Способ выбора таргетной терапии при хронических Т2-воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух Российский патент 2024 года по МПК A61K39/395 A61P29/00 A61P37/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается персонализированного выбора вида генно-инженерной биологической терапии хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух для пациентов, имеющих показания к таргетной терапии.

В настоящее время международный согласительный документ EPOS 2020 дает рекомендации по отбору пациентов на таргетную терапию, но не дает рекомендаций, какой вид таргетной терапии выбирать в зависимости от фенотипа хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух (ХВЗН): анти-IgE или анти-IL4R,13 или анти-IL5 терапию [1]. Кроме этого, ни одна из предложенных ныне классификаций ХВ3Н также не позволяет осуществить персонализированный выбор генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ).

В международном согласительном документе EPOS 2020 предложена классификация хронического риносинусита, включающая следующие варианты (не являются взаимоисключающими):

1. хронический аллергический ринит (АР) с синуситом;

2. хронический эозинофильный риносинусит с назальными полипами;

3. хронический нейтрофильный риносинусит с назальными полипами;

4. хронический риносинусит без назальных полипов;

5. аллергический риносинусит с грибковой гиперчувствительностью;

6. хронический риносинусит, ассоциированный с другими системными заболеваниями.

Использование данной классификации недоступно для многих клиницистов, так как включает довольно обширный объем специфических исследований.

Известна классификация, предложенная группой ученых Университета Маккуори (Сидней) [2], которая предполагает деление хронических риносинуситов (ХРС) на 3 группы:

1. Аллергическое (IgE-опосредованное) воспаление дыхательных путей;

2. Эозинофильное воспаление дыхательных путей;

3. Неэозинофильное воспаление дыхательных путей.

По данной классификации в первую группу входят пациенты с ранним дебютом назальных симптомов (до 20 лет), у которых, как правило, не отмечается аносмия, и которые имеют сопутствующую аллергопатологию (бронхиальная астма в детском возрасте, атопический дерматит, симптомы конъюнктивита). При оценке сенсибилизации - это, зачастую, моносенсибилизированные пациенты с бытовой аллергией. Также, эти пациенты имеют специфическую эндоскопическую (отек средней носовой раковины, возможно, полипоидные изменения носовых раковин и перегородки, отсутствие густого муцина) и гистологическую картину (повышенная тканевая эозинофилия, часто без активации (нет эозинофильных агрегатов и кристаллов Шарко-Лейдена)), в лабораторных анализах часто - нормальный уровень эозинофилов в общем анализе крови, повышенный общий и специфический IgE. При проведении рентгенографии придаточных пазух носа (ППН) часто отмечается центральное утолщение перегородки и носовых раковин, снижающееся к периферии.

Ко второй группе относятся пациенты с дебютом симптомов в среднем 30-50 лет; иногда дебют - после респираторного вируса. Такие пациенты не отмечают симптомов ринита до этого периода или, если имеют аллергию, то она, как правил, ограничивается детским возрастом, аносмия с положительным ответом на лечение глюкокортикостероидами. Часто пациенты данной группы отмечают обострение симптомов, вызванные приемом пищи и алкоголем. Бронхиальная астма (БА) возникает одновременно с клиникой хронических риносинуситов. При эндоскопии отмечаются: множественные полипы мелкие и крупные среднего носового хода, эозинофильный муцин, вторичный гнойный. При лучевой диагностике - пансинусит.Также характерны: повышенная тканевая эозинофилия (>10 клеток в поле зрения), эозинофильные агрегаты и кристаллы Шарко-Лейдена, эозинофилия сыворотки крови. При проведении аллергодиагностики: либо отрицательные результаты sIgE, либо определяется полисенсибилизация.

Для третьей группы пациентов характерно начало назальных симптомов в возрасте старше 50 лет, преимущественно женского пола, страдающие ожирением, часто отмечают кашель. Бронхиальная астма у таких пациентов, как правило, плохо отвечает на лечение глюкокортикостероидами. На рентгенограммах придаточных пазух носа (ППН) картина не отличима от эозинофильного воспаления (пансинусит). При эндоскопии: визуализируются полипы или полипоидный отек, гнойные выделения, нет эозинофильного муцина; при лабораторном обследовании/скарификационных кожных тестах - без сенсибилизации, тканевой эозинофилии.

