Применение 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07D487/10 A61K31/407 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса 1,7-диазаспиро[4.4]нонанов, проявляющих противомикробную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза заявленных соединений - 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиоацетамидом в среде инертных апротонных растворителей (Степанова Е.Е., Масливец А.И., Кобелев А.И., Баландина С.Ю.; ФГБОУ ВО «ПГНИУ». Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов. Патент № 2627276 RU, МПК C07D 487/10. № 2016120531; Заявл. 25.05.2016; опубл. 04.08.2017., Бюл. № 22), образующихся по следующей схеме:

Ar=Ph (a,b), С₆Н₄С1-4 (с), X=Н (а,с), C1 (b).

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - выявлена ранее не известная противомикробная активность соединения 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона.

Технический результат достигается получением соединения 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона путем взаимодействия 3-бензоил-3,3а-дигидро-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона 1 с тиоацетамидом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении в апротонном растворителе, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. 4-бензоил-3-гидрокси- 1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (2)

В круглодонную колбу на 10 мл, оснащенной обратным водным холодильником и хлоркальцевой трубкой, добавляли 250 мг пирролдиона 1 и 59 мг тиоацетамида, затем растворяли в 4 мл сухого ацетонитрила, кипятили в течение 2 ч при нагревании (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона), после охлаждали при -20°С для выпадения осадка, образовавшийся осадок соединения 2 отфильтровывали, промывая холодным ацетонитрилом. Выход 49,2%, мелкокристаллический осадок светло-желтого цвета, т.пл 182-185°С (разл., ацетонитрил).

Соединение (2) C₂₀H₁₄N₂O₅S.

Найдено, %: С 60.89; Н 3.55; N 7.13.

Вычислено, %: С 60.91; Н 3.58; N 7.10.

Соединение (2) мелкокристаллическое вещество светло-желтого цвета, растворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 2 на наличие противомикробной активности

В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал:

- соединение 2 обладает выраженной ингибирующей активностью в концентрации 15,6-31,2 мкг/мл в отношении культуры S. aureus и С. albicans.

Изобретение относится к применению 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона общей формулы:

, проявляющих противомикробную активность. Технический результат: выявлена ранее не известная противомикробная активность соединения 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона. 1 табл., 2 пр.

Применение 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-диона,

обладающего противомикробной активностью.