Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 809 257

(13)

(51)

МПК

C07D498/04(2006-01-01)

C07D519/00(2006-01-01)

A61K31/5365(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2021117840, 2019-11-20

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-11-20

(22)

дата подачи заявки

2019-11-20

(45)

опубликовано

2023-12-08

(72)

авторы

Кун, БерндГретер, УвеХорнспергер, БенуаРихтер, ХансКролл, КарстенГрёбке Цбинден, КатринО'Хара, ФионнРомбах, ДидьеЛуц, Мариус Даниэль Ринальдо

(73)

патентообладатели

Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2017087858 A1, 26.05.2017EP 3279191 A1, 07.02.2018EA 200600294 A1, 25.08.2006

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 C07D519/00 A61K31/5365 A61P25/28 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2809257C2

Область изобретения

Данное изобретение относится к органическим соединениям, применимым для терапии или профилактики у млекопитающих и, в частности, к ингибиторам моноацилглицеринлипазы (MAGL) для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака, психических расстройств, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени и/или депрессии у млекопитающего.

Уровень техники

Эндоканнабиноиды (ЭК) представляют собой сигнальные липиды, биологическое действие которых осуществляется посредством взаимодействия с каннабиноидными рецепторами (CBR) СВ1 и СВ2. Они модулируют многие физиологические процессы, включая нейровоспаление, нейродегенерацию и регенерацию тканей (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). В головном мозге основной эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин (2-AG), вырабатывается диациглицеринлипазами (DAGL, англ. «diacyglycerol lipase») и гидролизуется моноацилглицеринлипазой, MAGL. MAGL гидролизует 85% 2-AG; оставшиеся 15% гидролизуются ABHD6 и ABDH12 (Nomura, D.K., et at, Science 2011, 334, 809.). MAGL экспрессируется по всему головному мозгу и в большинстве клеток головного мозга, включая нейроны, астроциты, олигодендроциты и клетки микроглии (Chanda, Р.K., et at, Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et at, Cell reports 2015, 12, 798.). Гидролиз 2-AG приводит к образованию арахидоновой кислоты (АА), предшественницы простогландинов (PG) и лейкотриенов (LT). Окислительный метаболизм АА повышен в воспаленных тканях. Существует два основных ферментативных пути оксигенации арахидоновой кислоты, вовлеченных в воспалительные процессы циклооксигеназа, продуктом которой являются PG, и 5-липоксигеназа, продуктом которой являются LT. Одним из наиболее важных продуктов циклооксигеназы, образуемых во время воспаления, является PGE2. Эти продукты были обнаружены во всех местах воспаления, например, в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих нейродегенеративными расстройствами, и считается, что они участвуют в воспалительном ответе и прогрессировании заболевания. Мыши с отсутствием MAGL (Mg11-/-) демонстрируют сильно сниженную активность 2-AG-гидролазы и повышенные уровни 2-AG в нервной системе, тогда как другие арахидоноил-содержащие виды фосфолипидов и нейтральных липидов, включая анандамид (АЕА), а также другие свободные жирные кислоты, остаются неизменными. И наоборот, уровни АА и полученных из АА простагландинов и других эйкозаноидов, включая простагландин Е2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) и тромбоксан В2 (ТХВ2), сильно снижены. Ферменты фосфолипазы А₂ (PLA₂) рассматривали как основной источник АА, но мыши с дефицитом cPLA₂ имеют не измененные уровни АА в головном мозге, подтверждая ключевую роль MAGL в головном мозге для выработки АА и регуляции воспалительных процессов в головном мозге.

Нейровоспаление является распространенной характеристикой патологических изменений при заболеваниях головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, нейродегенеративные заболевания (например, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, травматическое повреждение головного мозга, нейротоксичность, инсульт, эпилепсия и психические расстройства, такие как тревожность и мигрень). В головном мозге выработки эйкозаноидов и простагландинов регулирует процесс нейровоспаления. Провоспалительный агент липополисахарид (ЛПС) приводит к резкому, зависимому от времени повышению эйкозаноидов в головном мозге, которые существенно снижены у мышей Mg11-/-. Обработка ЛПС также индуцирует повсеместное повышение уровней провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1-а (IL-1-a), IL-1b, IL-6 и фактор некроза опухоли a (TNF-a), которые ограничены у мышей Mg11-/-.

Нейровоспаление характеризуется активацией клеток врожденного иммунитета центральной нервной системы, микроглии и астроцитов. Сообщалось, что противовоспалительные лекарственные препараты могут подавлять в доклинических моделях активацию клеток глии и прогрессирование заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Также важно, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL также блокирует индуцированную ЛПС активацию клеток микроглии в головном мозге (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Кроме того, было показано, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL продемонстрировало защитные свойства в нескольких животных моделях нейродегенерации, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Например, необратимый ингибитор MAGL широко использовали в доклинических моделях нейровоспаления и нейродегенерации (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Системная инъекция такого ингибитора воспроизводит фенотип мышей Mg11-/- в головном мозге, включая повышение уровней 2-AG, снижение уровней АА и связанную с этим выработку эйкозаноидов, а также предотвращение выработки цитокинов и активации микроглии после ЛПС-индуцированного нейровоспаления (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), что вместе подтверждает, что MAGL является поддающейся воздействию лекарственных препаратов мишенью.

Вследствие генетического и/или фармакологического нарушения активности MAGL эндогенные уровни естественного субстрата MAGL в головном мозге, 2-AG, повышаются. Сообщалось, что 2-AG демонстрировал благоприятное воздействие при боли наряду, например, с антиноцицептивным воздействием у мышей (Ignatowska-Jankowska В. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) и при психических расстройствах, таких как депрессия, в моделях хронического стресса (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Кроме того, олигодендроциты (OL), миелинизирующие клетки центральной нервной системы, и их предшественники (ОРС) экспрессируют на своих мембранах каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). 2-AG является эндогенным лигандом рецепторов СВ1 и СВ2. Сообщалось, что как каннабиноиды, так и фармакологическое ингибирование MAGL ослабляют восприимчивость OL и ОРС к эксайтотоксическим стрессам и, следовательно, могут иметь нейропротекторные свойства (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Кроме того, фармакологическое ингибирование MAGL повышает количество миелинизирующих OL в головном мозге мышей, что позволяет предположить, что ингибирование MAGL может стимулировать дифференцировку ОРС в миелинизирующих OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Также было показано, что ингибирование MAGL также стимулирует ремиелинизацию и функциональное восстановление в мышиной модели прогрессирующего рассеянного склероза (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 57 (35), 8385.).

И наконец, в последние годы говорят о большой важности метаболизма в исследованиях рака, в особенности липидного метаболизма. Исследователи полагают, что de novo синтез жирных кислот играет важную роль в развитии опухолей. Многие исследования продемонстрировали, что эндоканнабиноиды обладают антионкогенным действием, включая антипролиферативные, апоптоз-индуцирующие и антиметастатические эффекты. MAGL как важный разлагающий фермент как для липидного метаболизма, так и для эндоканнабиноидной системы, и дополнительно как часть сигнатуры генной экспрессии, влияет на разные аспекты онкогенеза (Qin, Н., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al, Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856).

И напоследок, подавление действия и/или активации MAGL является новой перспективной терапевтической стратегией для лечения или предотвращения нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и психических расстройств. Помимо этого, подавление действия и/или активации MAGL является новой перспективной терапевтической стратегией для обеспечения нейропротекции и восстановления миелина. Соответственно, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в новых ингибиторах MAGL.

Сущность изобретения

В первом аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I)

где А, В, L, X, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе.

В одном аспекте в данном изобретении предложен способ производства соединений мочевины формулы (I), описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, включающий:

(а) проведение реакции первого амина формулы 1, где R¹ и R² являются такими, как описано в данном документе, предпочтительно где R¹ и R² представляет собой водород,

со вторичным амином 2, где А, В, L, X, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе,

в присутствии основания и образующего мочевину реагента с образованием указанного соединения формулы (I); и необязательно

(б) превращение указанного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, произведенное в соответствии со способом, описанным в данном документе.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

Подробное описание сущности изобретения

Определения

Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в связи с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером данного изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описанным в данном документе, если они не являются несовместимыми с ними. Все признаки, раскрытые в данном описании (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и графические материалы), и/или все этапы любого способа или процесса, раскрытых таким образом, можно комбинировать в любой комбинации, за исключением комбинаций, в которых по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или этапов являются взаимно исключающими. Данное изобретение не ограничено деталями любого из вышеприведенных вариантов осуществления. Данное изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в данном описании (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и графические материалы), и/или на любой новый этап или любую новую комбинацию этапов любых способа или процесса, раскрытых таким образом.

Термин «алкил» относится к одно- или многовалентной, например, одно-или двухвалентной, линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе из 16 атомов углерода («C₁-C₆-алкил»), например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-3 атома углерода, например, 1, 2 или 3 атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкилов включают метил, этил, пропил, 2-пропил (изопропил), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкила является метил.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе по определению выше, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Если не указано иное, алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода («C₁-С₆-алкокси»). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления алкокси-группа содержит 14 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкокси-группа содержит 13 атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкокси является метокси.

Термин «галоген» или «гало» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I). Предпочтительно термин «галоген» или «гало» относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br). В особенности предпочтительными, но не ограничивающими примерами «галогена» или «гало» являются фтор (F) и хлор (Cl).

Термин «бициклический спироцикл» относится к химическому соединению, состоящему из двух гетеро циклильных или двух циклоалкильных фрагментов, определенных в данном описании, или к комбинации одного гетероциклильного и одного циклоалкильного фрагмента, имеющих один общий кольцевой атом, т.е. два кольца соединены посредством одного общего кольцевого атома. Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие примеры бициклических спироциклов включают 2-азаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан, 7-азаспиро[3.5]нонан, 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан и 2,7-диазаспиро[3.4]октан.

Термины «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической кольцевой системе из 3-14 кольцевых атомов, предпочтительно 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно 3-8 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 из указанных кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Предпочтительно, 12 из указанных кольцевых атомов выбраны из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Некоторые неограничивающие примеры гетероциклильных групп включают азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-3-ил, 5-оксопирролидин-2-ил, 5-оксопирролидин-3-ил, 2-оксо-1-пиперидил, 2-оксо-3-пиперидил, 2-оксо-4-пиперидил, 6-оксо-2-пиперидил, 6-оксо-3-пиперидил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолино, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил.

В контексте данного документа термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической углеводородной группе из 3-10 кольцевых атомов углерода («С_3-10-циклоалкил»). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-6 кольцевых атомов углерода, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Некоторые неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительным, но не ограничивающим примером циклоалкила является циклопропил.

