Растительное средство, обладающее диуретической и натрийуретической активностью для профилактики и лечения заболеваний мочевыводящей системы Российский патент 2023 года по МПК A61K9/16 A61K36/73 A61K47/10 A61K47/22 A61K47/26 A61K127/00 A61P13/00 

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к производству средств для профилактики и лечения заболеваний мочевыводящей системы. Указанное средство представляет собой саше-гранулы лекарственные растительные, которые могут быть использованы в качестве диуретического и натрийуретического средства.

Для успешного лечения заболеваний мочевыводящей системы применяют растительные диуретики: земляники лесной листья, горца птичьего траву, эрвы шерстистой траву, хвоща полевого траву и др. Преимущество диуретических (мочегонных) растительных препаратов заключается в том, что они, как правило, обладают широким спектром фармакологической активности, обеспечивая противовоспалительный, спазмолитический, иммуномодулирующий и другие эффекты, показанные при различных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. Растительные диуретики оказывают более мягкое действие, практически не выводят из организма калий, но выводят из организма соли натрия и хлора (салуретики), что очень важно при лечении гломерулонефрита. Немаловажным является и тот факт, что мочегонные препараты растительного происхождения можно применять при отеках любого происхождения (сердечных, почечных), при мочекаменной болезни и других заболеваниях почек. Неоспоримым преимуществом диуретиков растительного происхождения является возможность их длительного применения без выраженных побочных эффектов [1].

Разработка новых эффективных и безопасных лекарственных средств и субстанций из растительного сырья для лечения заболеваний мочевыводящей системы, обладающих малой токсичностью, является актуальной задачей.

Среди растений, широко применяемых в научной и народной медицине известна земляника лесная - Fragaria vesca. Листья этого растения применяются в качестве спазмолитического, диуретического и общеукрепляющего средства [2,3,4,5]. Земляника садовая имеет богатый химический состав и широко культивируется на территории России, являясь доступным источником для массовой заготовки сырья – листьев. Проведенные ранее исследования показали перспективу возможности использования листьев земляники садовой в медицине, как диуретического, противовоспалительного, ранозаживляющего и антимикробного средства [6].

Известен способ получения:

• Сухого экстракта листьев земляники садовой RU 2342945 C1, опуб. 10.01.2009 [7].

Этот способ целесообразно принять за прототип вследствие наличия общих операций, сходного вида биологической активности, ботанического родства сырьевых источников.

Недостатком прототипа является низкая сыпучесть, что обуславливает необходимость поиска вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимые технологические показатели для разработки новой лекарственной формы с экстрактом земляники садовой листьев сухим [8].

В основу изобретения положена задача разработки способа получения и создания нового средства в виде саше-гранул, обладающего требуемыми технологическими показателями и стабильного в течение необходимого срока годности. Технической задачей заявленного способа является достижение диуретического и натрийуретического эффекта гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим. Заявленный технический результат достигается путем достижения диуретического и натрийуретического эффекта саше-гранул, применяемых внутрь в дозе 150 мг/кг.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

Способ получения средства с диуретической и натрийуретической активностью в виде саше-гранул, отличающийся тем, что изготовление гранул проводят методом влажной грануляции, для чего измельчают 94,5 г сорбита, затем добавляют 0,5 г кислоты аскорбиновой, 5,0г экстракта земляники садовой листьев сухого, тщательно перемешивают, сухую смесь увлажняют 3 мл спирта этилового 70%, добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании, влажную массу протирают в грануляторе, гранулят сушат при температуре 20-25°С до остаточной влажности 2±0,5%. Полученные гранулы фасуют в термосвариваемые пакеты по 10 грамм.

Полученные саше-гранулы представляют собой крупинки круглой, цилиндрической или неправильной формы, светло-коричневого цвета, кисло-сладкого вкуса, с характерным запахом.

Исследование вкусовых характеристик проводили на добровольцах методом пороговых концентраций и числовых индексов, предложенным И.А. Егоровым [9].

Помимо вкусовых характеристик преимуществом данного состава гранул является использование сорбита, что позволяет применять данные саше-гранулы пациентам с сахарным диабетом, а также не усугубляет основное заболевание повышением уровня сахара в крови.

При определении фракционного состава определено, что средний размер гранул составил 1-3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не превышает 5%, что соответствует требованиям ОФС 1.4.1.0004.15 «Гранулы» [10].

Среднее содержание гранул размером 0,25-3 мм составляет 98,4+0,7%. По данным исследования гранулы обладают удовлетворительнами показателями сыпучести: насыпная плотность (0,52+0,01 г/см³), сыпучесть (6,4+0,1 г/сек), угол естественного откоса (40,4+0,9 град).