Предлагая данную классификацию, авторы допускают дальнейшие вариации в подходах к фенотипированию хронических риносинуситов.

В Клинических рекомендациях (КР, Российская Федерация) по лечению полипозного риносинусита (ПРС), утвержденных в 2014 году, где ПРС рассматривается, как синдром, предложена классификация Г.З. Пискунова [3], в которой особая роль уделяется нарушению аэродинамики полости носа. Автор предложил разделить ПРС с учетом этиопатогенетического принципа на следующие группы:

1. ПРС в результате нарушения аэродинамики в полости носа и околоносовых пазух;

2. ПРС в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух;

3. ПРС в результате грибкового поражения слизистой оболочки;

4. ПРС в сочетании с бронхиальной астмой;

5. ПРС при муковисцидозе и синдроме Картагенера.

Однако, и здесь существуют сложности определения фенотипа. По данным эпидемиологических исследований, среди больных ПРС бронхиальную астму (БА) диагностируют в 45-76% случаев. Стоит отметить, что у части пациентов дебют болезни может начинаться с развития назальных полипов и только со временем присоединяется легочная симптоматика, а у 10% больных данные заболевания дыхательных путей выявлялись одновременно. Таким образом, фенотип может меняться со временем, вследствие этого прогнозирование тяжелого течения, требующего таргетной терапии, у впервые выявленного пациента весьма затруднительно.

В отечественных Клинических рекомендациях от 2019 года (не утверждены, представлены для рассмотрения) - не приводится классификация ПРС по этиологическому принципу, но отмечаются эндоскопическая картина, выраженность обтурации, гистологические различия и дается комментарий о том, что единая классификация ПРС в настоящее время отсутствует.С учетом этого обстоятельства, представленные варианты стадирования патологического процесса рекомендуют в качестве инструмента, способствующего формулированию клинического диагноза, определению лечебной тактики и оценке ее эффективности [4].

Таким образом, в настоящее время отсутствует простой понятный и доступный для практических врачей механизм персонализированного выбора вида ГИБТ для больных с ХВЗН, которым, согласно рекомендациям EPOS 2020, показана таргетная терапия.

Задача изобретения: персонализирование выбора вида генно-инженерной биологической терапии при хронических воспалительных заболеваниях носа и околоносовых пазух у пациентов с показаниями к таргетной терапии, путем оптимизации выделения фенотипов (анти-IgE или анти-IL4R,13 или анти-IL5 терапии) ХВ3Н, в основе которых лежит Т2-воспаление для повышения эффективности лечения.

Для решения оптимизации выделения фенотипов хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух (ХВЗН), в основе которых лежит Т2-воспаление, были выделены аллергический, смешанный (сочетание неаллергического - эозинофильного и аллергического механизмов Т2-воспаления) и эозинофильный фенотипы.

При исследовании все пациенты, отобранные для проведения иммунобиологической терапии, имели признаки Т2-воспаления, определенные EPOS 2020 (наличие сенсибилизации с положительным аллергоанамнезом и/или эозинофилию периферической крови >250 кл/мкл, и/или эозинофилы в назальном секрете >10 клеток в поле зрения), так как в настоящее время для лечения ХВ3Н применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), направленные на Т2-воспаление.

Диагноз аллергический риносинусит (АР) определялся по данным клинико-аллергологического обследования, согласно клиническим рекомендациям по АР, утвержденным в 2018 г. с последующими изменениями [5, 6]. Критерии диагноза: наличие ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в полости носа, развивающиеся под действием аллергена; или наличие положительного аллергологического анамнеза в сочетании с положительными кожными аллерготестами; или сочетание положительного аллергоанамнеза и положительного клинически значимого специфического IgE; или положительный аллергоанамнез в сочетании с положительным тестом на ингаляционные аллергены «Фадиатоп».

