Способ получения пиридин-2(1Н)-она Российский патент 2022 года по МПК C07D211/86 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу пиридин-2(1Н)-она (другие названия соединения - 2-гидроксипиридин, 2-пиридон, далее в тексте - 2-пиридон), который является важным сырьем для химической и фармацевтической промышленности.

2-Пиридон (или 2-гидроксипиридин) представляет интерес как катализатор различных протон-зависимых реакций, например, аминолиз эфиров [Hamama W.S., Waly M., El-Hawary I., Zoorob H.H. Developments in the Chemistry of 2-Pyridone // Synthetic Communications, 2014, 44, 12, pp. 1730-1759], а также как лиганд в координационной химии [Rawson J.M., Winpenny R.E.P. The coordination chemistry of 2-pyridone and its derivatives // Coordination Chemistry Reviews, 1995, 139, pp. 313-374]. Кроме того, 2-пиридон имеет большой синтетический потенциал и является ценным субстратом для синтеза различных лекарственных препаратов, алкалоидов и других биологически активных соединений [Torres M., Gil S., Parra M. New Synthetic Methods to 2-Pyridone Rings // Current Organic Chemistry, 2005, 9, pp. 1757-1779; Yong Shang, Chenggui Wu, Qianwen Gao, Chang Liu, Lisha Li, Xinping Zhang, Hong-Gang Cheng, Shanshan Liu, Qianghui Zhou. Diversity-oriented functionalization of 2-pyridones and uracils // Nature communications, 2021, 12, p. 2988]. Производные 2-пиридона проявляют противораковые, противомикробные, противовоспалительные, анальгетические, антиоксидантные и противовирусные свойства [Amer M.M.K., Aziz M.A., Shehab W.S., Abdellattif M.H., Mouneir S.M. Recent advances in chemistry and pharmacological aspects of 2-pyridone scaffolds // Journal of Saudi Chemical Society, 2021, 25, p. 101259].

2-Пиридон можно получить несколькими способами: диазотированием 2-аминопиридина (А), кислотным гидролизом 2-галогенпиридина (Б), каталитическим окислением пиридинборониевых кислот (В), прямым гидроксилированием пиридина (Г) (схема 1).

Схема 1

Способами А-В 2-пиридон можно получить с высокими выходами. Однако у этих способов есть один существенный недостаток - необходимость предварительного синтеза исходных соединений - 2-амино- и 2-галогенпиридинов, а также пиридин-2-борониевых кислот.

Гидролиз 2-галопиридинов (схема 1, способ А) является распространенным способом для синтеза 2-пиридонов, которые в зависимости от условий гидролиза можно получить с выходами 51-85%.

Так, при микроволновом нагревании (MW) водного раствора 2-бромпиридина в каталитической системе, состоящей из CuI, N,N'-диметилэтилендиамина (DMEDA) и К₃РО₄ в качестве основания, при 180°С в течение 30 мин 2-пиридон получен с выходом 85% [Mehmood A., Leadbeater N.E. Copper-catalyzed direct preparation of phenols from aryl halides // Catalysis Communications, 2010, 12 (1), рр. 64-66]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование сложного и дорогостоящего оборудования для микроволнового излучения.

2-Пиридон может быть получен при обработке 2-бромпиридина 4-метоксибензиловым спиртом (PMBOH) и Cs₂CO₃ в присутствии 5 мол.% CuI, 10 мол.% 1,10-фенантролина в толуоле при 110°С, с последующим гидролизом трифторуксусной кислотой промежуточно образовавшегося 4-метоксибензилового эфира, с общим выходом 84%. 2-Хлорпиридин в этих условиях дает меньший выход (51%) [Tao Chuan Zhou, Liu Wei Wei, Sun Ji You. Copper-catalyzed synthesis of phenols from aryl halides and 4-methoxybenzyl alcohol // Chinese Chemical Letters, 2009, 20(10), рр. 1170-1174]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование высококипящего растворителя, дорогостоящих реактивов.

Электрохимически индуцированное гидроксилирование на платиновых электродах 2-иодпиридина в присутствии Et₃N и Bu₄NPF₆ в воде приводит к 2-пиридону с выходом 72%. [Li Yang, Qinglong Zhuang, Mei Wu, Hua Long, Chen Lin, Mei Lin, Fang Ke. Electrochemical-induced hydroxylation of aryl halides in the presence of Et₃N in water // Organic and Biomolecular Chemistry, 2021, 19(29), pp. 6417-6421]. Недостаток способа - использование сложного и дорогостоящего оборудования.

