Ранозаживляющая мазь и способ ее получения Российский патент 2023 года по МПК A61K9/06 A61K33/06 A61K33/30 A61K33/34 A61K33/38 A61K47/10 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения мази, обладающей ранозаживляющим, антимикробным, сорбционным и гемостатическим действием, и для лечения этой мазью мест поражения кожи.

Известно лекарственное средство в форме мази [RU 2712088, C1, A61K 31/60, 24.01.2020], обладающее ранозаживляющим действием, которое в качестве действующего вещества содержит салицилат цинка в количестве 0,1-10 мас. %, которое перед введением в мазевую основу подвергают механическому взаимодействию с крахмалом, взятым в соотношении 1:1 или 1:2 по массе, а в качестве мазевой основы содержит смесь полиэтиленгликолей, необязательно с добавлением других вспомогательных веществ.

Недостатком этого лекарственного средства является его относительно низкая эффективность, а недостатком способа его получения относительно узкая область применения.

Наиболее близким по своей сущности к составу предложенной ранозаживляющей мази является ранозаживляющий состав в виде мази [RU 2296571, C1, A61K 33/26, 10.04.2007], включающий действующее вещество и основу, причем, в качестве действующего вещества содержит наночастицы железа, а в качестве основы включает полиэтиленгликоли (ПЭГ) 400 и 1500 при следующем соотношении ингредиентов, г:

Наночастицы железа 0,001-1 ПЭГ-400 30-95 ПЭГ-1500 до 100.

Особенностью состава является то, что, наночастицы железа имеют размер 10-100 нм и он дополнительно может содержать глицерин.

Недостатком такого состава является относительно низкая эффективность его применения для лечения поражений кожи.

Наиболее близким по своей сущности к предложенному способу получения ранозаживляющей мази является способ получения ранозаживляющего состава в виде мази [RU 2296571, C1, A61K 33/26, 10.04.2007], по которому суспензию, полученную ультразвуковым диспергированием смеси наночастиц железа с частью основы, перемешивают с оставшейся частью основы до однородного состояния, причем, процесс ведут при температуре не выше 40°С.

Особенностью этого способа является то, что, диспергируют смесь наночастиц железа с полиэтиленгликолем-400, а количество полиэтиленгликоля 400, смешиваемое с наночастицами железа, составляет 50-75 мас. % от общего количества полиэтиленгликоля-400.

Недостатком этого способа является относительно узкая область применения, ограниченная возможностью получения мази с относительно высокой эффективностью применения при лечении поражений кожи.

Задачей настоящего изобретения является разработка состава мази, обеспечивающего более высокую эффективность ее применения для лечения поражений кожи, а также разработка способа получения мази, обладающего более широкой областью применения, в том числе, обеспечивающего получение мази с более эффективным составом для лечения поражений кожи.

Требуемый технический результат заключается в получении мази с составом, обеспечивающим более высокую эффективность применения при лечении поражений кожи и расширении на этой основе арсенала технических средств для получения мазей с более эффективным применением при лечении поражений кожи.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно состава мази достигается тем, что, ранозаживляющая мазь, содержащая смесь полиэтиленоксида с консистенцией в фазе жидкости ПЭО-400 и в твердой фазе ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водной суспензии комбинации от двух до трех неорганических и/или органических соединений цинка, меди, серебра, алюминия с содержанием металла от 10^-2 до 10^-8 моль/л в следующих масс. %:

ПЭО-400 27…32 ПЭО-4000 1…15 Водная суспензия соединений металлов 1…20 ПЭО-1500 до 100

Кроме того, требуемый технический результат относительно состава достигается тем, что, неорганические и/или органические соединения цинка, меди, серебра, алюминия используют в форме катионных и анионных комплексов.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно способа получения мази достигается тем, что, приготовленные навеску ПЭО-400 и растопленные при температуре 50-60°С навески ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водную суспензию в выбранных концентрациях смешивают в ступке до полной гомогенизации, заливают в формы и быстро охлаждают при 5°С.

