Способ диагностики аллергической тяжелой бронхиальной астмы Российский патент 2022 года по МПК G01N33/564 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, а именно к аллергологии, иммунологии, терапии, и может быть использовано для фенотипирования тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) при отборе пациентов на генно-инженерную биологическую терапию.

Уровень техники

В настоящее время для диагностики и фенотипирования тяжелой бронхиальной астмы используются 3 основных метода диагностики: сбор аллергологического анамнеза, проведение кожных аллергопроб и определение специфических иммуноглобулинов Е (IgE) к подозреваемым по анамнезу аллергенам.

Сбор аллергологического анамнеза включает:

• выявление четкой связи развития болезни и ее манифестации с воздействием определенного причинного фактора (аллергена), исчезновение симптомов при элиминации этого фактора и возобновление симптомов при повторном контакте;

• выявление предположительно этиологически значимых аллергенов;

• выявление факторов риска, способствующих развитию аллергического заболевания;

• выявление наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям (наличие у близких родственников бронхиальной астмы и/или аллергического ринита и/или экземы и/или крапивницы, отека Квинке, наличие гиперчувствительности к пищевым продуктам и/или лекарственным средствам, насекомым); у больных аллергическими заболеваниями наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям встречается в 2-3 раза чаще, чем у здоровых лиц;

• определение наличия у пациента других аллергических заболеваний;

• выявление влияния факторов окружающей среды (климата, погоды, физических факторов) на развитие и течение заболевания;

• определение сезонности симптомов заболевания;

• выявление влияния бытовых факторов на развитие и течение заболевания - сырость в помещении, наличие мягкой мебели и ковров, домашних животных, рыб и птиц;

• определение связи симптомов с приемом пищи и/или лекарственными препаратами, с профессиональными факторами;

• оценка клинического эффекта от применения противоаллергических средств и/или элиминации аллергенов.

При оценке данных аллергологического анамнеза делается предположение об аллергическом или неаллергическом варианте бронхиальной астмы. Аллергический механизм развития должен быть подтвержден результатами кожных проб и/или специфическими IgE.

Кожные пробы выполняются чаще всего на внутренней поверхности предплечья скарификацией поверхностных слоев кожи (или методом укола) и нанесением капель стандартизованных аллергенов в места скарификации. Оценка результатов происходит через 20 минут экспозиции аллергенов в соответствии с данными таблицы №1.

Положительные кожные пробы (от + до ++++) выявляют причинно-значимый аллерген в случае сочетания с данными анамнеза. Если при сборе анамнеза пациент не отмечает связи симптомов астмы с воздействием аллергена, на который получен положительный результат кожных проб, то данная сенсибилизация расценивается как латентная (клинически незначимая).

Однако есть ограничения использования кожных проб: нельзя проводить в период обострения аллергических, соматических, хронических инфекционных, аутоиммунных заболеваний, в период острых инфекционных заболеваний; требуют отмены некоторых препаратов (антигистаминные per os, системные ГКС). В случае тяжелой бронхиальной астмы часто невозможно проведение кожных проб как метода in vivo диагностики из-за неконтролируемости заболевания или приема системных ГКС. Кроме того, для проведения данного вида исследования требуется: специально оборудованный кабинет, обученный медицинский персонал, наличие реагентов, временной фактор (для кожного тестирования требуется в среднем 30 минут на пациента; после тестирования пациент должен находиться рядом с процедурным кабинетом в течение 30-40 минут для оказания помощи в случае возможных осложнений), что тоже можно отнести к недостаткам данного исследования. Существует риск обострения аллергического заболевания, развития анафилаксии. Кроме этого, возможны ложно-положительные реакции, связанные с раздражением кожи при скарификации.

При невозможности проведения кожных аллергопроб или при несовпадении результатов кожного тестирования с данными аллергоанамнеза, проводят определение специфических IgE к аллергенам в крови. Пациент сдает венозную кровь. Результат считается положительным при уровне специфического IgE≥0,35 kU_A/l. Клиническая значимость выявленной сенсибилизации также оценивается в совокупности с данными аллергоанамнеза.

Недостатки определения специфических IgE: исследования необходимо проводить отдельно на каждый указанный в анамнезе аллерген, поэтому необходимо четкое указание на конкретный причинно-значимый аллерген; при большом количестве подозреваемых аллергенов обследование достаточно дорогое.

Спектр аллергенов, используемых в диагностике, зависит от данных аллергоанамнеза. Так в случае тяжелой бронхиальной астмы необходимо определять специфические IgE к респираторным аллергенам: бытовым (домашняя пыль, библиотечная пыль, клещи домашней пыли), эпидермальным (аллергены кошки, собаки и других животных), пыльцевым (пыльца деревьев, луговых и сорных трав), аллергенам плесневых грибков.

