ИНГИБИТОРЫ ОКСАЗИНМОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ (MAGL) Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 A61K31/5375 A61P25/00 A61P29/00 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к полезным органическим соединениям для терапии или профилактики у млекопитающего и, в частности, к ингибиторам моноацилглицеринлипазы (MAGL) для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака, психических расстройств, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени и/или депрессии у млекопитающего.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндоканнабиноиды (ЕС) представляют собой сигнализирующие липиды, которые оказывают их биологическое действие посредством взаимодействия с рецепторами каннабиноидов (CBR) - СВ1 и СВ2. Они модулируют многочисленные физиологические процессы, включающие нейровоспаление, нейродегенерацию и регенерацию ткани (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). В мозге главный эндоканнабиноид - 2-арахидоноилглицерин (2-AG)-продуцируется диацилглицеринлипазами (DAGL) и гидролизуется моноацилглицеринлипазой - MAGL. MAGL гидролизует 85% 2-AG; причем остальные 15% гидролизуются ABHD6 и ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL экспрессируется по всему мозгу и в большинстве типов клеток мозга, включая нейроны, астроциты, олигодендроциты и клетки микроглии (Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). Гидролиз 2-AG приводит к образованию арахидоновой кислоты (АА) - предшественника простагландинов (PG) и лейкотриенов (LT). Окислительный метаболизм АА усиливается в воспаленных тканях. Имеются два основных ферментативных пути оксигенации арахидоновой кислоты, участвующих в воспалительных процессах: циклооксигеназа, которая продуцирует PG, и 5-липоксигеназа, которая продуцирует LT. Из разных продуктов циклооксигеназы, образующихся во время воспаления RGE2 является одним из самых важных. Данные продукты были выявлены в местах воспаления, например, в спинномозговой жидкости пациентов, страдающих от нейродегенеративных расстройств, и считается, что они способствуют воспалительному ответу и прогрессированию заболевания. Мыши с отсутствием MAGL (MgII-/-) демонстрируют кардинально пониженную активность гидролазы 2-AG и повышенные уровни 2-AG в нервной системе, тогда как другие арахидоноилсодержащие виды фосфо- и нейтральных липидов, включая анандамид (АЕА), а также другие свободные жирные кислоты, являются неизменными. Наоборот, уровни АА, простагландинов, образующихся из АА, и других эйкозаноидов, включающих простагландин Е2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) и тромбоксан В2 (ТХВ2), сильно снижаются. Ферменты фосфолипазы А₂ (PLA₂) рассматривали как главный источник АА, но cPLA₂-дефицитные мыши имеют неизменные уровни АА в их мозге, подкрепляя ключевую роль MAGL в мозге в отношении продукции АА и регуляции воспалительных процессов мозга.

Нейровоспаление представляет собой общее патологическое изменение, характерное для заболеваний мозга, включающих нейродегенеративные заболевания (например, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, травматическое повреждение мозга, нейротоксичность, инсульт, эпилепсия и психические расстройства, такие как тревожность и мигрень), но не ограничивающихся ими. В мозге образование эйкозаноидов и простагландинов контролирует процесс нейровоспаления. Провоспалительное средство липополисахарид (LPS) дает надежное, зависимое от времени увеличение эйкозаноидов мозга, которое заметно ослабевает у мышей MgII-/-. Обработка LPS также индуцирует широкораспространенное повышение провоспалительных цитокинов, включающих интерлейкин-1-а (IL-1-a), IL-1b, IL-6 и фактор некроза опухоли-а (TNF-a), которое предотвращается у мышей MgII-/-.

Нейровоспаление отличается активацией клеток врожденной иммунной системы центральной нервной системы, микроглии и астроцитов. Сообщали о том, что в доклинических моделях противовоспалительные лекарственные средства могут подавлять активацию глиальных клеток и прогрессирование заболевания, включающего болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Важно то, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL также блокирует LPS-индуцированную активацию клеток микроглии в мозге (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Кроме того, было показано то, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL является защитным в нескольких животных моделях нейровоспаления, включающих болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, но не ограничивающихся ими. Например, необратимый ингибитор MAGL широко использовали в доклинических моделях нейровоспаления и нейродегенерации (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Системная инъекция такого ингибитора повторяет фенотип мышей MgII-/- в мозге, включая увеличение уровней 2-AG, уменьшение уровней АА и продукции родственных эйкозаноидов, а также предотвращение продукции цитокинов и активации микроглии после нейровоспаления, индуцированного LPS (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), в совокупности подтверждая то, что MAGL является лекарственно-ориентированной мишенью.

После генетического и/или фармакологического нарушения активности MAGL эндогенные уровни природного субстрата MAGL в мозге - 2-AG -увеличиваются. Сообщали о том, что 2-AG демонстрирует полезное влияние на боль, например, антиноцицептивные эффекты у мышей (Ignatowska-Jankowska В. et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 2015, 353, 424.), и на психические расстройства, такие как депрессия в моделях хронического стресса (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Кроме того, олигодендроциты (OL), миелинизирующие клетки центральной нервной системы и их предшественники (ОРС) экспрессируют на их мембране каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). 2-AG представляет собой эндогенный лиганд рецепторов СВ1 и СВ2. Сообщали о том, что и каннабиноиды, и фармакологическое ингибирование MAGL ослабляют восприимчивость OL и ОРС к эксайтотоксическим инсультам и, следовательно, могут быть нейропротекторными (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Кроме того, фармакологическое ингибирование MAGL увеличивает число миелинизирующих OL в мозге мышей, свидетельствуя о том, что ингибирование MAGL может стимулировать дифференциацию ОРС в миелинизирующих OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Также было показано то, что ингибирование MAGL стимулирует ремиелинизацию и функциональное восстановление в мышиной модели прогрессирующего рассеянного склероза (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).

Наконец, в последние годы говорят, что метаболизм, особенно метаболизм липидов, является весьма важным в исследовании рака. Исследователи считают то, что синтез жирных кислот de novo играет важную роль в развитии опухолей. Многие исследования проиллюстрировали то, что эндоканнабиноиды имеют антионкогенное действие, включающее антипролиферативные, индуцирующие апоптоз и антиметастатические эффекты. MAGL представляет собой важный разлагающий фермент в отношении как липидного метаболизма, так и эндоканнабиноидной системы, кроме того, в качестве части сигнатуры экспрессии генов, он способствует разным аспектам онкогенеза (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. biol. 2011, 18(7), 846-856).

В заключение, подавление действия и/или активации MAGL является многообещающей новой терапевтической стратегией лечения или предупреждения нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и психических расстройств. Кроме того, подавление действия и/или активации MAGL является многообещающей новой терапевтической стратегией для обеспечения нейрозащиты и регенерации миелина. Соответственно, имеется большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых ингибиторах MAGL.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения Формулы (Ic)

в которой A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в данном документе.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления соединений формулы (Ic), как описано в данном документе, включающий:

осуществление взаимодействия 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1),

с гетероциклическим амином 2а, в котором А, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в данном документе

в присутствии реактива, образующего основание и мочевину,

с образованием указанных соединений формулы (Ic).

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, при изготовлении согласно способам, описанным в данном документе.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для ингибирования моноацилглицеринлипазы (MAGL) у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, онкогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, нейропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, для применения в способе ингибирования моноацилглицеринлипазы у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, онкогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, нейропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для ингибирования моноацилглицеринлипазы у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, онкогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, нейропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования моноацилглицеринлипазы у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ic), как описано в данном документе.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ic), как описано в данном документе.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, онкогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, нейропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ic), как описано в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Свойства, целые числа, характеристики, соединения, химические группировки или группы, описанные в сочетании с конкретным аспектом, воплощением или примером данного изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, воплощению или примеру, описанному в данном документе, если это не является несовместимым с ним. Все из свойств, раскрытых в данном описании изобретения (включая любые сопровождающие формулу изобретения, реферат и графические материалы), и/или все из стадий любого способа или процесса, раскрытого таким образом, могут быть объединены в любой комбинации, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких свойств и/или стадий являются взаимоисключающими. Данное изобретение не ограничивается подробностями любого из вышеописанных воплощений. Данное изобретение распространяется на любую новую характеристику или любую новую комбинацию характеристик, раскрытых в данном описании изобретения (включая любые сопровождающие формулу изобретения, реферат и графические материалы), или на любую новую стадию, или любую новую комбинацию стадий любого способа или процесса, раскрытого таким образом.

Термин «алкил» относится к одно- или многовалентной, например, одно- или двухвалентной, линейной или разветвленной углеводородной группе из 1-12 атомов углерода. В некоторых предпочтительных воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В других воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, например, 1, 2 или 3 атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкила включают метил, этил, пропил, 2-пропил (изопропил), н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером алкила является метил. Алкильная группа может быть замещенной. Таким образом, термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен заместителем, как описано в данном документе, предпочтительно заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, алкокси, арилалкокси, триалкилсилилокси, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила. Наиболее предпочтительно «замещенный алкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода данной алкильной группы были замещены заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, алкокси, арилалкокси, триалкилсилилокси, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила. В частности, тем не менее, неограничивающими примерами замещенного алкила являются 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, оксэтан-3-ил-метил, (1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)метил, циклопропилметил, 1-(хлорметил)-2-гидрокси-этил, 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксэтил и бензилоксиметил.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к родительской молекулярной группировке через атом кислорода. Если не определено иначе, алкоксигруппа содержит от 1 до 12 атомов углерода. В некоторых предпочтительных воплощениях алкоксигруппа содержит от 1 до 6 атомов углерода. В других воплощениях алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода. В других воплощениях алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером алкокси является метокси.

Термин «галоген» или «галоген-» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). Предпочтительно термин «галоген» или «галоген-» относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br). Особенно предпочтительными, тем не менее, неограничивающими примерами «галогена» или «галоген-» являются фтор (F) и хлор (Cl).

Термин «циклоалкил» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или бициклической углеводородной группе из 3-10 атомов углерода кольца. В некоторых предпочтительных воплощениях циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-8 атомов углерода кольца. Термин «бициклический циклоалкил» относится к циклоалкильным группировкам, состоящим из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца представляет собой либо одиночную связь, либо цепь из одного или двух атомов кольца, и к спироциклическим группировкам, т.е. два кольца соединяются через один общий атом кольца. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-6 атомов углерода кольца, например, из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Некоторые неограничивающие примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «циклоалкилокси» относится к группе циклоалкил-O-, т.е. циклоалкильной группе, замещенной оксигруппой и присоединенной к родительской молекулярной группировке через указанную оксигруппу.

Термин «гетерециклил» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к насыщенной или частично ненасыщенной моно- или бициклической, предпочтительно моноциклической кольцевой системе из 3-10 атомов кольца, предпочтительно 3-8 атомов кольца, в которой 1, 2 или 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод. Предпочтительно 1-2 указанных атомов кольца выбраны из N и О, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод. Термин «бициклический гетероциклил» относится к гетероциклическим группировкам, состоящим из двух циклов, имеющих два общих атома кольца, т.е. мостик, разделяющий два данных кольца, представляет собой либо одиночную связь, либо цепь из одного или двух атомов кольца, и к спироциклическим группировкам, т.е. два кольца соединяются через один общий атом кольца. Некоторые неограничивающие примеры моноциклических гетероциклических групп включают азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, оксэтан-3-ил, оксэтан-2-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-3-ил, 5-оксопирролидин-2-ил, 5-оксопирролидин-3-ил, 2-оксо-1-пиперидил, 2-оксо-3-пиперидил, 2-оксо-4-пиперидил, 6-оксо-2-пиперидил, 6-оксо-3-пиперидил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолино, морфолин-2-ил и морфолин-3-ил. Гетероциклильная группа может быть замещенной. Таким образом, термин «замещенный гетероциклил» относится к гетероциклильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной гетероциклильной группы был замещен заместителем, как описано в данном документе, предпочтительно заместителем, выбранным из насыщенного или ненасыщенного алкила, галогена и алкокси, где указанный замещенный алкил замещен 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, арилалкокси и циклоалкила. Наиболее предпочтительно, термин «замещенный гетероциклил» относится к гетероциклильной группе, в которой 1-2 из атомов водорода данной гетероциклильной группы были замещены заместителем, выбранным из замещенного или незамещенного алкила, галогена и алкокси, где указанный замещенный алкил замещается 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, арилалкокси и циклоалкила. Конкретные, тем не менее, неограничивающие примеры замещенного гетероциклила представляют собой 2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил, 4,4-дифтор-1-пиперидил, 1-трет-бутоксикарбонилазеидин-3-ил и 1-трет-бутоксикарбонилазеидин-2-ил.

Термин «гетероциклилокси» относится к группе гетероциклил-O-, т.е. гетероциклильной группе, замещенной оксигруппой и присоединенной к родительской молекулярной группировке через указанную оксигруппу. Неограничивающим примером гетероциклилокси группы является оксэтанилокси, как, например, оксэтан-3-илокси.

Термин «арил» относится к моноциклической, бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей всего от 6 до 14 членов кольца, предпочтительно от 6 до 12 членов кольца и, более предпочтительно, от 6 до 10 членов кольца, и в которой по меньшей мере одно кольцо в данной системе является ароматическим. Некоторые неограничивающие примеры арила включают фенил и 9Н-флюоренил (например, 9Н-флюорен-9-ил). Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером арила является фенил. Арильная группа может быть замещенной. Таким образом, термин «замещенный арил» относится к арильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной арильной группы был замещен заместителем, как описано в данном документе, например, заместителем, выбранным из галогена, циано, алкокси, гелогеналкокси, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилокси, замещенного или незамещенного циклоалкилоксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкокси, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилокси, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного арилокси. Предпочтительно термин «замещенный арил» относится к арильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода арильной группы был замещен заместителем, выбранным из галогена и галогеналкила. Наиболее предпчтительно, термин «замещенный арил» относится к арильной группе, в которой 1-3 атома водорода арильной группы были замещены заместителем, выбранным из галогена и галогеналкила. Конкретными, тем не менее, неограничивающими примерами замещенного арила являются 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-(трифторметил)фенил и 3,4-дифторфенил.

Термин «гетероарил» относится к одно- или многовалентной, моноциклической, бициклической или трициклической, предпочтительно бициклической кольцевой системе, имеющей всего от 5 до 14 членов кольца, предпочтительно от 5 до 12 членов кольца, и более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в данной системе является ароматическим, и по меньшей мере одно кольцо в данной системе содержит один или более чем один гетероатом. Предпочтительно термин «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Наиболее предпочтительно термин «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О и N. Некоторые неограничивающие примеры гетероарила включают спиро[циклопропан-1,3'-индолин] (например, спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1'-ил), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, индол-1-yl, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил, 1,2-бензоксазол-3-ил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил, пиразол-1-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-имидазол-5-yl, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером гетероарила является индолил, в частности, 1Н-индол-3-ил. Гетероарильная группа может быть замещенной. Таким образом, термин «замещенный гетероарил» относится к гетероарильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной гетероарильной группы был замещен заместителем, как описано в данном документе, предпочтительно заместителем, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероциклила, замещенного алкокси карбон илом, где замещенный алкил замещается 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, гетероциклила, триалкилсилилокси, циклоалкила и гетероциклила, замещенного алкоксикарбонилом. Наиболее предпочтительно, термин «замещенный гетероарил» относится к гетероарильной группе, в которой 1-2 атома водорода данной гетероарильной группы были замещены заместителем, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероциклила, замещенного алкоксикарбонилом, где замещенный алкил замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, гетероциклила, триалкилсилилокси, циклоалкила и гетероциклила, замещенного алкоксикарбонилом. Конкретными, тем не менее, неограничивающими примерами замещенного гетероарила являются 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-фтор-1-метил-индол-3-ил, 5-хлор-1-метил-индол-3-ил, 5-хлор-1-циклопропил-индол-3-ил, 5-хлор-1-оксэтанил-индол-3-ил, 5-хлор-1-(оксэтан-3-илметил)индол-3-ил, 5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)индол-3-ил, 1-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-5-хлор-индол-3-ил, 1-[(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-5-хлор-индол-3-ил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-3-пиридил, 4-(трифторметил)имидазол-1-ил, 4-(трифторметил)пиразол-1-ил, 4-трет-бутилпиразол-1-ил, 4-трет-бутилоксазол-2-ил, 5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-ил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, 5-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил, 5-хлор-1Н-индол-3-ил, 1-метилиндазол-5-ил, 5-хлор-1-[1-(хлорметил)-2-гидрокси-этил]индол-3-ил и 1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-5-хлор-индол-3-ил.

Термин «гидрокси» относится к группе -ОН.

Термин «циано» относится к группе -CN (нитрил).

Термин «циклоалкилалкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен циклоалкильной группой. Предпочтительно термин «циклоалкилалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкильной группы был замещен циклоалкильной группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером циклоалкила является циклопропилметил.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтора. Предпочтительно термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода данной алкильной группы были замещены атомом галогена, наиболее предпочтительно - фтором. Особенно предпочтительными, тем не менее, неограничивающими примерами галогеналкила являются трифторметил и трифторэтил.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкоксигруппы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительно термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода данной алкоксигруппы были замещены атомом галогена, наиболее предпочтительно -фтором. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером галогеналкила является трифторметокси (-OCF₃).

Термин «циклоалкилалкокси» относится к алкоксигруппе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкоксигруппы был замещен циклоалкильной группой. Предпочтительно термин «циклоалкилалкокси» относится к алкокси группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкоксигруппы, были замещены циклоалкильной группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером циклоалкилалкокси является циклопропилметокси.

Термин «циклоалкилоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен циклоалкилокси группой, как определено в данном документе. Предпочтительно термин «циклоалкилоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкильной группы, были замещены циклоалкилокси группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером циклоалкилоксиалкила является циклопропоксиметил.

Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен гидроксигруппой. Предпочтительно термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкильной группы, были замещены гидроксигруппой. Предпочтительными, тем не менее, неограничивающими примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил и гидроксиэтил (например, 2-гидроксиэтил). Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером гидроксиалкила является гидроксиметил.

Термин «арилалкокси» относится к алкоксигруппе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкоксигруппы был замещен арильной группой. Предпочтительно термин «арилалкокси» относится к алкоксигруппе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкоксигруппы, были замещены арильной группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером арилалкокси является бензилокси.

Термин «арилалкоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен арилалкокси группой, как определено в данном документе. Предпочтительно термин «арилалкоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкильной группы, были замещены арилалкокси группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером арилалкоксиалкила является бензилоксиметил.

Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы был замещен алкокси группой. Предпочтительно термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной алкильной группы, были замещены алкокси группой. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером алкоксиалкила является 2-метоксиэтил.

Термин «алкоксикарбонил» относится к группе алкил-О-С(О)- (т.е. сложный алкиловый эфир).

Термин «триалкилсилилокси» относится к группе (алкил)₃SiO-. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером триалкилсилилокси является [трет-бутил(диметил)силил]окси.

Термин «галогенарил» относится к арильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода данной арильной группы был замещен атомом галогена. Предпочтительно термин «галогенарил» относится к арильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, более предпочтительно 1 или 2 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода данной арильной группы, был замещен атомом галогена. Особенно предпочтительным, тем не менее, неограничивающим примером галогенарила является фторфенил, в частности, 4-фторфенил.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Данные соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, в частности, с соляной кислотой, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобные. Кроме того, данные соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые, магниевые соли и тому подобные, но не ограничиваются ими. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются солями первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобные. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлоридные соли.

Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают сложные эфиры, которые легко разрушаются в человеческом организме с получением родительского соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, происходящие из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой кислоты, алкеновой кислоты, циклоалкановых и алкандиоевых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группировка преимущественно имеет не больше, чем 6 атомов углерода. Типичные примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты, но не ограничиваются ими. Примеры типов фармацевтически приемлемых пролекарств описываются в Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Термин «защитная группа» (PG) обозначает группу, которая селективно блокирует реакционный сайт в многофункциональном соединении, таким образом, что химическая реакция может селективно проводиться в другом незащищенном реакционном сайте в значении, традиционно ассоциированном с ней в синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящей точке. Типичными защитными группами являются аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флюоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флюоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типичные защитные группы и их применение в органическом синтезе описываются, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Термин «реактив, образующий мочевину» относится к химическому соединению, которое способно преобразовывать первый амин до соединения, которое будет взаимодействовать со вторым амином, образуя, посредством этого, производное мочевины. Неограничивающие примеры реактива, образующего мочевину, включают бис(трихлорметил)карбонат, фосген, трихлорметилхлороформиат, (4-нитрофенил)карбонат и 1,1'-карбонилдиимидазол. Реактивы, образующие мочевину, описанные у G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140, включаются в данный документ посредством ссылки.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в виде оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в конфигурации «R» или «S».

Сокращение «MAGL» относится к ферменту моноацилглицеринлипазе. Термины «MAGL» и «моноацилглицеринлипаза» используются в данном документе взаимозаменяемо.

Термин «лечение» в том виде, в котором он используется в данном документе, включает: (1) ингибирование расстройства или состояния (например, остановка, уменьшение или отсрочка развития заболевания или его рецидива, в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере его одного клинического или субклинического симптома); и/или (2) облегчение состояния (т.е. вызов регрессии расстройства или состояния, или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов). Польза для пациента, подлежащего лечению, является либо статистически значимой, либо по меньшей мере ощутимой для пациента или для лечащего врача. Однако будет понятно, что при введении лекарственного средства пациенту для лечения заболевания результатом не всегда может быть эффективное лечение.

Термин «профилактика» в том виде, в котором он используется в данном документе, включает: предупреждение или отсрочку появления клинических симптомов расстройства или состояния, развивающегося у млеопитающего и особенно у человека, который может быть поражен или предрасположен к расстройству или состоянию, но еще не испытывает или не демонстрирует клинические или субклинические симптомы данного расстройства или состояния.

Термин «нейровоспаление» в том виде, в котором он относится Кострому и хроническому воспалению нервной ткани, которая является главным тканевым компонентом двух частей нервной системы: мозга и спинного мозга центральной нервной системы (ЦНС), и разветвленных периферических нервов периферической нервной системы (ПНС). Хроническое нейровоспаление ассоциировано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Острое нейровоспаление обычно немедленно следует после травмы центральной нервной системы, например, в результате травматического повреждения мозга (TBI).

Термин «травматическое повреждение мозга» («TBI», также известный как «внутричерепное повреждение»), относится к повреждению мозга, возникающему из-за внешней механической силы, такой как быстрое ускорение или замедление, удар, взрывные волны или проникновение летящего осколка.

Термин «нейродегенеративные заболевания» относится к заболеваниям, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, включая гибель нейронов. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, но не ограничиваются ими.

Термин «психические расстройства» (также именуемые психическими заболеваниями или психиатрическими расстройствами) относится к поведенческим или умственным шаблонам, которые могут вызывать страдание или плохую способность к функционированию в жизни. Такие характеристики могут быть стойкими, рецидивирующими и временно ослабевающими или происходят в виде одиночного эпизода. Примеры психических расстройств включают тревожность и депрессию, но не ограничиваются ими.

Термин «боль» относится к неприятному сенсорному или эмоциональному опыту, ассоциированному с реальным или потенциальным повреждением ткани. Примеры боли включают ноцицептивную боль, хроническую боль (включая идиопатическую боль), невропатическую боль, включая нейропатию, индуцированную химиотерапией, фантомную боль и психогенную боль, но не ограничиваются ими. Конкретным примером боли является невропатическая боль, которая вызвана повреждением или заболеванием, поражающим любую часть нервной системы, участвующую в телесных ощущениях (т.е. соматосенсорную систему). В одном воплощении «боль» представляет собой невропатическую боль, возникающую в результате ампутации или торакотомии. В одном воплощении «боль» представляет собой невропатию, индуцированную химиотерапией.

Термин «нейротоксичность» относится к токсичности в нервной системе. Она происходит, когда воздействие природных или искусственных токсичных веществ (нейротоксинов) изменяет нормальную активность нервной системы таким образом, чтобы вызвать повреждение нервной ткани. Примеры нейротоксичности включают нейротоксичность, возникающую в результате воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственных терапиях, наркомании и трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, определенных пищевых продуктов и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и/или очистительных растворителей, косметических средств и некоторых встречающихся в природе веществ.

Термин «рак» относится к заболеванию, отличающемуся присутствием новообразования или опухоли, возникающих из-за ненормального, неконтролируемого роста клеток (причем такими клетками являются «раковые клетки»). Термин «рак» в том виде, в котором он используется в данном документе, прямо включает печеночно-клеточную карциному, онкогенез в толстой кишке и рак яичника, но не ограничивается ими.

Термин «млекопитающее» в том виде, в котором он используется в данном документе, включает и человека и млекопитающее, не являющееся человеком, и включает человека, приматов, не являющихся человеком, псовых, кошачьих, мышиных, крупный рогатый скот, лошадей и свиней, но не ограничивается ими. В особенно предпочтительном воплощении термин «млекопитающее» относится к человеку.

Соединения по изобретению

В первом аспекте в настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I)

в которой:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p- -(CH₂)_p-CR¹R²-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи;

m равен 1, n равен 1 или 2, и X представляет собой СН; или

m равен 2, n равен 2 или 3, и Х представляет собой СН или N;

р равен 0, 1 или 2;

А выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R¹ выбран из алкокси, замещенного или незамещенного алкила, циано, галогена, замещенного или незамещенного циклоалкила, (замещенный или незамещенный циклоалкил)алкокси, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R² представляет собой водород или галоген;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетерециклильную группу;

R³ выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного арила;

R⁴ представляет собой водород;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклильную группу;

где:

каждый замещенный алкил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из следующих: галоген, гидрокси, алкокси, арилалкокси, триалкилсилилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси и замещенный или незамещенный гетероциклил;

каждый замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкокси и замещенный гетероциклил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, алкокси, гало ген алкокси, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, замещенного R⁵, R⁶ и R⁷, циклоалкокси, замещенного R^5a, R^6a и R^7a, циклоалкилалкокси, замещенного R^5b, R^6b и R^7b, гетероциклила, замещенного R⁸, R⁹ и R¹⁰, гетероциклилокси, замещенного R^8a, R^9a и R^10a, и арила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³; и

каждый из R⁵, R⁶, R⁷, R^5a, R^6a, R^7a, R^5b, R^6b, R^7b, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^8a, R^9a, R^10a, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, галогена, алкокси, гало ген алкокси, алкоксикарбонила и замещенного или незамещенного алкила;

или их фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):

в котором A, L, X, m и n являются такими, как описано в данном документе.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):

в котором A, L, X, m и n являются такими, как описано в данном документе.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -(CH₂)_p-CR¹R²-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи;

m равен 1, n равен 1 или 2, и Х представляет собой СН; или

m равен 2, n равен 2 или 3, и Х представляет собой СН или N;

р равен 0, 1 или 2;

А выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила; где:

замещенный арил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, в частности, 1 заместителем, выбранным из галогена (в частности, фтора) и галогеналкила (в частности, трифторметила);

замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, в частности, 2 заместителями, выбранными из галогена, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетерециклила, замещенного алкокосикарбонилом; где:

замещенный алкил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, триалкилсилилокси, галогена и гетероциклила, замещенного алкоксикарбонилом;

замещенный циклоалкил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, в частности, 1 заместителем, выбранным из галогенарила и галогеналкиларила; и

замещенный гетероциклил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из замещенного или незамещенного алкила, галогена и алкокси; где:

замещенный алкил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкокси, арилалкокси и циклоалкила;

R¹ выбран из алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, алкила, циано, галогена, циклоалкила, циклоалкилалкокси, гидроксиалкила, галогеналкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; где:

указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, в частности, 1 заместителем, выбранным из галогена; и

указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, в частности, 1 заместителем, выбранным из алкила;

R² представляет собой водород или галоген;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу или гетероциклильную группу;

R³ выбран из алкила, циклоалкила и арила; и

R⁴ представляет собой водород;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу или гетероциклильную группу.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), как описано в данном документе, в которых:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -(CH₂)_p-CR¹R²-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи;

m равен 1, n равен 1 или 2, и X представляет собой СН; или

m равен 2, n равен 2 или 3, и Х представляет собой СН или N;

р равен 0, 1 или 2;

А выбран из замещенного или незамещенного С_6-10-арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8-циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклила;

R¹ выбран из C_1-6-алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6-алкила, циано, галогена, замещенного или незамещенного С_3-8-циклоалкила, (замещенный или незамещенный С_3-8-циклоалкил)C_1-6-алкокси, замещенного или незамещенного С_6-10-арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R² представляет собой водород или галоген;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С_3-8-циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклильную группу;

R³ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6-алкила, замещенного или незамещенного С_3-8-циклоалкила и замещенного или незамещенного С_6-10-арила; и

R⁴ представляет собой водород;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С_3-8-циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклильную группу;

где:

каждый замещенный C_1-6-алкил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6-алкокси, С_6-10-арил-С_1-6-алкокси, три(С_1-6-алкил)силилокси, замещенного или незамещенного С_3-8-циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила; и

каждый замещенный С_6-10-арил, замещенный гетероарил, замещенный С_3-8-циклоалкил и замещенный гетероциклил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, C_1-6-алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила, замещенного R⁵, R⁶ и R⁷, циклоалкокси, замещенного R^5a, R^6a и R^7a, циклоалкилалкокси, замещенного R^5b, R^6b и R^7b, гетероциклила, замещенного R⁸, R⁹ и R¹⁰, гетероциклилокси, замещенного R^8a, R^9a и R^10a, и арила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³; и

каждый из R⁵, R⁶, R⁷, R^5a, R^6a, R^7a, R^5b, R^6b, R^7b, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^8a, R^9a, R^10a, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеналкокси, C_1-6-алкоксикарбонила и замещенного или незамещенного С_1-6-алкила;

каждый «гетероарил» обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую всего от 5 до 10 членов кольца, по меньшей мере одно кольцо в данной системе является ароматическим, и по меньшей мере одно кольцо в данной системе содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О и N; и

каждый «гетероциклил» обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 3-8 атомов кольца, причем 1-2 указанных атома кольца являются гетероатомами, выбранными из О и N, причем остальными атомами кольца являются атомы углерода;

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А выбран из арила, замещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного цикоалкила; где

замещенный гетероарил замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного алкила, галогена и циклоалкила, где указанный замещенный гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из замещенного алкила; и где каждый замещенный алкил независимо замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из циклоалкила, гетероциклоалкила, гидрокси и триалкилсилилокси.

В одном воплощении предложено соединении формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А выбран из арила и замещенного гетероарила; где

указанный замещенный гетероарил замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; и где каждый замещенный алкил независимо замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из циклоалкила, гетероциклила, гидрокси, галогена и триалкилсилилокси.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А представляет собой гетероарил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероциклила.

В другом предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А представляет собой гетероарил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, метила, циклопропила, циклопропилметила и оксэтанила.

В другом предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А представляет собой индолил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, метила, циклопропила, циклопропилметила и оксэтанила.

В особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой ковалентную связь; и

А выбран из 5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-ила, 5-хлор-1-метил-индол-3-ила, 5-хлор-1-циклопропил-индол-3-ила и 5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)индол-3-ила.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CHR¹-;

R¹ является таким, как определено в данном документе; и

А выбран из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, замещенного одним галогеналкилом, гетероциклилом и циклоалкилом, где замещенный арил замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и галогеналкила.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CHR¹-;

R¹ является таким, как определено в данном документе; и

А выбран из арила и арила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена и галогеналкила.

В другом предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CHR¹-;

R¹ является таким, как определено в данном документе; и

А выбран из арила и арила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из фтора, хлора и трифторметила (CF₃).

В другом предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CHR¹-;

R¹ является таким, как определено в данном документе; и

А выбран из фенила и фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из фтора, хлора и трифторметила (CF₃).

В особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CHR¹-;

R¹ является таким, как определено в данном документе; и

А выбран из фенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 2-хлор-4-фторфенила и 4-(трифторметил)фенила.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³- или ковалентную связь;

р представляет собой 0 или 1;

R¹ выбран из алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, алкила, циано, водорода, арила и галогенарила;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

R¹ выбран из алкоксиалкила, гидроксиалкила, арила, галогенарила и галогена;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

В особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

R¹ выбран из метоксиэтила, гидроксиэтила, фенила, фторфенила и фтора;

R² выбран водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

В другом особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

R¹ выбран из 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, фенила, 4-фторфенила и фтора;

R² выбран из водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

В еще одном другом особенно предпочтительном воплощении L представляет собой -CF₂-.

В одном воплощении L представляет собой -CHR¹- или ковалентную связь, где R¹ является таким, как определено в данном документе.

В одном воплощении R¹ выбран из арила, галогена, алкоксиалкила, алкокси, галогенарила, алкила и гидроксиалкила.

В одном воплощении R¹ выбран из фенила, фтора, 2-метоксиэтила, метокси, метила, 4-фторфенила и 2-гидроксиэтила.

В одном воплощении R² представляет собой водород или галоген.

В одном воплощении R² представляет собой водород или фтор.

В одном воплощении R³ представляет собой алкил.

В одном воплощении R³ представляет собой метил.

В одном воплощении R⁴ представляет собой водород.

В одном воплощении р равен 0 или 1.

В одном воплощении р равен 0.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

А выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного гетероарила;

где указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена и галогеналкила; и где указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила и гетероциклила; и

где указанный замещенный алкил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, триалкилсилилокси и галогена.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

А выбран из замещенного арила и замещенного гетероарила; где указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 2 заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероциклила; и где указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из галогена и галогеналкила.

В особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

А выбран из замещенного арила и замещенного индолила; где указанный замещенный индолил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 2 заместителями, выбранными из циклопропила, хлора, метила, циклопропилметила и оксэтанила; и где указанный замещенный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из хлора, фтора и трифторметила (CF₃).

В другом особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

А выбран из 5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-или, 5-хлор-1-метил-индол-3-ила, 5-хлор-1-циклопропил-индол-3-ила, 5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)индол-3-ила, 4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 4-(трифторметил)фенила и 4-хлорфенила.

В еще одном другом особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

А выбран из 5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-ила; 5-хлор-1-метил-индол-3-ила; 9Н-флюорен-9-ила; 6-фтор-1Н-индол-3-ила; 5-фтор-1,2-бензоксазол-3-ила; 5-хлор-1Н-индол-3-ила; 1-метилиндазол-5-ила; 5-хлор-1-циклопропил-индол-3-ила; 5-хлор-1-[1-(хлорметил)-2-гидрокси-этил]индол-3-ила; 5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)индол-3-ила; 5-хлор-1-(оксэтан-3-илметил)индол-3-ила; 1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-5-хлор-индол-3-ила; 5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)индол-3-ила; 5-(трифторметил)-3-пиридила; 5-метокси-3-пиридила; 5-(трифторметокси)-2-пиридила; 5-этил-3-пиридила; 5-(1,1-дифторэтил)-2-пиридила; 6-хлор-1-метил-индазол-3-ила; фенила; 4-фторменила; 4-хлорфенила; циано(фенил)метила; 4-(трифторметил)фенила и 2-хлор-4-фторфенила.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

оба m и n равны 2; и

Х представляет собой СН или N.

В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³- или ковалентную связь;

оба m и n равны 2;

р равен 0 или 1;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного гетероарила;

где указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранным из галогена и галогеналкила; и где указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 2 заместителями, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила и гетероциклила; где указанный замещенный алкил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранным из гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, триалкилсилилокси и галогена;

R¹ выбран из алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, алкила, циано, галогена, арила и галогенарила;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

оба m и n равны 2;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из замещенного арила и замещенного гетероарила; где указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 2 заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероциклила; и где указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из галогена и галогеналкила;

R¹ выбран из алкоксиалкила, гидроксиалкила, арила, галогенарила и галогена;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

В особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

оба m и n равны 2;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из замещенного фенила и замещенного индолила; где указанный замещенный индолил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 2 заместителями, выбранными из циклопропила, хлора, метила, циклопропилметила и оксэтанила; и где указанный замещенный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из фтора, хлора и трифторметила (CF₃);

R¹ выбран из метоксиэтила, гидроксиэтила, фенила, фторфенила и фтора;

R² выбран из водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

В другом особенно предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

оба m и n равны 2;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из 5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-ила, 5-хлор-1-метил-индол-3-ила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-(трифторметил)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 5-хлор-1-циклопропил-индол-3-ила, 5-хлор-1-оксэтанил-индол-3-ила;

R¹ выбран из 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, фенила, 4-фторфенила и фтора;

R² выбран из водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

Согласно данному изобретению также предложены следующие перечисленные воплощения (Е):

Е1: соединение формулы (I)

в котором:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -(CH₂)_p-CR¹R²-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи;

m равен 1, n равен 1 или 2, и Х представляет собой СН; или

m равен 2, n равен 2 или 3, и Х представляет собой СН или N;

р равен 0, 1 или 2;

А выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R¹ выбран из алкокси, замещенного или незамещенного алкила, циано, галогена, замещенного или незамещенного циклоалкила, (замещенный или незамещенный циклоалкил)алкокси, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R² представляет собой водород или галоген;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетерециклильную группу;

R³ выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного арила; и

R⁴ представляет собой водород;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклильную группу;

где:

каждый замещенный алкил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкокси, арилалкокси, триалкилсилилокси, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилокси и замещенного или незамещенного гетероциклила;

каждый замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилокси и замещенный гетероциклил независимо замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, алкокси, галогеналкокси, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, замещенного R⁵, R⁶ и R⁷, циклоалкилокси, замещенного R^5a, R^6a и R^7a, циклоалкилалкокси, замещенного R^5b, R^6b и R^7b, гетероциклила, замещенного R⁸, R⁹ и R¹⁰, гетероциклилокси, замещенного R^8a, R^9a и R^10a, и арила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³; и

каждый из R⁵, R⁶, R⁷, R^5a, R^6a, R^7a, R^5b, R^6b, R^7b, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^8a, R^9a, R^10a, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, галогена, алкокси, галогеналкокси, алкоксикарбонила и замещенного или незамещенного алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Е2: соединение формулы (I) согласно Е1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):

в котором A, L, X, m и n являются такими, как определено в п. 1.

Е3: соединение формулы (I) согласно Е1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):

в котором A, L, X, m и n являются такими, как определено в п. 1.

Е4: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³- или ковалентную связь;

р равен 0 или 1;

R¹ выбран из алкокси, алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, циано, галогена, арила и галогенарила;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

Е5: соединение формулы (I) по любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

R¹ выбран из алкоксиалкила, гидроксиалкила, арила, галогенарила и галогена;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

Е6: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

R¹ выбран из метоксиэтила, гидроксиэтила, фенила, фторфенила и фтора;

R² выбран из водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

Е7: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е6, в котором:

А выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного гетероарила;

где:

указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена и галогеналкила; и

указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила и гетерециклила; где:

указанный замещенный алкил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, триалкилсилилокси и галогена.

Е8: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е6, в котором:

А выбран из галогенарила и замещенного гетероарила; где:

указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероциклила.

Е9: соединение формулы (I) по любому из Е1-Е6, в котором:

А выбран из фторфенила, хлорфенила и замещенного индолила, где:

указанный замещенный индолил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из циклопропила, хлора, метила, циклопропилметила и оксэтанила.

Е10: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е9, в котором оба m и n равны 2, и Х представляет собой СН или N.

Е11: соединение формулы (I) согласно любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³- или ковалентную связь;

m и n оба равны 2;

р равен 0 или 1;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из замещенного или незамещенного арила и замещенного гетероарила;

где:

указанный замещенный арил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена и галогеналкила; и

указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галгеналкокси, циклоалкила и гетероциклила; где указанный замещенный алкил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, триалкилсилилокси и галогена;

R¹ выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкила, гидроксиалкила, циано, галогена, арила и галогенарила;

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

Е12: соединение формулы (I) по любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

m и n оба равны 2;

Х представляет собой СН или N;

А выбран из галогенарила или замещенного гетероарила; где:

указанный замещенный гетероарил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероциклила;

R¹ выбран из алкоксиалкила, гидроксиалкила, арила, галогена и галогенарила.

R² выбран из водорода и галогена; и

R³ представляет собой алкил.

Е13: соединение формулы (I) по любому из Е1-Е3, в котором:

L представляет собой -CR¹R²-, -OCHR³- или ковалентную связь;

m и n оба равны 2;

X представляет собой СН или N;

А выбран из фторфенила, хлорфенила и замещенного индолила, где:

указанный замещенный индолил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из циклопропила, хлора, метила, циклопропилметила и оксэтанила; и

R¹ выбран из метоксиэтила, гидроксиэтила, фенила, фтора и фторфенила.

R² выбран из водорода и фтора; и

R³ представляет собой метил.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ic)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -(CH₂)_p-CR¹R²-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи;

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой CR²⁴; или

m равен 1, n равен 1 или 2, и X представляет собой CR²⁴ или N;

р равен 0, 1 или 2;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, галоген-С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, циано и группы ; и R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

R³ выбран из C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-12-циклоалкила и С_6-14-арила; и R⁴ представляет собой водород; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

R²⁰ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, (галоген-С_1-6-алкил)-гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкил-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-(С_1-6-алкокси)₂-С_1-6-алкил-С(O)-NH-С_1-6-алкокси-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-С(O)-NH-С_1-6-алкокси-, SF₅, (С_1-6-алкил)₃Si-O-С_1-6-алкил-, группы и группы

R²⁴ выбран из водорода, галогена, гидрокси, галоген-С_1-6-алкила и С_1-6-алкила;

R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-SO₂- и С_3-12-циклоалкила;

R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галогена, гидрокси, С_1-6-алкилсульфонила, карбамоила, циано, циклоалкил-С_1-6-алкокси-, C_1-6-алкил-NH-С(O)- и циклоалкила;

А и В независимо выбраны из С_6-14-арил, С_1-13-гетероарила, С_3-12-циклоалкила и С_2-9-гетероциклила;

С¹ представляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

С² представляет собой С_6-14-арил;

L² выбран из ковалентной связи, -О-, -CH₂O-, -СН₂ОСН₂- и -СН₂- и;

L³ выбран из ковалентной связи, -О-, -CH₂O, -ОСН₂-, -СН₂ОСН₂- и -СН₂- и;

L^3a выбран из ковалентной связи, -CH₂O-, -ОСН₂-, -СН₂ОСН₂- и -СН₂-.

В предпочтительном воплощении соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (I), как определено в данном документе выше:

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (Id):

в котором A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в пункте 1.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (Ie):

где A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в п. 1. В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (If):

где A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в п. 1.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (Ig):

где A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в п. 1.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой CR²⁴; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой CR²⁴ или N.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором р равен 0 или 1.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором р равен 0.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила-, галоген-С_1-6-алкокси, гелоген-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил- циано и группы ; и R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил- галоген-С_1-6-алкокси и группы и R² представляет собой водород или галоген.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из 2-метоксиэтила, метила, 2,2,2-трифторэтокси, фтора, 2-гидроксиэтила и группы и R² представляет собой водород или фтор.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой С_1-6-алкил; и R⁴ представляет собой водород.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой С_1-6-алкил; и R⁴ представляет собой водород.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой метил; и R⁴ представляет собой водород.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁰ представляет собой водород.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²¹ выбран из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С^1-6-алкила, (галоген-С_1-6-алкил)-гидрокси-С_1-6-алкила, C_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкил-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-, C_1-6-алкоксикарбонил-NH-(C_1-6-алкокси)₂-С_1-6-алкил-С(О)-NH-С_1-6-алкокси-, C_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-С(O)-NH-С_1-6-алкокси-, SF₅, (C_1-6-алкил)₃Si-О-С_1-6-алкил-, группы и группы где R²⁷, R²⁸, С¹, С², L³ and L^3a являются такими, как определено в данном документе.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, SF₅, С_6-14-арила и группы где R²⁷, R²⁸, С¹ и L³ являются такими, как определено в данном документе.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²¹ выбран из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трет-бутила, пропила, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1-дифторэтила, SF₅, фенила и группы где R²⁷, R²⁸, С¹ и L³ являются такими, как определено в данном документе.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила и циано.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²² выбран из водорода, фтора, хлора, метокси, метила и трифторметила.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²³ представляет собой водород или галоген.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²³ представляет собой водород или фтор.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁴ представляет собой водород.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-SO₂- и С_3-12-циклоалкила.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и С_3-12-циклоалкила.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁵ выбран из водорода, метокси, фтора и циклопропила.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁶ выбран из водорода, С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкокси.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁶ представляет собой водород или метокси.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁷ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила и галогена.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁷ выбран из метила, трифторметокси, трифторметила, 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси, 2,2,2-трифторэтокси, фтора и хлора.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁸ выбран из водорода, метила, фтора и хлора.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором А представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором А выбран из фенила, индол-3-ила, 2-пиридила и 3-пиридила.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором В представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором В представляет собой фенил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором С¹ выбран из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, циклопропила и оксэтан-3-ила.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором С² представляет собой фенил.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCR³R⁴-, -CR³R⁴O- и ковалентной связи; в котором от R¹ до R⁴ и р являются такими, как определено в данном документе.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L² выбран из ковалентной связи, -О- и -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L² представляет собой ковалентную связь.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L3 выбран из ковалентной связи, -CH₂O- и -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L^3a представляет собой ковалентную связь.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой CR²⁴; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой CR²⁴ или N;

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

р равен 0 или 1;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил- галоген-С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, циано и группы и R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил;

R³ представляет собой С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R²⁰ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R²¹ выбран из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, (галоген-С_1-6-алкил)-гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкил-C_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-, SF₅, (С_1-6-алкил)₃Si-O-С_1-6-алкил-, группы и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила и циано;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁴ выбран из водорода, галогена, гидрокси и С_1-6-алкила;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-SO₂- и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ выбран из водорода, С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси;

R²⁷ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галогена, гидрокси, С_1-6-алкилсульфонила, карбамоила, циано, циклоалкил-С_1-6-алкокси и циклоалкила;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А предствляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

В предствляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ предствляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

С² предствляет собой С_6-14-арил;

L² выбран из ковалентной связи, -О- и -СН₂-;

L³ выбран из ковалентной связи, -CH₂O- и -СН₂-; и

L^3a представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой СН; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой СН или N;

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, галоген-С_1-6-алкокси и группы

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой С_1-6-алкил;

R²⁰ представляет собой водород;

R²¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, SF₅, С_6-14-арила и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкокси;

R²⁷ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила и галогена;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А предствляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

В предствляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ предствляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой СН; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой СН или N;

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из 2-метоксиэтила, метила, 2,2,2-трифторэтокси, фтора, 2-гидроксиэтила и группы

R² представляет собой водород или фтор;

R³ представляет собой метил;

R²⁰ представляет собой водород;

R²¹ выбран из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трет-бутила, пропила, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1-дифторэтила, SF₅, фенила и группы

R²² выбран из водорода, фтора, хлора, метокси, метила и трифторметила;

R²³ представляет собой водород или фтор;

R²⁵ выбран из водорода, метокси, фтора и циклопропила;

R²⁶ представляет собой водород или метокси;

R²⁷ выбран из метила, трифторметокси, трифторметила, 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси, 2,2,2-трифторэтокси, фтора и хлора;

R²⁸ выбран из водорода, метила, фтора и хлора;

А выбран из фенила, индол-3-ила, 2-пиридила и 3-пиридила;

В представляет собой фенил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил;

С¹ выбран из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, циклопропила и оксэтан-3-ила; и

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой CR²⁴; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой CR²⁴ или N; и

R²⁴ выбран из водорода, галогена, гидрокси и С_1-6-алкила.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой СН; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой СН или N.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_р-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

р равен 0 или 1;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, галоген-С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, циано и группы и R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил;

R³ представляет собой С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-SO₂- и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ выбран из водорода, С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси;

В представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил; и

L² выбран из ковалентной связи, -О- и -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как здесь описано, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила-, галоген-С_1-6-алкокси и группы

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой С_1-6-алкил;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкокси; и

В представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из 2-метоксиэтила, метила, 2,2,2-трифторэтокси, фтора, 2-гидроксиэтила и группы

R² представляет собой водород или фтор;

R³ представляет собой метил;

R²⁵ выбран из водорода, метокси, фтора и циклопропила;

R²⁶ представляет собой водород или метокси; и

В представляет собой 1,2,4-оксадиазол-5-ил.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R²¹ выбран из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, (галоген-С_1-6-алкила)-гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкил-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-, SF₅, (С_1-6-алкил)₃Si-O-С_1-6-алкил-, группы и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила и циано;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁷ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галогена, гидрокси, C_1-6-алкилсульфонила, карбамоила, циано, циклоалкил-С_1-6-алкокси- и циклоалкила;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ представляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

С² представляет собой С_6-14-арил;

L³ выбран из ковалентной связи, -CH₂O- и -СН₂-; и

L^3a представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R²¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, SF₅, С_6-14-арила и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁷ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкила и галогена;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ представляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил; и

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R²¹ выбран из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трет-бутила, пропила, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1-дифторэтила, SF₅, фенила и группы

R²² выбран из водорода, фтора, хлора, метокси, метила и трифторметила;

R²³ представляет собой водород или фтор;

R²⁷ выбран из метила, трифторметокси, трифторметила, 2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, фтора и хлора;

R²⁸ выбран из водорода, метила, фтора и хлора;

А выбран из фенила, индол-3-ила, 2-пиридила и 3-придила;

С¹ выбран из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, циклопропила и оксэтан-3-ила; и

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из соединений, представленных в Таблице 1 и Таблице 3.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из соединений, представленных в Таблице 1.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ic), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) выбрано из следующих:

рац-цис-6-(4-(5-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((R или S)-1-(2-хлор-4-фторфенокси)этил)пиперидин-1-кабонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((4-хлорфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пипеидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиидо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-(2-фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-хлор-2-фтор-фенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-хлор-4-фторфенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(пентафтор-16-сульфанеил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(трифторметил)циклопропил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-2-(Трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((R или S)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((S или R)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)-3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-пропилфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R или S)-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S или R)-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-тетрагидропиран-3-илфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он и

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(неопентилокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры соединений формулы (I), как описано в данном документе. В конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложены фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формуле (I), как описано в данном документе, особенно гидрохлоридные соли. В другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложены фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений согласно формуле (I), как описано в данном документе. В еще одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения согласно формуле (I), как описано в данном документе.

Способы изготовления

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может осуществляться последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, требующиеся для проведения реакции и очистки образующихся продуктов известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, использованные в следующем описании данных способов, имеют значение, приведенное в данном документе, если не указано противоположное.

Если одно из исходных веществ, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более чем одну функциональную группу, которая не является стабильной или реакционноспособной при условиях реакции одной или более чем одной стадии реакции, перед критически важной стадией можно вводить подходящие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.). Такие защитные группы можно удалять на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.

Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены хорошо известными в данной области способами, например, хиральной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), SFC (сверхкритическая флюидная хроматография) или хиральной кристаллизацией. Рацемические соединения, например, могут быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации с оптически чистыми кислотами или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента. Равным образом возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных веществ и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных веществ и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) типично будет приводить к соответствующим диастереомерно/энантиомерно обогащенным соединениям формулы (I).

Специалисту в данной области будет понятно то, что в синтезе соединений формулы (I) - в такой мере, в какой она не является желательной в ином случае -будет применяться «стратегия ортогональной защитной группы», обеспечивающая отщепление нескольких защитных групп каждой в одно время без воздействия на другие защитные группы в данной молекуле. Принцип ортогональной защиты хорошо известен в данной области и также был описан в литературе (например, Barany and R.В. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

Специалисту в данной области будет понятно то, что последовательность реакций может варьировать, в зависимости от реакционной способнсти и природы промежуточных соединений.

Более подробно соединения формулы (I) могут изготовляться способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для индивидуальных стадий реакции известны специалисту в данной области. Также относительно условий реакций, описанных в литературе, влияющих на описанные реакции, см., например: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Обнаружили, что удобно проводить данные реакции в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет конкретного ограничения по природе растворителя, подлежащего применению, при условии, что он не имеет вредного влияния на реакцию или участвующие реактивы, и что он может растворять данные реактивы, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции на является критически важной для данного изобретения. Удобно проводить описанные реакции в интервале температур от -78°С до температуры флегмообразования. Требующееся для реакции время также может широко варьировать, в зависимости от многих факторов, а именно: температуры реакции и природы реактивов. Однако период от 0,5 часов до нескольких суток обычно будет достаточным для получения описанных промежуточных соединений и соединений. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, данную последовательность стадий реакций можно свободно изменять.

Если исходные вещества или промежуточные соединения не имеются в продаже, или их синтез не описан в литературе, они могут быть получены по аналогии с существующими методиками для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.

В настоящем тексте используются следующие сокращения:

АсОН - уксусная кислота, ACN - ацетонитрил, Вос - трет-бутилоксикарбонил, CAS RN - регистрационный номер химических рефератов, Cbz - бензилоксикарбонил, Cs₂CO₃ - карбонат цезия, СО - монооксид углерода, CuCl - хлорид меди(I), CuCN - цианид меди(I), CuI - йодид меди(I), DMAP - 4-диметиламинопиридин, DME - диметоксиэтан, DMEDA - N,N'-диметилэтилендиамин, DMF - N,N-диметилформамид, DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин, dppf - 1,1 бис(дифенилфосфино)ферроцен, EDC.HCl - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид, EI - электронный удар, ESI - электрораспылительная ионизация, EtOAc - этилацетат, EtOH - этанол, ч - час(сы), FA - муравьиная кислота, H₂O - вода, H₂SO₄ - серная кислота, Hal - галоген, HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат, HBTU - O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, HCl - соляная кислота, HOBt - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол; HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография, iPrMgCl - изопропилмагния хлорид, I₂ - йод, IPA - 2-пропанол, (Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆ -[4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-С]иридия(III) гексафторфосфат, ISP - ионораспылительный положительный (режим), ISN - ионораспылительный отрицательный (режим), К₂СО₃ - карбонат калия, КНСО₃ - бикарбонат калия, KI - йодид калия, КОН - гидроксид калия, К₃РО₄ - трехосновный фосфат калия, LiAlH₄ или LAH - лития алюминия гидрид, LiHMDS - лития бис(триметилсилил)амид, LiOH - гидроксид лития, MgSO₄ - сульфат магния, мин - минута(ты), мл - миллилитр, MPLC - жидкостная хроматография среднего давления, MS - масс-спектр, NaH - гидрид натрия, NaHCO₃ - гидрокарбонат натрия, NaNO₂ - нитрит натрия, NaOH - гидроксид натрия, Na₂CO₃ - карбонат натрия, Na₂SO₄ - сульфат натрия, Na₂S₂O₃ - тиосульфат натрия, NBS - N-бромсукцинимид, nBuLi - n-бутиллитий, NEt₃ - триэтиламин (TEA), NH₄Cl - хлорид аммония, глим NiCl₂ - комплекс хлорида никеля(II) этиленгликоля диметилового эфира, NMP - N-метил-2-пирролидон, ОАс -ацетокси, Т₃Р - пропилфосфоновый ангидрид, P₂O₅ - пентоксид фосфора, РЕ - петролейный эфир, PG - защитная группа, Pd-C - палладий на активированном угле, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ - комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорида палладия(II) дихлорметана, Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), Pd(OAc)₂ - ацетат палладия(II), Pd(OH)₂ - гидроксид палладия, Pd(PPh₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), PTSA - п-толуолсульфоновая кислота, R - любая группа, RT - комнатная температура, SFC - сверхкритическая флюидная хроматография, S-PHOS - 2-дихлорфенилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, ТЗР - пропилфосфоновый ангидрид, TBAI - тетрабутиламмоний йодистый, TEA - триэтиламин, TFA - трифторуксусная кислота, THF - тетрагидрофуран, TMEDA - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, ZnCl₂ - хлорид цинка, Xantphos - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксатен.

Соединения формулы I, в которой A, L, X, n и m являются такими, как описано в данном документе, могут быть синтезированы по аналогии с литературными методиками и/или как показано, например, на Схеме 1.

Соответственно, 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-оны 1 взаимодействуют с промежуточными соединениями 2 в присутствии реактива, образующего мочевину, такого как бис(трихлорметил)карбонат, с использованием подходящего основания и растворителя, такого как, например, бикарбонат натрия в DCM, с получением соединений формулы I (стадия а). Другие реактивы, образующие мочевину, включают фосген, трихлорметилхлороформиат, (4-нитрофенил)карбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол, но не ограничиваются ими. Реакции данного типа и применение данных реактивов широко описаны в литературе (например, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Специалисту в данной области будет известно то, что порядок добавления реактивов может быть важным для этого типа реакций из-за реакционной способности и стабильности промежуточно образующихся карбамоилхлоридов, а также избегания образования нежелательных симметричных побочных продуктов мочевины.

Соединения формулы (Ic), описанные в данном документе, могут быть получены по аналогии с соединениями формулы (I), как описано в данном документе на Схемах 1-18. Например, по аналогии с методикой, описанной на Схеме 1 выше, 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-оны 1 подвергаются взаимодействию с промежуточными соединениями 2а с получением соединений формулы (Ic) (Схема 1А, стадия а).

Промежуточные соединения 1 могут быть синтезированы, как описано, например, на Схеме 2 и/или по аналогии со способами, описанными в литературе.

Таким образом, 3-аминопиперидин-4-ольные производные 3, в котрых «PG» обозначает подходящую защитную группу, такую как защитная группа Cbz или Вое, могут быть ацилированными, например, хлор- или бромацетилхлоридом 4, в котором «LG» означает подходящую уходящую группу (например, Cl или Br), с использованием подходящего основания, такого как натрия или калия карбонат, гидроксид натрия или ацетат натрия, в подходящем растворителе, таком как THF, вода, ацетон или их смеси, с получением промежуточных соединений 5 (стадия а).

Промежуточные соединения 5 могут быть циклизированы до промежуточных соединений 6 с использованием хорошо известных в данной области способов, например, посредством обработки 5 гидридом натрия в THF или трет-бутоксидом калия в IPA и воде (стадия b). Реакции данного типа описываются в литературе (например, Z. Rafinski et al., J, Org, Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO 2005/066187).

Удаление защитной группы в промежуточных соединениях 6 с применением способов, известных в данной области (например, группы Вое с использованием TFA в DCM при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz с использованием водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и, как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), дает промежуточные соединения 1 (стадия с).

Промежуточные соединения 1 могут быть получены в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, соответственно, или в виде одиночных стереоизомеров, в зависимости от того, используются ли в их синтезе рацемические смеси или энантиомерно чистые формы цис- или транс-3-аминопиперидин-4-ольных производных 3. Промежуточные соединения 3 имеются в продаже, и их синтез также был описан в литературе (например, WO 2005/066187; WO 2011/0059118; WO 2016/185279).

Оптически чистые цис-конфигурированные промежуточные соединения 1В и 1С могут быть получены, например, согласно Схеме 3 посредством хирального разделения имеющегося в продаже (цис-рац)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1А) (возможно в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль) с использованием способов, известных в данной области, например, посредством кристаллизации диастереомерной соли или посредством хиральной хроматографии (стадия а).

В некоторых воплощениях промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа В, С, D или Е. Промежуточные соединения типа В, С, D или Е могут быть получены, например, методиками синтеза, описанными на Схемах 4, 5, 6 и 7.

Промежуточные соединения типа В, в которых R1 является таким, как определено в данном документе, могут быть получены посредством множества условий, которые могут быть проиллюстрированы примером общей методики синтеза, описанной на Схеме 4.

Начиная с арил- или гетероарилгалогенидов 7, в которых X¹ выбран из Cl, Br или I, и А является таким, как определено в данном документе, может осуществляться реакция литий-галогенного обмена с использованием раствора LiHMDS или н-BuLi, предпочтительно н-BuLi, в растворителе, подобном THF, диэтиловому эфиру, н-пентану, н-гексану или их смесям, предпочтительно THF, и в интервале температур от -20°С до -78°С, предпочтительно при -78°С, с получением соответствующего литированного арильного или гетероарильного промежуточного соединения. Нуклеофильное присоединение полученного in situ литированного арильного или гетероарильного промежуточного соединения к кетонам типа 8, где R¹, m и n являются такими, как определено в данном документе, в растворителе, таком как THF, и предпочтительно при температуре -78°С, дает соответствующие третичные спирты 9 (стадия а).

Последующая элиминация третичной гидроксильной группы с сопутствующим удалением защитной группы Вое с использованием кислотных условий, таких как 4 М HCl в диоксане, в растворителе, подобном МеОН, или предпочтительно TFAb DCM, дает соответствующие олефины 10 (стадия b).

Гетерогенная каталитическая гидрогенизация олефинов 10 с использованием такого катализатора, как Pd(OH)₂ или Pd/C, в растворителе, подобном THF, МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, предпочтительно Pd/C в THF, например, при атмосферном давлении водорода, дает промежуточные соединения типа В (стадия с).

Промежуточные соединения 8 имеются в продаже и/или могут быть получены по аналогии со способами, описанными в литературе, например, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 27(18), 5191, WO 2012/155199, WO 2016/180536, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 78(18), 5087, WO 2007/117557, J. Am. Chem. Soc. 2017, 739(33), 11353, J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507.

Промежуточные соединения типа С, в которых А является таким, как определено в данном документе, и n равен 1, 2 или 3, могут быть получены посредством целого ряда условий, которые могут быть проиллюстрированы примером общих методик синтеза, описанных на Схеме 5.

Обработка смеси арильных или гетероарильных соединений 11, в которых А является таким, как определено в данном документе, предпочтительно в которых А представляет собой замещенный гетероарил, как определено в данном документе, наиболее предпочтительно - замещенный индолил, как определено в данном документе, и кетонов 12, в которых n является таким, как определено в данном документе, основанием, таким как NaOH или КОН, в растворителе, подобном ЕЮН или МеОН, и в интервале температуры от комнатной температуры до 80°С, предпочтительно около температуры флегмообразования смеси, дает олефины 13 (стадия а).

Последующая гетерогенная каталитическая гидрогенизация с использованием катализатора в виде переходного металла, такого как PtO₂ в полярном растворителе, подобном МеОН, EtOH, AcOEt, АсОН или их смеси, предпочтительно смеси EtOH/АсОН, при примерно комнатной температуре, давлении от низкого до высокого, предпочтительно давлении газообразного водорода около 5 кПа, дает промежуточные соединения 14 (стадия b).

Удаление защитной группы Boc с использованием кислотных условий, таких как обработка TFA в DCM или предпочтительно 4 М HCl в диоксане, в растворителе, подобном МеОН, дает соответствующие промежуточные соединения типа С (стадия с).

В некоторых воплощениях промежуточное соединение 14 представляет собой промежуточное соединение формулы 14а, в которой кольцо А представляет собой гетероарил, содержащий вторичную аминогруппу (т.е. «-NH-», такую как индолил), и m и n являются такими, как определено в данном документе. Промежуточные соединения 14а могут быть превращены в промежуточные соединения типа D, в которых А представляет собой гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, тип являются такими, как определено в данном документе, и R¹⁴ выбран из алкила, циклоалкила, гидроксиалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, предпочтительно метила, циклопропила, циклопропилметила, гидроксиэтила, оксэтан-3-ила и оксэтан-3-илметила, например, как описано на Схеме 6.

Таким образом, промежуточные соединения 14а могут быть N-функционализированы обработкой подходящим основанием, таким как NaH, КН, NaHMDS, LiHMDS, LDA, предпочтительно NaH, в подходящем растворителе, подобном DMF, THF, диоксану или их смеси, предпочтительно DMF, и в температурном интервале от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при 0°С, с последующим добавлением соединений R¹⁴-LG, в которых LG обозначает подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, OSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), ОSO₂фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат)), с получением соответствующих N-функционализированных соединений 15, в которых R¹⁴ является таким, как определено выше для промежуточного соединения D. Специалисту в данной области будет понятно то, что, в зависимости от природы R¹⁴, могут применяться дополнительные или другие реактивы, как, например, с применением циклопропилбороновой кислоты в присутствии ацетата меди(II) и основания, такого как DMAP с NaHMDS, в растворителе, таком как толуол, при температурах вплоть до температуры кипения растворителя в случаях, когда R¹⁴ обозначает циклопропильную группу (стадия а).

Снятие защиты соединений 15 с использованием таких же условий, как описанные выше для соединений 14 (см. Схему 5, стадия с), дает промежуточные соединения типа D (стадия b).

В одном воплощении промежуточное соединение D представляет собой индазольное производное типа Е, в котором m, n и R¹⁴ являются такими, как определено в данном документе. Помимо методики, описанной на Схеме 6, промежуточные соединения типа Е могут быть получены посредством целого ряда условий, в частности, общей методикой синтеза, описанной на Схеме 7.

Соответственно, конденсация промежуточных соединений 16, в которых PG представляет собой защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, и m и n являются такими, как описано в данном документе, с производным гидразина типа R¹⁴NHNH₂, в котором R¹⁴ является таким, как описано в данном документе, в растворителе, подобном н-BuOH, DMA, DMF, DMSO или их смеси, предпочтительно в н-BuOH, в запаянном реакционном сосуде при повышенной температуре, например, 120°С, дает имидазольные соединения 17 (стадия а).

Затем удаление защитной группы, в случае группы Вое с использованием, например, кислотных условий, таких как обработка HCl в диоксане или TFA в DCM, предпочтительно с использованием 4 М HCl в диоксане, в растворителе, подобном МеОН, предпочтительно при примерно комнатной температуре, дает промежуточные соединения типа Е (стадия b).

В некоторых воплощениях промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа F, G, Н, J, К, L и М. Промежуточные соединения типа F, G, Н, J, К, L и М, в которых А, m и n являются такими, как описано в данном документе, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо выбран из алкила, циклоалкила, гид роксиал кила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, предпочтительно из метила, циклопропила, циклопропилметила, гидроксиэтила, оксэтан-3-ила и оксэтан-3-илметила; и R¹⁷ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного алкила, могут быть получены способами, хорошо известными специалисту в данной области, и как проиллюстрировано примерами общих способов синтеза, описанных на Схеме 8.

Карбонильная группа в промежуточных соединениях 18, в которых A, m и n являются такими, как описано в данном документе, и PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как группа Вое, Cbz или Bn, либо имеющуюся в продаже, либо полученную согласно способам, описанным в литературе (например, J. Am. Chem. Soc. 2017, 739(33), 11353, J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507, RSC Advances 2015, 5(61), 40964), может быть восстановлена способами, хорошо известными в данной области, например, с использованием NaBH₄ в МеОН, с получением промежуточных соединений 19 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 19 с применением способов, известных в данной области (например, группы Boc с использованием TFA в DCM или 4 М HCl в диоксане, при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz с использованием водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в «Protective Groups in Organic Chemistry» by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), дает промежуточные соединения G (стадия b).