Диагноз хронического риносинусита (ХРС) с носовыми полипами (ХРсПН) и без полипов (ХРбПН) устанавливался, согласно критериям EPOS 2020: не менее 12 недель сохранение двух или более симптомов, к которым относятся заложенность носа/затрудненное носовое дыхание; выделения из носа (передняя/задняя ринорея); боль/давление в области лица; снижение или потеря обоняния; наличие назальных полипов подтверждается в ходе эндоскопического осмотра полости носа и/или по результатам компьютерной томографии придаточных пазух носа (снижение пневматизации пазух носа за счет утолщенной полипозной слизистой оболочки). При исследовании были выбраны наиболее значимые критерии выделения фенотипов ХВЗН (табл.1).

Для подтверждения правильности выделения аллергического, смешанного и эозинофильного фенотипов для определения вида ГИБТ нами была проведена оценка эффективности трех основных видов таргетной терапии при ХВЗН: анти-IgE, анти-IL4R,13 и анти-IL5-терапии. При этом выбор анти-IgE терапии у пациентов с аллергическим фенотипом ХВЗН обусловлен способностью анти-IgE-препарата (омализумаб) блокировать молекулу IgE и соответственно весь каскад аллергического ответа; выбор стартовой ГИБТ в виде анти-IL5-терапии меполизумабом у пациентов с неаллергическим (эозинофильным) фенотипом ХВ3Н объясняется ведущей ролью IL5 в мобилизации эозинофилов из костного мозга и формировании эозинофильного воспаления в дыхательных путях; выбор анти-IL4R,13-препарата (дупилумаб) в качестве стартовой ГИБТ у больных со смешанным фенотипом ХВ3Н обосновывается способностью данного ГИБП блокировать как механизмы выработки IgE, так и кумуляцию эозинофилов в дыхательных путях.

Для оценки выраженности симптомов и их влияния на качество жизни пациентов использовался международный валидизированный опросник SNOT22 [7].

В исследовании по оценке эффективности анти-IgE-терапии омализумабом в реальной клинической практике приняли участие 26 пациентов. У больных с аллергическим фенотипом ХВЗН (АР) на фоне проводимого лечения было выявлено статистически значимое уменьшение тяжести симптомов АР и улучшение качества жизни (р=0,002, критерий Уилкоксона): исходно SNOT-22 составлял 44,5 баллов (Q1-Q3: 27,2-55,2), спустя 4 мес.терапии - 27 баллов (Q1-Q3: 17,5-44,0) [8].

В исследовании по оценке эффективности анти-IL5 -терапии (меполизумаба) приняли участие 19 пациентов. У больных с неаллергическим (эозинофильным) фенотипом ХВ3Н (ХРС+/-полипы) наблюдалось статистически значимое уменьшение тяжести симптомов ХВЗН и улучшение качества жизни (р<0,001, критерий Фридмана): SNOT-22 до терапии составлял 55,0 баллов (Q1-Q3: 32,50 - 70,50), спустя 4 мес.терапии- 36,00 баллов (Q1-Q3: 25,00 - 46,50) (Данные из личного архива врача аллерголога- иммунолога Д.В. Киселевой, г. Екатеринбург).

В исследовании по оценке эффективности анти-IL4R,13-терапии (дупилумаба) приняли участие 8 пациентов. У больных со смешанным фенотипом ХВЗН (АР+ХРС+/-полипы) на фоне лечения дупилумабом отмечалось статистически значимое уменьшение тяжести симптомов ХВЗН и улучшение качества жизни (р=0,028, парный t-критерий Стъюдента): SNOT-22 до лечения составлял 51,25±27,67 балла (95% ДИ: 28,12 - 74,38), спустя 4 мес.терапии - 26,62±14,10 балла (95% ДИ: 14,84 - 38,41) (Данные из личного архива врача аллерголога- иммунолога Д.В. Киселевой, г. Екатеринбург).

