Способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола Российский патент 2023 года по МПК C07C41/01 C07C43/225 

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола.

Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий реакцию 2-метоксифенола (0.08 моль) с 1,2-дибромэтаном (0.02 моль) в растворе ацетона (70 мл) в присутствии карбоната калия (0.04 моль) и йодида калия (0,3 ммоль) в качестве катализатора при нагревании реакционной смеси в течении 72 часов при 60°С. После фильтрования от неорганических остатков, отгонки растворителя и пропускания реакционной смеси через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 62% в виде желтого масла. [Canale, Vittorio; Kurczab, Rafa; Partyka, Anna; Sataa, Grzegorz; Ledna, Tomasz; Jastrzebska-Wiesek, Magdalena; Wesoowska, Anna; Bojarski, Andrzej J.; Zajdel, Pawel; European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 108; (2016); p. 334 - 346].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий последовательное добавление к водному раствору 2-метоксифенола (1 экв) водного раствора гидроксида калия (2,0 экв.) и бромида тетрабутиламмония (0,2 экв.) и затем 1,2-дибромэтана (5 экв.), кипячение реакционного раствора в течение 19 ч, охлаждение, экстрагирование водной реакционной среды хлористым метиленом. После отгонки растворителя и пропускания реакционной смеси через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 38% в виде белого твердого соединения. [Moritz, Amy E.; Free, R. Benjamin; Weiner, Warren S.; Akano, Emmanuel O.; Gandhi, Disha; Abramyan, Ara; Keck, Thomas M.; Ferrer, Marc; Hu, Xin; Southall, Noel; Steiner, Joseph; Aubé, Jeffrey; Shi, Lei; Frankowski, Kevin J.; Sibley, David R.; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 63; nb. 10; (2020); p. 5526 - 5567].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известен способ синтеза 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола основанный на реакции водного раствора (25 мл) 2-метоксифенола (4,0 мл, 36,38 ммоль, 1 экв.) и NaOH (4,37 г, 109,13 ммоль, 3 экв.) при медленном добавлении его к 1,2-дибромэтану (25,08 мл, 291,03 ммоль, 8 экв.) и последующем кипячении при 130°С реакционной массы 3 часа. После колоночной флэш-хроматографии реакционной массы получали желтое масло, которое кристаллизовалось при комнатной температуре с образованием 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола в виде желтого твердого вещества с выходом 22%. [O'Reilly, Molly; Kirkwood, Nerissa K.; Kenyon, Emma J.; Huckvale, Rosemary; Cantillon, Daire M.; Waddell, Simon J.; Ward, Simon E.; Richardson, Guy P.; Kros, Corné J.; Derudas, Marco; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 62; nb. 11; (2019); p. 5312 - 5329].

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий взаимодействие 2-метоксифенола (0,5 мл, 4,46 ммоль, 1 экв) с 1,2-дибромэтаном (1,25 г, 6,69 ммоль, 1,5 экв) в водном растворе гидроксида натрия (0,78 г, 4,46 ммоль, 1 экв) при 130°С в течение 16 часов. После экстрагирования реакционной массы этилацетатом, отгонки растворителя и пропускания остатка через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1 г 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 34,8 %. (WO2016100940A1, патент США № 10633336, МПК C07D 211/48).

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта и длительность процесса.

Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий взаимодействие (бромирование) гваякола (2-метоксифенола) с 2 эквивалентным избытком 1,2-дибромэтана в присутствии 1,2 молярного эквивалента 20% щелочи нагреванием в течение 48 часов при температуре 80°С. После экстрагирования реакционной массы хлористым метиленом, отгонки растворителя и пропускания остатка через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 75 %. (European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 809e817 // Synthesis and adrenolytic activity of 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-{[2-(2-methoxyphenoxy) ethyl]amino}propan-2-ol and its enantiomers. Part 1 Grazyna Groszek, Marek Bednarski, Ma1gorzata Dyba1, Barbara Filipek, пример 6.3.1).

Недостатком способа является длительность процесса, а также недостаточно высокие выходы 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (30-40%) при воспроизводимости способа (пример 1).

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса.

Технический результат достигается тем, что гваякол 1 вводят во взаимодействие с 1,2-дибромэтаном (ДБЭ) 2 в присутствии 3-13% водного раствора гидроксида натрия при их соотношении 1 : 2,5-16 : 1,0-1,4 молярных эквивалентов при температуре 70-90°С (схема 1).

Для повышения выхода продукта 3 может осуществляться в течение процесса периодическое, например ежечасное, выделение образующегося 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола 3.

Выделение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол может быть осуществлено путем отделения органического слоя реакционной массы (РМ), содержащего 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол и ДБЭ, от водного слоя, содержащего исходные продукты (непрореагировавший гваякол и щелочь), и последующее отделение от целевого продукта ДБЭ, который может быть возвращен в водный слой РМ или туда может быть добавлен свежий реагент 2.