Алкилирование гидроксигруппы промежуточных соединений 19 с использованием алкилирующего агента типа R¹⁵LG, в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, ОSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), ОSO₂фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или ОSO₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат), и R¹⁵ является таким, как описано в данном документе, с использованием подходящего основания в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в DMF) при температурах от 0°С и до температуры кипения растворителя, дает промежуточные соединения 20 (стадия с).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 20 с применением способов, хорошо известных в данной области и как описано выше (стадия b), дает промежуточные соединения F (стадия d).

Промежуточные соединения 18 могут быть превращены в промежуточные соединения 21, в которых R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил или этил, с использованием реакции олефинирования, такой как широко описанная реакция Виттига или Хорнера Эммонса, например, с использованием этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата и LiHMDS в диоксане, при температурах, варьирующих от 0°С до температуры плавления растворителя (стадия е).

Двойная связь в промежуточных соединениях 21 может быть восстановлена, например, гидрогенизацией в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd-C, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH или EtOAc, или их смеси, с получением промежуточных соединений 22 (стадия f).

Восстановление сложноэфирной функциональной группы в промежуточных соединениях 22 с использованием, например, LiBH₄ в THF, при температурах, варьирующих от 0°С до температуры кипения растворителя, дает промежуточные соединения 23 (стадия g).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 23 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия b), дает промежуточные соединения G (стадия h).

Алкилирование гидрокси группы промежуточных соединений 23 алкилирующим агентом типа R¹⁶LG, в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, и R¹⁶ является таким, как описано в данном документе, с использованием условий, как описано выше (стадия с), дает промежуточные соединения 24 (стадия i).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 24 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия b), дает промежуточные соединения Н (стадия i).

Добавление металлоорганического соединения типа R¹⁷M, в котором М представляет собой, например, MgCl, MgCl или Li и R¹⁷, как описано в данном документе, к промежуточным соединениям 18 дает промежуточные соединения 25 (стадия k). Реакции данного типа хорошо известны в данной области и описываются в литературе (J, Med. Chem. 1989, 32(1), 105, J, Med. Chem, 2014, 57(4), 1543, Bioorg. Med. Chem Lett. 2015, 25(13), 2720).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 25 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия b) дает промежуточные соединения J (стадия I).

Алкилирование гидроксильной группы промежуточных соединений 25 алкилирующим агентом типа R¹⁵LG, в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, и R¹⁵ является таким, как описано в данном документе, с использованием условий, как описано выше (стадия с), дает промежуточные соединения 26 (стадия m).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 26 с использованием способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия b), дает промежуточные соединения К (стадия n).

Промежуточные соединения 18 могут быть превращены в промежуточные соединения 27 с применением способов, известных в данной области и описанных в литературе (например, J. Med. Chem. 2003, 46(25), 5445; WO 2016/205590), например, олефинированием Виттига, используя, например, метилтрифенилфосфония бромид и трет-бутоксид калия в толуоле или LiHMDS в THF (стадия о).

Восстановление двойной связи промежуточных соединений 27 с применением, например, условий гидрогенизации (например, водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd-C или PtO₂), или используя 9-борабицикло(3.3.1)нонан в THF (по аналогии с литературными способами, например, WO 2007/002057) дает промежуточные соединения 28 (стадия р).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 28 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия b) дает промежуточные соединения L (стадия q).

Превращение кетона промежуточных соединений 18 с применением, например, условий фторирования с использованием аминосульфуранов, таких как DAST, дает промежуточные соединения 29 (стадия г).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 29 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше (стадия Ь) дает промежуточные соединения М (стадия s).

В некотором воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа N и О, в которых A, m, n и R¹⁵ являются такими, как описано в данном документе, и могут быть получены способами, хорошо известными специалисту в данной области, и как проиллюстрировано общими методиками синтеза, описанными на Схеме 9.

Схема 9

Соответственно, промежуточные соединения 30а, в которых A, m и n являются такими, как определено в данном документе, PG означает подходящую защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, и Y представляет собой формильную группу (имеющиеся в продаже или полученные литературными способами, например, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 76(14), 3668; WO 2013/179024) могут быть обработаны восстановителем, таким как NaBH₄ в МеОН, с получением промежуточных соединений 31. Реакции данного типа также описываются в литературе (например, WO 2013/179024) (стадия а).

В качестве альтернативы, промежуточные соединения 31 могут быть получены из промежуточных соединений 30b, в которых Y представляет собой карбоксильную группу (имеющиеся в продаже или полученные по аналогии со способами, описанными в литературе, например, Bioorg, Med. Chem, 2013, 27(15), 4600; WO 2016/109501), посредством применения подходящего восстановителя, такого как комплекс борана тетрагидрофурана в растворителе, таком как THF. Реакции данного типа также широко описываются в литературе, например, Bioorg. Med. Chem. 2013, 27(15), 4600) (стадия а).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 31 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше, дает промежуточные соединения N (стадия b).

Алкилирование гидроксильной группы промежуточных соединений 31 алкилирующим агентом типа R¹⁵LG, в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, и R¹⁵ является таким, как описано в данном документе, с использованием условий, как описано выше, дает промежуточные соединения 32 (стадия с).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 32 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано в Схеме 8, стадия b, дает промежуточные соединения О (стадия d).

В другом воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Р, в которых А является таким, как определено в данном документе, m равен 1 или 2, Ar обозначает арильную группу, и НЕТ обозначает гетероцикл ильную или гетероарильную группу. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены по аналогии с литературными способами (например, Bioorg. Med. Chem. 2013, 27(7), 1756) или как проиллюстрировано примером способа синтеза, описанного на Схеме 10.

Схема 10

Карбонильная группа в промежуточных соединениях 33, в которых Ar представляет собой арил, и НЕТ представляет собой гетероарил или гетероциклил, может быть восстановлена хорошо известными в данной области способами, например, с использованием NaBH₄ в МеОН, с получением промежуточных соединений 34 (стадия а).

Гидроксильная группа промежуточных соединений 34 может быть превращена в подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, OSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO₂фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат)), например, группу хлора, посредством реакции с тионилхлоридом в толуоле, с получением промежуточных соединений 34 (стадия b).

Промежуточные соединения 35 могут взаимодействовать с имеющимися в продаже монозащищенными пиперазинами (m равен 1) или гомопиперазинами (m равен 2) 36, где PG представляет собой защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, возможно в присутствии KI, с использованием подходящего основания и растворителя, такого как TEA или основание Хюнига в AcCN, с получением промежуточных соединений 37 (стадия с).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 37 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше, дает промежуточные соединения Р (стадия d).

В другом воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Q, в которых А является таким, как определено в данном документе, m равен 1 или 2, Ar обозначает арильную группу, и НЕТ обозначает гетероарильную группу. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены по аналогии с литературными способами (например, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 76(16), 4349; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20(12), 3788) и как проиллюстрировано примером методики синтеза, описанной на Схеме 11.

Схема 11

Конденсация арил- или гетероарилальдегидов 38 с монозащищенными пиперазинами (m равно 1) или гомопиперазинами (m равно 2) 36, в которых PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как группа Boc и бензотриазол, например, в толуоле, кипящем с обратным холодильником, при азеотропном удалении H₂O, дает промежуточные соединения 39 (стадия а).

Промежуточные соединения 39 подвергаются взаимодействию in situ с бензильным реактивом Гриньяра или цинковым реактивом 40 типа Ar/НЕТСН₂МХ с MX, представляющим такую группу, как MgCl, MgBr, ZnCl или ZnBr, с получением промежуточных соединений 41 (стадия b).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 41 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано выше, дает промежуточные соединения Q (стадия с).

В другом воплощении промежуточные соединения 2, в которых X представляет собой N, представляют собой промежуточные соединения типа R и S, в которых m и R¹⁴ являются такими, как определено в данном документе, и R¹⁸, и R¹⁸ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, циано, алкокси и галогена, где замещенный алкил является таким, как определено в данном документе. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены по аналогии с литературными способами (например, WO 2007/098418) и как проиллюстрировано примером методики синтеза, описанной на Схеме 12.

Схема 12

Индольные промежуточные соединения 42 могут подвергаться взаимодействию с монозащищенными пиперазинами (m равно 1) или гомопиперазинами (m равно 2) 36, в которых PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как группа Boc, Cbz или Bn, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как -ОАс или йод, с получением промежуточных соединений 43 (стадия а). Реакции данного типа описываются в литературе (например, WO 2007/098418).

Сопутствующее или последовательное удаление защитных групп от промежуточных соединений 43 с применением способов, хорошо известных в данной области, и как описано выше, дает промежуточные соединения R (стадия b)-

Селективное удаление индольной защитной группы от промежуточных соединений 43 посредством хорошо известных в данной области способов дает промежуточные соединения 44 (стадия с). Промежуточные соединения 44 могут быть превращены в промежуточные соединения 45 с использованием соединений типа R¹⁴LG посредством известных в данной области способов, и как описано в Схеме 6, стадия а (стадия d). Удаление защитной группы от промежуточных соединений 45 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано выше, дает промежуточные соединения S (стадия е).

В другом воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Т, в которых А является таким, как определено в данном документе, m равен 1 или 2, и R¹ выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены по аналогии с литературными способами (например, Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5547) или как проиллюстрировано примером методики синтеза, описанной на Схеме 13.

Карбонильная группа в промежуточных соединениях 46 может взаимодействовать посредством восстановительного аминирования с амином 36 способами, хорошо известными в данной области, например, катализируемыми кислотой, такой как TiCl₄, приводя к имину, который затем прямо восстанавливается in situ до соответствующего аминного промежуточного соединения 47 восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия (стадия а).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 47 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано ранее, дает промежуточные соединения Т (стадия b).

Схема 13

В другом воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа U, в которых А представляет собой пиразол, замещенный арилом, и m является таким, как описано в данном документе. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены по аналогии с литературными способами (например, J, Med. Chem. 2018, 61(7), 3008) или как проиллюстрировано примером способа синтеза, описанного на Схеме 14.

Схема 14

Кетон в промежуточных соединениях 48 подвергается взаимодействию с N,N-диметилформамидадиметилацеталем и гидразина дигидрохлоридом с получением пиразольного промежуточного соединения 49 (стадия а).

Затем подвергается взаимодействию арил-бороновая кислота, с использованием реактивов ацетата меди(II) и пиридина для облегчения реакции, с образованием промежуточного соединения 50 (стадия b). Удаление защитной группы от промежуточных соединений 50 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано выше, дает промежуточные соединения U (стадия с).

В некоторых воплощениях промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа V, в которых m, n являются такими, как описано в данном документе, А представляет собой возможно дополнительно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, и R²¹-R²³ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (цикло)алкила, (цикло)алкокси, замещенного или незамещенного арила, R^bR^cN, циано, гетероцикла, метилсульфонила и галогена, где замещенный алкил, арил и гетероарил является таким, как определено в данном документе. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены хорошо известными в данной области способами и как проиллюстрировано примером общих методик синтеза, описанных на Схеме 15.

Схема 15

Имеющиеся в продаже промежуточные соединения 51, в которых PG означает подходящую защитную группу, и X представляет собой бромид или йодид, могут быть подвергнуты реакциям перекрестного сочетания, таким как реакции сочетания Негиши, Хека, Штилле, Сузуки, Соногашира или Бухвальда-Хартвига, с соединениями 52 либо имеющимися в продаже, либо полученными известными в данной области способами, в которых FG означает подходящую функциональную группу, такую как хлор-, бром-, йод-, OSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO₂фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат)) (стадия а). Реакции данного типа широко описываются в литературе и хорошо известны специалистам в данной области.

Например, промежуточные соединения 51 могут подвергаться взаимодействию с арил- или гетероарилбороновыми кислотами 52а (FG - В(ОН)₂) или сложными бороновыми эфирами 52b (FG - например, сложный 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолановый (пинаколовый) эфир) либо имеющимися в продаже, либо полученными с использованием литературных методик, как описано, например, в "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или палладия(II) ацетата с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, диоксан, диметоксиэтан, вода, толуол, DMF или их смеси) и подходящем основании (например, Na₂CO₃, NaHCO₃, KF, К₂СО₃ или TEA) при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, с получением промежуточных соединений 53 (стадия а). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области. В качестве альтернативы, в реакции перекрестного сочетания можно использовать арил- или гетероарил-трифторбораты 52 с (FG - BF₃), применяя палладиевый катализатор, такой как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), палладия(II) ацетат или аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) дихлорметана в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в таких растворителях, как толуол, THF, диоксан, вода или их смеси, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

В качестве альтернативы, промежуточные соединения 51 могут подвергаться взаимодействию с арил- или гетероарилстаннанами 52d, в которых FG представляет собой Sn(алкил)₃, и алкил предпочтительно представляет собой н-бутил или метил, с использованием подходящего катализатора и растворителя, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в DMF, при температурах от комнатной темпратуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей с получением промежуточных соединений 53 (стадия а). Реакции Штиле данного типа хорошо известны в данной области и описываются в литературе, например, Org. React. 1997, 50, 1-652, ACS Catal. 2015, 5, 3040-3053.

Кроме того, промежуточные соединения 51 могут подвергаться взаимодействию с арил- или гетероа рил цинка галогенидами 52е, в которых FG представляет собой ZnHal, и Hal предпочтительно представляет собой бромид или йодид, либо имеющимися в продаже, либо полученными литературными способами с использованием подходящего катализатора и системы растворителей, таких как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и йодид меди(I) в DMA или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в THF или DMF при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением промежуточных соединений 53 (стадия а). Реакции Негиши данного типа хорошо известны в данной области и также описываются в литературе, например, Org. Lett., 2005, 7, 4871, ACS Catal. 2016, 6 (3), 1540-1552. Асе. Chem. Res. 1982, 15 (11), pp 340-348. В качестве альтернативы, промежуточные соединения 53 могут быть получены превращением промежуточных соединений 51, в которых X представляет собой, например, йодид, в соответствующее соединение цинка посредством применения литературных способов (например, реакция 51 с Zn порошком в присутствии хлортриметилсилана и 1,2-дибромэтана в подходящем растворителе, таком как DMA) и сочетания соединений цинка с арил- или гетероарилбромидами или йодидами при условиях, упомянутых ранее.

В качестве альтернативы, промежуточные соединения 51, в которых X предпочтительно представляет собой бромид, могут быть подвергнуты перекрестному электрофильному сочетанию с арил- или гетероарилбромидами 52f, в которых FG означает бромид, под излучением лампы синего света с длиной волны 420 нм, используя подходящий фотокатализатор, такой как [Ir{dF(CF₃)ppy}2(dtbpy)]PF₆ ([4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-С]иридия(III) гексафторфосфат), никелевый катализатор, подобный NiCl₂ глиму (дихлор(диметоксиэтан)никель), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил и трис(триметилсилил)силан, в присутствии подходящего основания, такого как безводный карбонат натрия, в растворителе, подобном DME. Реакции данного типа описываются в литературе, например, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084. (стадия а).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 53 с применением хорошо известных в данной области способов и как описано, например, в Схеме 2, стадия с, дает промежуточные соединения V (стадия b).

Промежуточные соединения 53, в качестве альтернативы, могут быть получены из промежуточных соединений 51 и арил- или гетероарилбромидов 54 либо имеющихся в продаже, либо полученных способами, известными в данной области, с применением превращений, описанных выше согласно стадии а, с получением промежуточных соединений 55 (стадия с).

Промежуточные соединения 55 могут дополнительно подвергаться взаимодействию с соединениями 56 с применением таких же стратегий синтеза, которые описаны ранее согласно стадии а, с получением промежуточных соединений 53 (стадия d).

Промежуточные соединения 53, в которых R²³ означает аминогруппу типа R^bR^cN, в которой R^b представляет собой водород, алкил или арил, и R^c представляет собой алкил или арил, или в которой R^b и R^c, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно дополнительно замещенное 4-11-членное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, могут быть синтезированы, например, в результате реакции 55 с первичными или вторичными аминами R^bR^cNH и с использованием, например, подходящего катализатора (например, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃), лиганда (например, BINAP, Xphos, BrettPhos, RuPhos), основания (например, Cs₂CO₃, K₂CO₃, KOt-Bu, LiHMDS, K₃PO₄) и растворителя (например, толуол, THF, диоксан). Реакции Бухвальда-Хартвига данного типа известны в данной области и описываются в литературе (например, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338; Chem. Rev. 2008, 108, 3054, J. Organomet. Chem. 2018, 861, 17) (стадия d).

В некотором воплощении соединения Формулы (I) представляют собой соединения Id и Ie, в которых m и n являются такими, как описано в данном документе, R²¹ и R²² каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (цикло)алкила, галогеналкила, (цикло)алкокси, замещенного или незамещенного арила, R^bR^cN, циано, гетероцикла, метилсульфонила и галогена, X представляет собой Hal, А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, С представляет собой возможно замещенный арил или 4-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, которым он связан с кольцом А. Промежуточные соединения данного типа могут быть получены хорошо известными в данной области способами, и как проиллюстрировано примером общих методик синтеза, описанных на Схеме 16.

Схема 16

Защитная группа промежуточных соединений 55 может быть удалена с использованием хорошо известных в данной области способов, и как описано, например, в Схеме 2, стадия с, с получением промежуточных соединений 57 (стадия а).

Промежуточные соединения 50 могут быть связаны с промежуточными соединениями 1 при условиях, описанных в Схеме 1, стадия а, с получением соединений 1d (стадия b).

Заместитель бром- или йод- в соединениях 1d может быть превращен в бороновую кислоту или сложный бороновый эфир (например, сложный пинаколовый эфир) согласно способам, описанным в литературе, или как описано на Схеме 15, стадия а, с получением промежуточных соединений 58 (стадия с).

Промежуточные соединения 58 могут подвергаться взаимодействию с соединениями 59 либо имеющимися в продаже, либо полученными литературными способами, и в которых FG представляет собой подходящую функциональную группу, такую как хлорид, бромид, OSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), -ОSО₂фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -ОSО₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат), в сочетании Сузуки с использованием, например, условий реакции, описанных на Схеме 15, стадия а, с получением соединений 1е (стадия d).

Соединения 1е, в которых кольцо С представляет собой 4-7-членный гетероцикл, связанный через его азот с кольцом А, могут быть получены, например, посредством реакции сочетания Бухвальда-Хартвига соединений 1d с соединениями 60 с применением, например, условий, описанных на Схеме 15, стадия d (стадия е).

В некотором воплощении промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа W, X и Y, в которых m, n являются такими, как описано в данном документе, L представляет собой ковалентную связь, и А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, дополнительно замещенное возможно другим замещенным арильным кольцом. Соединения данного типа могут быть получены хорошо известными в данной области способами или способами, проиллюстрированными примерами на Схемах 17, 18 и 19 ниже.

Промежуточные соединения типа W, в которых каждый Y независимо представляет собой СН или гетероатом, например, гетероатом, выбранный из N, О и S, могут быть получены посредством множества условий, которые могут быть проиллюстрированы примером общей методики синтеза, описанной на Схеме 17. Например, если 5-членное гетероарильное кольцо в соединениях 62 представляет собой бром-замещенный 1Н-пиррол, 1Н-имидазол, 1Н-пиразол или 1Н-триазол, оно может быть подвергнуто реакции сочетания Сузуки с возможно замещенными фенил-бороновыми кислотами 61а (B(OR^a)₂ - В(ОН)₂) или сложными бороновыми эфирами 61b (например, B(OR^a)₂ - сложный 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолановый (пинаколовый) эфир)), в котором каждый R²⁷ и R²⁸ независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (цикло)алкила, галогеналкила, (цикло)алкокси, замещенного или незамещенного арила, R^bR^cN, циано, замещенного или незамещенного гетероарила, гетероцикла, метилсульфонила и галогена с применением известных в данной области способов, и как описано на Схеме 15, стадия а, с получением промежуточных соединений 63 (стадия а).

Промежуточные соединения 63 могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями 64 либо имеющимися в продаже, либо полученными по аналогии с литературными способами, например, применяя фоторедокс условия, как описано на Схеме 15, стадия а, с получением промежуточных соединений 65 (стадия b).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 65 с применением хорошо известных в данной области способов и как описано, например, на Схеме 2, стадия с, дает промежуточные соединения W (стадия с).

Схема 17

Промежуточные соединения типа X, в которых 5-членное гетероарильное кольцо представляет собой 1,2,4-оксадиазол, дополнительно замещенный в положении 3 возможно дополнительно замещенным фенильным кольцом, может быть получен, например, общей методикой синтеза, описанной на Схеме 18.

Схема 18

Бензонитрилы 66, имеющиеся в продаже или синтезированные известными в данной области способами, могут подвергаться взаимодействию с гидроксиламином, например, с использованием гидроксиламина гидрохлорида, и K₂CO₃ в EtOH при температурах, варьирующих от RT до температуры кипения растворителя, с получением амидоксимов 67 (стадия а).

Сочетание промежуточных соединений 67 с активированными карбоновыми кислотами 68а (X - Н) или с хлоридами карбоновых кислот 68b (X - Cl), в которых PG означает подходящую защитную группу, с последующей циклодегидратацией дает промежуточные соединения 69 (стадия b). Сочетания амидов данного типа широко описываются в литературе и могут осуществляться посредством применения реактивов для реакций сочетания, таких как CDI, DCC, HATU, HBTU, НОВТ, TBTU, ТЗР или реактив Мукаяма (Mukaiyama Т. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707), в подходящем растворителе, например, DMF, DMA, DCM или диоксане, возможно в присутствии основания (например, NEt₃, DIPEA (основание Хюнига) или DMAP). В качестве альтернативы, карбоновые кислоты 68а могут быть превращены в их хлорангидриды 68b посредством обработки, например, тионилхлоридом или оксалилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как DCM. Реакция хлорангидрида с промежуточными соединениями 68 в подходящем растворителе, таком как DCM или DMF, и основании, например, NEt₃, основание Хюнига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амид, при температурах, варьирующих от 0°С до температуры флегмообразования растворителя или смеси растворителей, дает ацилированную форму промежуточных соединений 67, которые могут быть дегидратированы, например, при повышенных температурах, с получением промежуточных соединений 69 (стадия b).

Удаление защитной группы от промежуточных соединений 69 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано, например, на Схеме 2, стадия с, дает промежуточные соединения X (стадия с).

Промежуточные соединения типа Y, в которых 5-членное гетероарильное кольцо представляет собой 1,3,4-оксадиазол, дополнительно замещенный в положении 5 возможно дополнительно замещенным фенильным кольцом, могут быть получены способами, описанными в литературе, или, например, общей методикой синтеза, описанной на Схеме 19.

Схема 19

Ацилирование ацилгидразидов 70, либо имеющихся в продаже, либо полученных хорошо известными в данной области способами, активированными карбоновыми кислотами 68а (X - Н) или хлоридами карбоновых кислот 68b (X - Cl) с применением условий, описанных на Схеме 18, стадия b, дает промежуточные соединения 71 (стадия а).

Последующая циклодегидратация промежуточных соединений 71, например, посредством нагревания, дает промежуточные соединения 72 (стадия b).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 72 с применением хорошо известных в данной области способов и, как описано, например, на Схеме 2, стадия с, дает промежуточные соединения Y (стадия с).

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления соединений формулы (I), как описано в данном документе, включающий:

осуществление взаимодействия 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1),

с гетероциклическим амином 2, в котором A, L, X, m и n являются такими, как определено в данном документе,

в присутствии основания и реактива, образующего мочевину,

с образованием указанных соединений формулы (I).

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления соединений формулы (Ic), как описано в данном документе, включающий:

осуществление взаимодействия 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1),

с гетероциклическим амином 2а, в котором A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в данном документе

в присутствии основания и реактива, образующего мочевину,

с образованием указанных соединений формулы (Ic).

В одном воплощении предложен способ согласно изобретению, в котором указанное основание представляет собой бикарбонат натрия.

В одном воплощении предложен способ согласно изобретению, в котором указанный реактив, образующий мочевину, выбран из бис(трихлорметил)карбоната, фосгена, трихлорметилхлорформиата, (4-нитрофенил)карбоната и 1,1'-карбонилдиимидазола, предпочтительно, где указанный реактив, образующий мочевину, представляет собой бис(трихлорметил)карбонат.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, изготовленное согласно любому из способов, описанных в данном документе.

Активность, ингибирующая MAGL

Соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы MAGL. Таким образом, в одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения формул (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в способе ингибирования MAGL у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формул (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования MAGL у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формул (I) и (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

Соединения профилировали в отношении активности, ингибирующей MAGL, посредством измерения ферментативной активности MAGL, отслеживая гидролиз 4-нитрофенилацетата, приводящий к 4-нитрофенолу, который поглощает при 405-412 нм (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Данный анализ далее сокращается «анализ 4-NPA».

Данный анализ проводили в 384-луночных планшетах для анализа (черные с прозрачным дном, с обработанной несвязывающей поверхностью, Corning, ссылка 3655) в общем объеме 40 мкл. Разведения соединения делали в 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете в 3-кратных ступенчатых разведениях с получением интервала конечной концентрации анализа от 25 мкМ до 1,7 нМ. 1 мкл разведений соединения (100% DMSO) добавляли к 19 мкл MAGL (рекомбинантный, дикого типа) в буфере для анализа (50 мМ TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 мМ EDTA (Fluka, 03690-100mL)). Данный планшет встряхивали в течение 1 мин при 2000 об./мин (Variomag Teleshake) и затем инкубировали в течение 15 мин при RT. Для начала реакции добавляли 20 мкл 4-нитрофенилацетата (Sigma N-8130) в буфере для анализа с 6% EtOH. Конечные концентрации в данном анализе составляли 1 нМ MAGL и 300 мкМ 4-нитрофенилацетата. После встряхивания (1 мин, 2000 об./мин) и 5 мин инкубации при RT первый раз измеряли поглощение при 405 нм (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Затем осуществляли второе измерение после инкубации в течение 80 мин при RT. Из двух данных измерений рассчитывали наклон путем вычитания первого из второго измерения.

В качестве альтернативы, соединения профилировали в отношении активности, ингибирующей MAGL, посредством определения ферментативной активности, отслеживая гидролиз природного субстрата 2-арахидоноилглицерина (2-AG), приводящий к арахидоновой кислоте, которую можно отслеживать масс-спектрометрией. Данный анализ далее сокращается «анализ 2-AG».

Анализ 2-AG проводили в 384-луночных планшетах для анализа (РР, Greiner Кат. №784201) в общем объеме 20 мкл. Разведения соединения делали в 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете в трехкратном ступенчатом разведении с получением интервала конечной концентрации в данном анализе от 12,5 мкМ до 0,8 пМ. 0,25 мкл разведений соединения (100% DMSO) добавляли к 9 мкл MAGL в буфере для анализа (50 мМ TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 мМ EDTA (Fluka, 03690-100 mL), 0,01% (об./об.) Tween. После встряхивания данный планшет инкубировали в течение 15 мин при RT. Для начала реакции добавляли 10 мкл 2-арахидоноилглицерина в буфере для анализа. Конечные концентрации в данном анализе составляли 50 пМ MAGL и 8 мкМ 2-арахидоноилглицерина. После встряхивания и 30 мин инкубации при RT данную реакцию гасили добавлением 40 мкл ACN, содержащего 4 мкМ d8-арахидоновую кислоту. Количество арахидоновой кислоты отслеживали посредством онлайн системы SPE (Agilent Rapidfire), связанной с тройным квадрупольным масс-спектрометром (Agilent 6460). Использовали картридж С18 SPE (G9205A) в системе жидкостей ACN/вода. Данный масс-спектрометр работал в отрицательном электрораспылительном режиме, следуя массовым переходам 303,1 → 259,1 для арахидоновой кислоты и 311,1 → 267,0 для d8-арахидоновой кислоты. Активность данных соединений была рассчитана на основе отношения интенсивностей [арахидоновая кислота / d8-арахидоновая кислота].

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как описано в данном документе, где указанные соединения формулы (I) и (Ic), и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют IC₅₀ в отношении ингибирования MAGL меньше 25 мкМ, предпочтительно меньше 10 мкМ, более предпочтительно меньше 5 мкМ при измерении в анализе MAGL, как описано в данном документе.

В одном воплощении соединения формулы (I) и (Ic), и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как описано в данном документе, имеют значения IC₅₀ (ингибирование MAGL) от 0,000001 мкМ до 25 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от 0,000005 мкМ до 10 мкМ, другие конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от от 0,00005 мкМ до 5 мкМ при измерении в анализе MAGL, описанном в данном документе.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как описано в данном документе, где указанные соединения формулы (I) и (Ic), и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют IC₅₀ в отношении MAGL меньше 25 мкМ, предпочтительно меньше 10 мкМ, более предпочтительно меньше 5 мкМ при измерении в анализе, включающем следующие стадии:

a) предоставление раствора соединения формулы (I) или (Ic), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира в DMSO;

b) предоставление раствора MAGL (рекомбинантный дикого типа) в буфере для анализа (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота);

c) добавление 1 мкл раствора соединения со стадии а) к 19 мкл раствора MAGL со стадии b);

d) встряхивание данной смеси в течение 1 мин при 2000 об./мин;

e) инкубирование в течение 15 мин при RT;

f) добавление 20 мкл раствора 4-нитрофенилацетата в буфере для анализа (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 6% EtOH);

д) встряхивание данной смеси в течение 1 мин при 2000 об./мин;

е) инкубирование в течение 5 мин при RT;

i) измерение поглощения данной смеси первый раз при 405 нм;

j) инкубирование дополнительные 80 мин при RT;

k) измерение поглощения данной смеси второй раз при 405 нм;

l) вычитание поглощения, измеренного согласно i) из поглощения, измеренного согласно k), и расчет наклона поглощения;

где:

i) концентрация соединения формулы (I) или (Ic), и его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в анализе после стадии f) находится в интервале от 25 мкМ до 1,7 нМ;

ii) концентрация MAGL в анализе после стадии f) составляет 1 нМ;

iii) концентрация 4-нитрофенилацетата в анализе после стадии f) составляет 300 мкМ;

и

(iv) стадии а) - l) повторяют по меньшей мере 3 раза, каждый раз с другой концентрацией соединения формулы (I) или (Ic), или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Применение соединений по изобретению

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики рака у млекопитающего.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике нейровоспаления и/или нейродегенераивных заболеваний у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике рака у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике нейродегенераивных заболеваний у млекопитающего.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака у млекопитающего.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение соединений формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего, включающий введение эффективого количества соединения формулы (I) и (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии и/или боли у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или (Ic), как описано в данном документе, млекопитающему.

Фармацевтические композиции и введение

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), как описано в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать в качестве лекарственных средств (например, в виде фармацевтических препаратов). Данные фармацевтические препараты можно вводить внутренне, как, например, перорально (например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в виде назальных спреев) или ректально (например, в виде суппозиториев). Однако введение также может осуществляться парентерально, как, например, внутримышечно или внутривенно (например, в виде инъекционных растворов).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть переработаны с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.

Подходящие адъюванты для мягких желатиновых капсул, например, представляют собой растительные масла, воска, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.

Подходящие адъюванты для получения растворов и сиропов предствляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу и т.д.

Подходящие адъюванты для инъекционных растворов представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящие адъюванты для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвержденные масла, воска, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может варьировать в широких пределах и, естественно, будет адаптироваться для индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения должна быть подходящей ежесуточная дозировка от примерно 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, примерно 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств. Однако будет очевидно, что верхняя граница, приведенная в данном документе, может быть превышена при демонстрации того, что это показано.

Согласно данному изобретению соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать для лечения или профилактики микрососудистых осложнений, связанных с диабетом типа 2 (таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и диабетическая нефропатия, но не ограничиваясь ими), заболевания коронарных артерий, ожирения и лежащих в его основе воспалительных заболеваний, хронических воспалительных и аутоиммунных/воспалительных заболеваний.

ПРИМЕРЫ

Данное изобретение будет понятнее посредством ссылки на следующие примеры. Формулу изобретения, однако, не следует истолковывать как ограниченную объемом данных примеров.

В случае, когда подготовительные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены способами, описанными в данном документе, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, хиральная хроматография (например, хиральная SFC) или кристаллизация.

Все примеры реакций и промежуточных соединений получали в атмосфере аргона, если не определо иное.

Способ А1

Пример 1

рац-(4aR,8aS)-6-(4-Бензгидрилпиперидин-1-карбонил)-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 4-нитрофенил-4-бензгидрилпиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 96 мкмоль, ВВ1) в DMF (1 мл), TEA (19,4 мг, 26,8 мкл, 192 мкмоль), добавляли рац-цис-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (15 мг, 96 мкмоль, ChemBridge Corporation), и образующуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов, приводя к завершению реакции. Данную реакционную смесь разводили H₂O и NaHCO₃, и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Продукт очищали препаративной HPLC (колонка Gemini NX) с использованием градиента ACN : H₂O (содержащего 0,1% FA) (от 20:80 до 98:2) с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,015 г; 36,5%). MS (ESI): m/z равно 434,2 [М+Н]⁺.