Таким образом, на основании доказанной эффективности анти-IgE-терапии омализумабом у больных с аллергическим фенотипом, анти-IL5-терапии меполизумабом у больных с неаллергическим (эозинофильным) фенотипом и анти-IL4R,13-терапии дупилумабом у пациентов со смешанным фенотипом ХВ3Н, определенные нами фенотипы ХВ3Н, в рамках Т2-воспаления, позволяют осуществлять персонализированный выбор вида стартовой генно-инженерной биологической терапии: аллергический фенотип - анти-IgE-терапия, неаллергический (эозинофильный) фенотип -анти-IL5-терапия, смешанный фенотип - анти-IL4R,13-терапия, при наличии показаний к таргетной терапии.

На Фиг. 1 представлена Схема - Фенотипы хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух и персонализированный выбор вида генно-инженерной биологической терапии (анти-IgE или анти-IL4R,13 или анти-IL5 терапии), при наличии показаний к таргетной терапии. Звездочками (*) на схеме указано альтернативное лечение: (*) - при невозможности расчета дозы омализумаба в рамках таблицы дозирования, а также с учетом блокирующего действия IL4 на продукцию IgE; (**) - альтернативной терапией могут быть как анти-IgE, так и анти -IL5-терапия, учитывая сочетания IgE-опосредованного и неаллергического (эозинофильного) механизмов в смешанном фенотипе ХВЗН; (***) - альтернативой может быть анти-IL4R,13-терапия, учитывая блокирующее действие IL13 на эозинофилы, но при уровне эозинофилов в OAK до 1500 кл\мкл (согласно GINA 2022)

Для таргетной терапии были отобраны пациенты с Т2 -воспалением. Дальнейший подбор терапии осуществлялся с учетом предложенных критериев (табл.1). Оценка эффективности терапии проводилась по опросникам ВАШ и SNOT-22, а также оценивался объем терапии до / спустя 4 месяца лечения.

Шкала ВАШ использовалась для оценки уровня контроля симптомов ХВ3Н в динамике посредством определения размера непрерывной 10-сантиметровой горизонтальной линии, отражающей степень выраженности симптомов АР в диапазоне от 0 до 10 см. Значение ВАШ от 0-5 баллов оценивалось, как контроль над симптомами ХВ3Н, выше 5 баллов - отсутствие контроля.

Опросник SNOT-22 применяли в динамике для оценки тяжести назальных симптомов и их влияния на качество жизни. Анкета состоит из 22 вопросов, разделенных на 2 части: 12 вопросов исследуют физические симптомы (ринологические, ушные и лицевые), 10 вопросов - качество жизни (функция сна и психологические проблемы). Ответы на вопросы оцениваются по шкале от 0 до 5 баллов, где 0 определяет отсутствие симптомов/проблем, а 5 баллов - максимально выраженные симптомы/проблемы. Минимальное суммарное количество баллов по опроснику - 0, максимальное - ПО. Применение SNOT-22 в повседневной клинической практике дает возможность клиницисту получить больше информации и облегчает диагностику и лечение. Оценка влияния симптомов ХВ3Н на качество жизни пациента, согласно SNOT-22 оценивалось следующим образом: <20 - умеренное влияние, >20-50 - влияние средней тяжести, >50 - тяжелое течение со значимым влиянием на качество жизни.

Пример 1. Пациентка Б., 35 лег, отмечает эпизоды бронхообструктивного синдрома с раннего возраста.

