Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича Российский патент 2022 года по МПК A61K47/12 A61P7/06 

Описание патента на изобретение RU2784361C1

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии, и может быть использовано при лечении детей с синдромом Вискотта-Олдрича.

Известен способ лечения пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, к которому относится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRαβ+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1432-1440). Однако ТГСК показана не во всех клинических ситуациях, а в случае необходимости ее проведения, - поиск донора занимает длительное время, поэтому поддержание удовлетворительного соматического статуса пациента, в первую очередь, предупреждение жизнеугрожающих кровотечений, является крайне актуальной задачей. Из уровня техники известны также альтернативные методы лечения, такие как спленэктомия, терапия глюкокортикостероидами, курсы внутривенного иммуноглобулина (Rivers E, Worth A, Thrasher AJ, Burns SO. How I manage patients with Wiskott Aldrich syndrome. Br J Haematol. 2019 May;185(4):647-655). Описанные методы не демонстрируют достоверной эффективности и ассоциированы с рецидивом тромбоцитопении, и целым рядом тяжелых инфекционных осложнений (Rivers E., Worth A., Thrasher A.J., Burns S.O. Bleeding and splenectomy in Wiskott-Aldrich syndrome: A single-centre experience. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7:1042-1044). Также из уровня техники известны агонисты рецепторов тромбопоэтина, которые способствуют индукции пролиферации предшественников мегакариоцитов и образованию тромбоцитов путем связывания c-MPL-рецептором на мегакариоцитах и активации JAK2/STAT5 сигнального пути (Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M., Grainger J.D., Sevilla J., Blanchette V.S., et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol. 2015;2(8):e315-25).

Технический результат заключается в способе предупреждения жизнеугрожающих кровотечений без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед ТГСК за счет применения агониста рецептора тромбопоэтина.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения тромбоцитопении Вискотта-Олдрича под контролем гемограммы и биохимического анализов крови проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг.

Способ осуществляется следующим образом. С первого дня лечения пациентам назначается элтромбопаг в суточной дозе 2-3 мг/кг внутрь в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов.

Клинический пример. Пациент М., 2 лет, поступил в отделение иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 14.10.2019 г. по направлению врача-иммунолога с предварительным диагнозом: Первичный иммунодефицит.

В истории заболевания: при рождении была диагностирована кефалогематома теменной кости, в периферической крови выявлено снижение уровня тромбоцитов до 16 тыс. в 1 мкл. На первом месяце жизни дебютировал геморрагический синдром в виде множественной петехиальной сыпи, рецидивирующих носовых кровотечений. До 2 лет ребенку проводилась терапия высокодозовым иммуноглобулином для внутривенного введения, ежемесячно - пульс-терапия солу-медролом в дозе 30 мг/кг. На фоне лечения сохранялся геморрагический синдром, в общем анализе крови отмечалась тромбоцитопения до 25-35 тыс. в 1 мкл.

Состояние при поступлении средней степени тяжести; при осмотре отмечается кожный геморрагический синдром: множественная петехиальная сыпь по всему телу, экхимозы, гематомы в области голеней, лица.

При лабораторно-инструментальном обследовании. Общий анализ крови от 14.10.2019 г.: гемоглобин - 107 г/л, лейкоциты - 17 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,8 тыс./мкл, тромбоциты - 17 тыс./мкл.

Анализ пунктата костного мозга от 21.10.19 г.: пунктаты нормоклеточные, полиморфные по составу, содержат умеренное количество нейтрального жира и стромальных элементов. Единичные мегакариоциты скудно "шнуруют" тромбоциты. Нейтрофильный росток сохранен. Лимфоидный и моноцитраный ростки расширены. Эритроидный росток сужен.