Термин «арил» относится к моноциклической, бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей в целом 6-14 кольцевых членов («С₆-₁₄-арил»), предпочтительно 6-12 кольцевых членов и более предпочтительно 6-10 кольцевых членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером арила является фенил.

Термин «гетероарил» относится к одно- или многовалентной, моноциклической или бициклической, предпочтительно бициклической кольцевой системе, имеющей в целом 5-14 кольцевых членов, предпочтительно 5-12 кольцевых членов и более предпочтительно 5-10 кольцевых членов, при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов. Предпочтительно «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Наиболее предпочтительно «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О и N. Некоторые неограничивающие примеры гетероарилов включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, индол-1-ил, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1H-индол-7-ил, 1,2-бензоксазол-3-ил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1H-индазол-7-ил, пиразол-1-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1H-имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером гетероарила является индолил, в частности, 1Н-индол-3-ил.

Термин «гидрокси» относится к -ОН-группе.

Термин «циано» относится к -CN (нитрил) группе.

Термин «карбонил» относится к группе С(О).

Термин «оксо» относится к атому кислорода, связанному с исходной молекулой двойной связью (=О).

Термин «алкоксикарбонил» относится к -С(O)-O-алкильной группе (т.е. алкиловому сложному эфиру). В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкоксикарбонила является трет-бутоксикарбонил.

Термин «арилоксикарбонил» относится к С(O)-O-арильной группе (т.е. ариловому сложному эфиру). В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкоксикарбонила является феноксикарбонил.

Термин «гетероарилоксикарбонил» относится к С(O)-O-гетероарильной группе (т.е. гетероариловому сложному эфиру). В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкоксикарбонилом является пиридилоксикарбонил.

Термин «галогеналкил» относится к любой алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительно «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода алкильной группы были замещены атомом галогена, предпочтительно фтором. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером галогеналкила является трифторметил (CF₃).

Термин «галогеналкокси» относится к любой алкокси-группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительно «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода алкокси-группы были замещены атомом галогена, предпочтительно фтором. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером галогеналкокси является трифторметокси (-OCF₃).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности хлористоводородная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например смол изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиимина и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются хлористоводородные соли.

Термин «защитная группа» (PG) обозначает группу, которая избирательно блокирует реакционноспособный сайт в многофункциональном соединении, так чтобы можно было избирательно проводить химическую реакцию в другом незащищенном реакционноспособном сайте в понимании, традиционно связанном с этим в области синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент времени. Типовыми защитными группами являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил-(Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типовые защитные группы и их применение в органическом синтезе описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by Т. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Термин «образующий мочевину реагент» относится к химическому соединению, которое способно отдавать первый амин, который будет вступать в реакцию со вторым амином с образованием, таким образом, производного мочевины. Неограничивающие примеры образующих мочевину реагентов включают бис(трихлорметил)карбонат, фосген, трихлорметилхлорформиат, (4-нитрофенил)карбонат и 1,1'-карбонилдиимидазол. Образующие мочевину реагенты, описанные в G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140, включены в данный документ посредством ссылки.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I), согласно данному изобретению, представляет собой цис-энантиомер формулы (Ia) или (Ib), соответственно, как описано в данном документе.

В соответствии с правилом Кана - Ингольда - Прелога асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.

Аббревиатура «MAGL» относится к ферменту моноацилглицеринлипазе. Термины «MAGL» и «моноацилглицеринлипаза» взаимозаменяемо используются в данном документе.

В контексте данного документа термин «лечение» включает: (1) ингибирование состояния, расстройства или патологического состояния (например, прекращение, уменьшение или замедление развития заболевания или, в случае поддерживающего лечения, повторного появления по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома); и/или (2) облегчение патологического состояния (т.е. достижение регрессии состояния, расстройства или патологического состояния или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома). Польза для подлежащего лечению пациента является статистически значимой или, по меньшей мере, ощутимой для пациента или лечащего врача. Однако следует понимать, что, когда лекарственное средство вводят пациенту для лечения заболевания, результатом не всегда может быть эффективное лечение.

В контексте данного документа термин «профилактика» включает: предотвращение или замедление появления клинических симптомов состояния, расстройства или патологического состояния, развивающегося у млекопитающего и, в особенности у человека, который может быть подвержен или предрасположен к состоянию, расстройству или патологическому состоянию, но еще не чувствует или не демонстрирует клинических или субклинических симптомов состояния, расстройства или патологического состояния.

В контексте данного документа термин «нейровоспаление» относится к острому и хроническому воспалению нервной ткани, которая является основным тканевым компонентом двух частей нервной системы; головного мозга и спинного мозга центральной нервной системы (ЦНС) и разветвленных периферических нервов периферической нервной системы (ПНС). Хроническое нейровоспаление связано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Острое нейровоспаление обычно следует незамедлительно за повреждением центральной нервной системы, например, в результате травматического повреждения головного мозга (ТПГМ).

Термин «травматическое повреждение головного мозга» («ТПГМ», также известное как «внутричерепная травма») относится к повреждению головного мозга в результате действия внешней механической силы, такой как резкое ускорение или торможение, удар, ударные волны или проникновение пули.

Термин «нейродегенеративные заболевания» относится к заболеваниям, связанным с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, включая гибель нейронов. Примеры нейродегенеративных заболеваний, включают, но не ограничиваются этим, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический боковой склероз.

Термин «психические расстройства» (также называемые психическими заболеваниями или психиатрическими расстройствами) относится к поведенческим или психическим моделям, которые могут приводить к страданиям или недееспособности. Такие признаки могут быть постоянными, появляющимися и исчезающими или появляться в виде единственного эпизода. Примеры психических заболеваний, включают, но не ограничиваются этим, тревожность и депрессию.

Термин «боль» относится к неприятным чувственным и эмоциональным ощущениям, связанным с фактическим или потенциальным повреждением тканей. Примеры боли включают, но не ограничиваются этим, ноцицептивную боль, хроническую боль (включая идиопатическую боль), нейропатическую боль, включая индуцированную химиотерапией нейропатию, фантомную боль и психогенную боль. Конкретным примером боли является нейропатическая боль, вызываемая повреждением или заболеванием, поражающим любую часть нервной системы, участвующую в функции ощущений (т.е. соматосенсорную систему). В одном варианте осуществления «боль» представляет собой нейропатическую боль в результате ампутации или торакотомии. В одном варианте осуществления «боль» представляет собой индуцированную химиотерапией нейропатию.

Термин «нейротоксичность» относится к токсичности в нервной системе. Она возникает, когда воздействие природных или искусственных токсических веществ (нейротоксинов) изменяет нормальную активность нервной системы образом, приводящим к повреждению нервной системы. Примеры нейротоксичности включают, но не ограничиваются этим, нейротоксичность в результате воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии, при лекарственной зависимости и при трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, определенных видов пищи и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и/или чистящих растворителей, косметики и некоторых веществ природного происхождения.

Термин «рак» относится к заболеванию, характеризуемому наличием новообразования или опухоли в результате аномального неконтролируемого роста клеток (такие клетки называются «раковыми клетками»). В контексте данного документа термин рак однозначно включает, но не ограничивается этим, гепатоцеллюлярную карциному, канцерогенез толстой кишки и рак яичника.

В контексте данного документа термин «млекопитающее» включает как людей, так и отличных от людей животных, и включает, но не ограничивается этим, людей, отличных людей приматов, собачьих, кошачьих, мышиных, бычьих, лошадиных и свинообразных. В особенности предпочтительном варианте осуществления термин «млекопитающее» относится к людям.

Соединения по данному изобретению

В первом аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

(i)X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)_n-N(С_1-6-алкил)-, -(СН₂)_n-NH-, -N(С_1-6-алкил)-(СН₂)_р-, -NH-(CH₂)_p-, -(CH₂)_n-O-, -O-(CH₂)_p-, -SO₂-N(C_1-6-алкил)-, -SO₂-NH-, -N(C_1-6-алкил)-SO₂-, -NH-SO₂-, карбонил, -(CH₂)_n-, -CHR⁶-, -CF₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-CF₂- -(CH₂)_n-S-, -S-(CH₂)_p-, -SO₂-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(C_1-6-алкил)-, -NH-C(O)- или -N(С_1-6-алкил)-С(O)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -(CH₂)_n-, -CHR⁶-, -SO₂-, карбонил, -N(С_1-6-алкил)-(СН₂)_р-, -NH-(CH₂)_p-, -O-(CH₂)_p-, -CF₂-CH₂-, -N(C_1-6-алкил)-SO₂, NH-SO₂, NH-C(O) или -N(С_1-6-алкил)-С(O)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(iii)X представляет собой N;

L представляет собой С_1-6-алкоксикарбонил, С_6-14-арилоксикарбонил или 5-14-членный гетероарилоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл;

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил или 5-14-членный гетероарил;

каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо представляет собой водород, гидрокси, C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅, С_1-6-алкилсульфонил, циано или группу

С представляет собой 5-14-членный гетероарил, 3-14-членный гетероциклил или С_3-10-циклоалкил;

каждый из R^C1, R^C2 и R^C3 независимо представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, оксо, галоген, гидрокси, С_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси;

n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

р в каждом случае независимо равно 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -(СН₂)_n-N(С_1-6-алкил)-, -(CH₂)_n-NH-, -N(C_1-6-алкил)-(СН₂)_р-, -NH-(CH₂)_p-, -(СН₂)_n-O-, -O-(СН₂)_р-, -SO₂-N(С_1-6-алкил)-, -SO₂-NH-, -N(C_1-6-алкил)-SO₂- -NH-SO₂-, карбонил, -(CH₂)_n-, -CHR⁶-, -CF₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-CF₂-, -(CH₂)_n-S-, -S-(CH₂)_p-, -SO₂-, -C(O)-NH-, -С(O)-N(С_1-6-алкил)-, -NH-C(O)- или -N(C_1-6-алкил)-C(O)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -(CH₂)_n-, -CHR⁶-, SO₂, карбонил, -N(С_1-6-алкил)-(СН₂)_p-, -NH-(CH₂)_p-, O-(СН₂)_р, -CF₂-CH₂-, -N(C_1-6алкил)-SO₂-, -NH-SO₂-, -NH-C(O)- или -N(С_1-6-алкил)-С(O)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(iii)X представляет собой N;

L представляет собой С_1-6-алкоксикарбонил, С_6-14-арилоксикарбонил или 5-14-членный гетероарилоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл;

R¹ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R² представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R³ представляет собой водород, C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген или гидрокси;

R⁴ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген или гидрокси;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген или гидрокси;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил или 5-14-членный гетероарил; каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅, SO₂CH₃, циано, группу группу группу или группу

R¹³ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, гидрокси или C_1-6-алкокси; и

R¹⁴ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и NR¹⁸;

R¹⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил и галоген-С_1-6-алкил;

R¹⁶ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, гидрокси или циано;

R¹⁷ представляет собой водород, гидрокси, циано, галоген-С_1-6-алкил или C_1-6-алкил;

R¹⁸ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

n в каждом случае независимо равно 0, 1, 2 или 3;

р в каждом случае независимо равно 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически

приемлемая соль, где R¹ и R² оба представляют собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁴ оба представляют собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³ и R⁴ все представляют собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород или С_1-6-алкил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой С_6-14-арил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, гидрокси, C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅ или группу где

С представляет собой 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероциклил;

R^C1 представляет собой C_1-6-алкил, галоген- С_1-6-алкил или оксо; и

R^C2 и R^C3 оба представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси или SF₅.