Избыток 1,2-дибромэтана (ДБЭ) необходим для уменьшения степени образования побочного продукта двойного замещения - 1,2-бис(2-метоксифенокси)этана 4 (схема 2),

а также для увеличения степени превращения гваякола (учитывая смещение химического равновесия), и вместе с этим выхода продукта. Серия экспериментов показала, что выход продукта, хоть и слабо, но растет с увеличением количества используемого ДБЭ, но только до определенного предела, а затем начинает падать. При этом количество образующегося побочного продукта 4 падает все время.

Эксперименты показали, что конверсия гваякола растет вместе с количеством добавленной щелочи, однако выход продукта растет незначительно, вместе с этим обнаружилось образование второго побочного продукта 5, количество которого растет пропорционально количеству добавленной щелочи, так как при данных условиях возможно протекание следующей реакции (схема 3):

При 1,0-1,4 молярном эквиваленте щелочи выход продукта 3 достаточно высокий, а образование второго побочного продукта 5 минимально.

Увеличение концентрации растворов щелочи увеличивает образование побочных продуктов, а при использовании менее концентрированных падает конверсия гваякола. Оптимальными являются концентрации 3-13 % NaOH.

Отличием предлагаемого способа от прототипа является увеличение избытка 1,2-дибромэтана 2 (с 2 моль экв. до 2,5-16 моль экв.) и уменьшение концентрации щелочи (с 20% до 3-13%), что приводит к сокращению времени процесса.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1 Получение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола по методике прототипа: European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 809e817 // Synthesis and adrenolytic activity of 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-{[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl]amino}propan-2-ol and its enantiomers. Part 1Grazyna Groszek, Marek Bednarski, Malgorzata Dyba, Barbara Filipek пример 6.3.1

Гваякол 1 (44,25 мл; 0,4 моль), вода (145 мл), 1,2-дибромэтан 2 (69 мл; 0,8 моль) и водный раствор NaOH (20%, 70 мл; 0,48 моль) нагревали вместе в течение 48 ч при температуре 80°С. Органическую фазу отделяли; водную фазу встряхивали с хлористым метиленом (2×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором NaOH и водой, а затем растворитель упаривали. Маслянистый остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента. Продукт 3 получен в виде бесцветных кристаллов с выходом 35% (32,57 г), т.пл. 38-40°С.

Пример 2 Получение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола 3 предлагаемым способом

Пример 2.1 Поместили в колбу гваякол 1 (10,0 г, 80,6 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,2-дибромоэтан 2 (60,5 г, 4 мол. экв.). Колбу нагревали на масляной бане до температуры реакционной массы (РМ) 80°C, после чего прикапывали водный раствор гидроксида натрия (42,0 г, 8,7% масс., 1,2 мол. экв.) в течение 20 минут, и затем кипятили РМ в течение 1 часа. РМ разделяли на делительной воронке, нижний органический слой отделяли, промывали его 5 мл 9,2% NaOH, затем 5 мл воды, объединяли с водным слоем РМ и возвращали в колбу, добавляли 1,2-дибромоэтан (60,5 г, 4 мол. экв.) и продолжали кипятить. Процесс повторяли каждый час. Суммарно РМ кипятили 4 часа. После перегонки органического слоя получили 194,8 г дибромэтана (~ 13 мол. экв. регенерированного ДБЭ, который может быть использован повторно) и остаток 13,66 г технического продукта 3, который подвергли фракционной перегонке. Собрали бесцветную прозрачную фракцию (110 - 115°C, 1 Торр), которая кристаллизуется в течение часа. Получили 10,68 г целевого продукта 3, что соответствует выходу 57%.

При нагревании РМ в течение 4 часов непрерывно без отделения органического слоя выход продукта 3 составил 51%.

В обоях случаях получили бесцветные кристаллы, т.пл. 39-40°С.

Спектры ЯМР ¹H регистрировали на спектрометре «Varian 400 MHz». ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 MHz): 7.00-6.88 (m, 4H), 4.34 (t, J = 6.7, O-CH₂), 3.88 (s, -CH₃), 3.65 (t, J = 6.7, Br-CH₂).

Аналогично получают продукт 3 при температуре нагрева смеси гваякола и ДБЭ при температуре 70° и 90°С.

В таблице 1 приведены данные об изменении выхода продукта 3 при изменении времени проведения процесса, где ГЖХ газожиткостная хроматография на хромотографе GC - 2010 с пламенно-ионизационным детектором (Shimadzu, Япония).