Иммунофенотипирование клеток периферической крови от 15.10.2019 г.: CD4+ - 700 кл./мкл, CD8+ - 2280 кл./мкл, CD4+CD45RA+CD197+ - 349 кл./мкл, CD8+CD45RA+CD197+ - 112 кл./мкл, CD4+CD45RA-CD197- - 175 кл./мкл, CD8+CD45RA-CD197- - 346 кл./мкл, CD19+ - 640 кл./мкл, IgD-IgM-CD27+ - 30 кл./мкл, IgD+IgM+CD27+ - 31 кл./мкл, CD3-CD16+CD56+ - 1348 кл./мкл.

Определение продуктов перестройки генов Т-клеточного рецептора и иммуноглобулинов в периферической крови ТRЕС/КRЕС от 15.10.2019 г.: TREC - 196 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1200-11000), KREC - 3632 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1300-14000).

Сывороточные иммуноглобулины: IgA - 1,4 г/л, IgG - 13,7 г/л, IgM - не детектируется, IgE - 78 Ед/мл.

Определение внутриклеточной экспрессии WASP лимфоцитами от 16.10.19 г.: экспрессия WASP сохранена в 16% CD8+ лимфоцитов. В остальных лимфоцитах экспрессия белка WAS отсутствует.

Молекулярно-генетический анализ от 15.10.19 г. (прямое секвенирование по Сенгеру): в гене WAS в 8 интроне обнаружена замена c.777+1G>A, ранее описанная, приводящая к разрушению донорного сайта сплайсинга 8 экзона.

МРТ головного мозга от 30.08.2020: МР-признаки мультифокальных микрокровоизлияний в обоих полушариях переднего мозга и единичного в ножке мозжечка слева.

На основании проведенного обследования установлен клинический диагноз: первичный иммунодефицит - синдром Вискотта-Олдрича (мутация гена WAS c.777+1G>A в гемизиготном состоянии).

Назначено лечение:

1. Элтромбопаг 3 мг/кг (37,5 мг)

Внутрь ежедневно в течение 10 месяцев до проведения ТГСК.

На фоне проводимой терапии отмечалось купирование геморрагического синдрома, повышение количества тромбоцитов до 122 тыс. в 1 мкл максимально за время наблюдения, признаков токсичности на фоне приема препарата не отмечалось.

При обследовании

Состояние при поступлении. Отмечается минимальный кожный геморрагический синдром в виде единичных экхимозов в области голеней, лица.

Общий анализ крови от 25.08.2020 г.: гемоглобин - 100 г/л, лейкоциты - 16 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,5 тыс./мкл, тромбоциты - 75 тыс./мкл.

Биохимическое исследование крови от 25.08.2020 г. - без патологии.

В сравнении с общим анализом крови от 14.10.2019 г. наблюдается положительная динамика в виде повышения количества тромбоцитов до 75 тыс. в 1 мкл, новых кровоизлияний по данным МРТ головного мозга не выявлено. 16.09.2020 г. проведена ТГСК от гаплоидентичного донора с процессингом трансплантата TCR ab/CD19 деплецией.

Эффект от лечения положительный.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данном клиническом примере благодаря применению агониста рецептора тромбопоэтина (элтромбопага) удалось добиться выраженного клинического эффекта в виде купирования геморрагического синдрома, а также поддержания адекватного уровня тромбоцитов с целью предотвращения жизнеугрожающих кровотечений и проведения дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сочетание средств патогенетического действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича.

Терапия агонистом рецептора тромбопоэтина представляет собой новый терапевтический подход для коррекции тяжелой тромбоцитопении и предотвращения рецидивирующих кровотечений у детей с синдромо Вискотта-Олдрича.