В конкретно предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси, трифторметокси и SF₅.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, C_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси или трифторметокси.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил или галоген.

В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород, галоген-C_1-6-алкил или галоген.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород или CF₃, хлор или фтор.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁹ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R⁷ представляет собой водород, C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси;

R⁸ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил или галоген; и

R⁹ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой галоген или C_1-6-алкил.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой галоген-C_1-6-алкил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или CF₃.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой водород.

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R¹¹ представляет собой водород или галоген-C_1-6-алкил; и

R¹² представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил или пиридил.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)_n-N(С_1-6-алкил)-, -(СН₂)_n-NH, -(СН₂)_n-O-, -ОСН₂-, -СН₂-, -SO₂-, -SO₂-N(C_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂О-, О, -ОСН₂-, СН₂ или -SO₂-N(С_1-6-алкил)-; и

R⁵ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂О-, -О-, -ОСН₂-, -СН₂- или -SO₂-N(метил)-; и

R⁵ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -СН₂-N(С_1-6-алкил)-, -CH₂-NH-, -(CH₂)_n-O-, -O-СН₂-, -SO₂-N(С_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -СН₂-N(С_1-6-алкил)-, -CH₂-NH-, -(CH₂)_n-O-, -O-СН₂-, -SO₂-N(С_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ представляет собой водород.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -(СН₂)_n-O-, -О-СН₂- или -SO₂-N(С_1-6-алкил)-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ представляет собой водород.

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -(СН₂)_n-O-, -О-СН₂- или -SO₂-N(метил)-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ представляет собой водород.

X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂-, -CHR⁶- или -SO₂-; и

R⁶ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой N; и

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-.

X представляет собой N;

L представляет собой -(CH₂)_n-, -CHR⁶- или SO₂; и

n представляет собой 1; и

R⁶ является таким, как определено в данном документе.

X представляет собой N;

L представляет собой -(CH₂)_n-, -CHR⁶- или -SO₂-; и

n представляет собой 1; и

R⁶ представляет собой С_6-14-арил.

X представляет собой N;

L представляет собой -(СН₂)_n- или -SO₂-; и

n равно 1.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

X является таким, как определено в данном документе;

каждый из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, -(СН₂)_mO-, -O(СН₂)_m- -(CH₂)_mNH- или -NH(CH₂)_m-;

m в каждом случае независимо равно 1, 2 или 3;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I).

где:

X является таким, как определено в данном документе;

Y¹ представляет собой -(СН₂)_m- или -(СН₂)_mO-, где m равно 1 или 2;

Y² представляет собой СН₂ или CH₂O;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой (СН₂)_m, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I).

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

X является таким, как определено в данном документе;

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y² представляет собой СН₂ или СН₂О;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I).

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

где:

(i) волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I); или

(ii) волнистая линия точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I).

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I).

(i)X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂-N(С_1-6-алкил)-, -CH₂-NH-, -О-, -CH₂O-, -ОСН₂-, -СН₂-, -SO₂-, -SO₂-N(С_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂-, -CHR⁶- или -SO₂-; и

А представляет собой C_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(iii) X представляет собой N;

L представляет собой C_1-6-алкоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -(СН₂)_m- или -(СН₂)_mO-, где т равно 1 или 2;

Y² представляет собой –СН₂- или -СН₂О-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁵ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил;

R⁷ представляет собой водород, гидрокси, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси, SF₅ или группу

R⁸ представляет собой водород, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген или С_1-6-алкил;

R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил;

R^C1 представляет собой С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил или оксо;

R^C2 и R^C3 оба представляют собой водород; и

С представляет собой 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероциклил.

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -СН₂О-, -ОСН₂-, -О-, -СН₂- или -SO₂-N(С_1-6-алкил)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-; и

А представляет собой С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y² представляет собой -СН₂- или -СН₂О-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси или SF₅;

R⁸ представляет собой водород, галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил; и

R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил.

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -СН₂О-, -ОСН₂-, -О-, -СН₂- или -SO₂-N-(метил)-; и

А представляет собой:

(i) фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) пиридил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-; и

А представляет собой фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

, где

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси, трифторметокси или SF₅;

R представляет собой водород, CF₃, хлор или фтор;

R¹⁰ представляет собой CF₃; и

R¹¹ представляет собой водород или CF₃.

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой СН₂-N(С_1-6-алкил), -CH₂-NH-, -(СН₂)_n-О-, -О-СН₂-, -SO₂-N(С_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -СН₂-, CHR⁶ или -SO₂-; и

А представляет собой С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(iii)X представляет собой N;

L представляет собой С_1-6-алкоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -(СН₂)_m- или -(СН₂)_mO-, где т равно 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -СН₂О-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил;

R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6кокси или галоген-С_1-6кокси;

R⁸представляет собой водород, галоген-С_1-6кил или галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6кил;

R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил; и

n равно 0 или 1.

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -(СН₂)_n-O-, -О-СН₂- или -SO₂-N(С_1-6-алкил)-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) Хпредставляет собой N;

L представляет собой СН₂ или SO₂; и

А представляет собой С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y представляет собой СН₂ или СН₂О;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси;

R⁸представляет собой водород, галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹⁰представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил; и

n равно 0 или 1.

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -(CH₂)_n-O-, -О-СН₂- или -SO₂-N(метил)-; и

А представляет собой:

7 8 9

(i) фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) пиридил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) Х представляет собой N;

L представляет собой -CH₂- или -SO₂-; и

А представляет собой фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

где

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси или трифторметокси;

R⁸ представляет собой водород, CF₃, хлор или фтор;

R¹⁰представляет собой CF₃;

R¹¹ Представляет собой водород или CF₃; и

n равно 0 или 1.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-(трифторметокси)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(Трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-Дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторбензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-Хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(7-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-Оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

рац-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-Оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][l,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

рац-(4aR,8aS)-6-(2-Бензгидрил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-((4-Фторфенил)сульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-Бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

2-Хлор-4-фтор-N-метил-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

(4aR,8aS)-6-(6-((5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-Метил-3-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-((2-Хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-Оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;

N-Метил-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

2-Хлор-4-фтор-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-Оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-Хлор-4-фторбензил)(метил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-Хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-((4-(Трифторметил)фенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(Фенилсульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-трет-бутил 6-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][l,4]оксазин-6-карбонил)-2,6-диазаспиро [3.4] октан-2-карбоксилата;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-гидроксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-гидороксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-оксопирролидин-l-ил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(пентафтор-16-сульфанил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-метокси-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2 карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-6-(трифторметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-изопропоксифенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-изопропоксифенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-метокси-3-метилфенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[33]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[33]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2,4-бис(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; и

(4aR, 8а8)-6-(6-(2-метоксибензил)-2-азаспиро [3.3] гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(Трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-Дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-метокси-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она; и

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она.

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(Трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-Дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторбензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-Оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

рац-(4aR,8aS)-6-(2-Бензгидрил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-Бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

2-Хлор-4-фтор-N-((S)-8-((4аИ,8а8)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

(4aR,8aS)-6-(2-(Фенилсульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; и

рац-трет-Бутил 6-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-2,6-диазаспиро [3.4] октан-2-карбоксилата.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(Трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-Дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-она; и

(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-Бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где: указанное соединение формулы (I) не представляет собой (4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он.

В конкретном варианте осуществления в данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I), описанных в данном документе, в частности, гидрохлоридные соли. В дополнительном конкретном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения в соответствии с формулой (I), описанные в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются изотопно-мечеными за счет наличия одного или более атомов, замещенных атомами, имеющими отличные атомную массу или массовое число. Такие изотопно-меченые (т.е. радиоактивно-меченые) соединения формулы (I) считаются входящими в объем данного описания. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как, но не ограничиваясь этим, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Определенные изотопно-меченые соединения формулы (I), например, те, в которые включен радиоактивный изотоп, применимы в исследования тканевого распределения лекарственного препарата и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, в особенности применимы в этих целях ввиду простоты их включения и наличия готовых средств обнаружения. Например, соединение формулы (I) можно обогащать 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 или даже 99 процентами заданного изотопа.

Замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий, т.е. Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или снижение необходимых дозировок.

Замещение испускающими позитроны изотопами, таким как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть пригодно в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Изотопно-меченые соединения формулы (I) в общем случае можно получать с помощью традиционных способов, известных специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в примерах, приведенных ниже, с использованием соответствующего изотопно меченого реагента вместо применяемого ранее не меченого реагента.

Способы производства

Получение соединений формулы (I) по данному изобретению можно осуществлять путем последовательного или конвергентного синтеза. Способы синтеза по изобретению проиллюстрированы на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалиста в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в нижеприведенном описании способов, имеют значение, указанное в данном документе, если не указано иное.

Если одно из исходных веществ, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в реакционных условиях одного или более этапов реакции, до ключевого этапа можно вводить соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.), используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе.

Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) можно получать в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например, хиральная ВЭЖХ, хиральная СЖХ или хиральная кристаллизация. Рацемические соединения можно, например, разделять на антиподы с помощью диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием хирального адсорбента или хирального элюента. Одинаково возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных веществ и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), как правило, приводит к получению соответствующих диастереомерно/энантиомерно обогащенных соединений формулы (I).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что при синтезе соединений формулы (I), за исключением случаев, когда необходимо иное, будет применяться «стратегия ортогональных защитных групп», которая позволяет проводить отщепление нескольких защитных групп за раз, не влияя при этом на другие защитные группы в молекуле. Принцип ортогональной защиты хорошо известен в данной области техники и также был описан в литературе (например, Barany and R. В. Merrifield, J. Am. С hem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что последовательность реакций можно менять в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений.

