределы экспериментальной ошибки, при рассмотрении специалистом в данной области техники. Специалисту в данной области техники ясно, что спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке может содержать пики, которые находятся в пределах ±0,2 градуса 2Θ от пиков, содержащихся в спектре на фигуре 1 и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как показано на фигуре 3, может содержать эндотерму при ±3°C по сравнению с тем, что показано.
Термин “по существу очищенный”, как применяют в настоящем изобретении, относится к кристаллической форме соединения, которое является, по меньшей мере, на 90% чистым. В альтернативном варианте осуществления, “по существу очищенный” относится к кристаллической форме соединения, которая является, по меньшей мере, на 95%, 99% или 99,9% чистой.
Примеры
Образцы форм 1 и 2 и гидратной формы получали, как описано ниже.
Пример 1-форма 1
1A
В стеклянный сосуд объемом 160 л загружали 1-[(3R, 4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (3,72 кг, 10,32 моль) и метанол (80,8 л). Содержимое нагревали до кипения с обратным холодильником (65°C) и затравку формы 1 аутентичного 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (109 г, 302,5 ммоль) загружали в виде суспензии в метаноле (1,9 л). Затравку формы I получали путем превращения суспензии в суспензию в кипящем метаноле (30 объемов). Смесь перемешивали при 275 об/мин и выдерживали 14,5 ч. Суспензию охлаждалась от 65°C до 20°C в течение 12 часов и затем выдерживалась при 20°C в течение 6 часов.
Партию фильтровали, и влажный остаток на фильтре промывали метанолом (5,4 л). Твердое вещество сушили при 40°C в течение 23 ч в вакуумном сушильном шкафу с продувкой азотом. Затем материал пропускали через Co-Mill, чтобы разбить все комочки и форму 1 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (2,21 кг, 6,14 моль) получали в виде белого порошка.
1B
Неочищенную API (150 г) очищали и получали в виде гидрата. Затем гидрат перемешивали в метаноле при кипячении с обратным холодильником с 5% затравкой формы 1 в течение 14 часов. Образцы суспензии отбирали при кипячении с обратным холодильником для РПД, что указывало на присутствие небольшого количества формы 2 (<5%). Суспензию охлаждали до 20 ° C и измельчали во влажном состоянии в течение 30 минут при 5200 об/мин, применяя мельницу для мокрого измельчения IKA Ultra Turrax. Затем ее снова кипятили в течение 16 часов.
После отбора проб при кипячении с обратным холодильником РПД показала, что форма 2 все еще присутствует, хотя и в значительно пониженном уровне. Таким образом, суспензию охлаждали до 20°C и снова подвергалась мокрому измельчению в течение 30 минут при 5200 об/мин. Затем ее снова кипятили в течение 16 часов.
На этот раз РПД показала, что материал представляет собой 100% форму 1. Суспензию охлаждали до 20°C в течение 12 часов и затем выдерживали при 20°C в течение 6 часов. Материал был подтвержден как форма 1 перед фильтрацией и сушкой. В общей сложности 109 г API формы 1 получали в виде грязно-белого порошка (извлечение 82% с поправкой на анализ).
1C
1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (52 г) разбавляли N, N-диметилацетамидом (170 мл) и метанолом (52 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при температуре 20-25oC в течение 5-10 мин при 400 об/мин. Смесь нагревали до 60°C. Когда температура достигла 52°C, смесь стала прозрачной и превратилась в раствор. Дополнительно добавляли к раствору метанол (61 мл), который дополнительно перемешивали при 60°C в течение 5-10 мин. Добавляли затравку (260 мг или 0,5% от общего количества api) формы 1 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, и сразу образовывалась суспензия. Перемешивание увеличивали до 500 об/мин и добавляли метанол (661 мл) в течение 10 часов. Полученную суспензию выдерживали при 60°C, затем охлаждалась до 0°C в течение 5 часов. Суспензию измельчали в течение 60 мин, выдерживали в течение 2 часов при 0°C, затем фильтровали. Выделенный продукт промывали метанолом (2×160 мл) и затем сушили в вакууме при комнатной температуре в течение 2 часов с последующей сушкой в вакуумной печи при 50°C в течение 16 часов. Получено 46,6 г кристаллов формы 1.
Пример 2 - форма 2
Форму 2 получали, как описано в WO 2018/108969.
Пример 3 - гидрат
3A
Форму 2 (0,2 г) суспендировали в воде (10 мл) при комнатной температуре в течение 14 дней. Затем суспензию фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре (выделено 0,18 г). Образование гидрата подтверждали РПД.