Установлены показатели качества гранул: потеря в массе при высушивании 1,21+0,02%; распадаемость 6,2+1,3 минуты (при норме в течение 15 минут); растворение 93+0,3% в течение 45 мин (при норме не менее 75% в течение 45 мин). Подлинность гранул определена качественными реакциями, доказано наличие флавоноидов и аскорбиновой кислоты. Содержание флавоноидов в пересчете на рутин составило 1,32+0,05%, аскорбиновой кислоты 0,55+0,02 %.

Исследование диуретической активности гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 г. Животные содержались в условиях вивария на обычном рационе при свободном доступе к воде. Каждая опытная группа состояла из пяти животных. Крысам интактной группы в желудок с помощью зонда вводили дистиллированную воду в количестве 5 % от массы тела. Животным контрольной группы вводили вместе с водой растворенные непосредственно перед введением гранулы без исследуемого экстракта. Животным опытной группы вводили вместе с водой растворенные непосредственно перед введением гранулы с экстрактом земляники садовой листьев сухим в дозах 50 и 150 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали фуросемид (раствор для инъекций, производство «ДАЛЬХИМФАРМ» серия 490221) в дозе 10 мг/кг, препарат вводили внутрибрюшинно одновременно вместе с водой. Крыс помещали в специальные мочесборники. Измерения проводили через 5 и 24 часа [11, 12]. Для образцов полученной мочи определяли объём, концентрацию электролитов натрия и калия, концентрацию креатинина.

Элементный анализ проводили рентгенфлуоресцентным методом, на энергодисперсионном рентгенофлуоресцентном спектрометре марки QUANT’X компании Thermo Scientific.

Концентрацию креатинина определяли методом Яффе. На основании полученных данных рассчитывали диуретический индекс (ДИ) как отношение объёма мочи в опытном образце к объёму контрольного, салуретический индекс (СИ) как отношение концентрации элемента в опытном образце к концентрации в контрольном, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) как произведение отношения концентрации креатинина в моче к концентрации в крови на минутный диурез.

Для каждой группы рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку, достоверность различий между группами определяли c использованием t-теста.

В ходе проведенных исследований установлено, что внутрижелудочное введение раствора гранул без экстракта земляники садовой листьев сухого достоверно не влияло на показатели диуреза. Раствор гранул с экстрактом земляники в дозе 50 мг/кг через 5 часов и суммарно через 24 часа привело к достоверному увеличению показателей выделительной функции почек по сравнению с интактной и контрольной группами (табл.1).

Суммарный прирост объёма мочи через 24 ч исследования составил 36% по отношению к контролю, данный показатель достоверно не отличается в сравнении с группой сравнения (фуросемид) - 83%. Для гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим в дозе 150 мг/кг выявлены достоверные отличая в объёме мочи во все сроки наблюдения, диуретический эффект составил 250%.

При исследовании электролитного состава мочи установлено, что введение гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим привело к достоверному увеличению концентрации калия в моче и статистически не значимому снижению концентрации натрия, в сравнении с интактной группой. Препарат сравнения, фуросемид достоверно увеличивает концентрацию натрия и калия в моче, в сравнении с интактной группой. Введение гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухого дозозависимо повышает концентрацию натрия в моче и не влияет на концентрацию калия, в сравнении с интактной группой. Кроме того выявлено, что экстракт земляники садовой сухой нивелирует эффекты гранул и снижает выведение калия. Натрийуретический эффект гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим в дозе 150 мг/кг достоверно не отличается от такового для фуросемида (табл. 2).

Таблица 1

Диуретическая активность гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим

Группа животных Доза, мг/кг Объём мочи, мл Диуретическая активность (пророста объёма) 5 часов 24 часа Сумма Интактная - 2,0±0,2 0,2±0,2 2,2±0,1 Контрольная (гранулы) - 2,0±0,2 0,1±0,1 2,1±0,2 Опытная (гранулы с экстрактом) 50 2,6±0,3
*^{1, 2} 0,4±0,1
*² 3,0±0,4
*^{1, 2} 36 % Опытная (гранулы с экстрактом) 150 6,4±0,1
*^{1, 2, 3} 1,3±0,2
*^{1, 2} 7,7±0,4
*^{1, 2, 3} 250 % Опытная (фуросемид) 10 3,0±0,3
*^{1, 2} 1,0±0,5
*^{1, 2} 4,0±0,4
*^{1, 2} 83 %

Примечание: p <0,05 *¹− в сравнении с группой интактные животные;

*²− в сравнении с группой контрольные животные;

*³− в сравнении с группой препарата сравнения (фуросемид)

Таблица 2

Влияние гранул с экстрактом земляники на экскрецию натрия и калия

Группа животных Доза, мг/кг Концентрация элементов, мМоль\л за 5ч Салуретический индекс Соотношение Na\K Na K Na K Интактная - 13±5 25±2 1 1 0,51 Контрольная (гранулы) - 6±4 36±5*¹ 0,49 2,88 0,17 Опытная
(гранулы с экстрактом) 50 19±3 *^{1, 2, 3} 24±3 *^{2, 3} 1,48 1,89 0,78 Опытная
(гранулы с экстрактом) 150 33±5 *^{1, 2} 24±4 *^{2, 3} 2,62 1,9 1,38 Опытная (фуросемид) 10 32±3 *^{1, 2} 33±3 *¹ 2,56 2,65 0,97