Конкретнее, соединения формулы (I) можно получать способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных этапов реакций известны специалисту в данной области техники. Также, информацию в отношении условий реакций, описанную в литературе, касающейся описанных реакций, можно найти, например, в: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Проведение реакций в присутствии или отсутствие растворителя было найдено удобным. Не существует конкретных ограничений по природе предполагаемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативное влияние на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут проходить в широком диапазоне температур, а точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне от -78°С до кипения. Время, необходимое для реакции, также может сильно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. При этом периода от 0,5 часа до нескольких суток обычно достаточно, чтобы получить описанные промежуточные соединения и соединения. Последовательность реакции не ограничена приведенной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции можно свободно менять.

Если исходные материалы или промежуточные соединения коммерчески не доступны или их синтез не описан в литературе, их можно готовить по аналогии с существующими процедурами для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.

В данном тексте используются следующие сокращения:

АсОН = уксусная кислота, АЦН = ацетонитрил, Bn = бензил, Boc = трет-бутилоксикарбонил, CAS RN = номер по системе кодирования в реферативном журнале «Chemical Abstracts)), Cbz = бензилоксикарбонил, Cs₂CO₃ = карбонат цезия, СО = монооксид углерода, CuCl = хлорид меди (I), CuCN = цианид меди (I), CuI = иодид меди (I), ДАСТ = (диэтиламино)серы трифторид, ДБУ = 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен, ДЭАД = диэтилазодикарбоксилат, ДИАД = диизопропилазодикарбоксилат, ДМАП = 4-диметиламинопиридин, ДМЭ = диметоксиэтан, ДМЭДА = N,N'-диметилэтилендиамин, ДМФА = N,N-диметилформамид, ДИПЭА = N,N-диизопропилэтиламин, dppf = 1,1 бис(дифенилфосфино)ферроцен, ЭДК.HCl = N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид, ЭУ = электронный удар, ИЭР = ионизация электрораспылением, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, ч = час(ы), МК = муравьиная кислота, Н₂О = вода, H₂SO₄ = серная кислота, HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, HBTU = O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат, HCl = хлористый водород, HOBt = 1-гидрокси-Ш-бензотриазол; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, iPrMgCl = изопропилмагнийхлорид, 12 = иод, ИПС = 2-пропанол, ПИР = ионное распыление в положительном (режиме), ОИР = отрицательное ионное распыление в отрицательном (режиме), K₂CO₃ = карбонат калия, КНСО₃ = гидрокарбонат калия, KI = иодид калия, KOH = гидроксид калия, K₃PO₄ = трехосновный фосфат калия, LiAlH₄ или LAH = алюмогидрид лития, LiHMDS = бис(триметилсилил)амид лития, LiOH = гидроксид лития, м-ХПБК = мета-хлорпероксибензойная кислота, MgSO₄ = сульфат магния, мин = минута(ы), мл = миллилитр, ЖХСД = жидкостная хроматография среднего давления, МС = масс-спектр, МТБЭ = метил-трет-бутиловый эфир nBuLi = н-бутиллитий, NaBH3CN = цианоборгидрид натрия, NaH = гидрид натрия, NaHC₃ = гидрокарбонат натрия, NaNO₂ = нитрит натрия, NaBH(OAc)₃ = триацетоксиборгидрид натрия, NaOH = гидроксид натрия, Na₂CO₃ = карбонат натрия, Na₂SO₄ = сульфат натрия, Na₂S₂O₃ = тиосульфат натрия, NBS = N-бромсукцинимид, nBuLi = н-бутиллитий, NEt₃ = триэтиламин (ТЭА), NH₄Cl = хлорид аммония, NMP = М-метил-2-пирролидон, ОАс = ацетокси, Т₃Р = пропилфосфоновый ангидрид, ПЭ = петролейный эфир, PG = защитная группа, Pd-С = палладий на активированном угле, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ = комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) с дихлорметаном, Pd₂(dba)₃ = трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), Pd(OAc)₂ = ацетат палладия (II), Pd(OH)₂ = гидроксид палладия, Pd(PPh₃)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ПТСК = п-толуолсульфоновая кислота, R = любая группа, КТ = комнатная температура, СЖХ = сверхкритическая жидкостная хроматография, S-PHOS = 2- дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, ТБАЙ = тетра-бутиламмоний-иод, ТЭА = триэтиламин, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТГФ = тетрагидрофуран, ТМЭДА = N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, ZnCl₂ = хлорид цинка, Hal = галоген.

Соединения формулы I, где A, L, X, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе, можно синтезировать по аналогии с описанными в литературе процедурами и/или как проиллюстрировано, например, на Схеме 1а.

Соответственно, 4а,5,б,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-оны 1 приводят в реакцию с промежуточными соединениями 2 в присутствии образующего мочевину реагента, такого как бис(трихлорметил)карбонат, используя подходящие основание и растворитель, например, гидрокарбонат натрия в ДХМ, чтобы получить соединения формулы I (стадия а). Дополнительные образующие мочевину реагенты включают без ограничения фосген, трихлорметилхлорформиат, (4-нитрофенил)карбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол или 1,1'-карбонил-ди-(1,2,4-триазол). Реакции этого типа и применение этих реагентов широко описаны в литературе (например, G. Sarton et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Специалисту в данной области техники будет понятно, что порядок добавления реагентов может быть важен в этом типе реакций в связи с реактивностью и стабильностью образуемых промежуточных карбамоилхлоридов, а также во избежание образования нежелательных симметрических побочных продуктов мочевины.

Соединения формулы (I), где R¹, R², R³ и R⁴ соответствуют определениям в данном документе и где R⁷ представляет собой С1 или Br, могут быть дополнительно модифицированы в соответствии с общей процедурой, описанной на схеме 1б.

Обработка соединений формулы I, содержащих бром- или хлорарил в качестве А, в типичных условиях реакции Сузуки-Мияуры, реакции Бухвальда-Хартвига или другие металлоорганические перекрестные связи С-С или C-N, известные в данной области техники, приводит к замещенным соединениям формулы I, где бром замещен на алкильный, гетероциклильный, циклоалкильный или гетероарильный фрагмент. Обычно для этого требуется подходящий партнер реакции, такой как бороновая кислота, трифторборат калия, пинаколборонат, амин или цинкорганическое соединение, подходящий катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂, Pd2 (dba)3 + Xantphos, cataCXiurn A, Pd G-2, RuPhos Pd G2, органическое или неорганическое основание, такое как карбонат натрия, TEA, TMEDA или карбонат цезия, в системе растворителей, такой как диокеан/вода, ДМФ или толуол/вода. Реакции обычно проводят при повышенных температурах от 100 до 120°С в инертной атмосфере (аргон).

Промежуточные соединения 1 можно синтезировать, как проиллюстрировано на схеме 2 и/или по аналогии со способами, описанными в литературе.

Таким образом, производные 3-аминопиперидин-4-ола 3, в которых «PG» обозначает подходящую защитную группу, такую как защитная группа Cbz или Boc, a R² является таким, как определено в данном документе, можно ацилировать, например, ацилхлоридами 4, в которых R¹ соответствует описанию в данном документе, a «LG» обозначает подходящую уходящую группу (например, Cl или Br), используя подходящее основание, такое как карбонат натрия или калия, гидроксид натрия или ацетат натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, вода, ацетон или их смеси, чтобы получить промежуточные соединения 5 (стадия а). Промежуточные соединения 4 являются коммерчески доступными или же их можно получить в соответствии с описанными в литературе способами в ахиральной (R¹ = Н) рацемической (R¹ не является Н) или энантиомерно чистой форме (R¹ не является Н).

Промежуточные соединения 5 можно циклизовать до промежуточных соединений 6, используя способы, хорошо известные в данной области техники, например, путем обработки 5 гидридом натрия в ТГФ или трет-бутоксидом калия в ИПС и воде (стадия б). Реакции этого типа описаны в литературе (например, Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

Удаление защитной группы в промежуточных соединениях 6 с применением способов, известных в данной области техники (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" авторства T.W. Greene and P.G.M. "Wilts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения 1 (стадия в).

Промежуточные соединения 1 можно получать в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, соответственно, или в виде отдельных стереоизомеров в зависимости от того, применяют при их синтезе рацемические смеси или энантиомерно чистые формы цис- или транс-3-аминопиперидин-4-ол а производных 3 и хлорангидридов4 (когда R¹ представляет собой не Н). Б случае, если рацемизация происходит в стереоцентре, несущем R¹, во время превращения от 3 до 5 (стадия а) и/или от 5 до 6 (стадия 6), полученные диастереоизомеры могут быть разделены хроматографией (например, ВЭЖХ, хиральная ВЭЖХ) или другими способами, известными в данном уровне технике. Промежуточные соединения 3 являются коммерчески доступными, и их синтез также описан в литературе (например, WO 2005/066187; WO 2011/0059118; WO 2016/185279). Оптически чистые промежуточные соединения 1 В и 1С в цис-конфигурации можно получать, например, в соответствии со Схемой 3 путем хирального разделения коммерчески доступного рац-(4aR,8aS)-4a,5,б,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1А) (необязательно в форме соли, такой как, например, гидрохлоридная соль), используя способы, известные в данной области техники, например, с помощью кристаллизации диастереомерной соли или с помощью хиральной хроматографии (стадия а).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа А. Промежуточные соединения типа А, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе и R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил и галоген-C_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 4.

Спироциклические соединения 7, в которых PG означает подходящую защитную группу, такую как защитная группа Вос, Cbz или Вп (либо коммерчески доступная, либо полученная, как описано в литературе, например, в Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316; Topics in Het. Ckem. 2014, 35, 189; World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014, 3 (12), 536; Chem. Rev. 2014, 114(16), 8257-8322) могут подвергаться реакции Мицунобу с производными спирта 8, используя подходящий фосфин, такой как трифенилфосфин, и диалкилазодикарбоксилат, такой как ДЭАД или ДИАД в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением промежуточных соединений 9 (стадия а). Реакции Мицунобу данного типов широко описаны в литературе (например, Org. Chem. Pront. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 9 с применением способов, известных в данной области техники, например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Bn или Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения А (стадия б).

Промежуточные соединения 9 могут быть получены путем алкилирования соединений 8 со спироциклическими производными 10 (либо коммерчески доступны или получены при помощи способов, известных в данной области), в которых LG является подходящей уходящей группой, такой как хлор, бром, иод, ОЗОгалкил (например, мезилат (метансульфонат), ОSО₂фторалкил (например, трифталат (трифторметансульфонат) или ОSО₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах между 0°С и температурой кипения растворителя (стадия в).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа В. Промежуточные соединения типа В в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на Схеме 5.