3B
Форму 2 (0,1 г) суспендировали в 70/30 (об/об) MeOH/H2O (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем суспензию фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре (выделено X г). Образование гидрата подтверждали РПД.
Каждый из образцов форм 1 и 2 и гидрата характеризовали, как описано ниже:
Рентгеновская порошковая дифракция (РПД)
Исследования с порошковой рентгеновской дифракцией широко применяют для характеристики молекулярных структур, кристалличности и полиморфизма. Порошковая рентгеновская дифрактограммы формы 1 и формы 2 и гидрата были получены на Bruker AXS D8 Advance с детектором LYNXEYE XE-T в режиме отражения.
Твердофазный NMR
В дополнение к порошковой рентгеновской дифрактограмме, описанной выше, образцы формы 1, 2 и гидрата дополнительно охарактеризовывали на основе их спектра твердотельного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) углерода-13. Спектр углерода-13 регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker AV400, работающем на несущей частоте 400,14 МГц, применяя датчик тройного резонанса CPMAS Bruker 4 мм H/F/X BB. Спектр получали, применяя кросс-поляризацию протон/углерод-13 с переменной амплитудой (VACP) на частоте 80 кГц при времени контакта 3 мс. Другими экспериментальными параметрами, применяемыми для получения данных, были: протонный 90 градусный импульс с частотой 100 кГц, развязка SPINAL64 на частоте 100 кГц, задержка импульса 30,0 с и усреднение сигнала для 2900 сканирований. Скорость вращения под магическим углом (MAS) была установлена на 13 кГц. Перед преобразованием Фурье к спектру применяли лоренцево уширение линии на 30 Гц. Химические сдвиги представлены по шкале ТМС, применяя карбонильный углерод глицина (176,70 ppm) в качестве вторичного эталона.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Данные ДСК получали с помощью TA Instruments DSC Q2000 или аналогичного оборудования. Образец весом от 1 до 6 мг отвешивают в открытую кювету. Данную кювету помещали в место для образца в ячейке калориметра. Пустую кювету помещали в место для контроля. Ячейку калориметра закрывали и через ячейку пропускали поток азота. Программа нагрева предназначена для нагрева образца со скоростью нагрева от 10 °C/мин до температуры приблизительно 275°C. По окончании эксперимента данные анализировали с помощью программы анализа ДСК в программном обеспечении системы. Наблюдаемые эндо- и экзотермы интегрировали между исходными температурными точками, которые находятся выше и ниже диапазона температур, в котором наблюдается эндотерма или экзотерма. Приведенными данными являются температура начала разложения, пиковая температура и энтальпия.
Физическая характеризация кристаллической формы 11-[(3 R ,4 S )-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида
Фигура 1 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 1. Форма 1 показывала характеристические дифракционные пики, соответствующие межатомным расстояниям в ангстремах 12,7, 6,4, и 4,5 ангстрем. Форму 1 дополнительно характеризовалась межатомными расстояниями в ангстремах 5,0, двойным пиком при 4,4 и 4,2 ангстрем и другим двойным пиком при 4,0 и 3,9 ангстрем. Форма 1 еще дополнительно характеризовалась межатомными расстояниями в ангстремах набора пиков при 3,6, 3,4, и 3,1 ангстрем.
Таблица 1. Положение характеристических пиков и соответствующее межатомное расстояние в ангстремах для кристаллической формы 1
Форму 1 охарактеризовывали на основании ее твердотельного спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) углерода-13 (смотри фигуру 2). Спектр углерода-13 регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker AV400, работающем на несущей частоте 400,14 МГц, применяя детектор тройного резонанса CPMAS Bruker 4 мм H/F/X BB. Спектр получали, применяя кросс-поляризацию протон/углерод-13 с переменной амплитудой (VACP) на частоте 80 кГц при времени контакта 3 мс. Другими экспериментальными параметрами, применяемыми для сбора данных, были: протонный 90 градусный импульс с частотой 100 кГц, развязка SPINAL64 на частоте 100 кГц, задержка импульса 30,0 с и усреднение сигнала для 2900 сканирований. Скорость вращения под магическим углом (MAS) устанавливали на 13 кГц. Перед преобразованием Фурье к спектру применяли лоренцево уширение линии на 30 Гц. Химические сдвиги представлены по шкале ТМС, применяя карбонильный углерод глицина (176,70 ppm) в качестве вторичного эталона.
Характеристические изотропные химические сдвиги углерода-13 для формы 2 наблюдали при 30,61, 32,60, 53,4022, 59,59, 67,21, 71,93, 88,50, 96,35, 104,47, 120,39, 121,95, 131,45, 153,31, 161,41, 163,36, и 166,70 ppm.