Аллергологический анамнез и аллергологические тесты. Диагноз бронхиальной астмы выставлен в 1 год, тогда же отмечались симптомы риноконъюнктивита, которые возникали при контакте с домашними животными. С 3 лет аналогичная клиника - в мае ежегодно. Длительно отмечает при употреблении в пищу киви, грецкого ореха реакцию по типу орального аллергического синдрома. У бабушки пациентки - атопический дерматит. В детстве по поводу астмы получала терапию низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с контролем симптомов. В подростковом возрасте проводились кожные пробы с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами - со слов пациентки выявлена сенсибилизация на шерсть кошки, собаки, пыльцу деревьев, домашнюю пыль (бланк с результатами утерян). С этого периода отмечает ухудшение течения астмы - стали появляться эпизоды обострений во время ОРВИ и в период цветения деревьев, также нарастала выраженность риноконънктивита, что требовало назначения системных ГКС, госпитализаций. Последние 3 года получает терапию 4-й ступени: средние дозы ИГКС+длительно действующий В2-агонист (ДДБА), круглогодично потребность в сальбутамоле 3-4 р/сут, ночные симптомы 2-3 р/нед, обострения 2 р/год с в/в введением ГКС, в отношении назальных симптомов: на постоянной основе - интраназальные ГКС (мометазона фуроат) в дозе 400 мкг/сут, монтелукаст, антигистаминные препараты. Пациентка направлена для рассмотрения вопроса о назначении генно-инженерной биологической терапии. Результат Фадиатоп теста - 24,5 PAU/1.

Уровень эозинофилов в OAK - 200 кл/мкл. Осмотрена оториноларингологом: Аллергический ринит.Выявленные критерии указывают на аллергический механизм заболеваний. Согласно способа назначен генно-инженерный биофармацевтический анти-IgЕ препарат, показанный при аллергической астме и аллергическом рините.

Результаты терапии. После 4 мес лечения, подобранного с учетом предложенных критериев, удалось получить контроль над симптомами ХВЗН: ВАШ=3 балла, снизить выраженность симптомов и их влияние на качество жизни пациентки: балл по SNOT 22 снизился вдвое. Также, удалось отказаться от приема СГКС и антигистаминиых препаратов (табл. 2).

Пример 2. Пациентка Б., 62 года, страдает хроническим риносинуситом с 52 лет, тогда же появились симптомы бронхиальной астмы. За 10 лет от начала дебюта симптомов ХРС было проведено 3 полипотомии.

Аллергологический анамнез и аллсргологические тесты. Пациентка отрицает аллергические заболевания у себя и родственников. Реакции на животных, цветение растений, пищу и лекарства пациентка не отмечала. Проведение кожных проб противопоказано из-за неконтролируемого течения астмы. Определение специфических IgE - отрицательно.

Результаты лабораторных исследований: Эозинофилы OAK - 630 кл/мкл, глистная инвазия исключена.

Количество эозинофилов в OAK (630 кл/мкл), а также отрицательный аллергоанамнез и отрицательный результат обследования на специфические IgE подтверждают неаллергический (эозинофильный) фенотип ХВ3Н. Назначено лечение анти-IL5 препаратом.

Результаты терапии. После 4 месяцев лечения, подобранного с учетом предложенных критериев, отмечается улучшение над контролем симптомов ХВЗН: ВАШ=8 баллов, снизилась выраженность симптомов и их влияние на качество жизни пациентки: балл по SNOT 22 снизился больше, чем вдвое. Также, удалось отказаться от приема СГКС (табл. 3).

Пример 3. Пациентка К., 71 год, страдает хроническим риносинуситом с 28 лет. С 1980 года было проведено 5 полипотомий.

Аллергологический анамнез и аллергологические тесты. Больная отмечает симптомы ринита при контакте с пыльцевыми и эпидермальными аллергенами. По результатам скарификационных кожных тестов выявлена сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам. Наследственность по атопии отягощена: у матери, сестры - аллергический ринит. Профессиональных вредностей - нет. Непереносимости лекарственных препаратов не отмечает.

Результаты лабораторных исследований: Эозинофилы OAK - 719 кл/мкл, глистная инвазия исключена. Результат Фадиатоп теста - 10,3 PAU/1. Количество эозинофилов в OAK (719 кл/мкл), а также положительные результаты скарификационных кожных гестов, фадиатопа в сочетании с данными аллергоанамнеза, подтверждающими клиническую значимость сенсибилизации подтверждают смешанный фенотип ХВЗН. Пациентке назначено лечение анти-IL4,13 препаратом.

Результаты терапии. После 4 мес лечения, подобранного с учетом предложенных критериев, отмечается контроль над симптомами ХВЗН: ВАШ=3 балла, выраженность симптомов и их влияние на качество жизни пациентки не усугубились по результатам SNOT 22, несмотря на полный отказ от использования ИнГКС (табл. 4).