Примечание: ^*1 p <0,05 в сравнении с интактной группой,

^*2 p <0,05 в сравнении с контрольной группой,

^*3 p <0,05 в сравнении с группой препарата сравнения, фуросемид

В результате определения скорости клубочковой фильтрации выявлено, что только гранулы с экстрактом земляники садовой листьев сухим в дозе 150 мг/кг статистически значимо повышают данный показатель (рисунок 1), что может свидетельствовать о наличии осмотических эффектов у данного средства. На рисунке 1 - влияние гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим на скорость клубочковой фильтрации.

Саше-гранулы с экстрактом земляники садовой листьев сухим в дозе 150 мг/кг обладают диуретическим и натрийуретическим эффектом и могут применяться для профилактики и лечения заболеваний мочевыводящей системы.

Предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет получить препарат саше-гранулы постоянного состава, обладающего требуемыми технологическими показателями.

Выше указанные преимущества в сочетании с предложенным способом получения способствуют рациональному использованию лекарственного растительного сырья, расширению ассортимента природных лекарственных средств с диуретической и натрийуретической активностью и открывают перспективу внедрения данного способа в фармацевтическую промышленность.

Список литературы:

1. Куркин, В.А. Основы фитотерапии: учебное пособие для студентов, обучающихся по специальности - Фармация / В.А. Куркин; Самарский государственный медицинский университет. - Самара: Офорт, 2009. - 963 с. 

2. Растительные ресурсы СССР. – Ленинград: Наука. – 1987. - С. 48-49.

3. Государственный реестр лекарственных средств: сайт «Справочник лекарств РЛС®» [Электронный ресурс] - режим доступа https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

4. Коноплева М. М., Садикова В. К. Изучение диуретического действия фенольных соединений земляники лесной / Недостаточность кровообращения. – Л., 1986. – С. 175-177.

5. Бубенчикова В.Н., Дроздова И.Л., Воротынцева Н.И. Изучение гипогликемической активности представителей родов просвирник, шток-роза, земляника. / Человек и его здоровье: Сб. науч. тр., Курск. – 2000, Вып. 3. - С. 331-332.

6. Петухова О.В. Фармакогностическое изучение листьев земляники лесной и садовой региона Урала: Автореф… дис. канд. фармац. наук. -Пермь, 2003. – 24 с.

7. Олешко Г.И., Петухова О.В., Юшков В.В., Блинова О.А., Марченко С.Д. Способ получения средства, обладающего диуретической и противовоспалительной активностью // Патент РФ № 2342945. Патентообладатель ГОУ ВПО ПГФА Росздрава. 2009. Бюл. № 1.

8. Выбор состава и технологии гранул с экстрактом земляники садовой листьев сухим /Яборова О.В., Замахаева Е.А., Олешко О.А.// Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2021. Т.23. №9. С. 154-161.

9. Оценка вкусовых качеств детских лекарственных средств /Грубнин М.М., Егоров И.А., Россихин В.В. //Фармацевтический журнал. - 1991-№3.- С.89-91.

10. ОФС.1.4.1.0004.15 «Гранулы» //https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0004-15-granuly.

11. Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В., Жариков А.Ю. Методические подходы к изучению функции почек в эксперименте на животных / Нефрология, 2009 vol.13. №.3, p.52-62.

12. Берхин, Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек / Е.Б. Берхин // Хим.-фармац.журн. -1977 -Т.11, № 5 -С. 3-11.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к способу получения средства с диуретической и натрийуретической активностью в виде саше-гранул методом влажной грануляции. Способ получения средства с диуретической и натрийуретической активностью в виде саше-гранул методом влажной грануляции, для чего измельчают 94,5 г сорбита, затем добавляют 0,5 г кислоты аскорбиновой, 5,0 г экстракта земляники садовой листьев сухого, тщательно перемешивают, сухую смесь увлажняют 3 мл спирта этилового 70%, добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании, влажную массу протирают в грануляторе, гранулят сушат при температуре 20-25°С до остаточной влажности 2±0,5%. Вышеуказанное изобретение позволяет получить новое средство с диуретической и натрийуретической активностью, обладающее требуемыми технологическими показателями. 1 ил., 2 табл., 1 пр.

Способ получения средства с диуретической и натрийуретической активностью в виде саше-гранул методом влажной грануляции, для чего измельчают 94,5 г сорбита, затем добавляют 0,5 г кислоты аскорбиновой, 5,0 г экстракта земляники садовой листьев сухого, тщательно перемешивают, сухую смесь увлажняют 3 мл спирта этилового 70%, добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании, влажную массу протирают в грануляторе, гранулят сушат при температуре 20-25°С до остаточной влажности 2±0,5%.