Способ А2

Пример 2

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-Хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В ледяную суспензию бис(трихлорметил)карбоната (45,3 мг, 153 мкмоль, CAS RN 32315-10-9) и NaHCO₃ (73,3 мг, 873 мкмоль) в DCM (1 мл) одной порцией добавляли 5-хлор-1-(циклопропилметил)-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола ацетат формиат (76,1 мг, 218 мкмоль, ВВ2), и данную смесь перемешивали в течение ночи при RT. После охлаждения в ледяной бане добавляли рац-цис-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорид (50 мг, 218 мкмоль, ChemBridge Corporation) и DIPEA (112 мг, 152 мкл, 870 мкмоль). Данную суспензию перемешивали при RT в течение 6 часов. Данную реакционную смесь выливали на H₂O и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветной камеди (0,070 г; 68,1%). MS (ESI): m/z равно 471,2 [М+Н]⁺.

Способ A3

Пример 22

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-Хлор-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В ледяной раствор бис(трихлорметил)карбоната (26,6 мг, 89,6 мкмоль) в DCM (1 мл) добавляли NaHCO₃ (32,3 мг, 384 мкмоль) и рац-цис-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (20 мг, 128 мкмоль, ChemBridge Corporation), и данную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Данную суспензию охлаждали до 0°С перед добавлением 5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (37,2 мг, 128 мкмоль, ВВ10) и DIPEA (49,7 мг, 67,1 мкл, 384 мкмоль). Данную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Данную реакционную смесь выливали на воду и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,025 г; 41,3%). MS (ESI): m/z равно 473,2 [М+Н]⁺.

Способ А4

Пример 67

(4aR,8aS)-6-(4-((3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В суспензию 4-нитрофенил-(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилата (50 мг, 156 мкмоль, ВВ15а) и DIPEA (50,3 мг, 68 мкл, 389 мкмоль) в ACN (0,7 мл) добавляли раствор 3-циклопропил-5-((4-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (55,2 мг, 163 мкмоль, ВВ39) в ACN (0,7 мл), и данный раствор перемешивали при RT в течение ночи. Светло-желтый раствор перемешивали при температуре флегмообразования в течение 23 ч и затем выпаривали. Остаток растворяли в 2 М водном растворе Na₂CO₃ и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои один раз промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке, используя систему MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc/EtOH 3/1 (от 70:30 до 90:10), с получением желательного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,022 г; 29,2%). MS (ESI): m/z равно 484,2 [М+Н]⁺.

Способ А5

Пример 111

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Суспензию (4-хлорфенил)бороновой кислоты (15,9 мг, 101 мкмоль, CAS RN 1679-18-1), (4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (40 мг, 101 мкмоль, пример 110), карбоната калия (70,1 мг, 507 мкмоль), воды (100 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5,86 мг, 5,07 мкмоль, CAS RN 14221-01-3) в THF (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Данную реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc/EtOH (3/1 об./об.) (от 70:30 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,020 г; 46,3%). MS (ESI): m/z равно 426,16 [М+Н]⁺.

Способ А6

Пример 128

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-Метоксиазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор (4aR,8а8)-6-(3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (50 мг, 127 мкмоль, пример 110) в трет-бутаноле (1 мл) в атмосфере аргона добавляли XPhos (5,44 мг, 11,4 мкмоль, CAS RN 564483-18-7), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) с хлороформом (3,94 мг, 3,8 мкмоль, CAS RN 52522-40-4), 3-метоксиазетидина гидрохлорид (23,5 мг, 190 мкмоль, CAS RN 148644-09-1) и карбонат цезия (165 мг, 507 мкмоль), и данную смесь нагревали до 85°С в течение 21 ч. Данную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Продукт очищали на препаративной HPLC (колонка Gemini NX) с использованием градиента ACN : вода (содержащего 0,1% муравьиной кислоты) (от 20:80 до 98:2), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,006 г; 11,8%). MS (ESI): m/z равно 401,2 [М+Н]⁺. В качестве альтернативы, данную реакцию также можно проводить в микроволновой печи при 100°С.

Способ А7

Пример 225

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(Оксэтан-3-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В 5 мл флакон, оснащенный бруском для перемешивания, добавляли (Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆ (1,42 мг, 1,27 мкмоль, CAS RN 870987-63-6), 3-бромоксэтан (17,4 мг, 127 мкмоль, CAS RN 39267-79-3), (4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (50 мг, 127 мкмоль, пример 110), трис(триметилсилил)силан (31,5 мг, 39,1 мкл, 127 мкмоль, CAS RN 1873-77-4) и безводный карбонат натрия (26,9 мг, 254 мкмоль). Данный флакон запечатывали и помещали под аргон перед добавлением DME (1 мл). В отдельный флакон добавляли комплекс хлорида никеля(II) этиленгликоля диметилового эфира (2,79 мг, 12,7 мкмоль, CAS RN 29046-78-4) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (3,4 мг, 12,7 мкмоль, CAS RN 72914-19-3). Флакон с пред катализатором запечатывали, продували аргоном, и затем добавляли DME (0,4 мл). Флакон с пред катализатором обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, после чего 0,4 мл (0,5 мол. % катализатора, 0,01 экв.) из него отбирали шприцем в реакционный сосуд. Данную реакционную смесь дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали и облучали лампой с длиной волны 420 нм в течение 4 ч. Реакцию гасили посредством выставления на воздух, фильтровали и промывали малым объемом EtOAc. Фильтрат обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc/EtOH 3/1 (об./об.) (от 70:30 до 10:90), с получением желательного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,010 г; 21,2%). MS (ESI): m/z равно 372,3 [М+Н]⁺.

Способ А8

Пример 159

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-Оксо-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]-5-хлор-бензонитрил

В раствор [4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]бороновой кислоты (100,0 мг, 0,280 ммоль, ВВ38) и 2-бром-5-хлорбензонитрила (120,5 мг, 0,560 ммоль, CAS RN 57381-37-0) и CsF (127 мг, 0,840 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (40,8 мг, 0,060 ммоль), данную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли водой (20 мл), и экстрагировали EtOAc (10 мл, три раза), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, остаток очищали препаративной HPLC (FA) и лиофилизировали с получением желательного соединения в виде белого твердого вещества (38,8 мг, 30,7%). MS (ESI): m/z равно 451,1 [М+Н]⁺.

Способ А9

Примеры 75 и 76

(4aR,8aS)-6-(3-(R или S)-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он и

(4aR,8aS)-6-(3-(S или R)-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор 3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-2,2,2-трифторацетата (ВВ94) (133,5 мг, 207 мкмоль) в смеси CH₃CN (517 мкл) и 2-пропанола (517 мкл) добавляли DIPEA (66,8 мг, 90,3 мкл, 517 мкмоль) и 4-нитрофенил-(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5H)-карбоксилат (66,5 мг, 207 мкмоль, ВВ15а). Реакционный флакон перемешивали при 90°С в течение 21 ч. Добавляли дополнительную часть 4-нитрофенил-(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилата (19,9 мг, 62,1 мкмоль, ВВ15а) и DIPEA (8,02 мг, 10,8 мкл, 62,1 мкмоль), и данную смесь нагревали до 95°С в течение 23 ч. Неочищенное вещество подвергали очистке посредством нехиральной HPLC с обращенной фазой с получением (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (88 мг, 92,1%) в виде белого твердого вещества. Эпимеры разделяли хиральной HPLC с получением примера 75 (33,6 мг) и примера 76 (43,2 мг) в виде желтых твердых веществ. MS (ESI): m/z равно 462,2 [М+Н]⁺ для обоих соединений.

Способ А10

Примеры 91, 96 и 97

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он,

(4aR,8aS)-6-(3-((R или S)-1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он и

(4aR,8aS)-6-(3-((S или R)-1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор 3-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-2,2,2-трифторацетата, ВВ97 (51,4 мг, 136 мкмоль) в CH₃CN (681 мкл) добавляли DIPEA (52,8 мг, 71,4 мкл, 409 мкмоль) и 4-нитрофенил-(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (43,8 мг, 136 мкмоль, ВВ15а). Реакционный флакон перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Неочищенное вещество подвергали очистке HPLC с обращенной фазой с получением (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 91; 31 мг, 51%) в виде беловатого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 446,3 [М+Н]⁺. Данный рацемический продукт подвергали разделению посредством хиральной SFC с получением (4aR,8aS)-6-(3-((R или S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (15,9 мг, пример 96) и (4aR,8aS)-6-(3-((S или R)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (15,2 мг, пример 97) в виде белых твердых веществ. MS (ESI): m/z равно 446,2 [М+Н]⁺ для обоих соединений.

Способ А11

Пример 55

(4aR,8aS)-6-(3-(Фторбис(4-фторфенил)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она

В ледяной раствор триэтиламина тригидрофторида (31,8 мг, 32,1 мкл, 197 мкмоль) в DCM (493 мкл) в атмосфере аргона добавляли (диэтиламино)дифторсульфония тетрафторборат (33,9 мг, 148 мкмоль, CAS RN 63517-29-3), с последующим добавлением (4aR,8aS)-6-(3-(бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 54) (45,1 мг, 98,6 мкмоль) в DCM (493 мкл), и данную смесь перемешивали в течение 70 мин при 0°С и затем при RT в течение 25 мин. Данную реакционную смесь гасили при 0°С насыщенным водным раствором NaHCO₃ и хранили в холодильнике в течение ночи. Фазы разделялись, и водный слой дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением светлого масла. Неочищенное вещество подвергали очистке HPLC с обращенной фазой с получением желательного соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 41,5%). MS (ESI): m/z равно 504,18 [M+HCOO]^-.

Способ А12

Пример 224

(4aR,8aS)-6-(3-(3-Хлор-4-(3-метилазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-кабонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор (4aR,8aS)-6-(3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 132, 0,020 г, 0,047 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (0,004 г, 0,0047 ммоль), Xantphos (0,003 г, 0,0047 ммоль) и карбонат цезия (0,030 г, 0,093 ммоль). Данную смесь дегазировали аргоном, затем добавляли 3-метилазетидина гидрохлорид (CAS RN 1375472-05-1, 0,010 г, 0,093 ммоль), и данную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. После этого времени добавляли 3-метилазетидина гидрохлорид (0,005 г, 0,047 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,004 г, 0,0047 ммоль), Xantphos (0,003 г, 0,0047 ммоль) и карбонат цезия (0,015 г, 0,047 ммоль), и данную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение еще 2 ч. Данную смесь разводили EtOAc и промывали H₂O и рассолом. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением соединения, указанного в заголовке (0,007 г, 36%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 419,3 [М+Н]⁺.

Способ В1

Пример 5

(+)-цис-6-[4-(6-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Рацемат (продукт примера 7) разделяли на препаративной хиральной HPLC (колонка Reprosil Chiral NR) с использованием изократической смеси EtOH (содержащий 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (60:40). Фракции выпаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,009 мг). MS (ESI): m/z равно 401,2 [М+Н]⁺.

Способ В2

Пример 11

(+)-цис-6-(4-(бис(4-Фторфенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры примера 12 разделяли на препаративной хиральной HPLC (колонка Chiralcel OD) с использованием изократической смеси EtOH (содержащий 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (80:20). Фракции выпаривали с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,014 г). MS (ESI): m/z равно 471,3 [М+Н]⁺.

Способ В3

Примеры 31 и 32

(+)-цис-6-(4-((R или S)-1-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

и

(-)-цис-6-(4-((S или R)-1-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры рацемического примера 26 разделяли препаративной хиральной HPLC (колонка Chiralpak AD) с использованием изократической смеси EtOH (содержащий 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (40:60). Фракции выпаривали. Остаток поглощали в EtOH, DCM и н-гептане и вновь выпаривали для удаления избытка АсОН. Соединения очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 80:20), с получением желательных продуктов в виде бесцветных камедей (0,004 г; 7,7% и 0,010 г, 19%). MS (ESI): m/z равно 420,2 [М+Н]⁺ для каждого стереоизомера.

Способ В4

Пример 94

(4aR,8aS)-6-(4-((R или 3)-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Рацемат примера 68 разделяли препаративной хиральной SFC (IA, 12 нм, 5 мкм, колонка 250×4,6 мм) с использованием изократической смеси МеОН : диоксид углерода (25:75). Фракции, содержащие, выпаривали с получением желательного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (0,016 г, 40,0%). MS (ESI): m/z равно 484,2 [М+Н]⁺.

Способ В5

Примеры 114 и 115

(4aR,8aS)-6-[3-[(1R)-1-[4-(Трифторметил)фенил]этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а, 5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он и (4aR,8aS)-6-[3-[(1S)-[4-(Трифторметил)фенил]этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Энантиомеры примера 90 разделяли препаративной хиральной SFC (колонка OZ-H, 220 нм, 250×10 мм) с использованием изократической смеси МеОН : диоксида углерода (20:80). Фракции выпаривали с получением продуктов, указанных в заголовке, в виде бесцветных аморфных твердых веществ (0,005 г). MS (ESI): m/z равно 428,4 [М+Н]⁺для обоих энантиомеров.

Пример 25

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор (+)- или (-)-цис-6-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (39 мг, 67,8 мкмоль, пример 24) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (77,3 мг, 52,2 мкл, 678 мкмоль), и данный раствор перемешивали при RT в течение 1,5 часов. В данный светло-желтый раствор добавляли THF (0,1 мл) и H₂O (0,1 мл), и перемешивание продолжали при RT в течение 96 часов. Реакционную смесь выпаривали. Остаток выливали на насыщенный водный раствор NaHCO₃ и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,014 г; 44,8%). MS (ESI): m/z равно 461,2 [М+Н]⁺.

Пример 173

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-Хлор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Раствор (4aR,8aS)-6-(3-(4'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (27 мг, 60,8 мкмоль, пример 133) в DMSO (0,5 мл) обрабатывали метантиолатом натрия (4,26 мг, 60,8 мкмоль) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли другую партию метантиолата натрия (4,26 мг, 60,8 мкмоль), и продолжали перемешивание при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения данную смесь выливали в воду, и слои разделялись. Органические слои дважды экстрагировали EtOAc. Данные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Полученное неочищенное промежуточное соединение (112 мг, светло-желтое масло) растворяли в DCM (0,7 мл), и добавляли м-хлорпербензойную кислоту (98,2 мг, 195 мкмоль) при RT. Данную смесь перемешивали при RT, и перемешивание продолжалось при RT в течение 1 ч. Данную реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NaHCO₃ и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного промежуточного сульфоксида в виде бесцветной камеди (0,014 г). Его растворяли в DCM (0,7 мл), и добавляли м-хлорпербензойную кислоту (43,6 мг, 195 мкмоль). Перемешивание продолжали при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NaHCO₃ и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,004 г; 13,0%). MS (ESI): m/z равно 504,1 [М+Н]⁺.

Пример 193

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-Дихлорфенил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор (4aR,8aS)-6-(3-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (63 мг, 180 мкмоль, пример 181) в диоксане (0,5 мл) под аргоном добавляли трициклогексилфосфин (4,03 мг, 14,4 мкмоль, CAS RN 2622-14-2), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) с хлороформом (7,44 мг, 7,18 мкмоль), (2,4-дихлорфенил)бороновую кислоту (36 мг, 189 мкмоль, CAS RN 68716-47-2) и Cs2C03 (70,2 мг, 216 мкмоль), и данную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Данную реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали препаративной HPLC (колонка Gemini NX) с использованием градиента ACN : вода (содержащего 0,1% TEA) (от 20:80 до 98:2) с получением желательного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,0038 г; 4,6%). MS (ESI): m/z равно 461,1 [М+Н]⁺.

Пример 218

(4aR,8aS)-6-[4-[Фенил(пиридазин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 3-[фенил(4-пиперидил)метил]пиридазина (70 мг, 0,28 ммоль, ВВ86) и (4-нитрофенил)-(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (106 мг, 0,330 ммоль) в пиридине (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Данный раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (основные условия) с получением (4aR,8aS)-6-[4-[фенил(пиридазин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (5,9 мг, 5%) в виде серого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 436,2 [М+Н]⁺.

Пример 247

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-Фторпропил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

К перемешиваемому раствору 3-[4-(3-фторфенил)фенил]азетидин (40 мг, 0,21 ммоль, ВВ87) и DIPEA (0,07 мл, 0,41 ммоль) в MeCN (0,9 мл) при 20°С добавляли (4-нитрофенил)-(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилат (66 мг, 0,210 ммоль; ВВ15а). Образующуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (16 мг, 17%, чистота 84%) в виде белого твердого вещества. Данное вещество объединяли с продуктом, полученным из второй реакции в аналогичном масштабе (0,23 ммоль 3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин), и очищали второй раз посредством препаративной HPLC (условия с TFA) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 376,3 [М+Н]⁺.

Пример 252

(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-Аминоэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор трет-бутил-(2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)(фенил)метил)фенокси)этил)карбамата (Пример 237; 178 мг, 300 мкмоль) в DCM (2,5 мл) добавляли TFA (274 мг, 185 мкл, 2,4 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Добавляли EtOAc и водный раствор KHCO₃. Слои разделялись, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (148 мг, количественно), в виде светло-желтой пены. MS (ESI): m/z равно 493,3 [М+Н]⁺.

Пример 255

трет-Бутил-N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]-4-пиперидил]-фенил-метил]фенокси]этиламино]-3-оксо-пропокси]этил]карбамат

DIPEA (52,5 мг, 70,9 мкл, 406 мкмоль) добавляли в смесь (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (Пример 252; 50 мг, 101 мкмоль), 3-(2-m-boc-аминоэтокси)пропановой кислоты (CAS RN 1260092-44-1; 23,7 мг, 101 мкмоль) и HATU (42,5 мг, 112 мкмоль) в DMF (203 мкл). Данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли этилацетат и водный раствор КНС03. Слои разделялись, и органическую фазу два раза промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (71 мг, количественно), в виде бесцветного масла, MS (ESI): m/z равно 708,4 [М+Н]⁺.

Пример 256

трет-бутил-N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]-4-пиперидин]-фенил-метил]фенокси]этиламино]-3-оксо-пропокси]этокси]этил]карбамат

DIPEA (52,5 мг, 70,9 мкл, 406 мкмоль) добавляли в смесь (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (Пример 252; 50 мг, 101 мкмоль), 13,13-диметил-11-оксо-4-7,12-тиокса-10-азатетрадекановой кислоты (CAS RN 1365655-91-9; 28,1 мг, 101 мкмоль) и HATU (42,5 мг, 112 мкмоль) в DMF (135 мкл). Данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли этилацетат и водный раствор KHCO₃. Слои разделялись, и органическую фазу два раза промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (76 мг, количественно), в виде бесцветного масла, MS (ESI): m/z равно 774,4 [M+Na]⁺.

Пример 258

(4aR,8aS)-6-[3-(4-Пропоксифенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В суспензию (4aR,8aS)-6-(3-(4-гидроксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,032 г, 96,6 мкмоль, ВВ145) и карбоната калия (16 мг, 116 мкмоль) в DMF (0,4 мл) добавляли 1-йодпропан (19,7 мг, 11,3 мкл, 116 мкмоль), и данную смесь перемешивали при 50°С в запаянной пробирке в течение ночи. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали несколькими каплями DMF. Продукт очищали на препаративной HPLC (колонка YMC Triart С18) с использованием градиента ACN : вода (содержащего 0,1% TEA) (от 20:80 до 100:0), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,013 г; 36,0%). MS (ESI): m/z равно 374,3 [М+Н]⁺.

Пример 260

2-14-11-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]-N-этил-5-метил-бензамид

В раствор (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропирдо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (100,0 мг, 0,230 ммоль, ВВ91), Na₂CO₃ (48,03 мг, 0,450 ммоль) и 2-бром-N-этил-5-метил-бензамида (54,86 мг, 0,230 ммоль, ВВ92) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (16,58 мг, 0,020 ммоль), и данную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N₂. После перемешивания при данной температуре в течение 12 ч смесь выливали в воду (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, концентрировали, остаток очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (0,1% об./об. FA), с последующей препаративной HPLC (0,225% об./об. FA), с получением желательного продукта (13,8 мг, 12,5%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 477,3 [М+Н]⁺.

Если не указано иное, следующие примеры Таблицы 2 синтезировали из подходящего(щих) строительного(ных) блока(ков) по аналогии со способами реакции, описанными в данном документе.

Синтезы строительных блоков

BBI

4-Нитрофенил-4-бензгидрилпиперидин-1-карбоксилат

В раствор 4-бензгидрилпиперидина (50 мг, 199 мкмоль, CAS RN 19841-73-7) в DCM (1,2 мл) добавляли TEA (40,3 мг, 55,4 мкл, 398 мкмоль). При охлаждении до 0° добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (44,1 мг, 219 мкмоль, CAS RN 7693-46-1), реакционной смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение 18 часов. Данную реакционную смесь разводили DCM и затем промывали N₂O и насыщ. водным раствором NaHCO₃, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель 10 г, элюируя EtOAc/н-гептаном 0-50%) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (75 мг, 90,5%). MS (ESI): m/z равно 417,4 [М+Н]⁺.

BB2

5-Хлор- 1-(циклопропилметил)-3-(пиперидин-4-ил)-1H-индол (соль FA)

Смесь трет-бутил-4-[5-хлор-1-(циклопропилметил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,03 ммоль) в HCl/EtOAc (4 М, 15,0 мл) перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Данную смесь концентрировали в вакууме, и остаток ресуспендировали в Н₂О (5 мл). рН доводили до рН 7 с использованием аммиака, затем очищали препаративной HPLC (0,1% FA в Н₂О и ACN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (215,9 мг, 62,6%). MS (ESI): m/z равно 289,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение: трет-бутил-4-(5-хлор-1-(цикпопропилметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь (бромметил)цикпопропана (0,17 мл, 1,79 ммоль; CAS RN 7051-34-5), трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,49 ммоль, ВВ9, промежуточная стадия b), 15-краун-5 (0,06 мл, 0,300 ммоль; CAS RN 33100-27-5) и трет-бутоксида натрия (287,01 мг, 2,99 ммоль; CAS RN 865-48-5) в безводном EtOH (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Данную смесь разводили H₂O (20 мл), три раза экстрагировали EtOAc (40 мл каждый) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием градиента РЕ: EtOAc (от 50:1 до 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг, 68,8%). MS (ESI): m/z равно 411,1 [M+Na]⁺.

BB3

5-Хлор-1-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1H-индол

Смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1-метил-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (480,0 мг, 1,38 ммоль) в HCl/EtOAc (20,0 mL, 6M) перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Данную смесь концентрировали под вакуумом, доводили до рН порядка 7 с использованием водного аммиака и затем концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной HPLC, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного порошка (172,3 мг, 49,3%). MS (ESI): m/z равно 249,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение: трет-бутил- 4-(5-хлор-1-метил-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В смесь 60% NaH в минеральном масле (119,46 мг, 2,99 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,49 ммоль, ВВ9, промежуточная стадия b) в THF (5 мл) при 0°С. Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часов, затем добавляли Mel (211,95 мг, 1,49 ммоль). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (480 мг, 92,1%). MS (ESI): m/z равно 349,1 [М-Вос+Н]⁺.

BB4

4-(9Н-Флюорен-9-ил)пиперидин

В раствор 4-(9Н-флюорен-9-ил)пиридина (70 мг, 288 мкмоль) в АсОН (1 мл) добавляли оксид платины(IV) (10 мг, 44 мкмоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота 2000 кПа при 40°С. Данную реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали АсОН. Полученный таким образом раствор концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM, и DCM три раза промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желательного продукта. (0,060 г; 83%). MS (ESI): m/z равно 250,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 4-(9Н-Флюорен-9-ил)пиридин

В раствор дифенил(4-пиридил)метанола (135 мг, 517 мкмоль) в FA (2 мл) добавляли по каплям серную кислоту (0,8 мл). Данную смесь нагревали до 100°С в течение 15 минут, охлаждали до RT и выливали в 20 мл водного раствора 5 н. NaOH, что вызывало осаждение продукта. Данный продукт собирали фильтрованием с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (75 мг, 60%). MS (ESI): m/z равно 244,2 [М+Н]⁺.

б) Дифенил(4-пиридил)метанол

В раствор фенил(пиридин-4-ил)метанона (0,52 г, 2,84 ммоль, CAS RN 14548-46-0) в THF (10 мл) добавляли по каплям 1 М раствор фенилмагния бромида в THF (9 мл, 9 ммоль, CAS RN 100-58-3) при RT в течение 2 часов. Данную реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,290 г; 39,0%), MS (ESI): m/z равно 262,2 [М+Н]⁺.

ВВ5

4-[1-(4-Фторфенил)-3-метокси-пропил]пиперидин

В раствор трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-3-метокси-пропил)пиперидин-1-карбоксилата (95 мг, 270 мкмоль) в диоксане (0,3 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (338 мкл, 1,35 ммоль), и данную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Светло-желтый раствор полностью выпаривали. Остаток поглощали в насыщенном водном растворе NaHCO₃ и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (0,057 г; 83,9%). MS (ESI): m/z равно 252,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[1-(4-фторфенил)-3-метокси-пропил]пиперидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-пропил)пиперидин-1-карбоксилата (95 мг, 282 мкмоль) в THF (1 мл) добавляли 55% NaH в минеральном масле (13,5 мг, 310 мкмоль), и данную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут перед добавлением йодметана (47,9 мг, 21,1 мкл, 337 мкмоль). После перемешивания при данной температуре в течение 30 минут мутному раствору давали нагреваться вплоть до RT. После перемешивания при RT в течение 4 часов реакционную смесь выливали на N₂O и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (0,097 г; 98%). MS (ESI): m/z равно 252 [М-Вос+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-пропил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-[3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксо-пропил]пиперидин-1-карбоксилата (148 мг, 390 мкмоль) в THF (1,5 мл) при 0°С добавляли одной порцией боргидрид лития (21,2 мг, 975 мкмоль), и данную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 1,25 часов. Баню со льдом удаляли, и перемешивание продолжали при RT в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100) с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,097 г; 73,7%). MS (ESI): m/z равно 282,3 [М-C₄H₈+Н]⁺.

в) tert-Бутил-4-[3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксо-пропил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-(Е) и (Z)-4-(3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,74 г, 4,63 ммоль) в EtOAc (17,1 мл) добавляли Pd/C 10% (175 мг), и данную суспензию перемешивали при RT под атмосферой водорода при 150 кПа в течение 4 часов. Данную реакционную смесь фильтровали через микрофильтр. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 24 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50) с получением желательного соединения в виде бесцветной жидкости (1,23 г; 69,8%). MS (ESI): m/z равно 280 [М-Вос+Н]⁺.

г) трет-Бутил-4-[(Е) и (Z)-3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксо-проп-1-енил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (2,1 г, 1,86 мл, 9,36 ммоль, CAS RN 867-13-0) в 1,4-диоксане (9,73 мл) добавляли по каплям LiHMDS 1,0 М в гексанах (15 мл, 15 ммоль), и данный раствор перемешивали в течение 15 минут. В данную смесь добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (2,878 г, 9,36 ммоль, CAS RN 160296-40-2) в 1,4-диоксане (9,73 мл), и перемешивание продолжали при температуре флегмообразования в течение двух суток. Данную реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои один раз промывали H₂O, сушили над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 40 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветной жидкости (1,74 г; 49,4%). MS (ESI): m/z равно 278,2 [М-Вос+Н]⁺.

BB6

4-[(4-Фторфенил)-метокси-метил]пиперидин

В раствор трет-бутил-4-[(4-фторфенил)-метокси-метил]пиперидин-1-карбоксилата (57 мг, 176 мкмоль) в диоксане (200 мкл) добавляли 4 М HCl в диоксане (220 мкл, 880 мкмоль), и данную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Данный светло-желтый раствор полностью выпаривали. Остаток поглощали в насыщенном водном растворе NaHCO₃ и DCM, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (0,036 г; 91,5%). MS (ESI): m/z равно 224,2 [M+H]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[(4-фторфенил)-метокси-метил]пиперидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил-4-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 194 мкмоль, САЗ RN160296-41-3) в THF (1 мл) добавляли 55% NaH в минеральном масле (9,31 мг, 213 мкмоль), и данную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут перед добавлением йодметана (33,1 мг, 14,6 мкл, 233 мкмоль). После перемешивания при данной температуре в течение 30 минут данному мутному раствору давали нагреваться вплоть до RT. После перемешивания в течение 2 часов при RT добавляли другую партию йодметана (33 мг, 14,6 мкп, 233 мкмоль). Через 4,5 часа данную реакционную смесь выливали на H₂O и EtOAc, и слои раздеялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (0,057 г; 90,9%). MS (ESI): m/z равно 268,2 [М-C₄H₈+Н]⁺.

BB7

1-Метил-5-(4-пиперидил)индазола гидрохлорид

В раствор трет-бутил-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (155 мг, 491 мкмоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (614 мкл, 2,46 ммоль). Данную бесцветную суспензию перемешивали при RT в течение 3,5 часов. Добавляли эфир (4 мл), и фильтровали суспензию. Осадок на фильтре промывали эфиром с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (0,107 г; 86,5%). MS (ESI): m/z равно 216,2 [М+-HCl+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(1-метилиндазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-3,6-дихлорпиридин-1(2Н)-карбоксилата (160 мг, 511 мкмоль) в МеОН (3 мл) и EtOAc (1 мл) добавляли под аргоном Pd-C 10% (16,3 мг, 15,3 мкмоль), и данную суспензию перемешивали под атмосферой водорода при 170 кПа в течение 2,5 часов. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат упаривали с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,156 г; 96,9%). MS (ESI): m/z равно 316,3 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

В смесь трет-бутил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг, 604 мкмоль, CAS RN 138647-49-1) в DME (3 мл) и 2М водном Na₂CO₃ (770 мкл, 1,54 ммоль) добавляли ацетат палладия(II) (2,71 мг, 12,1 мкмоль), трифенилфосфин (7,92 мг, 30,2 мкмоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (171 мг, 664 мкмоль, CAS RN 1235469-00-7), и данную прозрачную двухслойную смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов. Данную реакционную смесь выливали на H₂O и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,163 г; 86,2%). MS (ESI): m/z равно 314,3 [М+Н]⁺.

BB8

(Е или Z)-2-Фенил-3-пиперазин-1-ил-проп-2-еннитрила гидрохлорид

(Е или Z)-трет-Бутил-4-[2-циано-2-фенил-винил]пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 951 мкмоль) обрабытывали 4 М раствором HCl в диоксане (3,6 г, 3 мл, 98,7 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 15 ч, затем концентрировали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества (240 мг, 100%); MS (ESI): m/z равно 214,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение: (Е или Z)-трет-бутил-4-[2-циано-2-фенил-винил]пиперазин-1-карбоксилат

трет-Бутил-пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 1,07 ммоль, CAS RN 57260-71-6), 3-оксо-2-фенилпропаннитрил (156 мг, 1,07 ммоль, CAS RN 5841-70-3) и триацетоксиборгидрид натрия (228 мг, 1,07 ммоль, CAS RN 56553-60-7) растворяли в DCM (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 48 часов. Данную реакционную смесь промывали H₂O, NaHCO₃ и рассолом. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (300 мг). MS (ESI); m/z равно 314,2 [М+Н]⁺.

BB9

5-Хлор-1-циклопропил-3-(4-пиперидинил)индола гидрохлорид

В смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (275,0 мг, 0,730 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 М, 4 мл), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Данную смесь концентрировали, и остаток разводили Н₂О (30 мл), промывали EtOAc (10 мл × 2). Водный слой лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (189,4 мг, 81,3%). ¹H NMR (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.29-8.87 (m, 2H), 7.76 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.23-7.10 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 3H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H). MS (ESI): m/z равно 275,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(5-хлор-1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,49 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (153,92 мг, 1,79 ммоль; CAS RN 411235-57-9), 1 М раствора NaHMDS в THF (3 мл, 2,99 ммоль; CAS RN 1070-89-9), DMAP (0,22 мл, 1,79 ммоль) и ацетата меди (II) (270,22 мг, 1,49 ммоль; CAS RN 142-71-2) в толуоле (25 мл) перемешивали при 95°С в течение 12 ч (несущую баллон с кислородом). Данную смесь выливали в H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием градиента РЕ : EtOAc (от 50:1 до 20:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (275 мг, 0,730 ммоль, 49,1%). MS (ESI): m/z равно 275,1 [М-Вос+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (1,003 г, 3,01 ммоль) и оксида платины(IV) (100,0 мг, 0,350 ммоль; CAS RN 1314-15-4) в АсОН (10,0 мл) и EtOH (20 мл) перемешивали при 40°С в течение 15 ч под Н₂ (1520 мм рт. ст.). Данную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток измельчали с РЕ (50 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-серого твердого вещества (780 мг, 77,3%). MS (ESI): m/z равно 235,1 [М-Вос+Н]⁺.

в) трет-Бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

В смесь 5-хлориндола (1 г, 6,6 ммоль; CAS RN 17422-32-1) в МеОН (20 мл) добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,97 г, 9,9 ммоль; CAS RN 79099-07-3). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, и затем добавляли гидроксид калия (1,48 г, 26,39 ммоль). Данную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растирали со смесью РЕ и EtOAc (5:1, 50 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (2 г, 91,3%). MS (ESI): m/z равно 227,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ10

5-Хлор-1-(оксэтан-3-ил)-3-(4-пиперидил)индол

В смесь трет-бутил-4-[5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2,56 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5,0 мл). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Данную смесь концентрировали в вакууме, очищали препаративной HPLC (0,1% FA в N₂O и ACN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (311,3 мг, 37,3%). ¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 5.73 (quin (квинтет), J=7,0 Гц, 1H), 5.01 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4.90 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.38 (br d (широкий дуплет), J=12,2 Гц, 2Н), 3.14-3.00 (m, 3H), 2.07 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 1.96-1.78 (m, 2Н). MS (ESI): m/z равно 291,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение: трет-бутил-4-(5-хлор-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2,99 ммоль, ВВ9, промежуточная стадия b) в DMF (20 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (143,35 мг, 3,58 ммоль) при 0°С. Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, затем добавляли оксэтан-3-ил-4-метилбензолсульфонат (1022,55 мг, 4,48 ммоль; CAS RN 26156-48-9), и данную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 часов. Данную смесь выливали в Н₂О (60 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (1,1 г, 2,81 ммоль, 94,2%). MS (ESI): m/z равно 291,1 [M-Boc+Н]⁺.