Кроме того, требуемый технический результат относительно способа получения состава достигается тем, что, при быстром охлаждении используют цилиндрические формы для дальнейшего использования мази в виде ранозаживляющего карандаша.

На иллюстрирующих материалах представлены:

на фиг.1. - иллюстрируется планиметрическое исследование влияния гидрофильной основы полиэтиленоксида на процесс ранозаживления;

на фиг.2 - иллюстрируется планиметрическое исследование влияния активных добавок к гидрофильной основе полиэтиленгликоля на процесс ранозаживления;.

на фиг.3 - представлены фотографии результатов эксперимента по дням наблюдения;

в таблице 1 - представлен сравнительный анализ показателей эффективности применения ранозаживляющих составов по патенту и препарата «Левомиколь»;

в таблице 2 - представлены результаты статической обработки экспериментов без лечения ран и при ежедневной обработке составом ПЭО с добавкой соединений меди и цинка.

Предложенная ранозаживляющая мазь и способ ее получения реализуются следующим образом.

Характеристика компонентов мази.

Полиэтиленоксид получают полимеризацией окиси этилена. Консистенция зависит от степени полимеризации: жидкость ПЭО-400 и твердые ПЭО-1500, ПЭО-4000.

Цинк (в наиболее распространенной и устойчивой форме - цинка сульфат шестиводный) - бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок вяжущего вкуса, без запаха. На воздухе выветривается. Очень легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, медленно растворим в глицерине (1:10). Водные растворы имеют кислую реакцию. При наружном воздействии вызывает подсушивающий, вяжущий эффекты, противомикробная активность является следствием коагуляции белков микроорганизмов. Предварительное растворение сульфата цинка в воде приводит к всасыванию раствора при наружном применении и развитию общего токсического действия, поэтому его количество в применяемых растворах не должно превышать 10^-4 моль/л. В микроколичествах субстратно цинк стимулирует ряд ферментных систем - щелочную фосфатазу, АПФ, алкогольдегидрогеназу, супероксиддисмутазу, карбоангидразу и др.

Медь (в наиболее распространенной и устойчивой форме - меди сульфат пятиводный) - синие кристаллы или синий кристаллический порошок без запаха, металлического вкуса. Медленно выветривается на воздухе. Водные растворы имеют слабокислую реакцию. Обладает антисептическим, вяжущим, прижигающим действием.

Серебро (в наиболее распространенной и устойчивой форме - серебра нитрат безводный) - бесцветные ромбические кристаллы, легко растворимые в воде, в концентрациях 10^-7 моль/л и выше обладает токсическим действием. Обладает антисептическим, вяжущим, прижигающим действием.

Алюминий (в наиболее распространенной и устойчивой форме - алюминия хлорид шестиводный) - желтовато-белые расплывающиеся на воздухе кристаллы. Хорошо растворим в воде. Обладает антисептическим, вяжущим, прижигающим действием.

Способ получения ранозаживляющей мази осуществляется следующим образом.

Технология осуществляется в асептических условиях и включает несколько этапов

1. Приготовляют навески и суспензию в требуемых количествах.

2. Навеску ПЭО-400 и растопленные до жидкого состояния навески ПЭО-1500 и ПЭО-4000 заливают в ступку совместно с суспензией.

3. Смешивают фракции до полной гомогенизации.

Пример 1.

1. Навеску ПЭО-400 (30 массовых долей), ПЭО-1500 (54 массовых долей) и ПЭО-4000 (15 массовых долей) растопили, ввели водную суспензию (1 массовая доля), перемешали и залили в формы (цилиндрические, произвольного соотношения радиуса и высоты) и быстро охладили при 5°С.