Таким образом, использование данного способа для выбора генно-инженерной биологической терапии (анти-IgE или анти-IL4R,13 или анти-IL5 терапии), при хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух позволяет избежать ошибок назначения терапии и получить хороший терапевтический эффект на фоне лечения.

Список литературы:

1. Fokkens W., Lund V., Hopkins С, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020//Rhinology. 2020; 58(Suppl S29):1-464. doi: 10.4193/Rhin20.600. PMID: 32077450.

2. Grayson J. W., Cavada M., Harvey R. J. Clinically relevant phenotypes in chronic rhinosinusitis // Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 2019; 1 (48): 23.

3. Пискунов Г.З. Клинические фенотипы полипозного риносинусита // Российская ринология. 2019; 4 (27): 224.

4. Полипозный риносинусит.Клинические рекомендации. Российская ассоциация оториноларингологов, 2019. Режим доступа: https://clck.ru/34NX9s. Дата обращения: 10.05.2023

5. Аллергический ринит. Клинические рекомендации. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2018. Режим доступа: https://nrcii.rU/docs/2.allergic_rhinitis.pdf. Дата обращения: 15.01.2022.

6. Аллергический ринит. Клинические рекомендации. 2020. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, Союз педиатров России. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/261_l. Дата обращения: 10.05.2023.

7. Mozzanica, F., Preti, A., Gera, R. et al. Cross-cultural adaptation and validation of the SNOT-22 into Italian// Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2017; 274: 887-895. Doi:10.1007/s00405-016-4313-x

8. Киселева Д.В., Бельтюков Е.К., Наумова В.В. Эффективность анти-IgE-терапии аллергического ринита у больных тяжелой атопической бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом в реальной клинической практике // Российский Аллергологический Журнал. 2022; 3 (19): 289-298. doi: 10.36691/RJA1533

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для выбора таргетной терапии при хронических Т2-воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух. На основании данных клинико-аллергологического обследования пациента выделяют фенотип хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух: аллергический - отсутствие хронического риносинусита, наличие эозинофилов в общем анализе крови (ОАК), положительные аллергоанамнез и аллергологические тесты; смешанный фенотип - наличие хронического риносинусита с полипами или без, количество эозинофилов в ОАК≥250 кл/мкл, положительные аллергоанамнез и аллергологические тесты и эозинофильный фенотип - наличие хронического риносинусита с полипами или без, количество эозинофилов в ОАК≥250 кл/мкл, отрицательные аллергоанамнез и аллергологические тесты. При аллергическом фенотипе выбирают анти-IgE-терапию, при смешанном фенотипе - анти-IL4/IL13-терапию, при эозинофильном фенотипе - анти-IL5-терапию. Способ обеспечивает персонализированный выбор таргетной терапии при хронических Т2-воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух за счет выделения фенотипа пациента на основании данных клинико-аллергологического обследования. 1 ил., 4 табл., 3 пр.

Способ выбора таргетной терапии при хронических Т2-воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух, характеризирующийся тем, что у пациента из данных клинико-аллергологического обследования выявляют наличие хронического риносинусита, количество эозинофилов в общем анализе крови (ОАК), аллергоанамнез, проводят аллергологические тесты, на основании которых выделяют фенотип хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух: аллергический - отсутствие хронического риносинусита, наличие эозинофилов в OAK, положительные аллергоанамнез и аллергологические тесты; смешанный фенотип - наличие хронического риносинусита с полипами или без, количество эозинофилов в ОАК≥250 кл/мкл, положительные аллергоанамнез и аллергологические тесты и эозинофильный фенотип - наличие хронического риносинусита с полипами или без, количество эозинофилов в ОАК≥250 кл/мкл, отрицательные аллергоанамнез и аллергологические тесты, после чего при аллергическом фенотипе выбирают анти-IgE-терапию, при смешанном фенотипе - анти-IL4/IL13-терапию, при эозинофильном фенотипе - анти-IL5-терапию.