Способ получения N-метилглюкозамина реакцией восстановительной конденсации с использованием Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола Российский патент 2023 года по МПК C07C213/02 C07C215/10 B01J37/18 B01J23/755 B01J23/46 C07H5/06 

Данное изобретение относится к способу получения N-метилглюкозамина (по тривиальной номенклатуре аминополиол, глюкозамин), с использованием процесса восстановительной конденсации и может быть использовано в медицинской и фармацевтической практике для повышения солюбилизации и стабилизации биологически активных препаратов.

Для проведения реакции восстановительной конденсации для получения N-метилглюкамина используют биметаллические катализаторы на основе платиновых металлов переходной группы, такие как Pt, Pd, Ru с использованием различного рода модифицированных носителей (Современное состояние восстановительного аминирования (Михайлов С.П., Долуда В.Ю., Сульман М.Г., Матвеева В.Г. Вестник Тверского государственного университета. Серия: Химия. 2022. №1 (47). С.24-36.). Однако, такие способы восстановительной конденсации отличаются сложностью приготовления катализаторов и высокой стоимостью применяемых металлов.

Для снижения стоимости каталитической системы, используемой для получения N-метиглюкозамина был предложен катализатор на основе никеля Ренея, а также на основе соединений алюминия Ni/Al₂O₃. Количество металла в таком катализаторе составляет до 44 мас. %, выход N-метилглюкозамина достигает 91% (Исследование синтеза N-метилглюкозимина Михайлов С.П., Сульман A.M., Сульман М.Г., Гребенникова О.В., Сульман Э.М., Долуда В.Ю., Матвеева В.Г. Вестник Тверского государственного университета. Серия: Химия. 2020. №1 (39). С.40-46.).

Также известен способ получения N-метилглюкозамина с применением Ni-катализатора на основе сверхсшитого полистирола (СПС). Количество металла для приготовления катализатора составляет 10-25 мас. %, а выход N-метилглюкозамина 97.6-97.8%. (Ni катализатор на основе сверхсшитого полистирола для высокоэффективного синтеза N-метил-D-глюкозамина Михайлов С.П., Долуда В.Ю., Молчанов В.П., Сульман М.Г. В книге: Роскатализ. Сборник тезисов. Институт катализа СО РАН. 2021. С 738-73; Ресурсосберегающий способ одностадийного синтеза п-метилглюкамина Сульман М.Г., Михайлов С.П., Сульман A.M. В сборнике: Современное состояние экономических систем: экономика и управление. Сборник научных трудов II Международной научной конференции. Под общей редакцией Д.В. Розова, Г.Г. Скворцовой. 2020. С 279-284).

Из уровня техники известен способ получения N-метилглюкозамина с использованием реакции восстановительной конденсации, включающий смешивание кукурузного сиропа и аммиака в объемном соотношении 1:60 - 1:3 до гомогенного состояния, полученную смесь подвергают гидрированию при температуре 150-200°С, давлении 17 МПа, в течение 20-21 часа, в присутствии катализатора никеля Ренея (US №4540821, кл. С07С 85/08, 10.09.1985).

Однако для этого способа характерно образование большого количества продуктов переаминирования и высокие энергетические затраты, связанные с применением высоких температур в процессе реакции восстановительной конденсации.

Известен способ получения N-метилглюкозамина (аминополиолов) путем проведения восстановительной конденсации D-сорбита и аммиака при температуре 100-400°С, давлении 1-40 МПа, в течении 32 часов, в присутствии катализаторов, состоящих из металлов 8-11 группы периодической системы элементов Д.И. Менделеева (US №9067863 В2, кл. С07С 209/00, С07С 209/16, С04В 24/12, С04В 28/02, С07В 213/02, C07D 241/04, C07D B295/02, C07D B295/023, 30.06.2015).

Однако сложность аппаратурного оформления процесса получения аминополиолов и длительное ведение процесса аминирования приводит к удорожанию конечного продукта, что делает способ экономически не эффективным.

Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является способ получения N-метилглюкозамина (глюкамина) с использованием реакции восстановительной конденсации, включающий смешивание D-глюкозы и алкиламина в объемном соотношении от 1:1 до 1:1.2, полученную в результате смесь подвергали гидрированию при температуре 60-100°С, давлении 5-20 МПа, в течение 1-3 часов, в присутствии скелетного никелевого катализатора, промотированного титаном или хромом. Выход N-метилглюкозамина (глюкамина) составил 90% (SU №1754707 А1, кл. С07С 213/02, С07С 215/12, 15.08.1992).