ВВ11

Соль муравьиной кислоты 4-(бис)(4-фторфенил)метил)пиперидина

В раствор 4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидина (700,0 мг, 1,75 ммоль) в АсОН (50,0 мл) добавляли Pd/C (1,0 г), данную реакционную смесь продували водородом три раза и перемешивали при 90°С (под баллоном с водородом) в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (0,1% FA в воде и MeCN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-серого твердого вещества (263,5 мг, 32,1%). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.39 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 4H), 3.68 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3.17 (br d, J=12,3 Гц, 2Н), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.46 (br d, J=11,2 Гц, 1Н), 1.54-1.32 (m, 2Н), 1.27-1.09 (m, 2H). MS (ESI): m/z равно 288,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 4-[бис(4-Фторфенил)метилен]пиперидин

В раствор бис(4-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанола (900,0 мг, 2,59 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (10,0 мл), и данную реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 286,1 [М+Н]⁺.

б) бис(4-Фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанол

Смесь Mg (1,4 г, 58,29 ммоль) и I₂ (20,0 мг, 0,080 ммоль) суспендировали в THF (40 мл) при 10°С. В вышеупомянутый желтый раствор добавляли 1-бром-4-фторбензол (1,0 г, 5,75 ммоль, CAS RN 460-00-4), и данную реакционную смесь нагревали до 45°С, пока раствор не становился прозрачным. Добавляли в него другую партию 1-бром-4-фторбензола (9,14 г, 52,54 ммоль, CAS RN 460-00-4) (растворен в 10 мл THF). Данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Добавляли этил-N-BOC-пиперидин-4-карбоксилат (1,5 г, 5,83 ммоль, CAS RN 142851-03-4), и данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (50 мл), данную смесь дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 50 мл), объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (900 мг, 38,2%). 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.12 (t, J=8,8 Гц, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.23 (br d, J=12,3 Гц, 2Н), 2.92-2.79 (m, 3Н), 1.68-1.54 (m, 2Н), 1.39 (br d, J=13,6 Гц, 2Н). MS (ESI): m/z равно 304,1 [М+Н]⁺.

BB12

5-Хлор-1-(оксэтан-3-илметил)-3-(4-пиперидил)индол

В раствор трет-бутил-4-[5-хлор-1-(оксэтан-3-илметил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (700,0 мг, 1,73 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (3,38 мл). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом, очищали препаративной HPLC (0,1% FA в H₂O и ACN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (154,57 мг, 29,0%). ¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.60 (br s, 1Н), 7.71 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=6,2, 7,6 Гц, 2Н), 4.47-4.33 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.04 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1.89-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z равно 305,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[5-хлор-1-(оксэтан-3-илметил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,19 моль, ВВ9, промежуточная стадия b) в DMF (8 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (57,34 мг, 2,39 ммоль) при 0°С. Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем добавляли оксэтан-3-илметил-4-метилбензолсульфонат (434,16 мг, 1,79 ммоль), и данную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 часов. Данную смесь выливали в H₂O (60 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (629 мг, неочищенное). MS (ESI): m/z равно 305,0 [М-Вос+Н]⁺.

б) Оксэтан-3-илметила 4-метилбензолсульфонат

В раствор 3-оксэтанметанола (500,0 мг, 5,67 ммоль; CAS RN 6246-06-6) в DCM (10 мл) добавляли TEA (1,19 мл, 8,51 ммоль), DMAP (69,33 мг, 0,570 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1293,77 мг, 6,81 ммоль; CAS RN 98-59-9). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 6 часов. Смесь разводили смесью EtOAc и насыщенного водного раствора NH₄Cl (1:1, 20 мл). Данную смесь экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (1,25 г, 5,16 ммоль, 78,7%). MS (ESI): m/z равно 243,1 [М+Н]⁺.

ВВ13

1-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол

В раствор 2-[5-хлор-3-(4-пиперидил)индол-1-ил]этанола (600,0 мг, 1,39 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли m-бутилдиметилхлорсилан (251,35 мг, 1,67 ммоль; CAS RN 18162-48-6), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Данную смесь выливали в Н₂О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с РЕ (10 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали РЕ (5 мл × 2), твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (164,7 мг, 29,8%). ¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (dd, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 4.22 (br t, J=4,8 Гц, 2H), 3.84 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.24 (s, 6H). MS (ESI): m/z равно 393,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 2-[5-Хлор-3-(4-пиперидил)индол-1-ил]этанол

В смесь трет-бутил-4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,9 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 M, 0,73 мл). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток разводили DCM (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM : МеОН (5:1 об./об.; 20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (750 мг, 59,8%). MS (ESI): m/z равно 279,1 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2,99 ммоль, промежуточное соединение ВВ9, стадия b), 2-бромэтанола (0,32 мл, 4,48 ммоль; CAS RN 540-51-2) и гидроксида калия (335,12 мг, 5,97 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Данную смесь очищали препаративной HPLC (0,1% аммиака в H₂O и ACN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (1,1 г, 97,2%). MS (ESI): m/z равно 323,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ14а и BB14b

(+)-4a,5,6,7,8,8а-Гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

и

(-)-цис-4а,5,6,7,8,8а-Гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Энантиомеры рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорида (500 мг, 2,18 ммоль, ChemBridge Corporation) разделяли препаративной хиральной HPLC (колонка ReprosilChiral NR) с использованием изократической смеси EtOH (содержащей 0,05% NH₄OAc : н-гептан (30:70).

Первый элюирующийся энантиомер: (+)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он. Желтое твердое вещество (0,150 г; 44,0%). MS (ESI): m/z равно 157,1 [М+Н]⁺.

Второй элюирующийся энантиомер: (-)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он. Желтое твердое вещество (0,152 г; 44,6%). MS (ESI): m/z равно 157,1 [М+Н]⁺.

ВВ15а и BB15b

4-Нитрофенил-(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (ВВ15а)

и

4-Нитрофенил-(4aS,8aR)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (BB15b)

В суспензию рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; дигидрохлоридную соль (4,5 г, 19,6 ммоль, ВВ1) в сухом DCM (125 мл) при 0°С добавляли DIPEA (6,35 г, 8,58 мл, 49,1 ммоль), с последующим добавлением 4-нитрофенилкарбонохлоридата (4,35 г, 21,6 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при RT в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили DCM и переносили в делительную воронку для экстракции насыщ. водн. раствором Na₂CO₃. Органическую фазу собирали, и водную фазу подвергали обратной экстракции DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением 6,62 г неочищенного рацемического продукта (ВВ7) в виде желтого твердого вещества. Данное нечищеное вещество непосредственно подвергали разделению хиральной SFC с получением энантиомера BB15b (2,72 г, второй элюируемый энантиомер) в виде желтого твердого вещества и энантиомера ВВ15а (3,25 г, первый элюируемый энантиомер) в виде светло-бежевого твердого вещества, но загрязненного BB15b. Дополнительное разделение хиральной SFC проводили с получением 2,71 г ВВ15а. MS (ESI): m/z равно 322,2 [М+Н]⁺ для обоих энантиомеров.

ВВ16

3-(4-Фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропан-1-ола гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (119 мг, 353 мкмоль, ВВ5, промежуточное соединение b) в 2 М HCl в диэтиловом эфире (1,76 мл, 3,52 ммоль) перемешивали при RT в течение 4,5 ч перед добавлением другой партии 2 М HCl в диэтиловом эфире (1,76 мл, 3,53 ммоль). Перемешивание продолжали при RT в течение ночи. Суспензию гомогенизировали в ультразвуковой бане со льдом и фильтровали. Осадок на фильтре промывали малым объемом диэтилового эфира с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,067 г; 69,4%). MS (ESI): m/z равно 238,2 [М+Н]⁺.

ВВ17

4-[1-[4-(Трифторметил)фенил]этил]пиперидина формиат

Раствор трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,2 ммоль) в смеси HCl/диоксана (50,0 мл, 1/1 об./об.) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Данную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC (FA) и лиофилизировали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (838,4 мг, 77,1%). MS (ESI): m/z равно 258,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенип]этил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,63 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли Pd/C (1,0 г, 5,63 ммоль), данную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (1,8 г, 89,5%). MS (ESI): m/z равно 302,2 [М-C₄H₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор метилтрифенилфосфония бромида (10,0 г, 27,98 ммоль, CAS RN 1779-49-3) в THF (250 мл) добавляли по каплям при 0°С лития бис(триметилсилил)амид в THF (41,97 мл, 41,97 ммоль), и данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям трет-бутил-4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 27,98 ммоль, CAS RN 725229-27-6) в THF (50 мл), и давали данной смеси нагреваться до 20°С в течение 2 ч. Смесь выливали в водн. раствор NH₄Cl (500 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 200 мл). Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ : EtOAc = 20:1), с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла. (5,1 г, 51,3%). 1Н NMR (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7.61 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5.25 (s, 1Н), 5.13 (s, 1Н), 4.27-4.14 (m, 2H), 2.77 (br t, J=12,3 Гц, 2H), 2.58 (br t, J=11,6 Гц, 1Н), 1.78 (br d, J=13,0 Гц, 2Н), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 2H).

ВВ18

6-Хлор-1-метил-3-(4-пиперидил)индазол

Смесь 1-[4-(6-хлор-1-метил-индазол-3-ил)-1-пиперидил]этанона (3,95 г, 14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в водном растворе 25% HCl (25,75 мл) в течение 4 ч. После охлаждения до RT данную смесь подщелачивали с использованием концентрированного водного раствора NaOH. Водный слой дважды экстрагировали с использованием DCM. Органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением желательного соединения в виде светло-красного масла (3,6 г, 98,2%). MS (ESI): m/z равно 250,2 [М+Н]⁺. Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение:

1-[4-(6-Хлор-1-метил-индазол-3-ил)-1-пиперидил]этанон

В запечатанной пробирке смешивали 1-[4-(4-хлор-2-фторбензоил)-1-пиперидил]этанон (3,9 г, 14 ммоль; Novel Chemical Solutions) и метилгидразин (0,94 мл, 18 ммоль), и данную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения данную смесь подщелачивали с использованием концентрированного водного раствора NaHCO₃. Водный слой дважды экстрагировали DCM. Органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением желательного соединения в виде желтого масла (3,97 г, 100%). MS (ESI): m/z равно 292,3 [М+Н]⁺. Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ19

2-(4-Фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)ацетонитрила гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-(циано(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (MFCD28112711, A Chemtek) в виде светло-желтого твердого вещества. (0,101 г; 87,1%). MS (ESI): m/z равно 219,1 [М+Н]⁺.

ВВ20

4-((4-Фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидина гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-((4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пены (0,151 г; 100,0%). MS (ESI): m/z равно 292,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-((4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К желтому раствору три-н-бутилфосфина (262 мг, 319 мкп, 1,29 ммоль) и азодикарбонового дипиперидида (326 мг, 1,29 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли трет-бутил-4-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 646 мкмоль, CAS RN 160296-41-3), и данную смесь перемешивали при RT в течение 10 мин. Добавление 2,2,2-трифторэтанола (711 мг, 514 мкл, 7,11 ммоль) давало суспензию. После нагревания при температуре флегмообразования в течение 20 ч данную реакционную смесь охлаждали до RT. Добавляли силикагель, и данную смесь упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,180 г; 71,1%). MS (ESI): m/z равно 391,1 [М+Н]⁺.

ВВ21

5-(2-(4-Фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)этил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (0,051 г; 98,3%). MS (ESI): m/z равно 290,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(1-(4-фторфенип)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-6-ил) этил) пиперидин- 1-карбоксилат

В смесь трет-бутил-4-(3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 264 мкмоль) и (Z)-N'-гидроксиацетимидамида (39 мг, 527 мкмоль) в толуоле (2,5 мл) добавляли K₂CO₃ (72,8 мг, 527 мкмоль), и данную реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 14 суток. Реакция не была завершена, таким образом, добавляли (Z)-N'-гидроксиацетимидамид (39 мг, 527 мкмоль) и K₂CO₃ (72,8 мг, 527 мкмоль), и RM (реакционная смесь) перемешивали на протяжении выходных при 130°С. Данную реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100), с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 290,3 [М-Вос+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-(3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

В 25 мл круглодонной колбе трет-бутил-(Е)-4-(3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,747 г, 4,63 ммоль) объединяли с EtOAc (17,1 мл), с получением бесцветного раствора. Добавляли Pd/C 10% (175 мг, 4,63 ммоль) под аргоном. Данную суспензию перемешивали под атмосферой водорода при 150 кПа в течение 4 ч. Данную реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 24 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (1,22 г; 69,8%). MS (ESI): m/z равно 280 [М-Вос+Н]⁺.

в) трет-Бутил-(Е)-4-(3-этокси-1-(4-фторфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил) пиперидин-1-карбоксилат

В раствор этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (2,1 г, 1,86 мл, 9,36 ммоль) в 1,4-диоксане (9,73 мл) добавляли по каплям 1,0 М LiHMDS в гексанах (15 мл, 15 ммоль), и данный раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли в данную смесь по каплям трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат (2,878 г, 9,36 ммоль, CAS RN 160296-40-2), растворенный в 1,4-диоксане (9,73 мл), и перемешивание продолжали при температуре флегмообразования в течение двух суток. Данную реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои один раз промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 40 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветной жидкости (1,74 г; 49,4%). MS (ESI): m/z равно 278,2 [М-Вос+Н]⁺.

ВВ22

4-(1-(4-(Трифторметил)фенил)циклопропил)пиперидина формиат

В раствор трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]цикпопропил]пиперидин-1-карбоксилата (250,0 мг, 0,680 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1,0 мл, 0,680 ммоль), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Данную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC (FA) с получением желательного соединения в виде желтого масла (181 мг, 81,5%). MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-[2,2-дибром-1-[4-(трифторметил)фенил]цикпопропил]пиперидин-1-карбоксилата (800,0 мг, 1,52 ммоль) и изопропоксида титана(IV) (862,56 мг, 3,03 ммоль) в THF (30 мл) добавляли 3 М раствор EtMgBr в THF (5,06 мл, 15,17 ммоль) по каплям при 0°С. Данную смесь нагревали до 20°С в течение 16 ч. Данную смесь выливали в NH₄Cl (водн. 100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 30 мл). Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой (FA) с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (250 мг, 44,6%). MS (ESI): m/z равно 314,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[2,2-дибром-1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил]пиперидин-1-карбоксилат

В энергично перемешиваемую смесь трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,38 ммоль, ВВ17, промежуточное соединение b), бромоформа (2,56 г, 10,13 ммоль, CAS RN 75-25-2) и цетримида (0,37 г, 1,01 ммоль, CAS RN 57-09-0) в DCM (10 мл) добавляли по каплям 50% водн. NaOH (1,35 мл, 16,88 ммоль). Данную реакционную смесь энергично перемешивали при 50°С в течение 16 ч и затем добавляли H₂O (20 мл). Органическую фазу отделяли, водную фазу три раза экстрагировали DCM (каждый раз 10 мл). Объединенные органические фазы промывали Н₂О, 2% HCl и рассолом, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной TLC (тонкослойная хроматография) (РЕ : EtOAc - 20:1) с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (900 мг, 50,5%). MS (ESI): m/z равно 471,9 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ23

4-(1-(4-Фторфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)пиперидина гидрохлорид

Продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пены (0,173 г; 97,7%). MS (ESI): m/z равно 306,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-(1-(4-фторфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

В желтый раствор три-н-бутилфосфина (273 мг, 333 мкп, 1,35 ммоль) и азодикарбонового дипиперидида (340 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (11,1 мл) добавляли трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (218 мг, 674 мкмоль, ВВ5, промежуточное соединение b), и данную смесь перемешивали при RT в течение 10 минут. Добавление 2,2,2-трифторэтанола (742 мг, 536 мкл, 7,42 ммоль) давало суспензию. При нагревании до 65°С вновь образовался желтый раствор. После нагревания при температуре флегмообразования в течение 17 часов реакционную смесь охлаждали до RT. Добавляли силикагель, и данную смесь упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,211 г; 77,2%). MS (ESI): m/z равно 350,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ24

3-(1-(4-(Трифторметил)фенил)этил)азетидина формиат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ22 из трет-бутил-3-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла (151,5 мг, 27,4%). MS (ESI): m/z равно 230,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ17 - промежуточным соединением а - из трет-бутил-3-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (1 г, 99,4%). MS (ESI): m/z равно 274,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор метилтрифенилфосфония бромида (1952,56 мг, 5,47 ммоль, CAS RN 1779-49-3) в THF (25 мл) добавляли по каплям лития бис(триметилсилил)амид/THF (9,11 мл, 9,11 ммоль) при 0°С, данную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям трет-бутил-3-[4-(трифторметил)бензоил]азетидин-1-карбоксилат (1500,0 мг, 4,55 ммоль, MFCD24368873, группа FCH) в THF (5 мл), данную смесь нагревали до 20°С в течение 2 ч. Смесь выливали в водн. раствор NH₄Cl (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 50 мл), органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ : EtOAc - 20:1) с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (1000 мг, 67,0%). 1Н NMR (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7.61 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5.61 (s, 1Н), 5.32 (s, 1H), 4.20 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3.89 (br s, 2Н), 3.83-3.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

ВВ25

5-((4-Фторфенил)(пиперидин-4-ил)метил)-3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-((4-фторфенил)(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (0,119 г; 90,1%). MS (ESI): m/z равно 330,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-((4-фторфенил)(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (250 мг, 741 мкмоль, MFCD17214722, A Chemtek) в DMF (2 мл) добавляли CDI (120 мг, 741 мкмоль), и данную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. В данный прозрачный раствор добавляли раствор (Z)-2,2,2-трифтор-N'-гидроксиацетимидамида (94,9 мг, 741 мкмоль) в DMF (0,5 мл), и перемешивание продолжали при RT в течение 1 часа. Данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут, с последующим нагреванием при 150°С в течение 30 минут. Данную реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100), с получением желательного соединения в виде бесцветной пены (0,155 г; 48,7%). MS (ESI): m/z равно 428,3 [М-Н]^-.

BB26

(4aR,8aS)-6-[3-[(4-Фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксази-3-он

Данный продукт получали по аналогии со способом А4 с использованием 3-[(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-2,2,2-трифторацетата с получением желательного продукта в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 446,2 [M-C₄H₈+H]⁺. Данный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточные соединения:

а) 3-[(4-Фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидина 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил-3-[(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-1-карбоксилата (1000,0 мг, 2,75 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2,0 мл, 2,75 ммоль), данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь концентрировали, остаток очищали препаративной HPLC (TFA) с получением желательного продукта в виде беловатого твердого вещества (608,8 мг, 57,6%). MS (ESI): m/z равно 264,1 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-[(4-фторфенил)-гидрокси-метил]азетидин-1-карбоксилата (3000,0 мг, 10,66 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (1,55 мл, 21,33 ммоль) и трифенилфосфина (4195,52 мг, 16 ммоль) в THF (50 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,15 мл, 16 ммоль), и данную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Данную смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (FA) с получением желательного продукта в виде желтого масла (1 г, 25,8%). MS (ESI): m/z равно 308,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

в) трет-Бутил-3-[(4-фторфенил)-гидрокси-метил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-(4-фторбензоил)азетидин-1-карбоксилата (2 г, 7,16 ммоль, MFCD24368873, группа FCH) в МеОН (30 мл) добавляли NaBH₄ (541,33 мг, 14,32 ммоль), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Данную смесь концентрировали и растворяли в EtOAc (100 мл), промывали водн. NH₄Cl и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (2 мг, 99,3%). Данное соединение использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

ВВ27

(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-Хлор-4-фтор-фенил)этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Данный продукт получали по аналогии со способом А4 с использованием 3-[1-(2-хлор-4-фтор-фенил)этокси]азетидина 2,2,2-трифторацетата с получением желательного продукта в виде беловатого твердого вещества (230 мг, 59,8%). MS (ESI): m/z равно 412,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 3-[1-(2-Хлор-4-фтор-фенил)этокси]азетидина 2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением а - с использованием трет-бутил-3-[1-(2-хлор-4-фтор-фенил)этокси]азетидин-1-карбоксилата с получением желательного продукта в виде светло-желтой камеди (1,4 г, 67,2%). MS (ESI): m/z равно 230,1 [М+Н]⁺.

б) трет-бутил-3-[1-(2-хлор-4-фтор-фенип)этокси]азетидин-1-карбоксилат

В смесь трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (5,34 г, 30,82 ммоль, CAS RN 141699-55-0) в DMF (60 мл) добавляли гидрид натрия (1,54 г, 38,53 ммоль) при 0°С. Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем добавляли 1-(1-бромэтил)-2-хлор-4-фторбензол (6,1 г, 25,68 ммоль, CAS RN 1341821-29-1), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь выливали в ледяную воду (200 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC (FA) и концентрировали под вакуумом с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (2 г, 23,6%). MS (ESI): m/z равно 230 [М+Н-Вос]⁺.

ВВ28

3-(2-Хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

В раствор трет-бутил-3-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (60 мг, 174 мкмоль) в EtOAc (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (39,8 мг, 209 мкмоль), и данную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 1 часа. Прозрачный бесцветный раствор упаривали с получением желательного продукта в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г; 100%). MS (ESI): m/z равно 244,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин- 1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А5 из фенилбороновой кислоты (CAS RN 98-80-6) и трет-бутил-3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 2222937-56-4) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 288,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

BB29

3-(4-Бром-3-хлорфенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 2222937-56-4) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 248,1 [М+Н]⁺.

BB30

3-(3-Бромфенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-бромфенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1203681-54-2) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 212,1 [М+Н]⁺.

ВВ31

3-(4-трет-Бутилфенил)азетидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(трет-бутил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1629889-13-9) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 190,2 [М+Н]⁺.

BB32

5-(Азетидин-3-ил)-2-хлорпиридина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(6-хлорпиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 870689-19-3) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 169,1 [М+Н]⁺.

BB33

3-(4-(Трифторметил)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1638255-66-9) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 202,2 [М+Н]⁺.

ВВ34

3-((1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидина гидрохлорид

В раствор 1-бензгидрил-3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидина (114 мг, 326 мкмоль) в этаноле (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл) добавляли 1 М HCl в H₂O (326 мкл, 326 мкмоль) и 10% Pd/C (20 мг, 326 мкмоль), и данную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 170 кПа в течение 5 ч. Данную суспензию фильтровали через микрофильтр, и фильтрат упаривали с получением желательного соединения в виде бесцветного аморфного вещества (0,105 г). MS (ESI): m/z равно 184,2 [М+Н]⁺. Использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение:

Бензгидрил-3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин

В раствор 1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-ола (807 мг, 690 мкл, 6,3 ммоль, CAS RN 507-52-8) в DMF (5 мл) добавляли под аргоном 60% гидрид натрия в минеральном масле (252 мг, 6,3 ммоль), и данную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. После добавления (1-бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфоната (1 г, 3,15 ммоль, CAS RN 33301-41-6) данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 60 минут. Реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои один раз промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде желтого твердого вещества (0,324 г; 29,4%). MS (ESI): m/z равно 350,3 [М+Н]⁺.

ВВ35

3-(4-(1,1-Дифторэтил)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (0,050 г; 35,9%). MS (ESI): m/z равно 198,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)азетидин-1-карбоксилат

К перемешиваемой суспензии 2-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (568 мг, 2,12 ммоль, CAS RN 1000994-94-4) в 2-пропаноле (1,5 мл) добавляли раствор трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,06 ммоль, CAS RN 254454-54-1) в 2-пропаноле (1,5 мл) при RT с получением раствора. В данную смесь добавляли рац-(1R,2R)-2-аминоцикпогексан-1-ол (7,32 мг, 63,6 мкмоль, CAS RN 13374-31-7), йодид никеля(II) (19,9 мг, 63,6 мкмоль) и натрия бис(триметилсилил)амид (1,06 мл, 2,12 ммоль) под аргоном. Данную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 минут при 100°С. Данную реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 70: 30), с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,0112 г; 35,5%). MS (ESI): m/z равно 242,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ36

5-(4-(Азетидин-3-ил)фенил)-1-метил-1Н-пиразола 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневой камеди, которую использовали в. MS (ESI): m/z равно 214,1 [М+Н]⁺. Данный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил) азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - из (4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты (CAS RN 1487353-57-0) в виде светло-коричневой камеди. MS (ESI): m/z равно 314,3 [М+Н]⁺. Данный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ37

3-[4-(2,2,2- Трифторэтокси)фенил]азетидина трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением а - из трет-бутил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 232,1 [М+Н]⁺. Данный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)сренил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (0,45 г, 1,77 ммоль, CAS RN 106854-77-7), 1-ВОС-3-йодазетидина (0,5 г, 1,77 ммоль, CAS RN 254454-54-1), 1,10-фенантролина (63,65 мг, 0,350 ммоль, CAS RN 5144-89-8), NaBF4 (96,95 мг, 0,880 ммоль, CAS RN 13755-29-8), глима NiCl₂ (38,8 мг, 0,180 ммоль, CAS RN 29046-78-4) и Мп порошок (194,06 мг, 3,53 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4-этилпиридин (94,62 мг, 0,880 ммоль, CAS RN 536-75-4). Данную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, остаток очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой (FA) с получением желательного продукта в виде светло-желтой пены (60 мг, 10,2%). MS (ESI): m/z равно 276,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ38

[4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]бороновая кислота

В раствор (4aR,8aS)-6-[3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (300,0 мг, 0,760 ммоль, пример 110) и PdCl₂(dppf)⋅CH₂Cl₂ (53,34 мг, 0,080 ммоль) добавляли ацетат калия (224,04 мг, 2,28 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (289,84 мг, 1,14 ммоль, CAS RN 73183-34-3), данную реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Данную реакционную смесь разводили водой и три раза экстрагировали EtOAc, объединенный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали хроматографией с обращенной фазой (FA) с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (230 мг, 84,1%). MS (ESI): m/z равно 360,5 [М+Н]⁺.

ВВ39

3-Циклопропил-5-((4-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пены (0,170 г; 84,7%). MS (ESI): m/z равно 302,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ25 - промежуточным соединением - из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты и N'-гидроксициклопропанкарбоксамидина в виде бесцветной пены (0,240 г; 80,7%). MS (ESI): m/z равно 346,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) 2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторфенил)уксусная кислота

В мутный раствор 2-(4-фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)уксусной кислоты гидробромида (535 мг, 1,55 ммоль) в 1 М NaOH в H₂O (3,09 мл, 3,09 ммоль) добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (368 мг, 391 мкл, 1,68 ммоль) в DME (5 мл), и данную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч. DME выпаривали. Остаток поглощали в прибл. 1,2 мл 10% лимонной кислоты в воде (рН прибл. 4) и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением желательного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,520 г; 99,6%). MS (ESI): m/z равно 336,3 [М-Н]^-.

в) 2-(4-Фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)уксусной кислоты гидробромид

Раствор трет-бутил-4-(циано(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (555 мг, 1,74 ммоль, CAS RN 1824014-64-3) в 48% HBr в воде (8,27 г, 5,55 мл, 49,1 ммоль) перемешивали при температуре флегмообразования в течение 4,5 часов. Данную смесь упаривали. Светло-коричневое твердое вещество суспендировали в 2-пропаноле (2 мл), гомогенизировали и фильтровали. Остаток на фильтре три раза промывали 2-пропанолом (каждый раз 1 мл). Маточную жидкость полностью выпаривали и высушивали в течение 2 часов под сильным вакуумом в присутствии Р₂О₅ с получением желательного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (0,535 г; 96,5%). MS (ESI): m/z равно 238,2 [М-HBr+Н]⁺.

ВВ40

3-(3-(Трифторметокси) фенил) азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата (CAS RN 2222044-21-3) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 218,1 [М+Н]⁺.

ВВ41

[4-(Азетидин-3-ил)фенил]-пентафтор-лямбда6-сульфана 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(пернафтор-16-сульфанеил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): 260,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(пентафтор-I6-сульфанеил)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - из (4-(пентафтор-16-сульфанеил)фенил)бороновой кислоты (CAS RN 871507-70-9) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 304,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ42

2-(Азетидин-3-ил)-5-хлорпиридина бис(4-метилбензолсульфонат)

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-1-карбоксилат и двойного количества п-TsOH в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 169,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из (5-хлорпиридин-2-ил)бороновой кислоты и трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (0,045 г; 11,2%). MS (ESI): m/z равно 213,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ43

3-(2-Фтр-4-(трифторметокси)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 236,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(2-фтор-4-(трифторметокси) фенил) азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - из (2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (CAS RN 503309-10-2) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 280,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ44

3-[4-(2,2,2-Трифторэтил) фенил]азетидина трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 216,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтил)бензол (CAS RN 155820-88-5) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 260,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ45

3-[4-[1-(Трифторметил)циклопропил]фенил]азетидина трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-[1-(трифторметил)циклопропил]фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 242,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[4-[1-(трифторметил)циклопропил]фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 1-бром-4-[1-(трифторметил)циклопропил]бензола (CAS RN 1227160-18-0) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 286,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ46

3-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 236,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензола (CAS RN 105529-58-6) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 280,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ47

3-(3-Метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 232,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 4-бром-2-метил-1-(трифторметокси)бензола (CAS RN 887268-26-0) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 276,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ48

3-(3,5-Дифтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 254,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-бутил-3-(3,5-Дифтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензола (CAS RN 115467-07-7) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 298,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ49

3-(2-Хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(2-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 252,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(2-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 1-бром-2-хлор-4-(трифторметокси)бензола (CAS RN 892845-59-9) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 296,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ50

3-(4-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 200,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 1-(4-бромфенил)бицикло[1.1.1]пентана (CAS RN 1823935-76-7) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 244,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ51

5-(Азетидин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензонитрила 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-циано-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневой камеди. MS (ESI): m/z равно 243,1 [М+Н]⁺. Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3-циано-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбокслат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - из 5-бром-2-(трифторметокси)бензонитрила (CAS RN 1210906-15-2) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 287,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ52

(1-(4-(Азетидин-3-ил)фенил)циклопропил)метанола гидрохлорид

В раствор трет-бутил-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (40 мг, 132 мкмоль) в DCM (0,7 мл) добавляли HCl в 4 М диоксане (330 мкл, 1,32 ммоль), и данную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. В светло-желтую суспензию добавляли диэтиловый эфир (2 мл), и данную масляную смесь упаривали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 204,2 [М+Н]⁺. Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-(4-(1-(гидроксиметил) циклопропил) фенил) азетидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил-3-(4-(1-(метоксикарбонил)циклопропил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (238 мг, 718 мкмоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям раствор 1 М LAH в THF (718 мкл, 718 мкмоль). Данный раствор перемешивали при 0°С в течение 1,25 часов и затем выливали на наполовину насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали.

Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 4 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,151 г; 69,3%). MS (ESI): m/z равно 248,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-(4-(1-(метоксикарбонил)циклопропил)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из метил-1-(4-бромфенил)циклопропан-1-карбоксилата (CAS RN 638220-35-6) и трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1064194-10-0) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 276,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ53

4-(Азетидин-3-ил)-1-метил-1Н-индазола гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ52 из трет-бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 188,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из 4-бром-1-метил-1Н-индазола (CAS RN 365427-30-1) и трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1064194-10-0) в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 232,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ54

3-[4-(Трифторметокси) фенил]пирролидина трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 232,6 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-[4-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ17 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла (200 мг, 66,3%). MS (ESI): m/z равно 276,5 [М- С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (1 г, 3,15 ммоль, CAS RN 630121-86-7) и 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (973,57 мг, 4,73 ммоль, CAS RN 139301-27-2), Na₂CO₃ (668,1 мг, 6,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (461,24 мг, 0,630 ммоль), и данную смесь перемешивали при 100°С под атмосферой N₂ в течение 12 ч. Данную реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc - 20:1) с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (320 мг, 30,8%). MS (ESI): m/z равно 274,5 [М- С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ55

Трибутил-(3-хлор-2-пиридил)станнан

В раствор 2-бром-3-хлорпиридина (576,0 мг, 2,99 ммоль, CAS RN 96424-68-9) в толуоле (20 мл) под N2 добавляли по каплям 2,5 М н-BuLi в гексане (1,32 мл, 3,29 ммоль) при -78°С. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч с последующим добавлением хлорида трибутилолова (1071,73 мг, 3,29 ммоль, CAS RN 1461-22-9). Данную реакционную смесь перемешивали 2 ч при -78°С, нагревали до RT, перемешивали еще 12 ч и затем гасили насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл). Данную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл три раза), и объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили (Na₂SO₄) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме до желательного продукта в виде светло-желтого масла (1,1 г, 91,3%). MS (ESI): m/z равно 404,1 [М+Н]⁺.