Каталитическое гидроксилирование 2-хлорпиридина гидроксидом цезия CsOH в 1,4-диоксане при 100°С в присутствии каталитической системы трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂dba₃) и 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1,3,5-трифенил-1H-[1,4]бипиразола (Bippyphos (L4) приводит к 2-пиридону с выходом 72%. [Lavery Ch.B., Rotta-Loria N.L., McDonald R., Stradiotto M. Pd2dba3/Bippyphos: A Robust Catalyst System for the Hydroxylation of Aryl Halides with Broad Substrate Scope // Advanced Synthesis and Catalysis, 2013, 355(5), pp. 981-987]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование дорогостоящих реактивов.

Диазотированием 2-аминопиридина (схема 1, способ Б) можно получить 2-гидроксипиридин с выходами 78-95% [Xie Lin et al. Study on synthesis of 2-hydroxypyridine // Shandong Huagong, 2014, 43(9), рр. 13-15; Adam R., Jones V.V. Structure of leucenol. II // Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, рр. 1803-1805; Caldwell Wm. T. et al. Substituted 2-sulfonamido-5-aminopyridines. II // Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, рр. 1479-1484]. Недостаток - трудность выделения чистого 2-пиридона из реакционной массы, а также необходимость получения исходного 2-аминопиридина.

H⁺ = HCl, H₂SO₄, HBr

Окислительным гидроксилированием пиридинборониевых кислот (схема 1, способ В) 2-пиридон можно получить с выходом 81% [Liang Wang, Dong-Yan Dai, Qun Chen, and Ming-Yang He. Rapid, Sustainable, and Gram-Scale Synthesis of Phenols Catalyzed by a Biodegradable Deep Eutectic Mixture in Water // Asian Journal of Organic Chemistry, 2013, 2(12), pp. 1040-1043]. Данный способ имеет ряд недостатков - использование дорогостоящих катализаторов, ионных жидкостей, необходимость синтеза исходных пиридинборониевых кислот.

2-Пиридон можно также получить реакциями прямого гидроксилирования или окисления (схема 1, способ Г).

При окислении пиридина гидратами CuSO₄ в автоклаве при 300°С в течение 6-8 ч получен 2-пиридон с выходом 95%, [Tomasik P., Woszczyk A. A novel nucleophilic substitution of the pyridine ring // Tetrahedron Letters, 1977, (25), рр. 2193-2194]. Недостаток способа - высокая температура процесса, высокое давление, использование сложного оборудования для проведения процесса - автоклава.

Однако при выдерживании пиридина в запаянной стеклянной ампуле при 300°С в течение 8 ч с [Zn(C₅H₅N)(OH₂)₃]SO₄, ZnSO₄⋅7 H₂O или CdSО₄⋅8H₂О в среде воздуха или кислорода 2-пиридон получен с выходами менее 15% [Gillard R.D., Hall D.P.J. Simple Oxidations of Pyridines: Zinc Sulphates or Natural Sand as Remarkably Specific Catalysts // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, рр. 1163-1164]. Недостаток - низкий выход, высокая температура процесса, повышенное давление, сложное оборудование.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение - получение 2-пиридона (2-гидроксипиридина), заключается в упрощении способа получения, в том числе за счет использования недорогих реагентов, а также простого в аппаратурном оформлении, увеличении выхода целевого соединения.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 2-пиридона, на первой стадии которого пиридин окисляют персульфатом аммония (ПСА) при 40-60°С в щелочной среде (24% NaOH) при мольном соотношении пиридин:NaOH:ПСА равном 1:4:1,5 в присутствии 0,01-0,3 мас.% фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта, или железа (II), или железа (III), или марганца, или никеля, или цинка - ФцМе) при перемешивании в течение 10 ч до промежуточного 2-пиридинилсульфата (ПС). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, путем экстракции бутанолом выделяют 2-пиридинилсульфат (выход 50-81%), который затем гидролизуют соляной кислотой при 85-95°С и получают 2-пиридон с выходом 45-74%, суммарно в пересчете на исходный пиридин (схема 2, табл.).

Схема 2

Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Получение 2-пиридона при катализе фталоцианином кобальта (табл., п. 2)

а) в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешалкой, к 20 мл 24%-ного раствора NaOH медленно приливают раствор 4,9 г (0,06 моль) пиридина в 20 мл азеотропного раствора воды и ацетона (1:1), температуру реакции поднимают до 45^оС и прикапывают раствор 20,52 г (0,09 моль) персульфата аммония в 30 мл воды. После полного прибавления персульфата аммония вносят 0,01 мас.% катализатора - фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45° в течение 10 ч, охлаждают до комнатной температуры, упаривают при пониженном давлении на 1/3 объема, экстрагируют этилацетатом (2×20 мл) для удаления непрореагировавшего пиридина, бутанолом (3×50 мл). Бутаноловые фракции объединяют, упаривают досуха, остаток промывают горячим этанолом, выдерживают 12 ч при 0°С, выпавший осадок декантируют, фильтрат упаривают, получают 6,33 г (55%) 2-пиридинилсульфата в виде густой массы темно-коричневого цвета;