Однако применение токсичных металлов в способе приготовления катализатора делает процесс неэкологичным, а использование большего количества металла переходной группы повышает стоимость каталитической системы.

Задачей изобретения является разработка способа получения N-метилглюкозамина путем проведения реакции восстановительной конденсации в среде водорода с использованием в качестве катализатора никель-рутения, нанесенного на сверхсшитый полистирол.

Техническим результатом изобретения является повышение выхода N-метилглюкозамина, эффективности и стабильности процесса восстановительной конденсации.

Поставленная задача и указанный технический результат достигаются тем, что способ получения N-метилглюкозамина реакцией восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином в среде водорода с использованием Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола включает получение Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола взаимодействием 10 г сверхсшитого полистирола с 10 г раствора ацетата никеля Ni(Ac)₂ в 200 мл деионизированной воды, упаривание полученной суспензии в выпарной установке до сыпучего состояния с последующей сушкой в термостатированном шкафу при температуре 90°С, восстановление водородом в стеклянной трубке при 300°С в течение шести часов, охлаждение до комнатной температуры и пропитку водным раствором 0.3 г гидроксихлорид рутения в 100 мл деионизированной воды, промывание водой, упаривание в вакуумной выпарной установке, сушку в термостатированном шкафу при температуре 90°С, затем восстановление водородом и проведение восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином, для чего к полученному катализатору добавляют спиртовой раствор D-глюкозы и метиламин в соотношении от 1:1 до 1:1,2, продувают трижды азотом под давлением 0.2 МПа, подают водород под давлением от 5 МПа до 10 МПа, нагревают до температуры от 60°С до 120°С и выдерживают в течение от 1 часа до 4 часов в среде этанола.

Применение рутения в качестве дополнительной добавки в катализатор позволяет увеличивать активность металлических частиц никеля.

Применение в качестве носителя для катализатора сверхсшитого полистирола обеспечивает равномерное распределение металлических частиц никеля и рутения в активной поливалентной форме и придает катализатору высокую механическую прочность и устойчивость к кислотам и щелочам.

Использование в качестве носителя для катализатора сверхсшитого полистирола повышает селективность процесса по N-метилглюкозамину за счет его большой сорбционной емкости к различным органическим соединениям, что создает повышенную концентрацию субстрата вокруг реакционных центров катализатора.

Увеличение поверхностной концентрации активного металла приводит к увеличению скорости протекания каталитического синтеза N-метилглюкозамина и селективности к N-метилглюкозамину.

Масса катализатора менее 3.0 г, как и повышение массы катализатора выше 7.0 г приводит к снижению селективности процесса восстановительной конденсации с метиламином, что обусловлено увеличением скорости побочных реакций.

Изменение мольного соотношения D-глюкозы к аминирующему агенту метиламину ниже 1:1 или выше 1:1.2 приводит к уменьшению скорости процесса конденсации и уменьшению выхода N-метилглюкозамина.

При уменьшении температуры ниже 60°С происходит замедление процесса восстановительной конденсации D-глюкозы, что приводит к низкому выходу N-метилглюкозамина, а при повышении температуры выше 120°С наблюдается образование большого количества продуктов изомеризации D-глюкозы.

При уменьшении давлении ниже 5 МПа происходит замедление процесса восстановительной конденсации D-глюкозы, что приводит к низкому выходу N-метилглюкозамина, а при повышении давления выше 10 МПа наблюдается образование побочных продуктов полного восстановления с образованием сорбита и аммиака.

При уменьшении времени реакции менее 1 часа происходит неполная трансформация компонентов реакции с образованием N-метилглюкозамина. При увеличении времени реакции свыше 4 часов наблюдается наличие продуктов гидролитической деструкции N-метилглюкозамина.

Использование этанола в качестве среды проведения реакции позволяет обеспечить сдвиг химического равновесия в сторону образования продуктов реакции и возможность проведения синтеза N-метилглюкозамина в одну стадию, без выделения промежуточных соединений.

Изобретение иллюстрируется следующими графическими материалами. На фиг.1 представлена схема одностадийной реакции получения N-метилглюкозамина; на фиг.2 представлена зависимость выхода N-метилглюкозамина от температуры реакции; на фиг.3 представлена зависимость выхода N-глюкозамина от давления водорода в реакторе; на фиг.4 представлена зависимость выхода N-глюкозамина от массы катализатора в реакции восстановительной конденсации; на фиг.5 представлена зависимость выхода N-глюкозамина от мольного соотношения D-глюкозы к метиламину.

Способ получения N-метилглюкозамина реакцией восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином в среде водорода при нагревании осуществляют следующим образом.