Соединения типа 11 либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области, и в которых PG означает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Boc, Cbz или Вп, может быть подвергнута реакции восстановительного аминирования с альдегидами типа 12 с использованием подходящего восстанавливающего агента и растворителя, такого как NaBH₃CN в МеОН, АсОН или их смесях, или NaBH(OAc)₃ в DCE, ДХМ или ТГФ с получением промежуточных соединений 13 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 13 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии 6, позволяет получить промежуточные соединения В (стадия б).

Промежуточные соединения 13 могут быть альтернативно получены путем алкилирования соединений 11 с соединениями 15 (либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области), в которых LG является подходящей уходящей группой, такой как хлор, бром, иод, ОSO₂алкил (например, метансульф онат), OSO₂фторалкил (например, трифторметансульфонат) или ОSO₂арил (например, п-толуолсульфонат), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, Nbt₃ или ДИПЭА в АНН) при температурах между 0°С и температурой кипения растворителя (стадия в). Реакции этого типа известны в данной области и широко описаны в литературе (например, ARKIVOC 2005 (vi) 287-292).

Б некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа С, D или Е. Промежуточные соединения типа С, D или Е, в которых А, Б R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на Схеме 6.

Соединения типа 11 либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области, и в которых PG означает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Boc, Cbz или Bn, могут быть ацилированы карбоновыми кислотами 16 с образованием промежуточных соединений 17 (стадия а). Амидные сочетания этого типа широко описаны в литературе и могут быть выполнены с использованием реагентов сочетания, таких как CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, ТЗР или реагент Мукаяма (например, Angew. С hem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707) в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМА, ДХМ или диоксан, необязательно в присутствии основания, например NEt₃, ДИПЭА (основание Хюнига) или ДМАП.

Альтернативно карбоновые кислоты 16 можно превратить в их хлорангидриды путем обработки посредством, например, тионилхлорида или оксалилхлорида в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как ДХМ. Реакция хлорангидрида с промежуточными соединениями 11 в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, и основание, например NEt₃, основание Хюнига, пиридин, ДМАП или бис(триметилсилил)амид лития при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает промежуточные соединения 17 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 17 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии 6, позволяет получить промежуточные соединения С (стадия б).

Соединения типа 11 могут быть сульфонилированы, например, обработкой сульфонилхлоридами 18 (либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области, либо описаны в литературе) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как NEt3 или пиридин в ДХМ, с получением промежуточных соединений 19 (стадия в).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 19 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии 6, позволяет получить промежуточные соединения D (стадия г).

Соединения типа 11 можно превратить в соответствующие карбаматы 20, например, сначала путем проведения реакции 11 с активирующим и карбонилирующим реагентом, таким как бис(трихлорметил) карбонат, с использованием подходящего основания и растворителя, такого как, например, бикарбонат натрия в ДХМ с последующей реакцией образовавшегося промежуточно карбамоилхлорида со спиртами типа 8 в присутствии подходящего основания, такого как пиридин или NEt3, необязательно при повышенных температурах (стадия д). Дополнительные активирующие агенты включают без ограничения фосген, трихлорметилхлорформиат, (4-нитрофенил)карбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол. Синтез карбаматов хорошо известен в данной области и широко описан в литературе (например, J. Med. Chem. 2015, 58(7), 2895).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 20 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии 6, позволяет получить промежуточные соединения Е (стадия е).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа F, G и Н. Промежуточные соединения типа F, G и Н, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как определено в данном документе и R⁵ представляет собой водород, Ci-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 7.

Промежуточные соединения 21, коммерчески доступные или полученные с помощью описанных в литературе способов, можно превратить в промежуточные соединения 22, например, восстановительным аминированием с использованием альдегидов 12 и применением условий, описанных на Схеме 5, стадии а (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 22 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии 6, позволяет получить промежуточные соединения Б (стадия 6).

Промежуточные соединения 21 можно приводить в реакцию с карбоновыми кислотами 16, используя, например, условия, описанные на Схеме 6, стадии а, с получением промежуточных соединений 23 (стадия в).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 23 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения G (стадия г).

Промежуточные соединения 21 могут быть сульфонилированы, например, обработкой сульфонилхлоридами 18 (либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области, либо описаны в литературе), используя, например, условия реакции, описанные на Схеме 6, стадии в, с получением промежуточных соединений 24 (стадия д).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 24 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения Н (стадия е).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа J, K и L. Промежуточные соединения типа J, K и L, в которых А, В, R³ и R⁴ соответствуют описанию в данном документе, R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил или галоген-C_1-6-алкил, а R¹⁹ представляет собой водород или галоген-C_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 8.

Промежуточные соединения 22 можно превратить в промежуточные соединения 27, например, восстановительным аминированием с использованием альдегидов 26 и применением условии, описанные на Схеме 5, стадии а (стадия а).

Альтернативно, промежуточные соединения 22 можно алкилировать соединениями 25 типа R²⁰LG, в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или п-толуолсульфонат, используя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии в с получением промежуточных соединений 27 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 27 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения J (стадия б).

Промежуточные соединения 22 можно алкилировать соединениями 25 типа R²⁰LG, в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или п-толуолсульфонат, используя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии в с получением промежуточных соединений 28 (стадия в).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 28 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения К (стадия г).

Промежуточные соединения 24 можно алкилировать соединениями 25 типа R²⁰LG, в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или п-толуолсульфонат, используя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии в с получением промежуточных соединений 29 (стадия д).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 29 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения L (стадия г).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа М. Промежуточные соединения типа М, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе и R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил и галоген-C_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 9.

Спироциклические соединения 7, в которых PG представляет собой подходящую защитную группу, могут быть алкилированы соединениями 15, в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или п-толуолсульфонат (полученные с помощью описанных в литературе способов, например, из соединений 30) с использованием, например, условий, описанных на Схеме 4, стадии в, для получения промежуточных продуктов 31 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 31 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения М (стадия б).

Альтернативно, промежуточные соединения 31 могут быть получены из промежуточных соединений 7 и соединений 30 посредством реакции Мицунобу, применяя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии а (стадия в).

Кроме того, промежуточные соединения 31 могут быть также получены путем алкилирования соединений 7 соединениями 10 и с использованием, например, условий, описанных на Схеме 4, стадии в (стадия г).

Промежуточные соединения 10, в свою очередь, могут быть синтезированы из соединений 7 с превращением гидроксигруппы в подводящую уходящую группу, такую как алкилгалогенид (например, бром с использованием PBr₃, хлор с использованием SOCl₂) или алкил- или арилсульфонат, такой как метансульфонат (с использованием мезилхлорида) или п-толуолсульфоната (с использованием тоэилхлорида). Реакции этого типа широко описаны в литературе и хорошо известны в данной области.

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа N. Промежуточные соединения типа N, в которых А, В, R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как описано в данном документе, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 10.

Соединения типа 32, коммерчески доступные или полученные способами, известными в данной области, можно подвергнуть реакции Мицунобу с соединениями 8, применяя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии а, с получением промежуточных соединений 34 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 34 с применением способов, известные в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения N (стадия б).

Альтернативно, промежуточные соединения 34 могут быть получены алкилированием соединений 32 соединениями 33, в которых LG является подходящей уходящей группой, в условиях, описанных, например, на Схеме 4, стадии в (стадия в).

Промежуточные соединения N могут быть альтернативно получены, как показано на примере общих синтетических способов, изложенных на Схеме 11.

Соединения 8 могут быть подвергнуты реакции Мицунобу с соединениями 32 в условиях, описанных на Схеме 4, стадии а, с получением промежуточных соединений 34 (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 34 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под Схемой 4, стадии б, позволяет получить промежуточные соединения N (стадия б).

Альтернативно, соединения 8 можно алкилировать соединениями 35, в которые LG означает подходящую уводящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или п-толуолсульфонат, используя, например, условия, описанные на Схеме 4, стадии в с получением промежуточных соединений 34 (стадия в).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Р. Промежуточные соединения типа Р, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе и R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил и галоген-C_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 12.

Спироциклические соединения 38, в которых PG означает подходящую защитную группу, такую как защитная группа Boc, Cbz или Bn (либо коммерчески доступная, либо полученная, как описано в литературе, например, в Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316, Topics in Het. Chem. 2014, 35, 189; World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014, 3(12), 536; Chem. Rev. 2014 114(16), 8257-8322) могут быть получены путем алкилирования тиола 37 со спироциклическими производными 36 (либо коммерчески доступны, либо получены способами, известными в данной области), в которых LG является подходящей уходящей группой, такой как хлор, бром, иод, OSO₂алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO₂фторалкил (например, трифталат (трифторметансульфонат) или OSO₂арил (например, тозилат (п-толуолсульфонат), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, K₂CO₃ в ДМФ) при температурах между 0 С и температурой кипения растворителя (стадия а).

Промежуточные соединения 38 можно окислять до промежуточных соединений 39, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, в соответствующем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (стадия б).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 39 с применением способов, известных в данной области техники, например, группы Boc, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах между 0°С до комнатной температурой, группы Bn или Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения Р (стадия в).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Q. Промежуточные соединения типа Q, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе и R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил и галоген-C_1-6-алкил могут быть получены способами, хорошо известными в данной области и на примерах общих синтетических способов, изложенных на Схеме 13.

Альтернативно, соединения 40, функционализированные бромидом, могут быть подвергнуты перекрестному электрофильному сочетанию с арил- или гетероарилбромидами 41 при облучении лампой синего света 420 нм с использованием подходящего фотокатализатора, такого как [Ir{dF(CF₃)ppy)2(dtbpy)]PF₆ ([4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1, N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-С]иридий(III) гексафторфосфат), никелевого катализатора, такого как глим NiCl₂ (дихлор(диметоксиэтан)никель), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил и трис(триметилсилил)силан в присутствии подходящего основания, такого как безводный карбонат натрия, в растворителе, подобном ДМЭ. Реакции этого типа описаны в литературе, например J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084. (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 42 с применением способов, хорошо известных в данной области техники или описанных под Схемой 12, стадии в, позволяет получить промежуточные соединения Q (стадия б).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа R и S. Промежуточные соединения типа R и R, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе, а R⁵ представляет собой водород, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на Схеме 14.

Кетоны 43, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области, могут быть подвергнуты, например, реакции Виттига с алкилидентрифенилфосфоранами типа 44а в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, Метил-ТГФ или ДМСО для получения промежуточных соединений 45 (стадия а). Фосфораны 44а могут быть образованы обработкой соответствующих фосфониевых солей подходящим основанием, таким как BuLi, NaH или KOtBu, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан или Метил-ТГФ, и могут быть выделены или использованы in situ. Фосфониевые соли, в свою очередь, легко доступны из арил/гетер о ар ил/гетероциклически замещенного алкилгалогенида (галогенидом которого являются Cl, Br и иод) и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как толуол. Может применяться нагревание для ускорения реакции или доведения реакции до ее завершения (например, Н.J. Cristau, F. in PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(s): Frank R. Hartley, 07th August 2006, Series Editor(s): Prof. Saul Patai).