Поставленная задача: упростить (сократить количество этапов диагностики), удешевить и сделать способ более доступным, при сохранении информативности:

• упростить выявление пациентов с аллергическим фенотипом ТБА для проведения генно-инженерной биологической терапии на этапе скрининга ТБА, применяя тест Фадиатоп;

• сократить перечень противопоказаний для проведения аллергодиагностики пациентам с ТБА, заменив проведение аллергопроб и определение специфических IgE в крови пациентов на тест Фадиатоп;

• удешевить выявление аллергической ТБА, заменив проведение аллергопроб и определение специфических IgE в крови пациентов на тест Фадиатоп. Сущность изобретения

Выявление аллергического фенотипа ТБА с помощью сбора аллергологического анамнеза в сочетании с лабораторным тестом Фадиатоп при отборе пациентов с ТБА на генно-инженерную биологическую терапию. Если уровень специфических IgE≥1,53 PAU/l, то диагностируют аллергический фенотип ТБА и назначают анти-IgE препарат.

Фадиатоп - исследование, в ходе которого измеряются специфические иммуноглобулины Е в крови (пациент сдает венозную кровь) к наиболее распространенным ингаляционным аллергенам: береза бородавчатая, тимофеевка луговая, полынь обыкновенная, амброзия высокая, перхоть кошки, перхоть собаки, перхоть лошади, D. pteronyssinus, D. farinae, Alternaria altemata, Cladosporium herbarum. Результат считается положительным (в пользу аллергического механизма астмы) при уровне специфических IgE≥0,35 PAU/l.

При проведении исследования информативности Фадиатопа в фенотипировании тяжелой бронхиальной астмы для отбора пациентов на иммунобиологическую терапию в реальной клинической практике мы показали, что результат теста Фадиатоп у пациентов в группах аллергической и смешанной (аллергическая и неаллергическая) тяжелой бронхиальной астмы статистически значимо превышал результаты данного теста у пациентов с неаллергической астмой (р<0,001) (Таблица 2). При слабо-положительном результате Фадиатоп теста у пациента с ТБА нет клинически значимой реакции.

В ROC-анализе мы выявили пороговое значение результатов Фадиатоп теста 1,530 PAU/l, при котором прогнозируется наличие положительного аллергоанамнеза, т.е. при значении результатов Фадиатоп теста выше данной величины или равном ей проявляется клинически значимая реакция при контакте пациента с аллергеном, что подтверждает наличие аллергической тяжелой бронхиальной астмы. Чувствительность и специфичность модели составили 67,4% и 93,8%, соответственно.

Сравнение диагностической информативности методов проводилось по отдельности и в комбинациях в зависимости от фенотипа астмы. Фадиатоп показал чувствительность 90,9%, что уступает чувствительности сбора аллергоанамнеза и стандартных методов (по 100% каждый). Но специфичность теста Фадиатоп 75% оказалась выше специфичности сбора анамнеза и стандартных методов (по 66,7% каждый соответственно). Сочетание Фадиатоп теста со сбором аллергоанамнеза повышает специфичность диагностики аллергического фенотипа ТБА до 91,7% (Таблица 3).

Если проранжировать результаты характеристик методов и их комбинаций, то Фадиатоп уступает. Но в комбинации с аллергоанамнезом показывает информативность на уровне комбинации аллергоанамнеза со стандартными методами (кожные пробы и специфические IgE) (Таблица 4).

При сравнении чувствительностей и специфичностей методов не удалось доказать превосходство теста Фадиатоп относительно сбора аллергоанамнеза и стандартных методов (кожные пробы и специфические IgE). Однако, исследование non-inferiority показало, что чувствительность теста Фадиатоп не хуже сбора аллергоанамнеза и стандартных методов диагностики. Также была рассчитана экономическая эффективность Фадиатопа в сравнении со стандартными методами. Средняя стоимость обследования одного пациента методом Фадиатоп дешевле, чем обследование методом кожных проб в 1,9 раза и специфическими IgE к каждому аллергену в 4,1 раза (Таблицы 5, 6, 7).

Таким образом, при использовании теста Фадиатоп в комбинации с аллергоанамнезом, отпадает необходимость в инвазивном и, потенциально опасном для тяжелых больных астмой, кожном тестировании и, к тому же, сокращается период диагностики, а также в связи с меньшей стоимостью теста Фадиатоп по сравнению с кожными тестами и определением специфических IgE к аллергенам, можно рекомендовать в клиническую практику новый способ разграничения аллергической и неаллергической бронхиальной астмы методами сбора аллергоанамнеза с тестом Фадиатоп при фенотипировании тяжелой бронхиальной астмы для проведения иммунобиологической терапии.

Осуществление изобретения

Пример 1.