б) 2,8 г (0,0146 моль) 2-пиридинилсульфата растворяют в 30 мл дистиллированной воды при 90°С при перемешивании, после полного растворения прикапывают 1,43 г 0,82 мл (0,0146 моль) соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают 3 ч, контролируя по ТСХ (элюент этанол:аммиак 4:1), охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают раствором NaHCO₃ до рН 7-8, экстрагируют хлороформом (3×10 мл), органический слой сушат MgSO₄, после удаления растворителя получают 1,17 г (95%) 2-пиридона в виде густой массы светло-коричневого цвета. После перекристаллизации из этанола получили 1,11 г (90%) порошка светло-желтого цвета. В пересчете на исходный пиридин выход 2-пиридона составляет 50%.

2-Пиридон (3). Порошок светло-желтого цвета. Т_пл=107-110°С. ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 6.16 (1H, dd, С⁵H), 6.38 (1H, d, С³H), 7.38 (1H, d, С⁶H), 7.40 (1H, dd, С⁴H), 11.5 (1H, c, C¹-OH). ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 104.8 (С⁴), 119.77 (С³), 135.19 (С⁶), 140.81 (С⁴), 162.32 (С⁵).

Результаты экспериментов с варьированием количества и вида катализатора приведены в табл., пп 1,3-26. Оптимальные продолжительность окисления, мольное соотношение реагентов и температура установлены в предварительных экспериментах.

Таблица. Зависимость выхода 2-пиридона от продолжительности, температуры окисления и катализатора (мольное соотношение пиридин:NaOH:ПСА 1:4:1.5) № п/п Катализатор Количество катализатора, мас.% Темпера-тура, °С Время, ч Выход ПС, % Выход 2-пиридона 1 - - 45 10 39 35 2 ФцСо 0,01 45 10 55 50 3 ФцСо 0,02 45 10 58 52 4 ФцСо 0,02 60 10 56 50 5 ФцСо 0,03 45 10 60 54 6 ФцСо 0,04 45 10 65 58 7 ФцСо 0,05 45 10 67 59 8 ФцСо 0,1 45 10 78 70 9 ФцСо 0,15 45 10 80 72 10 ФцСо 0,2 45 10 81 74 11 ФцСо 0,3 45 10 81 72 12 ФцFe (III) 0,1 45 10 57 51 13 ФцFe (III) 0,2 45 10 60 54 14 ФцFe (III) 0,3 45 10 58 52 15 Фц Zn 0,1 45 10 47 42 16 Фц Zn 0,2 45 10 53 47 17 Фц Zn 0,3 45 10 53 46 18 Фц Mn 0,1 45 10 45 40 19 Фц Mn 0,2 45 10 50 45 20 Фц Mn 0,3 45 10 48 43 21 Фц Ni 0,1 45 10 49 44 22 Фц Ni 0,2 45 10 51 45 23 Фц Ni 0,3 45 10 52 45 24 ФцFe (II) 0,1 45 10 55 50 25 ФцFe (II) 0,2 45 10 57 51 26 ФцFe (III 0,3 45 10 57 52

Таким образом, предложен простой в аппаратурном оформлении способ получения 2-пиридона (2-гидроксипиридина), позволяющий получить целевое соединение с выходом до 74%, суммарно в пересчете на исходный пиридин.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу пиридин-2(1Н)-она (другие названия соединения - 2-гидроксипиридин, 2-пиридон), который является важным сырьем для химической и фармацевтической промышленности. Способ получения пиридин-2(1Н)-она заключается в окислении пиридина персульфатом аммония в щелочной среде при 40-60°С в присутствии 0,01-0,3 мас.% фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта, или железа (II), или железа (III), или марганца, или никеля, или цинка), с последующим охлаждением реакционной смеси, выделением промежуточного 2-пиридинилсульфата. При гидролизе последнего в кислой среде при 85-95°С получают пиридин-2(1Н)-она. Технический результат: упрощение способа получения и увеличение выхода целевого продукта. 1 табл., 1 пр.

Способ получения пиридин-2(1Н)-она (2-пиридона, 2-гидроксипиридина) путем окисления пиридина персульфатом аммония (ПСА) при 40-60°С в щелочной среде (24% NaOH) при мольном соотношении пиридин:NaOH:ПСА, равном 1:4:1,5, в присутствии 0,01-0,3 мас.% фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта, или железа (II), или железа (III), или марганца, или никеля, или цинка) при перемешивании в течение 10 ч, выделения экстракцией бутанолом промежуточного 2-пиридинилсульфата (ПС), гидролиза последнего соляной кислотой при 85-95°С и выделения целевого соединения экстракцией этанолом с выходом 45-78%.