В качестве альтернативы промежуточные соединения 45 могут быть получены с помощью реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса (HWE) с использованием кетонов 43 и фосфонатов 44b, где R^a представляет собой алкил, например метил или этил. Фосфонаты 44b α-металлируют in situ, используя подходящее основание и растворитель, такой как NaH, nBuLi или KOtBu в ТГФ (стадия а). Фосфонаты 44b легко получают с использованием, например, реакции Арбузова путем алкилирования арил/гетероарил/гетероциклического галогенида (галогенидом которого являются Cl, Br и иод) коммерчески доступным триалкилфосфитом (например, Chem. Rev. 1984, 84, 577).

Реакции олефинирования обоих типов широко описаны в литературе (например, Current Org. Chem. 2015, 19(9), страница 744; Chem. Rev. 1989, 89(4), 863; Org. React. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411).

Восстановление двойной связи в промежуточных соединениях 45 используя, например, водород в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как EtOAc, МеОН или АсОН, дает соединения 46 (стадия б).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 45 с применением способов, известных в данной области техники (например, группы Boc, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах между 0 С и комнатной температурой, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения R (стадия в).

Если метокси находится среди заместителей А (R⁷, R⁸ или R⁹), деметилирование может привести к гидроксизамещенным промежуточным соединениям S. Для этого требуется реагент, такой как BBr3, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температурах между 0°С и температурой кипения растворителя. Защитная группа Boc также будет отщепляться в условиях реакции, что непосредственно приводит к получению промежуточных соединений S (стадия г).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Т. Промежуточные соединения типа Т, в которых А, В, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе и Х представляет собой азот, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на Схеме 15.

Обработка аминов 47 бром-арилом или бром-гетероарилом 41 в типичных условиях реакции Бухвальда-Хартвига или других металлоорганических перекрстных связей C-N, известных в данной области, приводит к получению промежуточных соединений 48. Обычно для этого требуется подходящая каталитическая система, например, PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ + Xantphos, cataCXium A Pd G2, RuPhos Pd G2, органическое или неорганическое основание, такое как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия в растворителе, таком как Диоксан или толуол. Реакции обычно проводят при повышенных температурах от 70 до 120°С в инертной атмосфере (стадия а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 48 с применением способов, хорошо известных в данной области техники или описанных под Схемой 12, стадии в, позволяет получить промежуточные соединения Т (стадия б).

(в) проведение реакции первого амина формулы 1, где R¹ и R² являются такими, как описано в данном документе, предпочтительно, где R¹ и R² представляет собой водород,

со вторым амином 2, где А, В, L, X, R³ и R⁴ являются такими, как описано в данном документе,

(г) превращение указанного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления предложен способ в соответствии с изобретением, в котором указанное основание представляет собой гидрокарбонат натрия.

В одном варианте осуществления предложен способ в соответствии с изобретением, в котором указанный образующий мочевину реагент выбран из бис(трихлорметил)карбоната, фосгена, трихлорметилхлорформиата, (4-нитрофенил)карбоната и 1,1'-карбонилдиимидазола, предпочтительно, в котором указанный образующий мочевину реагент бис(трихлорметил)карбонат.

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, произведенное в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе.

Ингибирующая MAGL активность

Соединения по данному изобретению являются ингибиторами MAGL. Таким образом, в одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения в способе ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ ингибирования MAGL у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

Профили соединений в отношении ингибирующей MAGL активности получали путем измерения ферментативной активности MAGL после гидролиза 4-нитрофенилацетата, приводящего к получению 4-нитрофенола, который поглощает на 405-412 нм (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Далее по тексту этот анализ сокращенно называется «анализом 4-NPA».

Анализ 4-NPA проводили в 384-луночных аналитических планшетах (черные с прозрачным дном, обеспечивающая несвязывающую поверхность обработка, Corning, реф. 3655) в общем объеме 40 мкл. Разведения соединений делали в 100% ДМСО (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете с этапами 3-кратного разведения для получения конечного диапазона концентрации в анализе от 25 мкМ до 1,7 нМ. 1 мкл разведении соединений (100% ДМСО) добавляли в 19 мкл MAGL (рекомбинантный, дикого типа) в аналитическом буфере (50 мМ Трис (GIBCO, 15567-027), 1 мМ ЭДТК (Fluka, 03690-100 мл)). Планшет встряхивали в течение 1 мин при 2000 об/мин (Variomag Teleshake), а затем инкубировали в течение 15 мин при КТ. Чтобы начать реакцию добавляли 20 мкл 4-нитрофенилацетата (Sigma N-8130) в аналитическом буфере с 6% EtOH. Конечные концентрации в анализе составляли 1 нМ MAGL и 300 мкМ 4-нитрофенилацетата. После встряхивания (1 мин, 2000 об/мин) и 5 мин инкубации при КТ первый раз измеряли поглощение на 405 нм (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Второе измерение проводили после инкубации в течение 80 мин при КТ. По двум измерениям рассчитывали наклон путем вычитания первого измерения из второго.

В альтернативном варианте профили соединений в отношении ингибирующей MAGL активности получали путем определения ферментативной активности, отслеживая гидролиз природного субстрата 2-арахидоноилглицерина, приводящий к получению арахидоновой кислоты, что можно отслеживать с помощью масс-спектрометрии. Далее по тексту этот анализ сокращенно называется «анализом 2-AG».

Анализ 2-AG проводили в 384-луночных аналитических планшетах (РР, Greiner, кат. №784201) в общем объеме 20 мкл. Разведения соединений делали в 100% ДМСО (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете с этапами 3-кратного разведения для получения конечного диапазона концентрации в анализе от 12,5 мкМ до 0,8 пМ. 0,25 мкл разведении соединений (100% ДМСО) добавляли к 9 мкл MAGL в аналитическом буфере (50 мМ Трис (GIBCO, 15567-027), 1 мМ ЭДТК (Fluka, 03690-100 мл), 0,01% (об./об.) Tween. После встряхивания планшет инкубировали в течение 15 мин при КТ. Чтобы начать реакцию добавляли 10 мкл 2-арахидоноилглицерина в аналитическом буфере. Конечные концентрации в анализе составляли 50 пМ MAGL и 8 мкМ 2-арахидоноилглицерина. После встряхивания и 30 мин инкубации при КТ реакцию гасили добавлением 40 мкл ацетонитрила, содержащего 4 мкМ d8-арахидоновой кислоты. Количество арахидоновой кислоты отслеживали с помощью онлайн системы SPE (Agilent Rapidfire) в сочетании с тройным квадрупольным масс-спектрометром (Agilent 6460). Картридж С18 SPE (G9205A) использовали с жидкостными настройками ацетонитрил/вода. Масс-спектрометр работал в режиме отрицательного электрораспыления с отслеживанием переноса массы 303,1 259,1 для арахидоновой кислоты и 311,1 267,0 для d8-арахидоновой кислоты. Активность соединений рассчитывали на основании соотношения интенсивностей [арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота].

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, причем указанные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют 1С₅₀ в отношении ингибирования MAGL менее 25 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 5 мкМ согласно измерению в анализах MAGL, описанном в данном документе.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, имеют значения IC₅₀ (ингибирование MAGL) от 0,000001 мкМ до 25 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от 0,000005 мкМ до 10 мкМ, дополнительные конкретные соединения имеют значения 1С₅₀ от 0,00005 мкМ до 5 мкМ согласно измерению в анализах MAGL, описанном в данном документе.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, причем указанные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют IC₅₀ в отношении MAGL менее 25 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 5 мкМ согласно измерению в анализе, включающем стадии:

а) получение раствора соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в ДМСО;

б) получение раствора MAGL (рекомбинантный, дикого типа) в аналитическом буфере (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота);

в) добавление 1 мкл раствора соединения со стадии а) в 19 мкл раствора MAGL со стадии б);

г) встряхивание смеси в течение 1 мин при 2000 об/мин;

д) инкубация в течение 15 мин при КТ;

е) добавление 20 мкл раствора 4-нитрофенилацетата в аналитическом буфере (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 6% EtOH);

ж) встряхивание смеси в течение 1 мин при 2000 об/мин;

з) инкубация в течение 5 мин при КТ;

и) измерение поглощения смеси на 405 нм первый раз;

к) инкубация в течение дополнительных 80 мин при КТ;

л) измерение поглощения смеси на 405 нм второй раз;

м) вычитание поглощения, измеренного в и), из поглощения, измеренного в л) и расчет наклона поглощения; где:

i) концентрация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира после стадии е) находится в диапазоне от 25 мкМ ло 1,7 нМ;

ii) концентрация MAGL в анализе после стадии е) составляет 1 нМ;

iii) концентрация 4-нитрофенилацетата в анализе после стадии е) составляет 300 мкМ; и

iv) стадии от а) до м) повторяют по меньшей мере 3 раза, каждый раз с разной концентрацией соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Применение соединений по изобретению

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рака у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рака у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии и/или боли у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

Фармацевтические композиции и введение

В одном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). При этом введение также можно осуществлять парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно соединять с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Например, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы, и т.д.

Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы, и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие имеющие терапевтическую ценность вещества.

Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и, конечно, будет подбираться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная подходящей будет дозировка, составляющая от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельные дозы, которые могут составлять, например, одинаковое количество. При этом следует понимать, что приведенный в данном документе верхний предел может быть превышен, если это показано.

Примеры

Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеприведенные примеры. При этом формулу изобретения не следует понимать как ограничивающую объем примеров.

В случае, когда препаративные примеры получены в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделять способами, описанными в данном документе, или способами, известными специалисту в данной области техники, таким как, например, хиральная хроматография (например, хиральная СЖХ) или кристаллизация.

Все образцы реакций и промежуточные соединения получали в атмосфере аргона, если не указано иное.

Способ Α1

Пример 4

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

К раствору ВВ9 (143,7 мг, 284 мкмоль) в АЦН (1,42 мл) добавляли ДИПЭА (110 мг, 149 мкл, 851 мкмоль) и 4-нитрофенил(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (91,1 мг, 284 мкмоль, ВВ2а). Реакционный сосуд подвергали перемешиванию при 80°С в течение 4 часов. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (66,8 мг, 134 мкмоль, 47,3%) в виде белого твердого вещества. МС (ПЭР): m/z=474,3 [М+Н]⁺.