Преимущества ранозаживляющей мази с предложенным составом обусловлены формированием плотной и, при этом, пластично-упруго-вязкой массы, которая достигается введением достаточных количеств ПЭО-1500 и ПЭО 4000. Мазь обладает смягчающим действием и ее применение приводит к образованию водо- и воздухо-проницаемой ровной по толщине до 1 мм пленки на поверхности раны, сорбирующим (экссудат, микробные токсины, продукты распада тканей), дегидратирующим (стягиваются края раны) и бактерицидным (обезвоживает микробную клетку) эффектами, которые усилены введением высокомолекулярного твердофазного ПЭО 4000. Применение массы в форме цилиндра (ранозаживляющего карандаша) позволяет удобно удерживать ее в руке и при соприкосновении с раной оставляет на ней достаточный, но не избыточный слой, как при выдавливании мази из тюбика. При этом руки человека, обрабатывающего рану, остаются чистыми, а площадь обработки может быть различной, что выгодно отличает продукт от салфеток и повязок с ранозаживляющими наполнителями. Мазь расходуется послойно и активная поверхность цилиндра (ранозаживляющего карандаша) постоянно обновляется. Мазь может храниться при комнатных условиях и в условиях улицы без нарушения геометрии и загрязнения микроорганизмами. Продукт в малой упаковке (0,5-1,0 г) может быть использован в индивидуальной аптечке. Мазь может находиться в исходной при изготовлении форме (цилиндр), желательно регулируемого объема, или быть упакована в индивидуальную упаковку инертного материла в виде ранозаживляющего карандаша. Мазь не оставляет жирных следов, не имеет запаха и дополнительной окраски. Пример 2.

1. Приготовляют водные растворы соединений металлов цинка меди в требуемых концентрациях в 10^-4 моль/л.

2. Навеску ПЭО-400 (30 массовых долей), ПЭО-1500 (55 массовых долей) и ПЭО-4000 (5 массовых долей) растопили и смешали с 10 частями раствора солей металлов.

Полученная масса по внешним признакам и физико-химическим характеристикам не отличается от представленного в примере 1.

Определение микробиологической активности ранозаживляющего состава мази.

Согласно ОФС.1.2.4.0010.15 «Определение антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар». Тест-штаммами являлись Escherichia coli M17, Staphylococcus aureus Р295. В качестве контроля использовали ампициллин. Анализ результатов экспериментов проводился согласно ОФС.1.1.0014.15 «Статистическая обработка результатов определения специфической фармакологической активности лекарственных средств биологическими методами», равнение зон лизиса проводили через 24 и 72 часа. Определяли площади угнетения, рассчитали относительное изменение зон лизиса минеральной составляющей в сравнении с антибактериальным действием ампициллина. Второй замер через 72 часа показал, постепенное обсеменение питательной среды в зоне действия антибиотика. На месте нанесения минеральной составляющей вторичный рост культуры отсутствует, что свидетельствует о его устойчивом бактерицидном действии и отсутствии резистентности у микроорганизмов.

Таким образом, предложенная ранозаживляющая мазь обладает высоким противомикробным действием в отношении исследуемых тест-штаммов. Зона ингибирования роста при изучении спектра антимикробной активности не уступает антибиотику ампициллину.

Определение активности отдельных компонентов ранозаживляющей мази.

Все манипуляции с животными проводились с использованием общего обезболивания с учетом положений для экспериментальных целей, регламентируемых приложением №8 («Правила гуманного обращения с лабораторными животными»), «Санитарных правил по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)», Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных целей (Страсбург, Франция, 1986 г. ) и согласно правилам лабораторной практики Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.). Содержание животных, их питание и уход за ними проводилось по «Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) от 06.04.1973». Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Microsoft Excel с учетом коэффициента корреляции. Существенность различий средних величин оценивали по показателям Стьюдента. Измерение площади раны проводили с помощью программы JMicroVision.