Фигура 3 представляет собой типичную термограмму ДСК кристаллической формы 1. Термограмма ДСК характеризуется эндотермой плавления с экстраполированной температурой начала разложения 256,9°C, пиковой температурой 257,2°C и энтальпией 127,1 Дж/г.
Физическая характеризация кристаллической формы 2 1-[(3 R ,4 S )-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида
Фигура 4 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 2 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, показывающей характеристические дифракционные пики, соответствующие межатомным расстояниям в ангстремах 13,9, 11,2, и 7,0 ангстрем. Форма 2 дополнительно характеризовалась межатомными расстояниями в ангстремах двойного пика при 6,0 и 5,9 ангстрем и другого двойного пика при 5,3 и 5,2 ангстрем.
Таблица 2. Положение характеристических пиков и соответствующее межатомное расстояние в ангстремах для кристаллической формы 2
Форму 2 охарактеризовывали на основании ее твердотельного спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) углерода-13 (смотри фигуру 5). Спектр углерода-13 регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker AV400, работающем на несущей частоте 400,14 МГц, применяя детектор тройного резонанса CPMAS Bruker 4 мм H/F/X BB. Спектр получали, применяя кросс-поляризацию протон/углерод-13 с переменной амплитудой (VACP) на частоте 80 кГц при времени контакта 3 мс. Другими экспериментальными параметрами, применяемыми для сбора данных, были: протонный 90 градусный импульс с частотой 100 кГц, развязка SPINAL64 на частоте 100 кГц, задержка импульса 17,0 с и усреднение сигнала для 5916 сканирований. Скорость вращения под магическим углом (MAS) устанавливали на 13 кГц. Перед преобразованием Фурье к спектру применяли лоренцево уширение линии на 30 Гц. Химические сдвиги представлены по шкале ТМС, применяя карбонильный углерод глицина (176,70 ppm) в качестве вторичного эталона.
Характеристические изотропные химические сдвиги углерода-13 для формы 2 наблюдали при 29,39, 30,67, 32,06, 52,40, 54,80, 59,92, 65,57, 67,64, 71,01, 72,30 88,52, 92,33, 93,02, 103,96, 121,32, 122,79, 130,85, 152,10, 162,16, 163,05, 164,45 и 168,12 ppm.
Фигура 6 представляет собой типичную термограмму ДСК кристаллической формы 2. Термограмма ДСК характеризуется эндотермой плавления с экстраполированной температурой начала разложения 251,8°C, пиковой температурой 252,9°C и энтальпией 124,6 Дж/г.
Физическая характеризация кристаллической гидратной формы 1-[(3 R ,4 S )-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида
Фигура 7 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической гидратной формы 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, показывающей характеристические дифракционные пики, соответствующие межатомным расстояниям в ангстремах 12,1, тройному пику при 7,0, 6,9 и 6,7 ангстрем и пику при 5,1 ангстрем. Гидратная форма дополнительно характеризовалась межатомными расстояниями в ангстремах 5,5, 4,1, 3,2 и 3,1 ангстрем.
Таблица 3. Положение характеристических пиков и соответствующее межатомное расстояние в ангстремах для кристаллического гидрата.
Гидрат охарактеризовывали на основании ее твердотельного спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) углерода-13. Спектр углерода-13 регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker AV400, работающем на несущей частоте 400,14 МГц, применяя детектор тройного резонанса CPMAS Bruker 4 мм H/F/X BB. Спектр получали, применяя кросс-поляризацию протон/углерод-13 с переменной амплитудой (VACP) на частоте 80 кГц при времени контакта 3 мс. Другими экспериментальными параметрами, применяемыми для сбора данных, были: протонный 90 градусный импульс с частотой 100 кГц, развязка SPINAL64 на частоте 100 кГц, задержка импульса 1,6 с и усреднение сигнала для 8000 сканирований. Скорость вращения под магическим углом (MAS) устанавливали на 13 кГц. Перед преобразованием Фурье к спектру применяли лоренцево уширение линии на 30 Гц. Химические сдвиги представлены по шкале ТМС, применяя карбонильный углерод глицина (176,70 ppm) в качестве вторичного эталона.
Характеристические изотропные химические сдвиги углерода-13 для гидрата наблюдали при 29,80, 30,52, 54,35, 60,67, 65,45, 70,62, 89,08, 92,52, 102,17, 121,96, 123,48, 131,05, 152,21, 163,46, 164,53 и 168,40 ppm.