Пациент М., 34 года, страдает бронхиальной астмой с 5-летнего возраста, когда появились приступы удушья при контакте с кошкой. С 10 лет стали отмечаться симптомы риноконъюнктивита в мае ежегодно. С двух лет у пациента - атопический дерматит, ремиссия с 15 лет. У бабушки пациента - бронхиальная астма, у двоюродной сестры - аллергический ринит на пыльцу трав. В детстве по поводу астмы получал терапию низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с контролем симптомов. В возрасте 12 лет проводились кожные пробы с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами - со слов пациента выявлена сенсибилизация на шерсть кошки, пыльцу деревьев (бланк с результатами утерян). С подросткового возраста отмечает ухудшение течения астмы - стали появляться эпизоды обострений во время ОРВИ и в период цветения деревьев, требующие назначения системных ГКС, госпитализаций. Последние 3 года получает терапию 4-й ступени: средние дозы ИГКС + длительно действующий В2-агонист (ДДБА), круглогодично потребность в сальбутамоле 3-4 р/сут, ночные симптомы 2-3 р/нед, обострения 2 р/год с в/в введением ГКС. Пациент направлен для рассмотрения вопроса о назначении генно-инженерной биологической терапии.

Сбор аллергоанамнеза включал:

С учетом аллергоанамнеза у пациента - аллергическая тяжелая бронхиальная астма. Подтверждение аллергического механизма осуществляем с помощью Фадиатоп теста (кожные пробы в данном случае провести нельзя из-за неконтролируемого течения астмы)

Результат Фадиатоп теста - 8,03 PAU/l,

т.е. уровень специфических IgE≥1,53 PAU/l.

У пациента диагностируют аллергическую тяжелую бронхиальную астму, т.е. комбинация аллергоанамнеза и Фадиатоп теста позволила подтвердить аллергический механизм бронхиальной астмы и назначить генно-инженерный биофармацевтический анти-IgE препарат, показанный при аллергической астме.

Пример 2.

Пациентка А., 48 лет, страдает бронхиальной астмой с 40 лет. Течение астмы с самого начала тяжелое, неконтролируемое на терапии 5-й ступени (ИГКС в высокой дозе + ДДБА + монтелукаст), потребность в бронхолитиках 5-6 р/сут, обострения астмы 3-4 р/год. Пациентка отрицает аллергические заболевания у себя и родственников. Реакции на животных, цветение растений, пищу и лекарства пациентка не отмечала.

Проведение кожных проб противопоказано из-за неконтролируемого течения астмы. Определение специфических IgE затруднительно, так как в анамнезе нет указания на определенные причинно-значимые аллергены.

Проведены исследования с помощью Фадиатоп теста.

Результат Фадиатоп теста - 0,08 PAU/l,

т.е. уровень специфических IgE<1,53 PAU/l.

У пациентки диагностируют не аллергическую тяжелую бронхиальную астму.

Отрицательный аллергоанамнез и отрицательный результат теста Фадиатоп подтверждают неаллергическую природу астмы. Пациентке показан препарат анти-IL5.

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет упростить и ускорить проведение фенотипирования тяжелой бронхиальной астмы, что важно для выбора иммунобиологического препарата при лечении, кроме того способ достаточно информативный, а так же более экономичный в сравнении с аналогами: кожные пробы и исследования отдельных специфических IgE.

Используемая литература.

1. Хаитов Р.М. и др. Аллергология и клиническая иммунология // Клинические рекомендации / P.M. Хаитов, Н.И. Ильина - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2019.

2. Хаитов P.M. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике аллергических заболеваний / под ред. P.M. Хаитова - Москва. - 2015.

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, иммунологии, терапии, и может быть использовано для диагностики аллергической тяжелой бронхиальной астмы. Проводят сбор аллергологического анамнеза и исследование венозной крови больного. В крови пациента измеряют специфические иммуноглобулины Е - IgE к распространенным ингаляционным аллергенам: береза бородавчатая, тимофеевка луговая, полынь обыкновенная, амброзия высокая, перхоть кошки, перхоть собаки, перхоть лошади, D. pteronyssinus, D. farinae, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, используя тест Фадиатоп. При уровне специфических IgE ≥ 1,53 PAU/l диагностируют аллергическую тяжелую бронхиальную астму. При IgE < 1,53 PAU/l и отрицательном аллергоанамнезе - неаллергическую тяжелую бронхиальную астму. Способ обеспечивает возможность упростить (сократить количество этапов диагностики), удешевить и сделать способ более доступным при сохранении информативности за счет проведения теста Фадиатоп - исследования, в ходе которого измеряют специфические IgE в крови пациентов. 7 табл., 2 пр.

Способ диагностики аллергической тяжелой бронхиальной астмы, включающий сбор аллергологического анамнеза и исследование венозной крови больного, отличающийся тем, что в крови пациента измеряют специфические иммуноглобулины Е - IgE к распространенным ингаляционным аллергенам: береза бородавчатая, тимофеевка луговая, полынь обыкновенная, амброзия высокая, перхоть кошки, перхоть собаки, перхоть лошади, D. pteronyssinus, D. farinae, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, используя тест Фадиатоп, и при уровне специфических IgE ≥ 1,53 PAU/l диагностируют аллергическую тяжелую бронхиальную астму, при IgE < 1,53 PAU/l и отрицательном аллергоанамнезе - неаллергическую тяжелую бронхиальную астму.