Предварительно готовят катализатор, для чего 10 г сверхшитого полистирола добавляют в раствор 10 г ацетата никеля Ni(Ас)₂ в 200 мл деионизированной воды для того, чтобы сформировать активные никель частицы внутри СПС, упаривают полученную суспензию в выпарной установке до сыпучего состояния, сушат в термостатированном шкафу при температуре 90°С, полученный продукт восстанавливают водородом в стеклянной трубке при 300°С в течение шести часов, охлаждают до комнатной температуры и подвергают пропитке водным раствором 0.3 г гидроксихлорид рутения в 100 мл деионизированной воды для равномерного распределения частиц рутения на поверхности никеля.

Полученный катализатор промывают водой, упаривают в вакуумной выпарной установке, сушат в термостатированном шкафу при температуре 90°С затем восстанавливают водородом.

Для проведения реакции восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином в среде водорода используют реактор высокого давления Parr Instruments 4307 (США) с общим объемом колбы 250 см³ и максимальным рабочим давлением 60 МПа.

В колбу реактора вносят навеску катализатора от 3.0 г до 7.0 г, добавляют спиртовой раствор D-глюкозы и метиламин в соотношении от 1:1 до 1:1,2, продувают трижды азотом под давлением 0.2 МПа с целью удаления остаточного количества кислорода воздуха для минимизации протекания побочных процессов аминирования. Затем, подают водород под давлением от 5 МПа до 10 МПа. Реактор нагревают до температуры от 60°С до 120°С и выдерживают в течение от 1 до 4 часов.

Эффективность реакции восстановительной конденсации D-глюкозы и метиламина оценивают по выходу конечного продукта реакции N-метилглюкозамина.

Анализ реакционной среды на наличие моносахаридов, полиолов и N-метилглюкозамина проводят с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа (ВЭЖХ, ChromatechkKristall 2014, Россия), оборудованного детектором показателя преломления и полем колонки с колонкой Reprogel-H (Dr. MaischGmbh, Германия), характеризующейся длинной 500 мм, диаметром 10 мм и теоретическим количеством тарелок 40000. Условия разделения: расход элюента (9 Ммоль раствора H₂SO₄) 0.5 мл/мин; температура колонки 25°С; давление элюента 65 атм; время анализа 30 мин. Качественная идентификация продуктов реакции восстановительной конденсации проводят с использованием эталонов чистых веществ.

Выход N-метилглюкозамина согласно способу настоящего изобретения, составляет до 94.5%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Предварительно готовят катализатор, для чего 10 г ацетата никеля Ni(Ас)₂ растворяют в 200 мл деионизированной воды и к раствору добавляют 10 г сверхсшитого полистирола. Суспензию упаривают в вакуумной выпарной установке. Затем сушат в термостатированном шкафу при температуре 90°С. Полученный продукт восстанавливают водородом в стеклянной трубке при 300°С в течение шести часов, охлаждают до комнатной температуры и подвергают пропитке водным раствором 0.3 г гидроксихлорид рутения в 100 мл деионизированной воды. Полученный катализатор промывают водой, упаривают в вакуумной выпарной установке, сушат в термостатированном шкафу при температуре 90°С затем восстанавливают водородом.

В колбу реактора высокого давления Parr Instruments 4307 (США) с общим объемом колбы 250 см³ и максимальным рабочим давлением 60 МПа вносят навеску катализатора 5.0 г, 50 мл спиртового раствора D-глюкозы и 12 мл метиламина (мольное соотношение D-глюкозы к метиламину -1:1.2).

Реактор трижды продувают азотом под давлением 0.2 МПа, после чего подают водород под давлением 5 МПа. Реактор нагревают до температуры 60°С, и начинают отсчет времени реакции. Реакцию проводят в течение 1-4 часов (60-240 мин). Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 1.

Пример 2.

Способ получения такой же, как описано в примере 1, только температура реакции составляет 100°С. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 1.

Пример 3.

Способ получения такой же, как описано в примере 1, только температура реакции составляет 120°С. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1 и графика зависимости выхода N-метилглюкозамина от температуры проведения реакции, изображенного на фиг.2, максимальный выход N-метилглюкозамина наблюдается при температуре реакции 60°С, времени проведения реакции восстановительной конденсации 120 минут.

Пример 4.

Способ получения такой же, как описано в примере 1, только водород подают под давлением 10 МПа. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 2.

Пример 5.

Способ получения такой же, как описано в примере 1, только водород подают под давлением 7 МПа. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2 и графика зависимости выхода N-метилглюкозамина от давления водорода, изображенного на фиг.3, максимальный выход N-метилглюкозамина наблюдается при давлении водорода 5 МПа.