Фигура 9 представляет собой типичную кривую ДСК кристаллической гидратной формы. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермами и одной экзотермой. Первая эндотерма с экстраполированной температурой начала разложения 27,4°C, пиковая температура 52,1°C и энтальпией 46,6 Дж/г является результатом дегидратации. Экзотерма с экстраполированной температурой начала разложения 164,1°C является результатом твердофазного перехода в форму 2. Эндотерма с экстраполированной температурой начала разложения 253,9°C, пиковой температурой 255,1°C и энтальпией 124,6 Дж/г является результатом плавления формы 2.
Относительная термодинамическая стабильность формы 1, формы 2 и гидрата
Форма 1 и форма 2 являются монотропно связанными. Форма 1 является более стабильной, чем форма 2. Гидрат является наиболее стабильной формой в водных растворах.
Оценка технологичности формы 1 и формы 2
Обе формы 1 и 2 являются физически и химически стабильными после 12 месяцев хранения при 40°C/75% относительной влажности (RH) и 55°C. Существует риск превращения формы 2 в гидрат при типичной температуре влажной грануляции, когда присутствует затравка гидрата. Исследования процесса кристаллизации в небольшом масштабе показали, что можно постоянно доставлять форму 1.
Форма 1 оставалась как форма 1 после суспендирования в МеОН в течение 3 недель при комнатной температуре (КТ). Когда ~10 мг каждой из формы 1 и формы 2 суспендировали в 1 мл МеОН при 50°C, полное превращение в форму 1 наблюдали через 4 дня.
Когда форму 2 суспендировали в 2-Ме-ТГФ, этилацетате, МеОН или МеОН/толуол (70:30 об/Об) при 50°C, добавляли затравку форму 1 через 14 дней и уравновешивали в течение дополнительных 14 дней (всего 28 дней), наблюдали полное превращение в форму 1. Частичное превращение наблюдали через 28 дней в этилацетате и изопропилацетате при 25°C. Это свидетельствует о том, что форма 1 является более термодинамически стабильной, чем форма 2.
Меньшая растворимость формы 1, чем формы 2, также указывала, что форма 1 представляет собой более стабильную форму:
Риск превращения в гидрат
Эксперименты с суспензией в воде, содержащей 5% SLS, применяли для оценки риска превращения форм во время влажной грануляции. Типичные условия влажной грануляции включают сушку при 60-70 ° C в течение 1,5-2 часов.
Суспензии, содержащие 20 мг/мл либо формы 1, либо формы 2 в 5% водном растворе лаурилсульфата натрия (SLS), затравливали 5% затравкой гидрата и контролировали на изменение формы с помощью РПД в течение 24 часов при комнатной температуре и при 80°C. Для образцов формы 1 не наблюдали роста пика гидрата, что указывает на то, что форма 1 является стабильной в течение 24 часов в присутствии гидрата при комнатной температуре и 80°C. В то время как рост пика гидрата не наблюдали для образцов формы 2 при 80°C, рост пика гидрата наблюдали для образцов формы 2 при комнатной температуре. Это указывает на то, что форма 2 является нестабильной в присутствии затравки гидрата при комнатной температуре. Данные результаты показали, что риск превращения формы в гидрат для формы 1 ниже, чем для формы 2, когда присутствует затравка гидрата.
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы (формы 1) 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой (РПД), содержащей по меньшей мере пять пиков в °2θ(±0,2), выбранных из группы, состоящей из 6,9, 13,9, 17,8, 19,6, 20,4, 20,9, 24,7, 25,0, 26,6 и 29,1. Способ включает осаждение кристаллической формы из раствора 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида и растворителя; где раствор греют при температуре кипения и затем охлаждают; причем растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, диметилацетамида или их смеси; и температура кипения составляет от 60 до 70°C, и раствор охлаждают до температуры ниже чем 25°C. Технический результат – термодинамически стабильная кристаллическая форма 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида. 3 табл., 9 ил., 2 пр.
Способ получения кристаллической формы (формы 1) 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой (РПД), содержащей по меньшей мере пять пиков в °2θ(±0,2), выбранных из группы, состоящей из 6,9, 13,9, 17,8, 19,6, 20,4, 20,9, 24,7, 25,0, 26,6 и 29,1, где способ включает осаждение кристаллической формы из раствора 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида и растворителя; где раствор греют при температуре кипения и затем охлаждают; причем растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, диметилацетамида или их смеси; и температура кипения составляет от 60 до 70°C, и раствор охлаждают до температуры ниже чем 25°C.
| Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
| Siu, T | |||
| et al | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60(23), | |||