Похожие патенты RU2784361C1

название год авторы номер документа
Способ лечения иммунной тромбоцитопении 2018
  • Зотова Ирина Ивановна
  • Капустин Сергей Игоревич
  • Грицаев Сергей Васильевич
  • Бессмельцев Станислав Семенович
  • Чечеткин Александр Викторович
RU2703458C1
ТЕСТ-СИСТЕМА И СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ТРОМБОПОЭТИНА ЧЕЛОВЕКА 2023
  • Сапарова Валерия Бяшимовна
  • Афанасьева Алина Николаевна
  • Шитикова Виктория Олеговна
  • Макаренко Игорь Евгеньевич
RU2810503C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АМЕГАКАРИОЦИТАРНОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ 2012
  • Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович
  • Волошин Сергей Владимирович
  • Шмидт Александр Владимирович
  • Шуваев Василий Анатольевич
  • Фоминых Михаил Сергеевич
  • Кувшинов Алексей Юрьевич
  • Зотова Ирина Ивановна
  • Кузяева Анастасия Александровна
  • Запреева Ирина Михайловна
RU2519745C2
GDF-15 КАК ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ БИОМАРКЕР ТОКСИЧНОСТИ 2016
  • Гюррайро Нельсон
  • Майлле Кристоф
  • Вюртнер Йенс
RU2741390C2
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АВАТРОМБОПАГА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2020
  • Балабаньян Вадим Юрьевич
  • Фазылов Марат Феликсович
RU2769863C1
Малообъемный метод экстракорпоральной фотохимиотерапии 2021
  • Курникова Елена Евгеньевна
  • Кумукова Ирина Борисовна
  • Трахтман Павел Евгеньевич
  • Новичкова Галина Анатольевна
RU2791659C1
Способ лечения тромбоцитопении при коронавирусной инфекции 2022
  • Дудина Галина Анатольевна
  • Чудных Сергей Михайлович
  • Глущенко Дмитрий Юрьевич
  • Тагиева Эльнара Умудовна
  • Петрова Елена Станиславовна
RU2783888C1
Способ снижения токсических и инфекционных осложнений при лечении больных с множественной миеломой 2020
  • Жернякова Анастасия Андреевна
  • Кострома Иван Иванович
  • Грицаев Сергей Васильевич
  • Чечеткин Александр Викторович
  • Бессмельцев Станислав Семенович
  • Чурилова Ирина Васильевна
  • Леонова Наталья Викторовна
RU2773740C2
СПОСОБ ПУНКЦИИ ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОЙ ПАЗУХИ 2018
  • Карпищенко Сергей Анатольевич
  • Долгов Олег Игоревич
  • Афанасьев Борис Владимирович
RU2702459C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АВАТРОМБОПАГА 2019
  • Балабаньян Вадим Юрьевич
  • Фазылов Марат Феликсович
  • Нестерук Владимир Викторович
RU2709496C1

Реферат патента 2022 года Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей. Способ включает контроль гемограммы и биохимического анализов крови, при этом проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Использование изобретения позволяет предупредить жизнеугрожающие кровотечения без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 784 361 C1

Способ лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей, включающий контроль гемограммы и биохимического анализов крови, отличающийся тем, что проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2784361C1

АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ-МИМЕТИКИ ТРО/ЕРО 2010
  • Спрингхорн, Джереми, П.
  • Гиз, Дэвид
RU2559526C2
СПОСОБЫ И ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ РОСТА И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ МЕГАКАРИОЦИТОВ 1995
  • Бартли Тимоти Д.
  • Богенбергер Джейкоб М.
  • Боссельман Роберт А.
  • Хант Памела
  • Кинстлер Олаф Б.
  • Самал Бабру Б.
RU2158603C2
Автомат для отпуска штучных товаров 1928
  • Мнухин И.Х.
SU18983A1
БАРЫЧЕВА Л
Ю
и др
Синдром Вискотта - Олдрича// Медицинский вестник Северного Кавказа
Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами 1924
  • Ф.А. Клейн
SU2017A1
GABELLI M
et al
Eltrombopag use in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome// Pediatr Blood Cancer
Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами 1924
  • Ф.А. Клейн
SU2017A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами 1924
  • Ф.А. Клейн
SU2017A1

RU 2 784 361 C1

Авторы

Новичкова Галина Анатольевна

Щербина Анна Юрьевна

Хорева Анна Леонидовна

Даты

2022-11-23Публикация

2021-10-04Подача