Пример 6.

Способ получения такой же, как в примере 1, только масса катализатора составляет 3 г. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 3.

Пример 7.

Способ получения такой же, как в примере 1, только масса катализатора составляет 7 г. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3 и графика зависимости выхода N-метилглюкозамина от количества катализатора, изображенного на фиг.4, максимальный выход N-метилглюкозамина наблюдается при количестве катализатора 5 г, что позволяет рекомендовать именно данное количество катализатора для получения N-метилглюкозамина

Пример 8.

Способ получения такой же, как в примере 1, только мольное соотношение D-глюкозы к метиламину составляет 1:1.2. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 4.

Пример 9.

Способ получения такой же, как в примере 1, только мольное соотношение D-глюкозы к метиламину составляет 1:1. Параметры проведения реакции и выход N-метилглюкозамина представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4 и графика зависимости выхода N-метилглюкозамина от мольного соотношения D-глюкозы к метиламину, изображенного на фиг.5, максимальный выход N-метилглюкозамина наблюдается при мольном соотношении D-глюкозы к метиламину 1:1.2, позволяет рекомендовать именно данное мольное соотношение для получения N-метилглюкозамина.

Как видно из приведенных примеров, таблиц и графиков, при проведении восстановительной конденсации D-глюкозы и метиламина для получения N-метилглюкозамина при использовании никель-рутениевого катализатора максимальный выход продукта реакции (до 94.5%) достигается при мольном соотношении D-глюкозы к метиламину 1:1.2, оптимальной температурой является 60°С, а давление водорода 5.0 МПа.

Предлагаемый способ получения N-метилглюкозамина с помощью Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола обеспечивает также более низкую стоимость процесса получения N-метилглюкозамина, так как оптимальное распределение рутения на поверхности никеля позволяет применять минимальное количество дорогого металла и ускорять процесс получения N-метилглюкозамина.

Настоящее изобретение относится к способу получения N-метилглюкозамина реакцией восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином в среде водорода с использованием Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола и может быть использовано в медицинской и фармацевтической практике для повышения солюбилизации и стабилизации биологически активных препаратов. Способ включает получение Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола взаимодействием 10 г сверхсшитого полистирола с 10 г раствора ацетата никеля Ni(Ас)₂ в 200 мл деионизированной воды, упаривание полученной суспензии в выпарной установке до сыпучего состояния с последующей сушкой в термостатированном шкафу при температуре 90°С, восстановление водородом в стеклянной трубке при 300°С в течение шести часов, охлаждение до комнатной температуры и пропитку водным раствором 0.3 г гидроксихлорид рутения в 100 мл деионизированной воды, промывание водой, упаривание в вакуумной выпарной установке, сушку в термостатированном шкафу при температуре 90°С, затем восстановление водородом и проведение восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином, для чего к полученному катализатору добавляют спиртовой раствор D-глюкозы и метиламин в соотношении от 1:1 до 1:1,2, продувают трижды азотом под давлением 0.2 МПа, подают водород под давлением от 5 МПа до 10 МПа, нагревают до температуры от 60°С до 120°С и выдерживают в течение от 1 часа до 4 часов в среде этанола. Технический результат – повышение выхода N-метилглюкозамина, эффективности и стабильности процесса восстановительной конденсации. 5 ил., 4 табл., 9 пр.

Способ получения N-метилглюкозамина реакцией восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином в среде водорода с использованием Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола, включающий получение Ni-Ru катализатора на основе сверхсшитого полистирола взаимодействием 10 г сверхсшитого полистирола с 10 г раствора ацетата никеля Ni(Ас)₂ в 200 мл деионизированной воды, упаривание полученной суспензии в выпарной установке до сыпучего состояния с последующей сушкой в термостатированном шкафу при температуре 90°С, восстановление водородом в стеклянной трубке при 300°С в течение шести часов, охлаждение до комнатной температуры и пропитку водным раствором 0.3 г гидроксихлорид рутения в 100 мл деионизированной воды, промывание водой, упаривание в вакуумной выпарной установке, сушку в термостатированном шкафу при температуре 90°С, затем восстановление водородом и проведение восстановительной конденсации с аминирующим агентом метиламином, для чего к полученному катализатору добавляют спиртовой раствор D-глюкозы и метиламин в соотношении от 1:1 до 1:1,2, продувают трижды азотом под давлением 0.2 МПа, подают водород под давлением от 5 МПа до 10 МПа, нагревают до температуры от 60°С до 120°С и выдерживают в течение от 1 часа до 4 часов в среде этанола.