ЭТИЛ (3R*,3A'R*,8A'R*,8B'S*)-1',2,3'-ТРИОКСО-2',5-ДИФЕНИЛ-1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1,2,2',3',3A',6',7',8',8A',8B'-ДЕКАГИДРО-1'H-СПИРО[ПИРРОЛ-3,4'-ПИРРОЛО[3,4-A]ПИРРОЛИЗИН]-4-КАРБОКСИЛАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2021 года по МПК C07D487/22 A61K31/407 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизинов], а именно к этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8^,,8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилату формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - спиро[индолин-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизины] (Rehn S., Bergman J., Stensland В. The Three- Component Reaction between Isatin, α- Amino Acids, and Dipolarophiles / S. Rehn, J. Bergman, B. Stensland // European Journal of Organic Chemistry. - 2004. - V. 2004. - №. 2. - P. 413-418) формулы:

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизинов] веществ с противомикробным действием и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением этил (3R*,3a'R*,8a'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2,3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1H-пиррол-2,3-диона с L-пролином и N-фенилмалеимидом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6,7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4^,-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата (I).

К раствору 1.0 ммоль 5-фенил-1-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль L-пролина и 1.0 ммоль N-фенилмалеимида. Реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 30%, т.пл. 180-182°С.

Соединение (I) C₃₃H₂₈ClN₃O₅.

Найдено, %: С 68.27; Н 4.70; N 7.46.

Вычислено, %: С 68.10; Н 4.85; N 7.22.

Соединение (I) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе и ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃): 0.88 т (3Н, J=7.1 Гц), 1.86 - 2.08 м (3Н), 2.36 к (1H, J=8.9 Гц), 2.92 - 2.98 м (1Н), 3.15 - 3.23 м (1Н), 3.47 дд (1Н, J=10.0, 6.6 Гц), 3.99 к (2Н, J=7.1 Гц), 4.49 - 4.56 м (1Н), 5.03 д (1Н, J=10.1 Гц), 6.86 - 6.92 м (2Н), 7.12 - 7.21 м (4Н), 7.22 - 7.32 м (5Н), 7.34 - 7.40 м (1Н), 7.40 - 7.46 м (2Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д. (CDCl₃): 13.6, 25.9, 31.0, 49.6, 52.2, 53.4, 60.4, 66.7, 75.2, 127.2, 128.0, 128.8, 129.2, 129.3, 129.6, 129.7, 130.0, 132.3, 132.3, 134.2, 158.0, 164.2, 176.4, 176.8, 177.2.

Пример 2. Фармакологическое исследование этил (3R*,3a'R*,8a'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата (I) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (I) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации -500.0 мкг/мл.

Заявляемый неописанный ранее в литературе этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилат может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилату указанной ниже формулы. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробным действием. 1 табл., 2 пр.

Этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилат формулы:

обладающий противомикробной активностью.