ВВ56

6-(Азетидин-3-ил)-1-метил-1Н-индазола гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ52 из трет-бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 188,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из 6-бром-1-метил-1Н-индазола (CAS RN 365427-30-1) и трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилата (CAS RN 1064194-10-0) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 288,2 [М+Н]⁺.

ВВ57

(4aR,8aS)-6-[3-[3-(Трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Данный продукт получали по аналогии со Способом А4 с использованием 3-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-2,2,2-трифторацетата с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 414,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 3-[3-(Трифторметокси)фенил]пирролидина трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 232,6 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ54 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 276,5 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

в) трет-Бутил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ54 - промежуточным соединением - из 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (CAS RN 179113-90-7) с получением желательного продукта в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 274,5 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ58

2-Метил-3-(4-(трифторметокси) фенил) азетидина 2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-2-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде неочищенного вещества. MS (ESI): m/z равно 232,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-2-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

В пробирку для микроволновой печи загружали раствор трет-бутил-(Z)-3-(2-((4-метоксифенил)сульфонил)гидразинелиден)-2-метилазетидин-1-карбоксилата (265,5 мг, 719 мкмоль) и (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (222 мг, 1,08 ммоль, CAS RN 139301-27-2) в диоксане (2,87 мл). В данный раствор добавляли карбонат цезия (351 мг, 1,08 ммоль). RM дегазировали аргоном, флакон запечатывали и нагревали при перемешивании до 110°С в течение 18 ч. RM охлаждали до RT перед гашением 2 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая желательный продукт в виде желтого масла (71,1 мг; 29,9%). MS (ESI): m/z равно 276,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-бутил-(Z)-3-(2-((4-метоксифенил)сульфонил)гидразинилиден)-2-метилазетидин-1-карбоксилат

Раствор 4-метоксибензолсульфоногидразида (180 мг, 890 мкмоль, CAS RN1950-68-1) и трет-бутил-2-метил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (165 мг, 890 мкмоль, CAS RN 1408076-36-7) в DMSO d6 (593 мкл) нагревали до 60°С при перемешивании в течение 1 ч. Данную реакционную смесь охлаждали до RT и выливали на перемешиваемую H₂O, высвобождая белый осадок. Осадок фильтровали и повторно растворяли в МеОН. Растворитель удаляли в вакууме, получая желательный продукт в виде желтого масла (265,5 мг; 80,7%). MS (ESI): m/z равно 368,3 [М-Н]^-.

ВВ59

3-(3,3-Диметил-2,3-дигибробензофуран-6-ил)азетидина4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 204,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из 6-бром-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана (CAS RN 140896-85-1) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 248,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ60

3-(3-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 280,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из 1-бром-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензола в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 324,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) 1-Бром-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

В раствор 3-бром-5-хлорфенола (330 мг, 1,59 ммоль, CAS RN 56962-04-0) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (554 мг, 2,39 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли карбонат калия (440 мг, 3,18 ммоль), и данную смесь перемешивали при 50°С в течение выходных. После охлаждения данную реакционную смесь выливали на воду и EtOAc, и данные слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (0,484 г; 100%). Соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

BB61

Метил-2-(4-(азетидин-3-ил)фенил)-2-метилпропаноата 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветной камеди. MS (ESI): m/z равно 234,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со Способом А7 из метил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноата (CAS RN 154825-97-5) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 278,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ62

3-(3,5-Дихлорфенил)пирролидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3,5-дихлорфенил)пирролидин-1-карбоксилата в виде коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 216,0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3,5-дихлорфенил)пирролидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-3,5-дихлорбензола (CAS RN 19752-55-7) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 260,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ63

2-[4-(Азетидин-3-ил)фенил]-5-(2,2-диметилпропил)-1,3,4-оксадиазола-2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-[5-(2,2-диметил пропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 272,6 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-[4-[5-(2,2-диметилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 2-(4-бромфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-1,3,4-оксадиазола в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 372,5 [М+Н]⁺.

б) 2-(4-Бромфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-1,3,4-оксадиазол

В раствор 4-бром-N'-(3,3-диметилбутаноил)бензогидразида (5 г, 15,96 ммоль) в толуоле (102 мл) добавляли л-толуолсульфоновую кислоту (5,5 г, 31,93 ммоль), затем перемешивали при 110°С в течение 12 ч. LCMS показала то, что реакция была завершена, данную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ : EtOAc - 10: 1, с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (1 г, 21,2%). MS (ESI): m/z равно 295,4 [М+Н]⁺.

в) 4-Бром-N'-(3,3-диметилбутаноил)бензогидразид

В раствор 4-бромбензогидразида (5,0 г, 23,25 ммоль, CAS RN 5933-32-4) и DIPEA (12,39 мл, 69,75 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли 3,3-диметилбутирилхлорид (3,76 г, 27,9 ммоль, CAS RN 7065-46-5) при 0°С, данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл, 3 раза) и водой (100 мл, 3 раза). Отделенный органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (7 г, 96,1%). MS (ESI): m/z равно 315,4 [М+Н]⁺.

ВВ64

3-(4-(трет-Бутил)-3-метоксифенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(трет-бутил)-3-метоксифенил)азетидин-1-карбоксилата в виде неочищенного вещества.

MS (ESI): m/z равно 220,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(трет-бутил)-3-метоксифенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 4-бром-1-(трет-бутил)-2-метоксибензола (CAS RN 30788-02-4) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 264,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ65

3-(Азеидин-3-ил)-1-метил-1Н-индазола 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде неочищенного вещества. MS (ESI): m/z равно 188,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 5-бром-1-метил-1Н-индазола (CAS RN 465529-57-1) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 288,2 [М+Н]⁺.

ВВ66

3-(4-Пропилфенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-пропилфенил)азетидин-1-карбоксилата в виде неочищенного вещества. MS (ESI): m/z равно 176,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-пропилфенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-пропилбензола (CAS RN 588-93-2) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 220,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ67

3-(4-(Трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксилата в виде неочищенного вещества. MS (ESI): m/z равно 286,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 4-бром-1-(трифторметокси)-2-(трифторметил)бензола (CAS RN 933674-89-6) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 330,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ68

3-[4-[[1-(Трифторметил) циклопропил]метокси]фенил]азетидина 4-2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 272,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-бутил-3-[4-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]бензола (CAS RN 1594130-28-5) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 316,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ69

3-[4-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметил-этил)фенил]азетидина 2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил)фенил]азетидина-1-карбоксилата в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 244,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил)бензола (CAS RN 1225380-05-1) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 288,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ70

3-[4-(Азетидин-3-ил)фенил]-5-(2,2-диметилпропил)-1,2,4-оксадиазола 2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-[5-(2,2-диметил пропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 272,6 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-3-[4-[5-(2,2-диметилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-[4-(N-гидроксикарбомимидаил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (770,0 мг, 2,64 ммоль) и DIPEA (1,41 мл, 7,93 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли 3,3-диметилбутирилхлорид (426,88 мг, 3,17 ммоль, CAS RN 7065-46-5) при 0°С, данную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин, затем температуру увеличивали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. Данную смесь упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ : EtOAc - 10:1) с получением желательного продукта в виде светло-коричневого масла (620 мг, 63,2%). MS (ESI): m/z равно 316,5 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор гидроксиламина гидрохлорида (349,71 мг, 5,03 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли карбонат натрия (266,69 мг, 2,52 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали при 20°С в течение 25 мин. Затем добавляли трет-бутил-3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбоксилат (1000,0 мг, 3,87 ммоль, CAS RN 206446-41-5), данную смесь перемешивали при 95°С в течение 12 ч.

Данную смесь разводили водой, концентрировали под вакуумом с удалением ЕЮН, остаток распределяли между EtOAc (100 мл) с водой (100 мл × 3), затем насыщенным хлоридом натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (773 мг, 68,5%). MS (ESI): m/z равно 292,5 [М+Н]⁺.

ВВ71

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-Трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Данный продукт получали по аналогии со способом А4 из 3-[4-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидина 2,2,2-трифторацетата в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 428,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 3-[4-(2,2,2-Трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидина 2,2,2-трифторацетат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[4-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 246,1 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[4-(2,2,2-трифтор- 1-метил-этокси)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)бензола (CAS RN 1239611-43-8) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 290,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ72

3-(3-Метокси-4-метилфенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3-метокси-4-метилфенил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI): m/z равно 178,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(3-метокси-4-метилфенил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии со способом А7 из 4-бром-2-метокси-1-метилбензола (CAS RN 67868-73-9) в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 222,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ73

4-((4-Фторфенил)((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)пиперидина гидрохлорид

Данный продукт получали по аналогии с ВВ16 из трет-бутил-4-((4-фторфенил)((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1 -карбоксилата в виде бесцветной пены (0,194 г; 98,0%). MS (ESI): m/z равно 358,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-((4-фторфенил)((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В желтый раствор три-н-бутилфосфина (327 мг, 399 мкл, 1,62 ммоль) и азодикарбонового дипиперидида (408 мг, 1,62 ммоль) в толуоле (12,5 мл) добавляли трет-бутил-4-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 808 мкмоль, CAS RN 160296-41-3), и данную смесь перемешивали при RT в течение 20 мин. Это приводило к бледно-желтому раствору. Добавление 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ола (268 мг, 1,62 ммоль, CAS RN 119022-51-4) давало суспензию. После перемешивания при RT в течение 75 мин устанавливали нагревание. После перемешивания при 65°С в течение 19 ч данную реакционную смесь охлаждали до RT. Добавляли силикагель, и данную смесь упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 50: 50), с получением желательного соединения в виде бесцветной камеди (0,230 г; 62,2%). MS (ESI): m/z равно 358,2 [М-Вос+Н]⁺.

ВВ74

3-[1-[4-Трифторметил)фенил]этокси]азетидин

В раствор трет-бутил-3-(1-(4-(трифторметил)фенил)этокси)азетидин-1-карбоксилата (0,04 г, 0,116 ммоль) в DCM (0,6 мл) добавляли TFA (0,178 мл, 2,32 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток поглощали в EtOAc, выливали в насыщ. водн. раствор Na₂CO₃ (5 мл), и водный слой дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (0,025 г, 88%), в виде бесцветной камеди; MS (ESI): m/z равно 246,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[1-[4-(трифторметил)фенил]этокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилата (0,1 г, 0,577 ммоль) в DMF (5 мл), охлажденный до 0°С с использованием бани со льдом, добавляли NaH (60% в минеральном масле; 0,023 г, 0,577 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 1-(1-бромэтил)-4-(трифторметил)бензол (0,161 г, 0,635 ммоль, CAS RN 68120-42-3), и данной смеси давали нагреваться до RT, и перемешивание продолжали в течение ночи. Данную смесь наливали в насыщ. водн. раствор хлорида аммония (15 мл), и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 20 мл). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в н-гептане (от 0% до 70%), с получением соединения, указанного в заголовке (0,045 г, 22,6%), в виде бесцветного аморфного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 290,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ75

4-[1-[4-(Трифторметил)фенил]этокси]пиперидина гидрохлорида

Данный продукт получали по аналогии с ВН1, используя трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS RN 109384-19-2) на промежуточной стадии и затем раствор 4 М HCl/диоксана в МеОН вместо TFA/DCM для стадии снятия защиты. Бесцветное твердое вещество; MS (ESI): 274,1 [М+Н]⁺.

ВВ76

5-(Азетидин-3-ил)-2-метокси-пиридина 4-метилбензолсульфона

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28, используя трет-бутил-3-(6-метоксипиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат.Бесцветное твердое вещество. MS (ESI) равно 165,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-(6-метоксипиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - с использованием (6-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (CAS RN 163105-89-3) в виде бесцветного масла. MS (ESI) равно 265,2 [М+Н]⁺.

ВВ77

3-[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28, используя трет-бутил-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбоксилат, в виде бесцветного твердого вещества; MS (ESI) равно 252,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - с использованием (3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (CAS RN 870822-79-0) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) равно 296,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ78

(4aR,8aS)-6-[3-[3-Бром-4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Данный продукт получали по аналогии с примером 132, используя 3-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил]азетидина 4-метилбензолсульфонат, в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI) равно 480,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 3-[3-Бром-4-(трифторметокси)фенил]азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28, используя трет-бутил-3-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбоксилат, в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI) равно 296,0 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил]азеидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - с использованием (3-бром-4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (MFCD22580724; Apollo Scientific) в виде бесцветного вязкого масла. MS (ESI) равно 342,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

BB79

3-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ28, используя трет-бутил-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидин-1-карбоксилат. Бесцветное твердое вещество. MS (ESI): 220,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-бутил-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данный продукт получали по аналогии с ВВ37 - промежуточным соединением - используя 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензол, в виде бесцветного вязкого масла. MS (ESI): 264,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ80

(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-Диметоксифенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 2-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (101 мг, 0,320 ммоль), карбоната цезия (97 мг, 0,30 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (80 мг, 0,25 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данный раствор выливали в рассол (10 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA), с получением (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-диметоксифенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (60 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 495,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения.

а) трет-Бутил-4-(3,4-диметоксибензоил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 4-бромвератрола (12,4 г, 57,3 ммоль) в THF (200 мл) при-78°С добавляли раствор бутиллития (28,6 мл, 71,6 ммоль), и данный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (CAS Nr. 139290-70-3) (13,0 г, 47,7 ммоль) при -78°С, и перемешивание продолжали при -78°С в течение 5 ч. Данный раствор выливали в рассол (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ : EtOAc - 2:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 372,1 [M+Na]⁺.

б) трет-Бутил-4-[С-(3,4-диметоксифенил)-N-(п-толилсульфониламино)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 4-метилбензолсульфонгидразида (6,40 г, 34,3 ммоль) и трет-бутил 4-(3,4-диметоксибензоил)пиперидин-1-карбоксилата (10,0 г, 28,6 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Данный реакционный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке (8,0 г, 54%), в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 540,2 [M+Na]⁺.

в) трет-Бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(2-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 2-бромпиридина (1,11 мл, 11,6 ммоль), трет-бутил-4-[С-(3,4-диметоксифенил)-N-(п-толилсульфониламино)карбонимидоил]пиперидин-1-карбокси (3,00 г, 5,8 ммоль), трет-бутоксида лития (557 мг, 6,95 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (407 мг, 0,580 ммоль) в 1,4-диоксане (37 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч под N2. Твердые вещества отфильтровывали, и данный раствор выливали в рассол (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 1:1) с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (280 мг, 12%). MS (ESI): m/z равно 411,3 [М+Н]⁺.

г) 2-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридин

Раствор трет-бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(2-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (280 мг, 0,680 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,53 мл, 6,82 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (200 мг, 94%). MS (ESI): m/z равно 311,1 [М+Н]⁺.

д) 2-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Раствор 2-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина (200 мг, 0,640 ммоль) и Pd/C (69 мг, 0,060 ммоль) в DMF (5 мо) перемешивали при 25°С в течение 6 ч под Н₂ (760 мм рт.ст.). Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA), с получением данного соединения в виде бесцветного масла (150 мг, 71%). MS (ESI): m/z равно 313,3 [М+Н]⁺.

ВВ81

г) (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-Диметоксифенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 3-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (126 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (122 мг, 0,370 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-окс-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (100 мг, 0,310 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данный раствор выливали в рассол (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA), с получением желательного соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 52%). MS (ESI): m/z равно 495,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-[С-(3,4-диметоксифенил)-N-(п-толилсульфониламино)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение b, примеры 118/119) (2,00 г, 3,86 ммоль), 3-бромпиридин (0,56 мл, 5,8 ммоль), трет-бутоксида лития (464 мг, 5,8 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(И) хлорида (271 мг, 0,390 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч при N₂. Данную смесь фильтровали, и фильтрат выливали в рассол (50 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×40 мл).

Объединенные органические слои кнцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 2:1). трет-Бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного масла (600 мг, 38%). MS (ESI): m/z равно 411,2 [М+Н]⁺.

б) 3-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина трифторацетат

Раствор трет-бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,46 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,13 мл, 15 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 3-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина (450 мг, 49% в виде соли TFA) в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI): m/z равно 311,1 [М+Н]⁺.

в) 3-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Смесь 3-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина (450 мг, 0,710 ммоль) и Pd/C (38 мг, 0,040 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA condition) с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (220 мг, 99%). MS (ESI): m/z равно 313,2 [М+Н]⁺.

ВВ82

(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (100 мг, 0,320 ммоль), карбоната цезия (97 мг, 0,30 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (80 мг, 0,25 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данный раствор выливали в рассол (10 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (60 мг, 49%). MS (ESI): m/z равно 495,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 4-бромпиридина (0,56 мл, 5,8 ммоль), трет-бутил-4-[С-(3,4-диметоксифенил)-N-(п-толилсульфониламино)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение b, примеры 118/119) (2,00 г, 3,86 ммоль), трет-бутоксида лития (464 мг, 5,8 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (271 мг, 0,390 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали под N₂ при 90°С в течение 16 ч. Данную смесь фильтровали, и фильтрат выливали в рассол (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 2:1). трет-Бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 25%) получали в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 411,3 [М+Н]⁺.

б) 4-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридин

Раствор трет-бутил-4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,970 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,75 мл, 9,7 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина (в виде соли TFA; 250 мг, 83%) в виде коричневого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ESI): m/z равно 311,2 [М+Н]⁺.

е) 4-[(3,4-Диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Смесь 4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидилиден)метил]пиридина (250 мг, 0,810 ммоль) и Pd/C (43 мг, 0,040 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением 4-[(3,4-диметоксифенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (200 мг, 79%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 313,2 [М+Н]⁺.

ВВ83

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-Метилсульфюнилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 3-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (110 мг, 0,330 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (160 мг, 0,500 ммоль) в пиридине (5,5 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением (4aR,8aS)-6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (95 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 513,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[N-(п-толилсульфониламино)-С-(3-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 4-метилбензолсульфонгидразида (1,54 г, 8,27 ммоль) и трет-бутил-4-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-1-карбоксиата (CAS Nr. 148148-35-0) (2,00 г, 689 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Данную реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 2:1), с получением трея7-бутил-4-[N-(п-толилсульфониламино)-С-(3-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1 -карбоксилата (2,0 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 403,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 3-бромфенилметилсульфона (1,54 г, 6,54 ммоль), трет-бутил-4-[N-(п-толилсупьфониламино)-С-(3-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 4,36 ммоль), трет-бутоксида лития (524 мг, 6,54 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (918 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Данную реакционную смесь разводили EtOAc (20 мл) и затем фильтровали через целит. Фильтрат сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : EtOAc - от 20:1 до 1:1) с получением трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 21%) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 429,2 [М+Н]⁺.

в) трет-Бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,820 ммоль) и Pd/C (43 мг, 0,410 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н2 (760 мм рт.ст.). Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (основные условия) с получением трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 23%) в виде бесцветного масла, и выделением исходного вещества (300 мг). Выделенное исходное вещество вновь подвергали гидрогенизации с использованием таких же условий, как и выше, получая вторую партию продукта (110 мг, 31%) в виде бесцветного масла. Общий выход 190 мг (54%). MS (ESI): m/z равно 375,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

г) 3-[(3-Метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Раствор трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (220,0 мг, 0,510 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл, 2,55 ммоль) в DCM (4,4 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением 3-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (в виде соли TFA; 160 мг, количеств.) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ84

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-Метилсульфюнилфенил)-(4-лиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (150 мг, 0,450 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (219 мг, 0,680 ммоль) в пиридине (6 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением (4aR,8aS)-6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (60 мг, 26%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 513,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[N-(п-толилсульфониламино)-С-(4-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 4-метилбензолсульфонгидразида (1,31 г, 7,03 ммоль) и трет-бутил4-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (CAS Nr. 1334415-27-8) (1,70 г, 5,85 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Данную реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир : EtOAc - 2:1) с получением трет-бутил-4-[N-(п-толилсульфониламино)-С-(4-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1-карбоксилата (1,60 г, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 459,2 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 3-бромфенилметилсульфона (1,23 г, 5,23 ммоль), трет-бутил-4-[N-(п-толилсульфониламино)-С-(4-пиридил)карбонимидоил]пиперидин-1 -карбоксилата (1,60 г, 3,49 ммоль), трет-бутоксида лития (419 мг, 5,23 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (735 мг, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (32 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Данную реакционную смесь разводили EtOAc (5 мл), затем фильтровали через целит. Фильтрат отделяли, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : EtOAc - от 20:1 до 1:1) с получением трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (420 мг, 28%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 429,2 [М+Н]⁺.

в) трет-Бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (320 мг, 0,750 ммоль) и Pd/C (795 мг, 0,750 ммоль) в DMF (6,4 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч при Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (280 мг, 87%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 431,2 [М+Н]⁺.

г) 4-[(3-Метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Раствор трет-бутил-4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (280 мг, 0,650 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,25 мл, 3,2 ммоль) в DCM (6 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (основные условия), с получением 4-[(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (150 мг, 61%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 331,2 [М+Н]⁺.

ВВ85

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-Метилсульфюнилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор оксона (256 мг, 0,420 ммоль) и (4aR,8aS)-6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (100 мг, 0,210 ммоль) в воде (5 мл) и MeCN (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данный раствор выливали в насыщ. водн. Na₂CO₃ (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением (4aR,8aS)-6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (60 мг, 56%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 513,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-[гидрокси-(3-метилсульфанилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 3-бромтиоанизола (1,00 мг, 4,92 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С добавляли в течение времени 0,5 ч раствор бутиллития (2,36 мл, 5,91 ммоль). Затем добавляли трет-бутил-4-(пиридин-2-карбонил)пиперидин-1 -карбоксилат (CAS Nr. 416852-19-2) (1,43 г, 4,92 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 4,5 ч. Данный раствор гасили насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением трет-бутил-4-[гидрокси-(3-метилсульфанилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,40 г, 69%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 415,2 [М+Н]⁺.

б) 2-[Хлор-(3-метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Смесь трет-бутил-4-[гидрокси-(3-метилсульфанилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,720 ммоль), сернистого дихлорида (86 мг, 0,72 ммоль) в Tol (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 6 ч под N₂. Данную смесь концентрировали под вакуумом с получением 2-[хлор-(3-метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (220 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в качестве неочищенного вещества на следующей стадии. MS (ESI): m/z равно 333,1 [М+Н]⁺.

е) 2-[(3-Метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридин

Смесь 2-[хлор-(3-метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (220 мг, 0,660 ммоль), хлорида аммония (35 мг, 0,66 ммоль) и цинка (238 мг, 3,64 ммоль) в МеОН (6 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (основные условия) с получением 2-[(3-метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (160 мг, 81%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 299,1 [М+Н]⁺.

г) (4aR,8aS)-6-[4-[(3-Метилсульфанилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 2-[(3-метилсульфанилфенил)-(4-пиперидил)метил]пиридина (160 мг, 0,540 ммоль) и (4-нитрофенил)(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ВВ15а) (207 мг, 0,640 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Данный раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением (4aR,8aS)-6-[4-[(3-метилсульфанилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (200 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 481,2 [М+Н]⁺.

ВВ86

3-[Фенил(4-пиперидил)метил]пиридазина гидрохлорид Раствор трет-бутил-4-[фенил(пиридазин-3-ил)метил]пипеидин-1 -карбоксилата (150 мг, 0,420 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,1 мл, 1,3 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с HCl) с получением 3-[фенил(4-пиперидил)метил]пиридазина (в виде соли HCl, 70 мг, количеств.) в виде серого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 254,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

трет-Бутил-4-(хлор-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-(пиридазин-3-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (CAS Nr. 2044281-15-2) (250 мг, 0,860 ммоль) и фенилмагния бромида (3 М, 0,34 мл, 1,03 ммоль) в THF (6 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч под N₂. Данный раствор выливали в рассол (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением трет-бутил-4-(гидрокси-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 63%) в виде серого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 314,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

трет-Бутил-4-(хлор-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(гидрокси-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,520 ммоль) и сернистого дихлорида (306 мг, 2,59 ммоль) в Tol (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-4-(хлор-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в виде неочищенного вещества на слежующей стадии. MS (ESI): m/z равно 410,2 [M+Na]⁺.

трет-Бутил-4-[фенил(пиридазин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-(хлор-фенил-пиридазин-3-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,52 ммоль), хлорида аммония (28 мг, 0,52 ммоль) и цинка (185 мг, 2,84 ммоль) в МеОН (4,7 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением трет-бутил-4-[фенил(пиридазин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 298,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ87

3-[4-(3-Фторпрпил)фенил]азетидин

Раствор трет-бутил-3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,27 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,07 мл, 0,85 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данную смесь концентрировали под вакуумом с получением 3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидина (40 мг, 76%) в виде бесцветного масла, которое использовали как таковое на следующей стадии. MS (ESI): m/z равно 194,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 2-[4-(3-Фторпропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Раствор 1-бром-4-(3-фторпропил)бензола (CAS Nr. 168104-62-9) (1,00 г, 4,61 ммоль), бис(пинаколято)дибора (2,34 г, 9,21 ммоль), [Pd(dppf)Cl₂]⋅CH₂Cl₂ (376 мг, 0,460 ммоль) и KOAc (1,35 г, 13,8 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч под N₂. Данную смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир: EtOAc - 10:1) с получением 2-[4-(3-фторпропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 г, 99%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 265,1 [М+Н]⁺.

б) [4-(3-Фторпропил)фенил]бороноеая кислота

В раствор 2-[4-(3-фторпропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (600 мг, 2,27 ммоль) в H₂O (12 мл) и ацетоне (60 мл) добавляли HCl (1М, 1 мл). Данный раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данный раствор выливали в рассол (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением [4-(3-фторпропил)фенил]бороновой кислоты (300 мг, 73%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н NMR (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8.19 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4.52 (dt, J=47,2, 5,9 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2.16 - 2.02 (m, 2Н).

в) трет-Бутил-3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Раствр [4-(3-фторпропил)фенил]бороновой кислоты (145 мг, 0,790 ммоль), трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (CAS Nr. 254454-54-1) (150 мг, 0,530 ммоль), никеля(II) йодида (99 мг, 0,32 ммоль), (1S,2S)-2-аминоциклогексанола (37 мг, 0,32 ммоль) и натрия бис(триметилсилил)амида (1,06 мл, 1,06 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч в запаянной пробирке. Данную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением трет-бутил-3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (82 мг, 46%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 238,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ88

2-(Азетидин-3-ил)-5-(2,4-дихлорфенил)-1,3,4-оксадиазол

Соединение трет-бутил-3-[[(2,4-дихлорбензоил)амино]карбамоил]азетидин-1-карбоксилат (800,0 мг, 2,06 ммоль) суспендировали в полифосфорной кислоте (5 мл), данную смесь перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Данную смесь выливали в ледяной аммиак (100 мл), перемешивали в течение 10 мин, затем три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 100 мл), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0,1% об./об. FA) с получением желательного продукта (130 мг, 17%) в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 270,4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-3-[[(2,4-дихлорбензоил)амино]карбамоил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 1-Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (490,68 мг, 2,44 ммоль, CAS RN 142253-55-2) и 2,4-дихлорбензгидразида (500,0 мг, 2,44 ммоль, CAS RN 5814-06-2), DIPEA (1,27 мл, 7,32 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Т₃Р (1122,42 мг, 4,88 ммоль, 50% в EtOAc), данную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Данную смесь разводили EtOAc (50 мл), промывали NaHCO₃(100 мл) и рассолом, затем сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением неочищенного продукта (800 мг, 84,5%) в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 332,4 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ89

3-(Азетидин-3-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)пиразол, соль трифторуксусно й кислоты

В раствор трет-бутил-3-[1-(2,4-дихлорфенил)пиразол-3-ил]азетидин-1-карбоксилата (350,0 мг, 0,950 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1,0 мл, 0,950 ммоль), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь концентрировали с получением желательного продукта в виде желтого масла (350 мг, 96,4%). MS (ESI): m/z равно 268,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бут ил-3-[метокси(метил) карбамоил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 1-ВОС-азетидин-3-карбоновой кислоты (10,0 г, 49,7 ммоль, CAS RN 142253-55-2) в DCM (200 мл) добавляли CDI (8,06 г, 49,7 ммоль), данную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, затем добавляли TEA (13,85 мл, 99,39 ммоль) и HCl соль O,N-диметилгидроксиламина (5,82 г, 59,64 ммоль, CAS RN 6638-79-5), данную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч, затем данную смесь промывали водным Na₂CO₃ и рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого масла (12 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

б) трет-Бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксат

В раствор трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилата (1000,0 мг, 4,09 ммоль) в THF (30 мл) добавляли MeMgBr/THF (1,77 мл, 3 М) при 0°С, данную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, then the затем данную смесь выливали в насыщ. раствор NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (три раза по 30 мл), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (810 мг, 99,3%). ¹Н NMR (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4.05 (br d, J=7,4 Гц, 4Н), 3.48 - 3.34 (m, 1Н), 2.18 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 1.44 (d, J=2,0 Гц, 9Н).

в) трет-Бутил-3-[(Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]азетидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-3-ацетилазетидин-1 -карбоксилата (500,0 мг, 2,51 ммоль) в N,N-диметилформамидадиметилацетале (10,0 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч, данную смесь концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (640 мг, 2,52 ммоль). MS (ESI): m/z равно 199,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

г) трет-Бутил-3-[1-(2,4-дихлорфенил)пиразол-3-ил]азетидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-3-[(Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]азетидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,97 ммоль) и 2,4-дихлорбензогидразида гидрохлорида (474,78 мг, 1,97 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч, данную смесь концентрировали, остаток очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ : EtOAc - от 20:1 до 3:1) с получением желательного продукта (450 мг, 62,2%) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 368,1 [М+Н]⁺.

ВВ90

3-[4-(2,2-Диметилпропил)фенил]азетидин, соль трифторуксусной кислоты

В раствор трет-бутил-3-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]азетидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,65 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2,0 мл), и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого масла (520 мг). MS (ESI): m/z равно 204,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 1-Бром-4-(2,2-диметилпропил)бензол

В раствор 2,2-диметилпропилбензола (500,0 мг, 3,37 ммоль, CAS RN 1007-26-7) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли бром (0,17 мл, 3,37 ммоль). Данную смесь перемешивали при 20°С в темноте в течение 12 ч, и датем данную смесь выливали в насыщ. водн. Na₂SO₃ (30 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого масла (600 мг, 78,3%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

б) трет-Бутил-3-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

В 40 мл флакон, оснащенный перемешивающим бруском, добавляли трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилат (519,75 мг, 2,2 ммоль, CAS RN 1064194-10-0), 1-бром-4-(2,2-диметилпропил)бензол (500,0 мг, 2,2 ммоль), Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ (24,68 мг, 0,020 ммоль, CAS RN 870987-63-6), NiCl₂ глим (2,42 мг, 0,010 ммоль, CAS RN 29046-78-4), 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-пиридил)пиридин (3,54 мг, 0,010 ммоль, CAS RN 69641-93-6), бис(триметилсилил)силил-триметил-силан (547,37 мг, 2,2 ммоль, CAS RN 1873-77-4) и Na₂CO₃ (466,63 мг, 4,4 ммоль), затем DME (20 мл). Данный флакон запечатывали и помещали под азот. Данную реакционную смесь перемешивали и облучали синей светодиодной 34 Вт лампой (расстояние 7 см), с охлаждающим вентилятором для поддержания реакционной температуры 25°С в течение 14 ч. Данную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (0,1% об./об. FA) с получением желательного продукта (500 мг, 74,8%) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 248,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ91

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а, 5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор (4aR,8aS)-6-[3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (200,0 мг, 0,510 ммоль, Пример 110) и PdCl₂(dppf)⋅DCM (35,56 мг, 0,050 ммоль) добавляли ацетат калия (149,36 мг, 1,52 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (193,23 мг, 0,760 ммоль), данную реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Данную реакционную смесь разводили водой и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (0,1% об./об. FA) с получением желательного продукта (140 мг, 0,320 ммоль, 62,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 442,3 [М+Н]⁺.

ВВ92

2- Бром-N-этил-5-метил-бензамид

В раствор 2-бром-5-метилбензойной кислоты (500,0 мг, 2,33 ммоль, CAS RN 6967-82-4) и НОВТ (534,11 мг, 3,49 ммоль), EDCl (541,43 мг, 3,49 ммоль) и DIPEA (1,21 мл, 6,98 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли этиламина гидрохлорид (227,51 мг, 2,79 ммоль) и данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Затем данную смесь выливали в насыщ. водн. раствор Na₂CO₃(50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг, 79,9%). MS (ESI): m/z равно 242,0 [М+Н]⁺.

ВВ93

Азетидин-3-илбис(4-фторфенил)метанол

Высушенную 100 мл двухгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником под аргоном, загружали THF (18,6 мл) и 1-(трет-бутил)-3-метил-азетидин-1,3-дикарбоксилатом (800 мг, 746 мкл, 3,72 ммоль, CAS RN 610791-05-4). Данную смесь продували аргоном в течение 5 мин и охлаждали до 0°С. Затем добавляли (4-фторфенил)магния бромид, 0,8 М раствор в THF (18,6 мл, 14,9 ммоль) на протяжении 10 мин. После полного добавления реакционную смесь нагревали до 85°С (масляная баня) в течение 17 ч. Данную реакцию гасили водой (5 мл), разбавляли EtOAc (10 мл), и образующуюся суспензию перемешивали в течение 15 мин. Добавляли воду, и данную смесь подкисляли 2 М HCl (20 мл), пока водн. фаза не становилась бесцветным раствором. Данные фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл). рН доводили до 7, и водную фазу четыре раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали до примерно 50 мл. Образовался осадок, и данную колбу охлаждали до 4°С. Осадок отфильтровывали, и белое твердое вещество промывали маленькими порциями EtOAc с получением соединения, указанного в заголовке (317 мг, 31%). MS (ESI): m/z равно 276,2 [М+Н]⁺.