Способ А2

Пример 1

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

К раствору 6-(2-хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетата (1026 мг, 2,31 ммоль, ВВ6) в АЦН (11,5 мл) добавляли ДИПЭА (895 мг, 1,21 мл, 6,92 ммоль) и 4-нитрофенил(4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (816 мг, 2,54 ммоль, ВВ2а). Реакционный сосуд подвергали перемешиванию при 80°С в течение 2,5 ч. Раствор выпаривали. Остаток растворяли в насыщенном водном растворе NaHCO₃ (30 мл) и EtOAc (30 мл) и разделяли слои. Органический слой один раз промывали ынасщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Объединенные водные слои один раз экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические слои один раз промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 40 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc/EtOH 3/1 (70: от 30 до 0: 100) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (841,2 мг, 1,94 ммоль, 84,3%). МС (ИЭР): m/z=424,4 [М+Н]⁺.

Способ A3

Пример 18

рац-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамид

К охлажденной льдом суспензии бис(трихлорметил)карбоната (45,3 мг, 153 мкмоль) и NaHCO₃ (73,3 мг, 873 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли (R)-N-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетат (89,6 мг, 218 мкмоль, получен, как описано в US 20170029390) одной порцией, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Охлаждали на ледяной бане и добавляли рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорид (50 мг, 218 мкмоль, ВВ1) и ДИПЭА (113 мг, 152 мкл, 873 мкмоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду и ДХМ и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент АЦН:вода (содержащий 0,1% муравьиной кислоты) (20: от 80 до 98: 2) с получением необходимого соединения в виде бесцветной смолы (0,025 г; 23,9%). МС (ИЭР): m/z=479,2 [М+Н]⁺.

Способ А4

Пример 22

Круглодонную колбу сушили с помощью теплового фена под HV, снова заполняли аргоном и загружали бис(трихлорметил)карбонатом (39,9 мг, 134 мкмоль) и бикарбонатом натрия (64,5 мг, 768 мкмоль). Для получения суспензии добавляли ДХМ (2 мл). (4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (30 мг, 192 мкмоль) добавяли к суспензии при 0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут при КТ в течение 20 часов. Добавляли ВВ22 (84,6 мг, 192 мкмоль) и ДИПЭА (99,3 мг, 134 мкл, 768 мкмоль). Полученную в результате грязно-белую суспензию перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 0% до 10% МеОН в ДХМ). Фракции объединяли и выпаривали с получением продукта в виде белой пены, 69 мг, выход 70%.

Способ А5

Хиральное разделение стереоизомеров на колонке NR

Два стереоизомера рац-(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-фторбензил)(метил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (Примеры 33 и 34) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Reprosil Chiral NR) с использованием изократической смеси EtOH (содержащей 0,05% NH₄OAc): н-гептан (40: 60). Абсолютная стереохимия изомеров не определена.

Способ А6

Хиральное разделение стереоизомеров на колонке OD

Два стереоизомера рац-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаепиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (Пример 38) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Reprosil Chiral OD) с использованием изократической смеси EtOH (содержащей 0,05% NH₄OAC): н-гептан (40: 60). Абсолютная стереохимия изомеров не определена.

Способ А7

Препаративная ВЭЖХ: Колонка Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, 100 χ 30 мм, время пробега 15 мин, градиент 25-45-60-100% АЦН в воде +0,1% НСООН

Способ А8

Препаративная ВЭЖХ: Колонка YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100×30 мм, время пробега 11 мин, градиент 30-50-60-100% АЦН в воде +0,1% НСООН

Способ А9

Препаративная ВЭЖХ: Колонка Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, 100×30 мм, градиент АЦН в воде +0,1% TEA

Способ А10

Препаративная ВЭЖХ: Колонка YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100×30 мм, время пробега 11 мин, градиент 20-40-60-100% АЦН в воде +0,1% TEA

Способ Α11

Препаративная ВЭЖХ: Колонка YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100×30 мм, время пробега 11 мин, градиент 15-35-50-100% АЦН в воде +0,1% НСООН

Следующие ниже примеры были подготовлены из соответствующих строительных блоков и способов, изложенных в Таблице 2.

Пример 47

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

К суспензии (4aR, 8aS)-6-(6-(4-бромфенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,050 г, 115 мкмоль) и 2-(трифторметил)пирролидин (16 мг, 115 мкмоль) в трет-Бутаноле (1 мл) в атмосфере аргона добавляли XPhos (4,94 мг, 10,4 мкмоль, экв.: 0,09), Pd2 (dba) 3 CHCl₃ (3,57 мг, 3,45 мкмоль) и карбонат цезия (150 мг, 460 мкмоль), и смесь нагревали в микроволновой печи до 100°С в течение 30 минут. Смесь фильтровали, фильтрат выпаривали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градиент ацетонитрил/вода +0,1% ТЭА) с получением необходимого продукта в виде 2,1 мг желтого масла. МС (ИЭР): m/z=493,4 [М+Н]⁺.

Стадия а) 6-(4-бромфенил)-2-азаспиро[3.3]гептан трифторацетат получали по аналогии с ВВ41 из трет-бутил 6-бром-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1 экв.) и 1,4-дибромбензола(2 экв.). МС (ИЭР): m/z=298,1 [М-56-Н]⁺.

Стадия б) (4aR, 8aS-6-(6-(4-бромфенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он синтезировали аналогично общему способу А4 из 6-(4-бромфенил)-2-азаспиро[3.3]гептан трифторацетата и ВВ1а, очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 10% МеОН в ДХМ). МС (ИЭР): m/z=434,2 [М+Н]⁺.

Пример 48

(4aR, 8aS)-6-(6-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

(4aR,8aS)-6-(6-(4-бромфенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (0,050 г, 115 мкмоль), (1-метил-1H-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (14,5 мг, 115 мкмоль), карбонат калия (79,5 мг, 576 мкмоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (6,65 мг, 5,76 мкмоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл)/вода (0,150 мл) в атмосфере аргона, и перемешивали при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь вливали в 10 мл H₂O и экстрагировали EtOAc (2 х 20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, время пробега 15 минут, градиент 15-35-50-100 АЦН в воде + 0,1% НСООН). Продукт получали в виде белого лиофилизированного порошка (15,6 мг, 31%). МС (ИЭР): m/z=436,4 [М+Н]⁺.

Синтез строительных блоков ВВ1а и BB1b

(+)-(4aR,8aS)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

(ВВ1а)

(-)-(4aS,8aR)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

(BB1b)

Энантиомеры рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорида (ВВ1, 500 мг, 2,18 ммоль, ChemBridge Corporation) разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка ReprosilChiral NR), используя изократическую смесь EtOH (содержащий 0,05% NH₄OAc):н-гептан (30: 70).

Первый элюирующийся энантиомер: (+)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (ВВ1а). Желтое твердое вещество (0,150 г; 44,0%). МС (ИЭР): m/z=157,1 [М+Н]⁺.

Второй элюирующийся энантиомер: (-)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он. (BB1b). Желтое твердое вещество (0,152 г; 44,6%). МС (ИЭР): m/z=157,1 [М+Н]⁺.

ВВ2а и BB2b

(+)-4-Нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (ВВ2а)

(-)-4-нитрофенил (4aS,8aR)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-

6(5Н)-карбоксилат (BB2b)

В суспензию рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; дигидрохлоридная соль (4,5 г, 19,6 ммоль, ВВ1) в сухом ДХМ (125 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (6,35 г, 8,58 мл, 49,1 ммоль), а после - 4-нитрофенилкарбонохлоридат (4,35 г, 21,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 2 ч. Неочищенную реакцию разводили ДХМ и переносили в разделительную воронку для экстракции насыщ. водн. раствором Na₂CO₃. Органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO4 и выпаривали до сухости с получением 6,62 г неочищенного рацемического продукта (ВВ2) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный материал непосредственно подвергали хиральному СЖХ-разделению с получением энантиомера BB2b (2,72 г, второй элюирующийся энантиомер) в виде желтого твердого вещества и энантиомера ВВ2а (3,25 г, первый элюирующийся энантиомер) в виде светло-бежевого твердого вещества, но с примесями BB2b. Проводили дополнительное хиральное СЖХ-разделение с получением 2,71 г ВВ2а. МС (ИЭР): m/z=322,2 [М+Н]⁺ для обоих энантиомеров.

ВВ3

(2R,4aR,8aS)-2-Метил-4a,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3-он

В раствор 6-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (изомер А, 1,10 г, 4,26 ммоль) в EtOAc (16 мл) и МеОН (16 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd-C (227 мг, 213 мкмоль) и перемешивали суспензию в атмосфере водорода (баллон) при 1 бар в течение 24 ч. Суспензию фильтровали через тонкий стеклянный фильтр и промывали 20 мл EtOAc в атмосфере инертного газа. Фильтрат выпаривали с получением ВВ4 в виде бесцветного твердого вещества (715 мг). МС (ИЭР): m/z=170,8 [М+Н]⁺. Примечание: Во время восстановления образовался только один энантиомер. Относительная конформация подтверждена протонным ЯМР.

Стадия а) 2-метил-4Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3-он

В раствор 3-аминопиридин-4-ола (2,5 г, 22,7 ммоль) в ДМФА (100 мл) по каплям добавляли 2-хлорпропаноилхлорид (3,03 г, 2,31 мл, 23,8 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 30 мин. После добавления K₂CO₃ (7,84 г, 56,8 ммоль) суспензию нагревали до 100°С (масляная баня) в течение 20 ч. ДМФА удаляли в вакууме, затем добавляли 100 мл ЕЮ Ас и перемешивали при КТ в течение 10 мин, промывали 50 мл Н₂О, 3 раза экстрагировали EtOAc. Органические фазы комбинировали, сушили с MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением 3,72 г 2-метил-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия б) 6-Бензил,-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[4,3-

b][1,4]оксазин-6-ий бромид

Суспензию 2-метил-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (3,72 г, 22,7 ммоль) в ДХМ (32 мл) и МеОН (8 мл) обрабатывали (бромметил)бензолом (4,65 г, 3,23 мл, 27,2 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 60 ч. К образованной суспензии, которую охладили до 0°С, добавляли 20 мл н-гексана, после чего фильтровали осадок. Остаток промывали 15 мл холодного ДХМ/н-гексана с получением соединения в виде грязно-белого твердого вещества (5,2 г). МС (ИЭР): m/z=255 [М+Н]⁺.

Стадия в) (рац)-6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он

В суспензию 6-бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-ий бромида (5,2 г, 15,5 ммоль) в EtOH (38 мл) частями добавляли NaBH₄ (763 мг, 20,2 ммоль) (экзотермически, от 22°С до 30°С, желтая суспензия). После окончания экзотермической реакции смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 60°С в течение 1 ч и при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, разделяли между Н₂О и EtOAc и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали Н₂О, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 120 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 50 до 100 за 30 мин) с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,48 г), которое можно было использовать на следующем этапе без дополнительной очистки.