Таблица 1 № эксп. Загрузка гваякола, г Время, ч Площадь пика вещества на ГЖХ, % Непрореагировавший гваякол Продукт 3 Побочный продукт 4 1 1,0 0 100,0 0,0 0,0 2 1,0 0,5 82,5 17,3 0,2 3 1,0 1 53,9 44,8 0,9 4 1,0 2 43,2 53,9 1,3 5 1,0 3 31,9 64,8 1,7 6 1,0 4 22,3 73,1 3,0 7 1,0 5 23,2 72,2 3,0 8 1,0 6 23,5 71,5 3,1 9 1,0 7 23,9 72,0 3,1 10 1,0 8 24,1 71,7 3,2 11 1,0 16 25,2 67,0 6,0 12 1,0 24 22,1 66,3 9,7 13 1,0 48 20,1 65,1 12,8

Как видно, при 4 эквивалентном избытке 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 1,2- молярного эквивалента 8,7% NaOH достаточно 4-8 часов для максимального выхода целевого продукта.

Пример 2.2

Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при разных количествах ДБЭ.

В таблице 2 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении количества ДБЭ.

Таблица 2 № эксп. Загрузка гваякола, г Кол-во экв. ДБЭ Площадь пика вещества на ГЖХ, % Непрореагировавший гваякол Продукт 3 Побочный продукт 4 14 1,0 2 21,2 73,3 3,5 15 1,0 2,5 21,9 73,8 2,1 16 1,0 3 22,6 74,6 1,8 17 1,0 3,5 23,3 74,4 1,5 18 1,0 4 23,1 75,0 1,3 19 1,0 6 24,1 74,3 0,7 20 1,0 8 25,7 73,1 0,4 21 1,0 10 29,3 70,3 0,3 22 1,0 15 32,4 66,7 0,1 23 1,0 20 35,5 62,6 0,0

Как видно, 4 часов проведения процесса для получения достаточного количества целевого продукта в присутствии 1,2- молярного эквивалента 8,7% NaOH достаточно при использовании 2,5-16 эквивалентного избытка 1,2-дибромэтана (ДБЭ).

Пример 2.3

Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при различных количествах NaOH.

В таблице 3 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении количества NaOH.

Таблица 3 № эксп. Загрузка гваякола, г Кол-во экв. NaOH Площадь пика вещества на ГЖХ, % Непрореагировавший гваякол Продукт 3 Побочный продукт 4 Побочный продукт 5 24 1,0 1 26,9 70,0 1,6 1,0 25 1,0 1,2 22,2 75,1 1,7 0,9 26 1,0 1,4 20,0 74,7 1,6 2,8 27 1,0 1,6 18,5 75,1 1,7 3,7 28 1,0 1,8 17,0 74,1 1,6 6,5 29 1,0 2 14,2 75,4 1,6 8,4

Как видно, 4 часов проведения процесса получения достаточного количества целевого продукта при использовании 4 эквивалентного избытка 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 8,7% NaOH достаточно при использовании 1,0-1,4- молярного эквивалента NaOH. Большее количество щелочи приводит к увеличению выхода побочного продукта 5.

Пример 2.4

Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при различных концентрациях щелочи.

В таблице 4 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении концентрации щелочи.

Таблица 4 № эксп. Загрузка гваякола, г Концентрация щелочи, % масс. Площадь пика вещества на ГЖХ, % Непрореагировавший гваякол Продукт 3 Побочный продукт 4 30 1,0 25,0 16,1 57,4 14,8 31 1,0 12,9 22,6 74,1 3,1 32 1,0 8,7 23,1 74,9 1,5 33 1,0 5,3 25,6 72,3 1,3 34 1,0 2,9 31,2 67,1 1,2

Как видно, 4 часов проведения процесса получения достаточного количества целевого продукта при использовании 4 молярного эквивалента 1,2-дибромэтана (ДБЭ) и 1,2 молярного эквивалента NaOH достаточно в присутствии 3-13% NaOH.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола в течение порядка 4 часов при использовании 2,5-16 молярного эквивалента 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 1,0-1,4 молярного эквивалента 3-13% щелочи.

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, а именно к способу получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола. Способ характеризуется тем, что гваякол вводят во взаимодействие с 1,2-дибромэтаном в присутствии 3-13 мас.% водного раствора гидроксида натрия при температуре 70-90°С. При этом соотношение гваякола, 1,2-дибромэтана и водного раствора гидроксида натрия составляет 1:2,5-16:1,0-1,4 молярных эквивалентов. Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 34 пр.

1. Способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, характеризующийся тем, что гваякол вводят во взаимодействие с 1,2-дибромэтаном в присутствии 3-13 мас.% водного раствора гидроксида натрия при их соотношении 1:2,5-16:1,0-1,4 молярных эквивалентов при температуре 70-90°С.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в течение процесса осуществляют периодическое выделение из реакционной массы образующегося 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что выделение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола осуществляют путем отделения органического слоя реакционной массы от водного слоя с последующим выделением его из органического слоя.