ВВ94

3-(1-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидина 2,2,2-трифторацетат

Трифторуксусная кислота (400 мг, 270 мкл, 3,51 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбоксилата (78,4 мг, 206 мкмоль) в DCM (1,03 мл), и данный раствор перемешивали при RT в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения в виде светло-желтого масла (134 мг, 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 280,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-4-(трифторметил)фенола (500 мг, 340 мкл, 2,54 ммоль), трет-бутил-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилата (512 мг, 2,54 ммоль, CAS RN 1138331-90-4) и трифенилфосфина (734 мг, 2,8 ммоль) в DCM (12,7 мл) добавляли DIAD (566 мг, 544 мкл, 2,8 ммоль) по каплям при 0°С, и данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при RT в течение 6 ч. Данную реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделялись, и водн. фазу дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и хранили при 4°С в течение четырех суток. Неочищенный продукт концентрировали досуха, иммобилизировали на Isolute® и очищали колоночной флэш-хроматографией (элюируя градиентом от 0 до 30% EtOAc в н-гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледного масла (497 мг, 48,9%). MS (ESI): m/z равно 324,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ95

4-(1-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2,2,2-трифторэтил)пиперидина гидрохлорид

Соляную кислоту (4 M в диоксане) (174 мкл, 695 мкмоль) добавляли в раствор трет-бутил-4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (17,9 мг, 43,5 мкмоль) в диоксане (435 мкл), и данный раствор перемешивали в течение 2 ч при RT. Данный растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (15 мг, 95%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 312,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-(((трифторметил)сульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (126 мг, 303 мкмоль), 2-хлор-4-фторфенол (48,9 мг, 36,4 мкл, 334 мкмоль) и карбонат цезия (109 мг, 334 мкмоль) суспендировали в DMF (1,52 мл) и перемешивали при RT в течение 20 ч. Данную реакционную смесь затем гасили водой и два раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток иммобилизировали на Isolute® и очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент от 0 до 30% EtOAc в н-гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (20 мг, 15%). MS (ESI): m/z равно 356,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) Трет-бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-(((трифторметил)сульфюнил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

В сосуд для микроволновой печи загружали трет-бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 353 мкмоль, CAS RN 184042-83-9). Данный сосуд помещали под аргон, добавляли DCM (1,76 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли пиридин (33,5 мг, 34,3 мкл, 424 мкмоль), с последующим добавлением трифлатного ангидрида (110 мг, 65,6 мкл, 388 мкмоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой. Данную смесь разделяли, органическую фазу промывали водой и три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая желательное соединение в виде желтого масла (126 мг, 85,9%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ96

3-(бис(4-Фторфенил)метил) азетидин

Раствор 3-(бис(4-фторфенил)метилен)азетидин (20 мг, 77,7 мкмоль) в МеОН (777 мкл) откачивали и заполняли им емкость обратно с аргоном пять раз. В атмосфере аргона добавляли Pd-C (4,14 мг, 3,89 мкмоль), и данную атмосферу три раза заменяли водородом. Данную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при 100 кПа в течение 19 ч. Данную атмосферу заменяли аргном, и реакционную смесь фильтровали через слой дикалита. Остаток на фильтре промывали МеОН. Фильтрат концентрировали с получением желательного соединения в виде желтого твердого вещества (20,1 мг, 94,7%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 260,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

3-(бис(4-Фторфенил)метилен)азетидин

В суспензию азетидин-3-илбис(4-фторфенил)метанола (244 мг, 886 мкмоль, ВВ93) в DCM (2,22 мл) добавляли TFA (2,22 мл), и данную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Это давало гомогенный раствор. Данную реакционную смесь упаривали досуха, образующийся остаток разводили EtOAc, дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растирали с EtOAc/н-гептаном и фильтровали. Это давало соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (20 мг, 8,3%). MS (ESI): m/z равно 258,2 [М+Н]⁺.

ВВ97

3-(1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил-3-(1-(2-фтор-4-

(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбоксилата (93 мг, 256 мкмоль) в DCM (1 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (467 мг, 316 мкл, 4,1 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 ч. Данную реакционную смесь концентрировали с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (112,8 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 264,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

а) трет-Бутил-3-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-кароксилат

В раствор 2-фтор-4-(трифторметил)фенола (100 мг, 69,9 мкл, CAS RN 77227-78-2), трет-бутил-3-(1-гидроксэтил)азетидин-1-карбоксилата (112 мг, 555 мкмоль, CAS RN 1138331-90-4) и трифенилфосфина (160 мг, 611 мкмоль) в DCM (2,8 мл) добавляли по каплям DIAD (124 мг, 119 мкл, 611 мкмоль), и данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 ч. Данную реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Фазы разделялись, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток иммобилизировали на Isolute и очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc в н-гептане) с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (93 мг, 43,8%). MS (ESI): m/z равно 308,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ98

3-(1-(4-Трифторметил)фенокси)этил)азетиди на 2,2,2-трифторацетат

По аналогии с ВВ97, ВВ98 получали из 4-(трифторметил)фенола и трет-бутил-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилата. Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ99

(S или R)-4-((4-Фторфенил)(3-метоксифенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина (760 мг, 2,54 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали посредством разделения SFC с получением 4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина (128 мг, 0,43 ммоль, 17%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺; и 4-[(R или S)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидин (170 мг, 0,57 ммоль, 22%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-[(4-фторфенил)(гидрокси)(3-метоксифенил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 3-броманизола (487 мг, 2,6 ммоль) в THF (40 мл) добавляли бутиллитий (1,5 мл, 3,75 ммоль, 2,5 М) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч в данную смесь добавляли трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат (CAS RN 160296-40-2; 800 мг, 2,6 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч. Затем данную реакцию нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 13 ч. Реакцию гасили NH₄Cl (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желательного соединения (1100 мг, 63%) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 438,1 [M+Na]⁺.

б) 4-[(4-Фторфенил) (3-метоксифенил)метилен]пиперидина трифторацетат

Раствор трет-бутил-4-[(4-фторфенил)(гидрокси)(3-метоксифенил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,64 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл, 65 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 25° в течение 5 ч. Данную реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали Na₂CO₃ (водн., 10%, 50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Образующееся масло очищали препаративной HPLC (TFA в качестве добавки) с получением 4-[(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метилен]пиеридина (соль TFA, 430 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 298,1 [М+Н]⁺.

в) 4-[(4-Фторфенил)(3-метоксифенил)метил]пиперидина трифторацетат

Раствор 4-[(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метилен]пиперидина (410 мг, 1,38 ммоль) и Pd/C (100 мг, 1,38 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную реакционную смесь фильтровали через целит, затем концентрировали под вакуумом с получением 4-[(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метил]пиперидина (соль TFA, 260 мг, 59%) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

ВВ100

(R или S)-4-((4-Фторфенил)(3-метоксифенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина (ВВ99, промежуточное соединение с, 760 мг, 2,54 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали разделением SFC с получением 4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина (128 мг, 17%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; LCMS: 300,1 [М+Н]⁺; и 4-[(R или S)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина или 4-[(5)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидина (170 мг, 22%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

ВВ101

(S или R)-4-((3-Метоксифенил)(фенил)метил) пиперидин

Раствор 4-[(3-метоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (960 мг, 3,41 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали препаративной HPLC с использованием TFA в качестве добавки с получением 4-[-(3-метоксифенил)-фенил-метил]пиперидина в виде его соли TFA (1260 мг). Соль TFA 4-[-(3-метоксифенил)-фенил-метил]пиперидин (1260 мг) очищали посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-((3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидина (443 мг, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 282,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидин (383 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 282,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-((3-МетоксидЬенил) (фенил) метил) пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 3-броманизола и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS (ESI): m/z равно 282,1 [М+Н]⁺.

ВВ102

(R или S)-4-((3-Метоксифенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(3-метоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (ВВ101, промежуточное соединение, 960 мг, 3,41 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали препаративной HPLC с использованием TFA в виде добавки с получением 4-[-(3-метоксифенил)-фенил-метил]пиперидина в виде его соли TFA (1260 мг). Соль TFA 4-[-(3-Метоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (1260 мг) очищали посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-((3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидина (443 мг, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 282,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидина (383 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 282,2 [М+Н]⁺.

ВВ103

(S или R)-4-((3-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[3-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (800 мг, 2,55 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали разделением SFC с получением (S или R)-4-((3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидина (214 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин (305 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-((3-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-3-(2-фторэтокси)бензола (CAS RN 132837-02-6) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

ВВ104

(S или R)-4-((4-Фторфенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор соли TFA 4-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперидина (690 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (10 мл) очищали разделением SFC с получением (S или R)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидина (172 мг, 35%) в виде светло-желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидин. (R или S)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидин растворяли в EtOAc (15 мл) и промывали Na₂CO₃ (5 мл, водн., 30%) и водой (5 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток лиофилизировали, с получением (R или S)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидина (227 мг, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-[(4-фторфенил)-гидрокси-фенил-метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 4-бромфторбензола (2 г, 11,4 ммоль) в THF (20 мл), охлажденный до -78°С, добавляли по каплям н-бутиллитий (5,81 мл, 14,51 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6; 3 г, 10,37 ммоль) в THF (15 мл) в данную смесь, которую перемешивали при -78° в течение 2 часов. Данной смеси давали нагреваться вплоть до RT, выливали ее в насыщ. водный раствор NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC (колонка Gemini NX) с получением соединения, указанного в заголовке (1,18 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества. MS: 312,1 [М-С₄Н₈-H₂O+Н]⁺.

б) 4-Н4-Фторфенил)-фенил-метилен]пиперидин

В раствор трет-бутил-4-[(4-фторфенил)-гидрокси-фенил-метил]пиперидин-1-карбоксилата (0,7 г, 1,82 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,16 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 8 ч. Данную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (0,3 г, 62%), в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 268,0 [М+Н]⁺.

в) 4-[(4-Фторфенил)-фенил-метил]пиперидина трифторацетат

Раствор 4-[(4-фторфенил)-фенил-метилен]пиперидина (1600 мг, 5,98 ммоль) и Pd/C (300 мг, 5,98 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при RT в течение 16 ч под атмосферой Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с использованием TFA в качестве добавки с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (700 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺.

ВВ 105

(S или R)-4-((4-Фторфенил)(п-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(п-толил)метил]пиперидина (870 мг, 3,07 ммоль) разделяли SFC (Способ: колонка DAICEL CHIRALPAK AD 250 мм * 30 мм, 5 мкм, условия: 0,1% NH₃•H₂O IPA, начало В 35, завершение В 35, время градиента (мин) 4,9 мин; 110 мин, время поддержания 100% В (мин) 0; скорость тока (мл/мин) 60) с получением (R или S)-4-[(4-фторфенил)(п-толил)метил]пиперидина (253 мг, 28%; MS (ESI): m/z равно 284,1 [М+Н]⁺) и (S или R)-4-[(4-фторфенил)(п-толил)метил]пиперидина (356 мг, выход 40%; MS (ESI): m/z равно 284,1 [М+Н]⁺).

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-((4-фторфенил)(гидрокси)(п-толил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемый при -78°С раствор 4-бромтолуола (1,70 г, 9,94 ммоль) в THF (40 мл) добавляли раствор бутиллития (5,57 мл, 13,9 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, в данную смесь добавляли трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат (CAS RN 160296-40-2; 3,05 г, 9,94 ммоль), и продолжали перемешивание при -78°С в течение 1 ч. Затем данную реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 13 ч. Данную реакцию гасили NH₄Cl (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (2,85 г, 71%). MS (ESI): m/z равно 422,1 [M+Na]⁺.

б) 4-[(4-Фторфенил)-(п-толил)метилен]пиперидин

Раствор трет-бутил-4-[(4-фторфенил)-гидрокси-(п-толил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (2,83 г, 7,08 ммоль) и трифторуксусной кислоты (11 мл, 142 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Данную реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC (TFA в качестве добавки) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого полутвердого вещества (1,36 мг, 67%). MS (ESI): m/z равно 282,1 [М+Н]⁺.

в) 4-[(4-Фторфенил)-(р-толил)метил]пиперидина трифторацетат

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(п-толил)метилен]пиперидина (1,36 г, 4,83 ммоль) и Pd/C (300 мг) в DMF (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н₂ (2280 мм рт.ст.). Данный реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC (TFA в качестве добавки) с получением желательного соединения в виде белого полутвердого вещества (соль TFA, 870 мг, 45%). MS (ESI): m/z равно 284,1 [М+Н]⁺.

ВВ106

(R или S)-4-((4-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (800 мг, 2,55 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли SFC с получением (S или R)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (279 мг, 0,89 ммоль, 35%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 314,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (373 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-((4-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил) метил)пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-4-(2-фторэтокси)бензола (CAS RN 332-47-8) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

ВВ107

(S или R)-4-[(4-Фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидина (930 мг, 3,11 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидина (277 мг, 0,93 ммоль, 27%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидина (291 мг, 30%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-[(4-Фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидин Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-4-метокси-бензола (CAS RN 104-92-7) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного полутвердого вещества. MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

ВВ108

(R или S)-4-((4-Фторфенил)(п-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(п-толил)метил]пиперидина (870 мг, 3,07 ммоль, ВВ105, промежуточное соединение с) разделяли SFC (способ: колонка DAICEL CHIRALPAK AD 250 мм * 30 мм, 5 мкм, условия 0,1% NH₃•H₂O IPA, начало В 35, окончание В 35, время градиента (мин) 4,9 мин; 110 мин, время сохранения 100% В (мин) 0; скорость тока (мл/мин) 60) с получением (R или S)-4-[(4-фторфенил)(п-толил)метил]пиперидина (253 мг, 28%).; MS (ESI): m/z равно 284,1 [М+Н]⁺; и (S или R)-4-[(4-фторфенил)(п-толил)метил]пиперидина (356 мг, 40%). MS (ESI): m/z равно 284,1 [М+Н]⁺.

ВВ109

(S или R)-4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторофенил)метил)пиперидин

4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин (900 мг) разделяли SFC (способ: колонка DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм * 50 мм, 10 мкм), условия 0,1% NH₃•H₂O МеОН, начало В 25, окончание В 25, время градиента (мин) 5,5 мин: 900 мин, время сохранения 100% В (мин) 0; скорость тока (мл/мин) 50 г/мин) с получением (S или R)-4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидина (278 мг, 29%d). MS (ESI): m/z равно 330,3 [M+H]⁺ и (R или S)-4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин (426 мг, 44%; MS (ESI): m/z равно 330,1 [М+Н]⁺) в виде беловатых твердых веществ.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 4-бромвератрола (CAS RN 2859-78-1; 1,27 г, 5,86 ммоль) в THF (30 мл) добавляли по каплям бутиллитий (3,28 мл, 8,2 ммоль) в перемешиванием при -78°С. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат (CAS RN 160296-40-2; 1,80 г, 5,86 ммоль), и данную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч. Данную смесь выливали в рассол (50 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением желательного соединения в виде бесцветного масла (2,4 г, 91%). MS (ESI): m/z равно 468,4 [M+Na]⁺.

б) 4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторфенил)метилен)пиперидина трифторацетат

Смесь трет-бутил4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4,15 мл, 53,87 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метилен)пиперидина (соль TFA, 1,7 г, 96%) в виде коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 328,3 [М+Н]⁺.

в) 4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин

Смесь 4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метилен)пиперидина (1,7 г, 5,2 ммоль, ВВ109, промежуточное соединение b) и Pd/C (276 мг, 0,260 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч под Н₂ (760 мм рт.ст.). Данную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA), с получением 4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидина (900 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 330,3 [М+Н]⁺.

ВВ110

(R или S)-4-((3,4-Диметоксифенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (900 мг, 2,89 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали разделением SFC с получением (S или R)-(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (326 мг, 36%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 312,3 [М+Н]⁺; и (R или S)-(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (222 мг, 24%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 312,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-[(3,4-Диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазин (CAS RN 27064-89-7), начиная с 4-бром-1,2-диметокси-бензола (CAS RN 2859-78-1) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 312,3 [М+Н]⁺.

ВВ111

(R или S)-4-((4-Фторфенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор соли TFA 4-[(4-фторфенил)-фенил1-метил]пиперидина (690 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (10 мл) очищали посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидина (172 мг, 35%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидина. (R или S)-4-((4-Фторфенил)(фенил)метил)пиперидии растворяли в EtOAc (15 мл) и промывали водным раствором Na₂CO₃ (5 мл, 30%) и воды (5 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток лиофилизировали с получением (R или S)-4-((4-фторфенил(фенил)метил)пиперидина (227 мг, 0,84 ммоль, 46%) в виде желтого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 270,1 [М+Н]⁺.

ВВ112

(S или R)-4-(Фенил(м-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (730 мг, 2,75 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (221 мг, 0,83 ммоль, 30%) в виде желтого полутвердого вещества. MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (228 мг, 31%) в виде желтого полутвердого вещества. MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-(Фенил(м-толил)метил) пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-3-метил-бензола (CAS RN 591-17-3) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 266,1 [М+Н]⁺.

ВВ113

(S или R)-4-((4-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (ВВ106, промежуточное соединение; 800 мг, 2,55 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли посредством разделения SFC с получением (S или R)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (279 мг, 35%) в виде белого твердого вещества, MS (ESI): m/z равно 314,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-[(S)-[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (373 мг, 47%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

ВВ114

(R или S)-4-(Фенил(м-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (ВВ112, промежуточное соединение, 730 мг, 2,75 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением (S или R)-4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (221 мг, 30%) в виде желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-(фенил(м-толил)метил)пиперидина (228 мг, 31%) в виде желтого полутвердого вещества. MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺.

ВВ115

(S или R)-4-(Фенил(п-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (720 мг, 2,71 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением ((S или R)-4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (277 мг, 35%) в виде беловатого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (313 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-(Фенил(п-толил)метил) пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-4-метил-бензола (CAS RN 106-38-7) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 922504-27-6), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺.

ВВ116

(R или S)-4-(Фенил(п-толил)метил)пиперидин

Раствор 4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (ВВ117, промежуточное соединение, 720 мг, 2,71 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением ((S или R)-4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (277 мг, 1,04 ммоль, 35%) в виде беловатого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-(фенил(п-толил)метил)пиперидина (313 мг, 1,18 ммоль, 43%) в виде беловатого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 266,2 [М+Н]⁺.

ВВ117

3-Бензилазетидин

Раствор 3-(дифенилметилен)азетидина (800 мг, 3,62 ммоль) и Pd/C (1923 мг) в THF (20 мл) перемешивали при 25°С под атмосферой Н₂ (760 мм рт.ст.) в течение 5 ч. Данный раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной HPLC (условия с TFA) с получением 3-бензгидрилазетидина (315 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 224,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат

Смесь 1-boc-азетидин-3-карбоновой кислоты (CAS RN 142253-55-2; 50 г, 248 ммоль), триэтиламино (69,3 мл, 497 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (33,5 г, 248 ммоль), EDCI (47,6 г, 248 ммоль) и O,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (24,24 г, 248,5 ммоль) в DMF (1000 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Данную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который нейтрализовали HCl (1М) дл рН 7 и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 200 мл). Объединенные органические слои дважды промывали 200 мл водного раствора NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилата (55 г, 72%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 189,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-3-бензоилазетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилата (55 г, 225 ммоль) в THF (600 мл) добавляли фенил магния бромид (82 мл, 248 ммоль) с перемешиванием при 0°С, и затем данный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Данный раствор выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (300 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : EtOAc 10:1), с получением желательного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (28 г, 46%). MS (ESI): m/z равно 206,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

в) трет-Бутил-3-(гидроксидифенилметил)азетидин-1-карбоксилат

Раствор фенилмагния бромида (3,06 мл, 9,18 ммоль) и трет-бутил-3-бензоилазетидин-1-карбоксилата (2,0 г, 7,65 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Данный раствор гасили добавлением насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ : EtOAc 5:1) с получением желательного соединения в виде белого твердого вещества (1,03 г, 39%). MS (ESI): m/z равно 362,2 [M+Na]⁺.

г) 3-(Дифенилметилен)азетидина трифторацетат

Раствор трет-бутил-3-(гидроксидифенилметил)азетидин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,95 ммоль) и TFA (2,27 мл, 29,5 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Данный раствор концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (соль TFA, 650 мг, 99%). MS (ESI): m/z равно 222,1 [М+Н]⁺.

ВВ118

(S или R)-4-((3,4-Диметоксифенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (ВВ110, промежуточное соединение; 900 мг, 2,89 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением (S или R)-(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (326 мг, 1,05 ммоль, 36%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 312,3 [М+Н]⁺; и (R или S)-(3,4-диметоксифенил)-фенил-метил]пиперидина (222 мг, 0,71 ммоль, 24%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 312,3 [М+Н]⁺.

ВВ119

(R или S)-4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин

4-((3,4-Диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин (ВВ109, промежуточное соединение с; 900 мг) отделяли SFC (способ: колонка DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм * 50 мм, 10 мкм), условия 0,1% NH₃•H₂O МеОН, начало В 25, окончание В 25, время градиента (мин) 5,5 мин: 900 мин, время сохранения 100% В (мин) 0; скорость тока (мл/мин) 50 г/мин)) с получением (S или R)-4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидина (278 мг, 29%; MS (ESI): m/z равно 330,3 [М+Н]⁺) и (R или S)-4-((3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидина (426 мг, 44%; MS (ESI): m/z равно 330,1 [М+Н]⁺) в виде беловатых твердых веществ.

ВВ120

(R или S)-4-[(4-Фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидин

Раствор 4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидина (ВВ107, промежуточное соединение; 930 мг, 3,11 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением (S или R)-4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидина (277 мг, 27%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-[(4-фторфенил)-(4-метоксифенил)метил]пиперидин (291 мг, 30%) в виде светло-желтого полутвердого вещества; MS (ESI): m/z равно 300,1 [М+Н]⁺.

ВВ121

(R или S)-4-((4-(2-Фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидин (700 мг, 2,11 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением (R или S)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидина (203 мг, 29%) в виде бесцветного масла; MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺; и (S или R)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидина (160 мг, 23%) в виде бесцветного масла; MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

4-[[4-(2-Фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии с промежуточным соединением 1-[(4-фторфенил)-фенил-метил]пиперазином (CAS RN 27064-89-7), начиная с 1-бром-4-(2-фторэтокси)бензола (CAS RN 332-47-8) и трет-бутил-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (CAS RN 160296-40-2), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 332,1 [М+Н]⁺.

ВВ122

(R или S)-4-((3-(2-Фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[3-(2-фторэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидина (ВВ103, промежуточное соединение; 800 мг, 2,55 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли с использованием SFC с получением (S или R)-4-((3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидина (214 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺; и (R или S)-4-((3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидина (305 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 314,1 [М+Н]⁺.

ВВ123

(S или R)-4-((4-(2-Фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин

Раствор 4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидина (ВВ121, промежуточное соединение; 700 мг, 2,11 ммоль) в МеОН (5 мл) очищали, и энантиомеры разделяли SFC с получением (R или S)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидина (203 мг, 29%) в виде бесцветного масла; MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺; и (S или R)-4-[[4-(2-фторэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метил]пиперидина (160 мг, 23%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺.

ВВ124

трет-Бутил-(2-(3-(фенил(пиперидин-4-ил)метил)фенокси)этил)карбамат

В смесь бензил-4-((3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)фенил)(менил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 111 мкмоль), метанола (3 мл) и АсОН (60 мкл) загружали Pt-Pd/C (60 мг, 2,5% плюс 2,5%, 63% H₂O), и помещали ее в атмосферу газообразного водорода (50 кПа). Данную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч, разводили EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали KHCO₃, и органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (33 мг, 68%), в виде белой пены, которую использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 411,3 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) Бензил-(Z)-4-(фенил(2-тозилгидразинилиден)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор 4-метилбензолсульфонгидразида (1,54 г, 8,29 ммоль, CAS RN 1576-35-8;) и трет-бутил-4-бензоилпиперидин-1-карбоксилата (2 г, 6,91 ммоль, CAS RN 922504-27-6) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали флэш-хроматографией (25 г силикагеля; градиент EtOAc (0-30%) в н-гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (3,55 г, 82%), в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): m/z равно 492,2 [М+Н]⁺.

б) 4-((3-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)этокси)фенил)(фенил)метилен)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь бензил-(Z)-4-(фенил(2-тозилгидразинилиден)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2,03 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (143 мг, 203 мкмоль), трет-бутоксида лития (246 мг, 3,05 ммоль) и N-boc-2-(3-бромфенокси)этиламина (CAS RN 1098107-26-6; 772 мг, 2,44 мкмоль) в 1,4-диоксане (65 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Добавляли EtOAc и воду. Данные слои разделялись, и органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (80 г силикагеля; градиент EtOAc в н-гептане 0-30%) с получением соединения, указанного в заголовке (280 мг, 22%), в виде светло-желтой пены. MS (ESI): m/z равно 443,2 [М-Вос+Н]⁺.

ВВ125

5-Хлор-2-(пиперидин-4-ил)изоиндолина гидрохлорид

Данное соединение получали по аналогии с ВВ52 из трет-бутил-4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 237,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат Данное соединение получали по аналогии с ВВ148 - промежуточным соединением - из 5-хлоризоиндолина гидрохлорида (CAS RN 912999-79-2) с получением желательного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 337,3 [М+Н]⁺.

ВВ126

(4aS,8aS)-Гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она гидрохлорид

Белую суспензию трет-бутил-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-кабоксилата (330 мг, 1,29 ммоль) в 2 М соляной кислоту в эфире (6,44 мл, 12,9 ммоль) перемешивали при RT в течение 22 часов. Данную бесцветную суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением желательного продукта в виде бесцветного твердого вещества (0,172 г; 69,3%). MS (ESI): m/z равно 157,0990 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил-(3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (436 мг, 1,49 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутоксида калия (668 мг, 5,96 ммоль) в 2-пропаноле (18 мл). Баню со льдом удаляли, и данную смесь перемешивали при RT в течение 24 часов при получении белой суспензии. Данную смесь упаривали. Остаток поглощали в этилацетате и воде, и слои разделялись. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и упаривали. Данное соединение очищали хроматографией на силикагеле на 40 г колонке с использованием системы MPLC, элюируя градиентом DCM : МеОН (от 100:0 до 90:10), с получением желательного соединения в виде бесцветной пены (330 мг; выход 86,5%). MS (ESI): m/z равно 201,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-(3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

В суспензию трет-бутил-(3S,4S)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,31 ммоль, CAS RN 1312812-78-4) и натрия ацетата тригидрата (629 мг, 4,62 ммоль) в ацетоне (4 мл) и воде (300 μl) добавляли по каплям раствор 2-хлорацетилхлорида (261 мг, 184 мкл, 2,31 ммоль) в ацетоне (500 мкл). Данную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов перед добавлением силикагеля. Данную суспензию упаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке с использованием системы MPLC (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : этилацетат (от 100:0 до 0:100), получением желательного соединения в виде бесцветной пены (436 мг; 64,4%). MS (ESI): m/z равно 291,3 [М-H]^-.

ВВ127

4-[1-[4-(Трифторметил)фенил]этил]пиперидина формиат

Раствор трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]пиперидин-1-карбоксилата (1500,0 мг, 4,2 ммоль) в HCl в диоксане (50,0 мл, 200 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Данную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC (FA), и лиофилизировали с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (838,4 мг, 77,1%). MS (ESI): m/z равно 258,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]еинил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор метилтрифенилфосфония бромида (499,8 мг, 1,4 ммоль, CAS RN 1779-49-3) в THF (10 мл) добавляли порциями трет-бутоксид калия (235,5 мг, 2,1 ммоль) при 0°С, и данную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям трет-бутил-4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-1-карбоксилат (500,0 мг, 1,4 ммоль, CAS RN 725229-27-6) в THF (5 мл), и данную смесь нагревали до 20°С и перемешивали при RT в течение 12 ч. Данную смесь выливали в насыщенный водн. раствор NH₄Cl (50 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 20 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат очищали на колонке с силикагелем (РЕ: EtOAc - 20:1) с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла (200 мг, 40,2%). MS: MS (ESI): m/z равно 300,0 [M-C₄H₈+H]⁺.

б) трет-Бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-[1-[4-(трифторметил)фенил]винил]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,63 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли Pd/C (1,0 г, 5,63 ммоль), и данную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере водорода в течение 12 ч. Данную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (1,8 г, 89,5%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 302,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ128

3-(Пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (110 мг, 333 мкмоль) в DCM (1 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2 мл, 4 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 5 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде белой пены, 100 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 231,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (172 мг, 2,63 ммоль) с 1 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортиметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (688 мг, 2,21 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 3-бром-5-(трифторметил)пиридин (250 мг, 1,11 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(1) (21,1 мг, 111 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (45,2 мг, 55,3 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. водного раствора NH₄Cl и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 80% за 35 мин давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (112 мг, 31%). MS (ESI): m/z равно 331,2 [М+Н]⁺.

ВВ129

4-(Дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидина гидрохлорид

трет-Бутил-4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пипеидин-1-карбоксилат (0,338 г, 891 мкмоль) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли HCl в 2 М эфире (4,45 мл, 8,91 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 16 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде беловатого твердого вещества, 246 мг (82%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 280,11 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)бензоил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор пиперидин-4-ил(4-(трифторметил)фенил)метанона гидрохлорида (0,500 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (345 мг, 475 мкл, 3,4 ммоль) и DMAP (62,4 мг, 511 мкмоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли Вос20 (446 мг, 2,04 ммоль) при 0°С под аргоном. Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 часов. Данную реакционную смесь выливали в 15 мл насыщ. NaHCO₃ и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 25 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растирали с н-гептаном с получением желательного продукта в виде беловатого твердого вещества (354 мг, 58%), непосредственно использовали его для следующей стадии. MS (ESI): m/z равно 302,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-(4-(трифторметил)бензоил)пиперидин-1-карбоксилата (0,350 г, 979 мкмоль) в DCM (3 мл) добавляли DAST (5,53 г, 34,3 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение трех суток. Данную реакционную смесь выливали в 15 мл H₂O и льда и дважды экстрагировали DCM (каждый раз 20 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 20% EtOAc в н-гептане) с получением желательного соединения в виде желтого масла (341 мг, 92%). MS (ESI): m/z равно 379,1 [М+Н]⁺.

ВВ130

3-Метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке трет-бутил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (150 мг, 513 мкмоль) растворяли в DCM (1 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,57 мл, 5,13 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 3 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтой пены, 136 мг (100%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 193,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-(5-мет оксипиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксила т В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (232 мг, 3,54 ммоль) с 1 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (927 мг, 2,98 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 3-бром-5-метоксипиридин (280 мг, 1,49 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (28,4 мг, 149 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (60,8 мг, 74,5 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и два раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 100% за 35 мин давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (150 мг, 34,5%). MS (ESI): m/z равно 293,2 [М+Н]⁺.

ВВ131

4-((4-Хпорфенил)дифторметил)пиперидина гидрохлорид

трет-Бутил-4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (440 мг, 1,27 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (6,36 мл, 12,7 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 64 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде беловатого твердого вещества, 323 мг (90%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 246,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(дифтор(4-(трифторметил) фенил) мет ил) пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (0,500 г, 1,54 ммоль) в DCM (3 мл), добавляли DAST (8,71 г, 54 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение восьми суток. Данную реакционную смесь выливали в 15 мл H₂O и льда и дважды экстрагировали DCM (каждый раз 20 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 20% EtOAc в н-гептане) с получением желательного продукта в виде желтого масла (440 мг, 82%). MS (ESI): m/z равно 345,1 [М+Н]⁺.

ВВ132

2-(Пиперидин-4-ил)-5-(трифторметокси)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке трет-бутил-4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (380 мг, 1,1 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли HCl в 2 М эфире (3,29 мл, 6,58 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтой пены (349 мг, 99%), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 246,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-(5-(трифторметокси) пиридин-2-ил) пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (193 мг, 2,38 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (771 мг, 2,48 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 2-бром-5-(трифторметокси)пиридин (300 мг, 172 мкл, 1,24 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (23,6 мг, 124 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) -комплекс с дихлорметаном (50,6 мг, 62 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и два раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 50% за 35 мин давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (387 мг, 90,1%). MS (ESI): m/z равно 347,1 [М+Н]⁺.

ВВ133

4-((2-Хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидина гидрохлорид

В 25 мл пробирке трет-бутил-4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбоксилат (0,363 г, 998 мкмоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли HCl в 2 М эфире (4,99 мл, 9,98 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, 296 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 264,08 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-4-(2-хлор-4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (0,48 г, 1,4 ммоль) в DCM (4 мл), добавляли DAST (7,92 г, 49,2 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение десяти суток. Данную реакционную смесь выливали в 15 мл Н20 плюс лед и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 20% EtOAc в н-гептане): 363 мг (71%), светло-коричневое масла, желательный продукт. MS (ESI): m/z равно 363,1 [М+Н]⁺.

