ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-{ 3-[2-(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)ГИДРАЗОНО]-5-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-ФУРАНИЛИДЕН} УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2022 года по МПК C07D307/30 A61K31/15 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов, а именно к метиловому эфиру 2-{3-[2-(дифенилметилен)гвдразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты 1:

обладающего противовоспалительной активностью и низкой токсичностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран диклофенак формулы 2:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-метилен-5-фенилфуран-3(2Н)-онов веществ с выраженным противовоспалительным действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют методике, описанной ранее [В.В. Залесов, А.Е. Рубцов, О.А. Быстрицкая, Журнал органической химии, 2007, том 43, №9, сс. 1418-1419]. Метиловый эфир 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты (1). Смесь 3,64 г (0.01 моль) 5-арил-3-[2-(дифенилфенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-3Н-фуран-2-она и 3,34 г (0.01 моль) метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана кипятили в 10 мл безводного толуола в течение 3 ч. Осадок был отфильтрован и перекристаллизован из ацетонитрила. Красные кристаллы. Выход 1.8 г (44%); т.пл. 129-130°С (MeCN). ИК спектр, v, см^-1: 1716 (СООМе), 1668, 1612, 1585 (C=N, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.35 с (3Н, С-СН₃), 3.73 с (3Н, О-СН3), 5.9 с (1H, СН), 6.74 с (1H, СН), 7.5 м (14Н, аром.). Найдено, %: С 76.84; Н 5.14; N 6.51. C₂₇H₂₂N₃O₃. Вычислено, %: С 76.76; Н 5.25; N 6.63. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (1) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с диклофенаком в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина СЕ. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т. 49. - №1. С. 123]

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противовоспалительная активность и токсичность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную противовоспалительную активность и значительно менее токсичен, чем препарат сравнения – диклофенак (2). Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного средства.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов. Раскрыто применение метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства. Изобретение обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект при низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Применение метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты

в качестве противовоспалительного средства.