В эксперименте использовались белые лабораторные крысы-самки линии Wistar. Животные были разделены на группы по 3 особи - контрольную и опытные. Методика моделирования ран во всех группах включала подготовку животных, анестезиологическое обеспечение и собственно моделирование раны. В предоперационном периоде производилось контрольное взвешивание и осмотр животных. В день операции крысы находились в режиме пищевой и питьевой депривации. Во всех случаях использовалась методика неингаляционного наркоза препаратом хлоралгидрата из расчета 1 мл на 200 г веса крысы внутрибрюшинно. Эффективное действие определялось по угнетению сознания, общей поведенческой активности. Начало действия хлоралгидрата соответствовало 1-7 мин, максимальное действие - 20-30 мин, продолжительность - 1,5 ч от момента введения. Моделирование ран проводилось следующим образом: на предварительно депилированной коже области холки крысы маркером при помощи шаблона наносили контур двух будущих ран: квадрат 1 см². Кожу обрабатывали дважды 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата и промывали физиологическим раствором. Скальпелем иссекали кожу и подкожную клетчатку вместе с поверхностной фасцией. Крысы находились в индивидуальных клетках для предотвращения нанесения дополнительных травм друг другу. Доступ к пище и воде - свободный.

Результаты эксперимента.

A. В контрольной группе лечение не проводили. На 1-2 день раны воспалялись, площадь могла увеличиваться, часто наблюдалось кровотечение. К 3 дню начиналось уменьшение площади раны, однако воспаление и экссудация не проходили. Струп частично снимался, что приводило к снижению площади, на 9 день струп сошел полностью, однако на фоне продолжающегося воспаления вновь образовался и на 14 день сошел, рана не зажила (фиг.1). Полное заживление происходит на 18-20 день.

Б. В первой опытной группе использовали фракции ПЭО в количествах ПЭО-400 27÷32, ПЭО-1500 50÷60, ПЭО-4000 0÷14, смешанные при разогреве. Гомогенные системы выливали в формы (цилиндрические, произвольного соотношения радиуса и высоты) и быстро охлаждали.

Обработка раны состоящей из ПЭО воскоподобной, но хорошо наносящейся на кожную рану массой, приводит к подсушивающему эффекту, что выражается в первичном снижении площади поверхности раны. В группе на 4-5-и сутки сформировался полноценный струп, который, однако, увеличивает площадь раны при планиметрическом исследовании. При этом репарационные процессы под струпом протекают достаточно эффективно, и, в отличие от необработанных, раны не экссудируются, не повреждаются механически. После схождения струпов на 8-10 день раны постепенно стягиваются первичной эпителизацией и к 16-18 дню заживают (фиг.1).

B. Для других опытных групп готовили плотные массы цилиндрической формы по предыдущей прописи, добавляя на этапе гомогенизации водные растворы соединений цинка или меди или их смеси с концентрацией металла 0,065 г/л в количестве до 2% от общей массы, последовательно вмешивая их в систему ПЭО. Вязкость и пластично-упругие свойства массы, а так же ее адгезия не изменяются.

Различные концентрации вводимых растворов соединений металлов изменяют скорость формирования струпа, жесткость струпа, его ломкость и дополнительное повреждение тканей в ране и вокруг нее. При оптимальной концентрации солей цинка и меди заживление раны наступает на 12-14 день (см. фиг.2).

Пример 3.

Животные - белые лабораторные крысы-самки линии Wistar - были разделены на группы контрольную и опытную и сравнения. Состав, наносимый в качестве опытного, приготовлен по прописи примера 2 и содержал ПЭО в соотношении достаточном для получения пластично-упруго-вязкой массой в форме цилиндра и растворы солей меди и цинка с концентрацией 10^-4 моль/л. В качестве препарата сравнения применена мазь «Левомиколь» состава метилурацил, хлорамфеникол, ПЭО (макрогол). Методика моделирования ран во всех группах включала подготовку животных, анестезиологическое обеспечение и собственно моделирование раны. В предоперационном периоде производилось контрольное взвешивание и осмотр животных. В день операции крысы находились в режиме пищевой и питьевой депривации. Во всех случаях использовалась методика неингаляционного наркоза препаратом хлоралгидрата из расчета 1 мл на 200 г веса крысы внутрибрюшинно. Крысы находились в индивидуальных клетках для предотвращения нанесения дополнительных травм друг другу. Доступ к пище и воде - свободный.

Обработка полученных данных проводилась с использованием набора стандартных статистических программ Excel; определялись основные статистические характеристики.