ВВ134

3-Этил-5-(пиперидин-4-ил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(5-этилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (295 мг, 1,02 ммоль) в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (3,05 мл, 6,09 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, 266 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 191,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(5-этилпиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (234 мг, 3,58 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 3-бром-5-этилпиридин (280 мг, 1,5 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(1) (28,7 мг, 150 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (61,5 мг, 75,2 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. водного раствора NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 60% за 40 мин давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (299 мг, 68,4%). MS (ESI): m/z равно 291,2 [М+Н]⁺.

ВВ135

5-(1,1-Дифторэтил)-2-(пиперидин-4-ил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке трет-бутил-4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (416 мг, 1,27 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (3,82 мл, 7,65 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, 381 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 227,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение:

трет-Бутил-4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил) пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (210 мг, 3,22 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (841 мг, 2,7 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 2-бром-5-(1,1-дифторэтил)пиридин (300 мг, 1,35 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (25,7 мг, 135 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (55,2 мг, 67,6 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 50% за 40 мин давала желательный продукт в виде желтого масла (419 мг, 85%). MS (ESI): m/z равно 327,2 [М+Н]⁺.

ВВ136

(4aR,8aS)-6-(4-(5-(1,1-Дифторэтил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Соединение, указанное в заголовке, получали по аналогии со Способом А2 из ВВ14а и 5-(1,1-дифторэтил)-2-(3-метил-4-пиперидил)пиридина дигидрохлорида. MS (ESI): m/z равно 423,4 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) 5-(1,1-Дифторэтил)-2-(3-метил-4-пиперидил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке трет-бутил-4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (265 мг, 778 мкмоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (3,11 мл, 6,23 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (242 мг, 99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 241,2 [М+Н]⁺.

б) трет-Бутил-4-[5-(1,1-дифторэтил)-2-пиридил]-3-метил-пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (140 мг, 2,14 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йод-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (586 мг, 1,8 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 2-бром-5-(1,1-дифторэтил)пиридин (200 мг, 901 мкмоль, CAS RN 1211521-60-6) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (17,2 мг, 90,1 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (36,8 мг, 45 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc (от 0 до 50% за 35 мин) давала желательный продукт в виде желтого масла (266 мг, 87%). MS (ESI): m/z равно 341,2 [М+Н]⁺.

ВВ137

1-(2,2,2-Трифтор-1-фенил-этил)пиперазина гидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат (155 мг, 450 мкмоль) в DCM (2 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (1,8 мл, 3,6 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, 127 мг (100%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 245,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-фенил-этил)пиперазин-1-карбоксилат

В сухую 100 мл колбу с перегородкой и N₂ барботером добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (1000 мг, 5,37 ммоль), триэтиламин (1,63 г, 2,25 мл, 16,1 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-фенилэтан-1-он (935 мг, 754 мкл, 5,37 ммоль) и DCM (33 мл). Посредством шприца добавляли 1 М тетрахлорид титана в DCM (2,68 мл, 2,68 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, тщательно гасили метанольным раствором NaCNBH₃ (цианоборгидрид натрия (1,01 г, 16,1 ммоль) в метаноле (12,8 мл, 316 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Данную реакционную смесь подщелачивали до рН 13 5 М NaOH (0,5 мл), экстрагировали DCM (2×60 мл), сушили (Na₂SO₄) и упаривали с получением желтого масла (2 г).

Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием градиента EtOAc в н-гептане (от 0 до 30% за 40 мин) давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (156 мг, 8,4%). MS (ESI): m/z равно 345,2 [М+Н]⁺.

ВВ138

1-[1-(2,4-Дифторметил)-2,2,2-трифтор-этил]пиперазина гидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат (330 мг, 868 мкмоль) в DCM (2 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,6 мл, 5,1 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого вязкого масла, 266 мг (97%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 282,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифтор-этил]пиперазин-1-карбоксилат

В сухую 100 мл колбу с перегородкой и N₂ барботером добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (1000 мг, 5,37 ммоль), триэтиламин (1,63 г, 2,25 мл, 16,1 ммоль), 1-(2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он (1,13 г, 5,37 ммоль) и DCM (33 мл). Посредством шприца добавляли 1 М тетрахлорид титана в DCM (2,68 мл, 2,68 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, тщательно гасили метанольным раствором NaCNBH₃ (цианоборгидрид натрия (1,01 г, 16,1 ммоль) в метаноле (4,3 мл, 107 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Данную реакционную смесь подщелачивали насыщ. NaHCO₃ (10 мл). Полученное нерастворимое вещество отфильтровывали через целит, фильтрат экстрагировали DCM (2×60 мл), сушили (Na₂SO₄) и упаривали с получением желтого масла (2,1 г).

Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием градиента н-гептан / EtOAc от 0 до 20% за 40 мин давала желательный продукт в виде желтого масла (340 мг, 13,3%). MS (ESI): m/z равно 381,1 [М+Н]⁺.

ВВ139

2-Циклопропил-4-(4-пиперидил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (278 мг, 919 мкмоль) в DCM (2 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,76 мл, 5,52 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества, 250 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 202,4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(2-циклопропил-4-пиридил)пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (196 мг, 3 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (786 мг, 2,52 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 4-бром-2-циклопропилпиридин (250 мг, 1,26 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (24 мг, 126 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (51,1 мг, 63,1 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. водного раствора NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 60% за 45 мин давала желательный продукт в виде светло-желтого масла (278 мг, 73%). MS (ESI): m/z равно 303,2 [М+Н]⁺.

ВВ140

3-Метил-5-(4-пиперидил)-2-(трифторметил)пиридина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (360 мг, 1,05 ммоль) в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,61 мл, 5,23 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 4 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества, 314 мг (95%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 245,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-[5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридил]пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (182 мг, 2,78 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (726 мг, 2,33 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 5-бром-3-метил-2-(трифторметил) пиридин (280 мг, 1,17 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (22,2 мг, 117 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (48 мг, 58 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 70°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием н-гептана/EtOAc от 0 до 50% за 40 мин давала желательный продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (360 мг, 90%). MS (ESI): m/z равно 345,2 [М+Н]⁺.

ВВ141

4-(4-Пиперидил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина дигидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (255 мг, 806 мкмоль) в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,01 мл, 4,03 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 8 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества, 230 мг (99%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 217,4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В высушенной 25 мл трехгорлой колбе объединяли цинковый порошок (177 мг, 2,71 ммоль) с 1,5 мл DMA (через молекулярное сито) с получением серой суспензии. Данную смесь перемешивали при RT при добавлении смеси 7:5 об./об. хлортриметилсилана (32 мкл) и 1,2-дибромэтана (22 мкл) в виде раствора в DMA (1 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 65°С (слегка экзотермические условия). Образующуюся суспензию перемешивали в течение 20 минут. В данную смесь медленно добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (734 мг, 2,36 ммоль) в 2 мл DMA. Образующуюся реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при RT. Данной реакционной смеси давали постоять в течение 15 мин без перемешивания для декантации.

В 25 мл трехгорлой колбе объединяли 4-бром-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (250 мг, 1,18 ммоль) с 1,5 мл DMA с получением бесцветного раствора, добавляли йодид меди(I) (22,4 мг, 118 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) - комплекс с дихлорметаном (48 мг, 58 мкмоль). Данную реакционную смесь дегазировали аргоном, добавляли свежеприготовленный раствор цинкового реактива, вновь дегазировали аргоном, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 75°С. Данную реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. NH₄Cl и дважды экстрагировали EtOAc (каждый раз 40 мл). Органические слои промывали рассолом. Данные органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ с использованием градиента EtOAc в н-гептане (от 0 до 70% за 40 мин) давала желательный продукт в виде бесцветного вязкого масла (255 мг, 68,4%). MS (ESI): m/z равно 317,3 [M+H]⁺.

BB142

3-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидина трифторацетат

В раствор трет-бутил-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (0,078 г, 244 мкмоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (94,1 мкл, 1,22 ммоль). Образующуюся реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Данную реакционную смесь концентрировали в вакууме (совместно выпаривали с толуолом) с получением желательного продукта в виде бесцветного масла (85 мг, 100%). MS (ESI): m/z равно 220,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

В 20 мл сосуд, оснащенный перемешивающим бруском, добавляли фотокатализатор (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (6,93 мг, 6,17 мкмоль), 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензол (150 мг, 88,5 мкл, 617 мкмоль), трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилат (219 мг, 152 мкл, 926 мкмоль), Трис(триметилсилил)силан (153 мг, 617 мкмоль) и безводный карбонат натрия (131 мг, 1,23 ммоль). Данный сосуд запечатывали и помещали под аргон перед добавлением DME (5 мл). В отдельный сосуд добавляли глим NiCl₂ (1,36 мг, 6,17 мкмоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (1,66 мг, 6,17 мкмоль). Сосуд с пред катализатором запечатывали, продували аргоном, затем добавляли в него DME (2 мл). Сосуд с предкатализатором обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, после чего вводили шприцем в реакционный сосуд 1 мл (0,5 мол. % катализатора, 0,005 экв.). Данный раствор дегазировали посредством барботации аргоном. Данную реакционную смесь перемешивали и облучали лампой с длиной волны 420 нм в течение 5 часов. Данную реакцию гасили посредством экспонирования на воздухе и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50 г, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гептане) и второй флэш-хроматографией (силикагель, 50 г, от 0% до 20% EtOAc в н-гептане). Продукт получали в виде бесцветной жидкости (197 мг, 44%). MS (ESI): m/z равно 264,2 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ143

4-(1-(4-Фторфенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидина гидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 290 мкмоль) в DCM (3 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (1,16 мл, 2,23 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (81 мг, 99%). Данное соединение использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 246,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения:

а) трет-Бутил-4-(1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-ацетилпиперидин-1-карбоксилат (620 мг, 2,73 ммоль) объединяли с N,N-диметилформамида диметилацеталем (6,7 г, 54,6 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 15 ч. LCMS показала завершение реакции. Данную реакционную смесь непосредственно концентрировали в вакууме, и остаток объединяли с EtOH (8 мл) и гидразина дигидрохлоридом (344 мг, 3,27 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре флегмообразования в течение 1,5 ч. LCMS вновь показала завершение реакции. Данную реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (650 мг, 95%). Использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

б) трет-Бутил-4-[1-(4-фторфенил)пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат

В 100 мл колбе, продуваемой аргоном, суспендировали трет-бутил-4-(1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,19 ммоль) в DMF (8 мл), добавляли пиридин (386 мкл, 4,77 ммоль), (4-фторфенил)бороновую кислоту (217 мг, 1,55 ммоль) и ацетат меди(II) (325 мг, 1,79 ммоль). Образующийся зеленый раствор перемешивали 60 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом / водой / насыщ. NaCl, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент от 0% до 40% EtOAc в н-гептане за 40 минут). Продукт получали в виде бесцветного вязкого масла (290 мг, 70%). MS (ESI): m/z равно 290,2 [М-C₄H₈+Н]⁺.

ВВ144

4-(4-Пиперидил)-3-(трифторметил)пиридазина гидрохлорид

В 25 мл пробирке растворяли трет-бутил-4-(3-(трифторметил)пиридазин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 543 мкмоль) в DCM (1 мл), и добавляли HCl в 2 М эфире (2,72 мл, 5,43 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали 6 ч при RT. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, 145 мг (100%). Использовали без дальнейшей очистки. MS (ESI): m/z равно 232,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(3-(трифторметил)пиридазин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В реакционную пробирку, оснащенную перемешивающим бруском, добавляли калия (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)трифторборат (649 мг, 2,23 ммоль), нитрат серебра (68,8 мг, 405 мкмоль) и персульфат калия (2,74 г, 10,1 ммоль). Последовательно добавляли 1,2-дихлорэтан (2 мл), воду (2 мл), 3-(трифторметил)пиридазин (300 мг, 2,03 ммоль) и TFA (462 мг, 312 мкл, 4,05 ммоль), и данную пробирку запечатывали. Данную реакционную смесь энергично перемешивали при RT в течение 24 ч.

Затем данную реакционную смесь выливали в 20 мл смеси 1/1 об./об. насыщ. водн. NaHCO₃ и 5% водн. NaS₂O₃, и образующийся раствор три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и упаривали с получением неочищенного продукта.

Очистка посредством флэш-хроматографии на SiO₂ в градиенте н-гептан / EtOAc от 0 до 80% за 35 мин давала желательный продукт в виде желтого вязкого масла (180 мг, на 80% чистое, 21,5%). Региоизомер подтверждали NMR. MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺.

ВВ145

(4aR,8aS)-6-(3-(4-Гидроксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Данное соединение получали по аналогии со способом А4 из 3-(4-гидроксифенил)азетидин-4-метилбензолсульфоната. Светло-коричневое твердое вещество. MS (ESI): m/z равно 332,2 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) 3-(4-Гидроксифенил)азетидин-4-метилбензолсульфонат

Смесь трет-бутил-3-(4-(трет-бутокси)фенил)азетидин-1-карбоксилата (70 мг, 229 мкмоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрата (52,3 мг, 275 мкмоль) в EtOAc (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 30 мин. Данную смесь упаривали с получением желательного продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

б) трет-Бутил-3-(4-(трет-бутокси)фенил)азетидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-(трет-бутокси)бензола (CAS RN 60876-70-2) с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 250,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ146

3-(3,4-Диметилфенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат Данное соединение получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(3,4-диметилфенил)азетидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 162,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-3-(3,4-диметилфенил)азетидин-1-карбоксилата

Данное соединение получали по аналогии с ВВ35 - промежуточным соединением - из (3,4-диметилфенил)бороновой кислоты с получением желательного соединения в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z равно 206,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ147

3-(4-трет-Бутоксифенил)азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ28 из трет-бутил-3-(4-трет-бутоксифенил)азетидин-1-карбоксилата (ВВ145, промежуточное соединение b) при RT в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 206,2 [М+Н]⁺.

ВВ148

5-Хлор-1-(4-пиперидил)индолин

Данное соединение получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением а из трет-бутил-4-(5-хлориндолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде серого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 237,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(5-хлориндолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 1-Boc-4-пиперидона (972,84 мг, 4,88 ммоль, CAS RN 79099-07-3) в МеОН (13 мл) добавляли АсОН (605,43 мг, 9,76 ммоль), 5-хлориндолин (500,0 мг, 3,25 ммоль, CAS RN 25658-80-4) и NaBH₃(CN) (613,63 мг, 9,76 ммоль) при 25°С, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Данную реакционную смесь выливали в насыщ. водный раствор NH₄Cl (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 20 мл). Объединенные органические слои три раза промывали водой (каждый раз 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (1 г, 118,3%). MS (ESI): m/z равно 337,1 [М+Н]⁺. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ВВ149

4-Хлор-2-(пиперидин-4-ил)изоиндолина гидрохлорид

Данное соединение получали по аналогии с ВВ52 из трет-бутил-4-(4-хлоризоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения. MS (ESI): m/z равно 237,2 [М+Н]⁺. Использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточные соединения

трет-Бутил-4-(4-хлоризоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ148 - промежуточным соединением - из 4-хлоризоиндолина (CAS RN 123594-04-7) с получением желательного соединения в виде серого масла. MS (ESI): m/z равно 337,3 [М+Н]⁺.

ВВ150

5'-Хлор-1'-(4-пиперидил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]

Данное соединение получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-4-(5'-хлорспиро[циклопропан-1,3'-индолина]-1'-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 263,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-4-(5'-хлорспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1'-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ148 - промежуточным соединением - из 5'-хлорспиро[циклопропан-1,3'-индолина] (CAS RN 1538359-43-1) с получением желательного соединения в виде розового твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 307,1 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ151

2-(Азетидин-3-ил)-4-хлоризоиндолина гидрохлорид

Данное соединение получали по аналогии с ВВ52 из трет-бутил-3-(4-хлоризоиндолин-2-ил)азетидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде светло-зеленого твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 209,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединения

трет-Бутил-3-(4-хлоризоиндолин-2-ил)азетидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ148 - промежуточным соединением - из 4-хлоризоиндолина гидрохлорида (CAS RN 924304-73-4) с получением желательного соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 309,2 [М+Н]⁺.

ВВ152

3-[2-Метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидина 2,2,2-трифторацетат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ26 - промежуточным соединением - из трет-бутил-3-[2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде желтого масла. MS (ESI): m/z равно 246,1 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) трет-Бутил-3-[2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-3-[2-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-(п-толилсульфонилокси)этил]фенил]азетидин-1-карбоксилат (480,0 мг, 0,930 ммоль) в EtOH (24 мл) добавляли Pd/C (120,0 мг, 0,930 ммоль), и данную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере H₂ (баллон) в течение 24 ч. Данную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали водным раствором Na₂CO₃ (20 мл), с последующим рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтой пены. (300 мг, 93,3%). MS (ESI): m/z равно 290,1 [M-C₄H₈+H]⁺.

б) трет-Бутил-3-[2-метокси-4-[2,2,2-трифтор-1-(п-толилсульфонилокси)этил]фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии со способом А7 из [1-(4-бром-3-метокси-фенил)-2,2,2-трифтор-этил]-4-метилбензолсульфоната с получением желательного соединения в виде светло-желтого масла. MS (ESI): m/z равно 460,1 [М-C₄H₈+Н]⁺.

в) [1-(4-Бром-3-метокси-фенил)-2,2,2-трифтор-этил]-4-метилбензолсульфонат

В раствор 1-(4-бром-3-метокси-фенил)-2,2,2-трифтор-этанола (1000,0 мг, 3,51 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (668,81 мг, 3,51 ммоль) и DMAP (20,0 мг, 0,180 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (708,62 мг, 7,02 ммоль) при 0°С. Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Данную смесь промывали водой и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (1,5 г, 97,4%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

г) 1-(4-Бром-3-метокси-фенил)-2,2,2-трифтор-этанол

В раствор 4-бром-3-метокси-бензальдегида (2,0 г, 9,3 ммоль, CAS RN 43192-34-3) и трифторметилтриметилсилана (1586,94 мг, 11,16 ммоль) в THF (30 мл) добавляли TBAF/THF (0,09 мл, 0,090 ммоль) при 0°С, данную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, затем медленно добавляли 1 М водн. HCl (18,6 мл, 18,6 ммоль). Данную смесь перемешивали при 20°С в течение еще 2 ч. Данную смесь выливали в воду (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (каждый раз 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желательного продукта в виде светло-желтого масла (2,5 г, 94,3%). 1Н NMR (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7.57 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 6.94 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 5.01 (q, J=6,5 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3H).

ВВ153

3-[4-(2,2-Диметилпропокси)фенил]азетидина 4-метилбензолсульфонат

Данное соединение получали по аналогии с ВВ28 при RT в течение 5 из трет-бутил-3-[4-(2,2-диметилпропокси)фенил]азетидин-1-карбоксилата с получением желательного соединения в виде белого твердого вещества. Использовали в таком виде для следующей стадии.

Промежуточное соединение

трет-Бутил-3-[4-(2,2-диметилпропокси)фенил]азетидин-1-карбоксилат

Данное соединение получали по аналогии со способом А7 из 1-бром-4-(неопентилокси)бензола (CAS RN 528528-58-7) с получением желательного соединения в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI): m/z равно 264,2 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ154

рац-(4aS,8aS)-Гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

рац-Бензил-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (125 мг, 431 мкмоль) растворяли в МеОН (5 мл). Данный реакционный раствор дегазировали в вакууме и вновь заполняли аргоном. Добавляли Pd-C (20 мг, 188 мкмоль) в атмосфере аргона. Аргон удаляли из реакционной смеси, и реакционную колбу вновь заполняли водородом. Данную реакционную смесь перемешивали при RT в течение 15 ч в атмосфере водорода. Данную реакционную смесь фильтровали через фильтр для шприца и концентрировали в вакууме с получением желательного продукта в виде белого твердого вещества (62 мг, 92,2%). MS (ESI): m/z равно 157,098 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения

а) рац-Бензил-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат

В перемешиваемый раствор рац-Бензил-(3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (385 мг, 1,18 ммоль) в сухом THF (4 мл) добавляли NaH (67,9 мг, 1,7 ммоль) при 0°С. Данной смеси давали достигать RT и затем перемешивали ее в течение 90 мин в атмосфере аргона. Добавляли N₂O (5 мл), и перемешивание продолжали при RT в течение 10 мин. THF удаляли из реакционной смеси в вакууме. Остаток обрабатывали DCM, и органическую фазу промывали H₂O и рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (12 г колонка с обращенной фазой, градиент 0-100% ACN (0,1% FA) в воде (0,1% FA) с получением желательного продукта в виде белого твердого вещества (133 мг, 38,9%). MS (ESI): m/z равно 291,3 [М+Н]⁺.

б) рац-Бензил-(3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемую суспензию рац-бензил-(3S,4S)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (317 мг, 1,27 ммоль, синтезирован согласно патенту US 2011/59118 А1) и ацетата натрия (208 мг, 2,53 ммоль, CAS RN 127-09-3) в смеси ацетона (4 мл)/H₂O (0,5 мл) добавляли по каплям раствор хлорацетилхлорида (150 мг, 107 мкл, 1,33 ммоль, CAS RN 79-04-9) в ацетоне (3 мл) при температуре 0-5°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч и затем упаривали досуха, получая желтую камедь. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением желательного продукта в виде желтого твердого вещества (385 мг, 93%). MS (ESI): m/z равно 325,2 [М-Н]^-.

Пример А

Соединение формулы (I) можно использовать способом, известным как таковой, в качестве активного ингредиента для производства таблеток следующего состава:

На таблетку

Активный ингредиент 200 мг Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг Кукурузный крахмал 25 мг Тальк 25 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг

425 мг

Пример Б

Соединение формулы (I) можно использовать способом, известным как таковой, в качестве активного ингредиента для производства капсул следующего состава:

На капсулу

Активный ингредиент 100,00 мг Кукурузный крахмал 20,0 мг Лактоза 95,0 мг Тальк 4,5 мг Стеарат магния 0,5 мг

220,0 мг

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, имеющим общую формулу (Iс), а также к композициям, включающим данные соединения, способам изготовления данных соединений и способам применения данных соединений. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для ингибирования активности моноацилглицеринлипазы (MAGL). 10 н. и 34 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

1. Соединение формулы (Ic)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой CR²⁴; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой CR²⁴ или Ν;

L выбран из -CR¹R²-(CH₂)_p-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

p равен 0 или 1;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, галоген-С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, циано и группы и R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-12-циклоалкил;

R³ представляет собой С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R²⁰ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R²¹ выбран из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, (галоген-С_1-6-алкил)-гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкил-, С_1-6-алкоксикарбонил-NH-С_1-6-алкокси-, SF₅, (С_1-6-алкил)₃Si-O-С_1-6-алкил-, группы и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила и циано;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁴ выбран из водорода, галогена, гидрокси и С_1-6-алкила;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-SO₂- и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ выбран из водорода, С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси;

R²⁷ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галогена, гидрокси, С_1-6-алкилсульфонила, карбамоила, циано, циклоалкил-С_1-6-алкокси- и циклоалкила;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

В представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ представляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил;

С² представляет собой С_6-14-арил;

L² выбран из ковалентной связи, -О- и -СН₂-;

L³ выбран из ковалентной связи,-CH₂O- и -СН₂-; и

L^3a представляет собой ковалентную связь или -СН₂-;

где каждый С_1-13-гетероарил и каждый С_2-9-гетероциклил содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

2. Соединение формулы (Ic) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (Id):

в котором A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в п. 1.

3. Соединение формулы (Ic) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (Ic) представляет собой соединение формулы (le):

где A, L, X, m, n и R²⁰-R²³ являются такими, как определено в п. 1.

4. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором p равен 0.

5. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, галоген-С_1-6-алкокси и группы и R² представляет собой водород или галоген.

6. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ выбран из 2-метоксиэтила, метила, 2,2,2-трифторэтокси, фтора, 2-гидроксиэтила и группы и R² представляет собой водород или фтор.

7. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой С_1-6-алкил.

8. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой метил.

9. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁰ представляет собой водород.

10. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, SF₅, С_6-14-арила и группы где R²⁷, R²⁸, С¹ и L³ являются такими, как определено в данном документе.

11. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²¹ выбран из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трет-бутила, пропила, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1-дифторэтила, SF₅, фенила и группы где R²⁷, R²⁸, С¹ и L³ являются такими, как определено в данном документе.

12. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси.

13. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²² выбран из водорода, фтора, хлора, метокси, метила и трифторметила.

14. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²³ представляет собой водород или фтор.

15. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁴ представляет собой водород.

16. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и С_3-12-циклоалкила.

17. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁵ выбран из водорода, метокси, фтора и циклопропила.

18. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкокси.

19. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁶ представляет собой водород или метокси.

20. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁷ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкил-NH-C(О)- и галогена.

21. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁷ выбран из метила, трифторметокси, трифторметила, 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси, 2,2,2-трифторэтокси, фтора и хлора.

22. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R²⁸ выбран из водорода, метила, фтора и хлора.

23. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором А выбран из фенила, индол-3-ила, 2-пиридила и 3-пиридила.

24. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором В представляет собой фенил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил.

25. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором С¹ выбран из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, циклопропила и оксетан-3-ила.

26. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором С² представляет собой фенил.

27. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L² представляет собой ковалентную связь.

28. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

29. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L^3a представляет собой ковалентную связь.

30. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой СН; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой СН или Ν;

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из галогена, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-галоген-С_1-6-алкокси и группы

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой С_1-6алкил;

R²⁰ представляет собой водород;

R²¹ выбран из галогена, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, SF₅, С_6-14-арила и группы

R²² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R²³ представляет собой водород или галоген;

R²⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси и С_3-12-циклоалкила;

R²⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкокси;

R²⁷ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкила и галогена;

R²⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

А представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

В представляет собой С_6-14-арил или С_1-13-гетероарил;

С¹ представляет собой С_3-12-циклоалкил или С_2-9-гетероциклил; и

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-

31. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

m равен 0, n равен 0 или 1, и X представляет собой СН; или

m равен 1, n равен 1, и X представляет собой СН или Ν;

L выбран из -CR¹R²-, -OCHR³-, -CHR³O- и ковалентной связи;

R¹ выбран из 2-метоксиэтила, метила, 2,2,2-трифторэтокси, фтора, 2-гидроксиэтила и группы

R² представляет собой водород или фтор;

R³ представляет собой метил;

R²⁰ представляет собой водород;

R²¹ выбран из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трет-бутила, пропила, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1-дифторэтила, SF₅, фенила и группы

R²² выбран из водорода, фтора, хлора, метокси, метила и трифторметила;

R²³ представляет собой водород или фтор;

R²⁵ выбран из водорода, метокси, фтора и циклопропила;

R²⁶ представляет собой водород или метокси;

R²⁷ выбран из метила, трифторметокси, трифторметила, 2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси, 2,2,2-трифторэтокси, фтора и хлора;

R²⁸ выбран из водорода, метила, фтора и хлора;

А выбран из фенила, индол-3-ила, 2-пиридила и 3-пиридила;

В представляет собой фенил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил;

С¹ выбран из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, циклопропила и оксетан-3-ила; и

L³ представляет собой ковалентную связь или -СН₂-.

32. Соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих:

рац-(4aR,8aS)-6-(4-бензгидрилпиперидин-1-карбонил)-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(9H-флюорен-9-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)-цис-6-[4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оказин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-[4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((4-фторфенил)(метокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

цис-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-[4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(-)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-фторфенил)-фенилметил]пиперазин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(E/Z)-3-[4-[рац-(4aS,8aR)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперазин-1-ил]-2-фенилпроп-2-еннитрил;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(5-хлор-1-(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-кабонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(-)-(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((S или R)-1-(2-хлор-4-фторфенокси)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((R или S)-1-(2-;лор-4-фторфенокси)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) ил и (-)-цис-6-(4-(5-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Η-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((4-хлорфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-(5-этилпиридин-3-ил1)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((3R или SS)-4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((3S или 3R)-4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((4R или 4S)-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

2-(4-фторфенил)-2-(1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;

(4aR,8aS)-6-(4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-фторфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(фторбис(4-фторфенил)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-фторфенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-1-(4-фторфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-1-(4-фторфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(3-метоксифенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S)-(4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(4-метилфенил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенилметил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(п-толил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(3,4-диметоксифенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-фенил(м-толил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-[4-(2-фторэтокси)фенил]-фенилметил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-((S)-3-метилциклогекса-2,4-диен-1-ил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(бис(4-фторфенил)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-фенил(п-толил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-фенил(п-толил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-бензгидрилазетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3,4-диметоксифенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(трифторметил)фенил]этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]этокси]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((R или S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((S или R)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((R или S)-1-(4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((S или R)-1-(4-(трифторметил)фенокси)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-(2-фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((4-фторфенил)(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((S или R)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((R или S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(S или R)-[(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(R или S)-[(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторэтокси)метил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(3-(2-фторэтокси)фенил)(фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-(2-фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(R или S)-(4-(трифторметил)фенил)этокси)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(S или R)-(4-(трифторметил)фенил)этокси)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(S или R)-[1-(2-хлор-4-фтор-фенил)этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(R или S)-[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3,4-диметоксифенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3,4-диметоксифенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)-3-метилазетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

4'-(1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)азетидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]бензамид;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-хлор-4-фторфенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3,4-диметоксифенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3,4-диметоксифенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-бромфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-фенилфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(дифторметил)фенил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-хлорпиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3,4-диметоксифенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3,4-диметоксифенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-метилазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-pyrido[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-хлор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(4-бромфенил)пипердин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]-5-хлор-бензонитрил;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-бромфенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-этилпирролидин-1-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]-3-хлор-бензонитрил;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-цикпопропилпирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(4-бромфенил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-хлор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3-метилсульфонилфенил)-(3-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пипеидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3-метилсульфонилфенил)-(4-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(пентафтор-l6-сульфанеил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8аЭ)-6-(3-фенилазетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8аЭ)-6-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(трифторметил)циклопропил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(R или S)-(3-метилсульфонилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(3-метилсульфонилфенил)-(2-пиридил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-пиперидил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидро[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-фторазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-дифтор-4-(трифтормеокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-бензил-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

5-(1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)азетидин-3-ил)-2-(трифторметокси)бензонитрил;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1-(гидроксиметил)цикпопропил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-метилазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[фенил(пиридазин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(S или R)-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(R или S)-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8аЭ)-6-(3-(3-хлор-4-гидроксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-4-(3-метилазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(оксетан-3-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-метилазетидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[(3S или R)-3-(3-бромфенил)пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[(3R или S)-3-(3-бромфенил)пирролидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(2-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

метил-2-метил-2-(4-(1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)азетидин-3-ил)фенил)пропаноат;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

трет-бутил-(2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)(фенил)метил)фенокси)этил)карбамат;

(4aR,8aS)-6-((R или S)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((S или R)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)-3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-пропилфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(R или S)-[4-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидро[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-фторпропил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(S или R)-[4-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-циклобутилфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(3-метокси-4-метил-фенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((4-фторфенил)((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-аминоэтокси)фенил]-фенил-метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-дихлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

трет-бутил-N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]-4-пиперидил]-фенил-метил]фенокси]этиламино]-3-оксо-пропокси]этил]карбамат;

трет-бутил-N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]-4-пиперидил]-фенил-метил]фенокси]этиламино]-3-оксо-пропокси]этокси]этил]карбамат;

(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-дихлорфенил)пиразол-3-ил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-пропоксифенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(3,4-диметилфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]фенил]-N-этил-5-метил-бензамид;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-трет-бутоксифенил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-(5-хлориндолин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-(4-хлоризоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-(5'-хлорспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1'-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-хлоризоиндолин-2-ил)азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-(5-хлор-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-5-хлор-индол-3-ил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)индол-3-ил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R или S)-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3S- или 3R-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-тетрагидропиран-3-илфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он и

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(неопентилокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он.

33. Соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих:

рац-цис-6-(4-(5-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-метоксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)-цис-6-(4-(бис(4-фторфенил)метил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+)- или (-)-цис-6-(4-(5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

рац-цис-6-(4-(1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(дифтор(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((R или S)-1-(2-хлор-4-фторфенокси)этил)пиперидин-1-кабонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((4-хлорфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(+) или (-)-цис-6-(4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S или R)-(4-фторфенил)-(3-метоксифенил)метил]пиперидин-1 -карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(3-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3-(2-фторэтокси)фенил) (фенил) метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(3,4-диметоксифенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((R или S)-(4-фторфенил)(4-метоксифенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((S или R)-(4-(2-фторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(трифторметокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-бром-3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-хлор-4-фторфенил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси]азетидин-1-ил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(пентафтор-I6-сульфанеил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(трифторметил)циклопропил]фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((R или S)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1 -карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-((S или R)-3-(3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пирролидин-1 -карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трет-бутил)-3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-пропилфенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R или S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R или S)-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S или R)-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3-пиридил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-тетрагидропиран-3-илфенил)азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он и

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(неопентилокси)фенил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он.

34. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-33, где указанное соединение формулы (Ic) имеет IC₅₀ в отношении моноацилглицеринлипазы менее 10 мкМ.

35. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для применения в качестве терапевтически активного вещества.

36. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности моноацилглицеринлипазы (MAGL), содержащая эффективное количество соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 и терапевтически инертный носитель.

37. Применение соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего.

38. Применение соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего.

39. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для применения в лечении или профилактике нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

40. Соединение формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, у млекопитающего.

41. Применение соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего.

42. Применение соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего.

43. Способ лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34.

44. Способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, печеночно-клеточной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, невропатической боли, невропатии, индуцированной химиотерапией, острой боли, хронической боли и/или спастичности, ассоциированной с болью, опосредованных ингибированием активности MAGL у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (Ic) по любому из пп. 1-34.