На фотографиях (фиг.3) представлены результаты эксперимента по дням наблюдения. При использовании ранозаживляющего состава по патенту струп образуется уже на первый день, он сухой, чистый, вокруг раны идет восстановление тканей с полной регенерацией функций, в отличие от контроля и препарата сравнения. На 6-8 день эксперимента у животных группы сравнения наблюдался воспалительный процесс в прилегающих к ране тканях. Шерстистый покров в районе раны при применении ранозаживляющих составов по патенту восстанавливается полностью, при применении препарата «Левомиколь» полной регенерации поврежденных тканей не происходит (разница между выстриженным и не выстриженным участками сохраняется в течение 3 недель). Исходя из особых указаний инструкции по применению «Левомиколь» при нанесении на обширные участки кожи и длительных курсах лечения требуется проводить клинический анализ крови, что косвенно говорит о возможности воздействия «Левомиколь» на формулу крови.

Эффективность применения ранозаживляющих составов по патенту и препарата «Левомиколь» оценивалась по показателям, представленным в таблице 1, статистические показатели планиметрического исследования по контрольному опыту и опыту с ранозаживляющим составом по патенту представлены в таблице 2, где представлены результаты статической обработки экспериментов без лечения ран и при ежедневной обработке составом ПЭО с добавкой соединений меди и цинка. U критерий Манна-Уитни (1 группа ПЭО с металлами N=7); (2 группа контроль N=11) Отмеченные * критерии значимы на уровне р<,05000.

Таким образом, благодаря введенным усовершенствованиям достигается требуемый технический результат, заключающийся в получении мази с составом, обеспечивающим более высокую эффективность применения при лечении поражений кожи и расширении на этой основе арсенала технических средств для получения мазей с более эффективным применением при лечении поражений кожи.

Ранозаживляющие свойства предложенной мази улучшаются благодаря усилению собственных метаболических процессов при введении соединений металлов предложенных из выборки через формирование активных металлорганических комплексов с ферментными системами тканей, а также благодаря формированию прилипающего к ране бесцветного прозрачного плотного водо- и воздух-проницаемого покрытия при смешивании указанных количеств ПЭО-ов 400, 1500, 4000, которое также обладает противомикробной активностью, что значительно расширяет возможности применения мази.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения мази, обладающей ранозаживляющим, антимикробным, сорбционным и гемостатическим действием, и для лечения этой мазью мест поражения кожи. Требуемый технический результат, заключающийся в получении мази с составом, обеспечивающим более высокую эффективность применения при лечении поражений кожи и расширение на этой основе арсенала технических средств для получения мазей с более эффективным применением при лечении поражений кожи, достигается ранозаживляющей мазью, содержащей смесь полиэтиленоксида, полученного полимеризацией окиси этилена с консистенцией в фазе жидкости ПЭО-400 и в твердой фазе ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водной суспензии комбинации сульфата цинка и сульфата меди. Способ получения мази заключается в том, что приготовленные навеску ПЭО-400 и растопленные при температуре 50-60°С навески ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водную суспензию в выбранных концентрациях смешивают до полной гомогенизации, заливают в формы и быстро охлаждают при 5°С. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл., 3 ил.

1. Ранозаживляющая мазь, содержащая смесь полиэтиленоксида, полученного полимеризацией окиси этилена с консистенцией в фазе жидкости ПЭО-400 и в твердой фазе ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водный раствор комбинации сульфата цинка и сульфата меди с содержанием металла от 10^-2 до 10^-8 моль/л в следующих мас.%:

ПЭО-400 27…32 ПЭО-4000 1…15 Водный раствор соединений металлов 1…20 ПЭО-1500 до 100

2. Способ получения ранозаживляющей мази по п. 1, заключающийся в том, что приготовленные навеску ПЭО-400 и растопленные при температуре 50-60°С навески ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водный раствор комбинации сульфата цинка и сульфата меди с содержанием металла от 10^-2 до 10^-8 моль/л в выбранных концентрациях смешивают до полной гомогенизации, заливают в формы и быстро охлаждают при 5°С.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что при быстром охлаждении используют цилиндрические формы для дальнейшего использования мази в виде ранозаживляющего карандаша.