Стадия г) 6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-

b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OD), используя изократическую смесь EtOH (содержащий 0,05% XH₄OAc):н-гептан (10: 90). Фракции выпаривали с получением необходимых соединений в виде светло-желтых твердых веществ (изомер А, 1,17 г; изомер В, 1,10 г).

ВВ4

рац-(4aS,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он

рац-бензил-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (125 мг, 431 мкмоль) растворяли в МеОН (5 мл). Реакционный раствор дегазировали в вакууме и снова наполняли аргоном. Pd-C (20 мг, 188 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Аргон удаляли из реакционной смеси и снова наполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде бесцветного твердого вещества (62 мг, 92,2%). МС (ИЭР): m/z=157,098 [М+Н]⁺.

Этап а) рац-бензил-(3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемую суспензию рац-бензил-(3S,4S)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (317 мг, 1,27 ммоль, синтезированный в соответствии с патентом US 2011/59118 А1) и ацетата натрия (208 мг, 2,53 ммоль, CAS RN 127-09-3) в смеси ацетона (4 мл)/H₂O (0,5 мл) по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (150 мг, 107 мкл, 1,33 ммоль, CAS RN 79-04-9) в ацетоне (3 мл) между 0-5°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем выпаривали до сухости с получением желтой смолы. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (385 мг, 93%). МС (ИЭР): m /z=325,2 [М-Н]^-.

Стадия б) Бензил рац-(4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4] оксазин-6(5Н)-карбоксилат

В перемешиваемый раствор рац-бензил (3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (385 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) добавляли NaH (67,9 мг, 1,7 ммоль) при 0°С.Смесь оставляли достигать КТ, а затем перемешивали в течение 90 мин в атмосфере аргона. Добавляли Н₂О (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 10 мин при КТ. ТГФ из реакционной смеси удаляли под вакуумом. Остаток обрабатывали ДХМ, а органическую фазу промывали Н₂О и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г колонка с обращенной фазой, градиент 0-100% АЦН в H₂O (содержащий 0,1% МК) с получением необходимого продукта в виде бесцветного твердого вещества (133 мг, 38,9%). МС (ИЭР): m/z=291,3 [М+Н]⁺.

ВВ5

6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 6-(2-хлор-4-трифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1,5065 г, 4,41 ммоль) в ДХМ (22 мл) добавляли ТФУ (4,02 г; 2,72 мл, 35,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,015 г, 4,42 ммоль, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=242,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-(2-хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К раствору 2-хлор-4-фторфенола (756 мг, 562 мкл, 5,16 ммоль, CAS RN 1996-41-4), трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1000 мг, 4,69 ммоль, CAS RN 1147557-97-8) и трифенилфосфина (1,48 г, 5,63 ммоль, CAS RN 603-35-0) в ТГФ (23,4 мл) добавляли ДИАД (1,14 г, 1,09 мл, 5,63 ммоль, CAS RN 2446-83-5) по каплям при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Добавляли трифенилфосфин (738 мг, 2,81 ммоль), а затем ДИАД (569 мг, 547 мкл, 2,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (50 мл) и добавляли EtOAc (30 мл). Фазы разделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения масла оранжевого цвета. Неочищенный продукт иммобилизовали на Isolute и очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г, от 0 до 30% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,51 г, 4,19 ммоль, 89,3%). МС (ИЭР): m/z=286,2 [М-56+Н]⁺.

По аналогии с ВВ5 и ВВ5 стадии а) промежуточные соединения ВВ6 ВВ13 из следующей таблицы получали из коммерчески доступных фенолов.

ВВ14

2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси)-7-азаспиро[3.5]нонан; трифторацетатная соль

К раствору трет-бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (21,3 мг, 52,8 мкмоль) в ДХМ (520 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (48,2 мг, 32,5 мкл, 422 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (23,2 мг, 52,8 мкмоль, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=304,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)-7-азаспиро[3.5]понан-7-карбоксилат

К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)фенола (41 мг, 28,7 мкл, 228 мкмоль, CAS RN 77227-78-2), трет-бутил 2-гидрокси-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (50 мг, 207 мкмоль, CAS RN 240401-28-9) и трифенилфосфина (59,8 мг, 228 мкмоль, CAS RN 603-35-0) в ТГФ (1,04 мл) добавляли ДИАД (46,1 мг, 44,3 мкл, 228 мкмоль, CAS RN 2446-83-5) по каплям, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 23 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Фазы разделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла. Неочищенный продукт иммобилизовали на Isolute и очищали с помощью колоночной хроматографии (12 г, от 0 до 30% EtOAc в н-гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого бесцветного масла (21,3 мг, 50,2 мкмоль, 24,2%). МС (ИЭР): m/z=348,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ15

2-(2-Хлор-4-фторбензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 6-(2-хлор-4-трифторбензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (65,5 мг, 192 мкмоль) в ДХМ (961 мкл) добавляли ТФУ (175 мг; 118 мкл, 1,54 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (116,8 мг, 191 мкмоль, 99,4%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=241,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-(2-хлор-4-фторбензил)-2,б-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата гемиоксалата (50 мг, 204 мкмоль, CAS RN 1041026-71-4) и 2-хлор-4-фторбензальдегида (32,4 мг, 204 мкмоль, CAS RN 84194-36-5) в DCE (1,02 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (64,9 мг, 306 мкмоль, CAS RN 56553-60-7) и смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 часов. Раствор разбавляли EtOAc. Объединенные органические слои промывали водн. насыщ. раствором NaHCO₃. Фазы разделяли и водн. слой экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, фильтровали над MgSO₄ и выпаривали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (65,5 мг, 84,7%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=341,1 [М+Н]⁺.

ВВ16

2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-азаспиро [3.3] гептан; трифторацетатная соль

К раствору трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата (71,0 мг, 190 мкмоль) в ДХМ (948 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (173 мг, 117 мкл, 1,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (119,5 мг, 188 мкмоль, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=275,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата гемиоксалата (50 мг, 204 мкмоль, CAS RN 1041026-71-4) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (39,2 мг, 27,8 мкл, 204 мкмоль, CAS RN 89763-93-9) в DCE (1,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (64,9 мг, 306 мкмоль, С AS RN 56553-60-7) и смесь перемешивали при КТ в течение 19 часов. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водн. насыщ. раствором NaHCO₃ Фазы разделяли, а водн. слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, фильтровали над MgSO₄ и выпаривали до сухости. Остаток иммобилизовали на Isolute и очищали с помощью колоночной хроматографии (4 г, от 0 до 40% 3:1 EtOAc/EtOH в н-гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (71,0 мг, 180 мкмоль, 88,2%). МС (ИЭР): m/z=375,3 [М+Н]⁺.

ВВ17

2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан

К раствору трет-бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (79 мг, 196 мкмоль) в ДХМ (982 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (179 мг, 121 мкл, 1,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и водную фазу снова экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (57,3 мг, 91,7%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=303,3 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (50 мг, 221 мкмоль, CAS RN 896464-16-7) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (42,4 мг, 30,1 мкл, 221 мкмоль, С AS RN 89763-93-9) в DCE (1,1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (70,2 мг, 331 мкмоль, CAS RN 56553-60-7) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водн. насыщ. раствором NaHCO₃. Фазы разделяли, а водн. слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, фильтровали над MgSO₄ и выпаривали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого масла (79,0 мг, 80%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=403,4 [М+Н]⁺.

ВВ18

2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

К раствору трет-бутил 7-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (123 мг, 275 мкмоль) в ДХМ (1,38 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (251 мг, 170 мкл, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и водную фазу снова экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (107,7 мг, 99,7%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=303,3 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 7-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[4.4]понап-2-карбоксилат

К суспензии трет-бутил трет-бутил 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (83,1 мг, 367 мкмоль, CAS RN 236406-49-8) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (70,5 мг, 0,05 мкл, 367 мкмоль, CAS RN 89763-93-9) в DCE (1,1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (117 мг, 550 мкмоль, С AS RN 56553-60-7) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водн. насыщ. раствором NaHCO₃. Фазы разделяли, а водн. слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, фильтровали над MgSO₄ и выпаривали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (123,0 мг, 75%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=403,4 [М+Н]⁺.

ВВ19

2-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро [3.4] октан

К раствору трет-бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (147,6 мг, 361 мкмоль) в ДХМ (1,8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (329 мг, 223 мкл, 2,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и водную фазу снова экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (84,7 мг, 77,3%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=289,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,б-диазаспиро[3.4] октан-6-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (85,6 мг, 403 мкмоль, CAS RN 885270-86-0) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (77,5 мг, 55 мкл, 403 мкмоль, С AS RN 89763-93-9) в DCE (2,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (128 мг, 605 мкмоль, CAS RN 56553-60-7) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водн. насыщ. раствором NaHCO₃. Фазы разделяли, а водн. слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, фильтровали над MgSO₄ и выпаривали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (147,6 мг, 361 мкмоль, выход 89,5%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=389,3 [М+Н]⁺.

ВВ20

2-((2-Хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

К раствору трет-бутил 6-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата (54,7 мг, 140 мкмоль) в ДХМ (700 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (128 мг, 86,3 мкл, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-желтого масла (75,7 мг, 140 мкмоль, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=291,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((2-хлор-4-фторфенил)сулъфонил)-2,б-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата гемиоксалата (50 мг, 204 мкмоль, CAS RN 885270-86-0) добавляли ТЭА (31 мг, 43 мкл, 306 мкмоль), затем 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (58,5 мг, 37 мкл, 255 мкмоль, CAS RN 85958-57-2) и полученный прозрачный раствор перемешивали при КТ в течение 17,5 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и гасили водой. Фазы разделяли, а водн. фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54,7 мг, 65,1%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=335,1 [М+Н]⁺.

ВВ21

2-((2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро [3.3] гептан; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 6-((2-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (67,6 мг, 159 мкмоль) в ДХМ (796 мкл) добавляли ТФУ (145 мг; 98,2 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (90 мг, 99,3%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=325,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((2-фтор-4-(трифторметил)фенил)сулъфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К суспензии трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата гемиоксалата (50 мг, 204 мкмоль, CAS RN 885270-86-0) в ДХМ добавляли ТЭА (31 мг, 42,7 мкл, 306 мкмоль), затем 2-фтор-4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (59 мг, 225 мкмоль, CAS 1177009-38-9) и полученный прозрачный раствор перемешивали при КТ в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и гасили водой. Фазы разделяли, а водн. фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (67,6 мг, 74,1%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=369,2 [М+Н]⁺.

ВВ22

6-[[4,5-бис(Трифторметил)-2-пиридил]окси]-2-азаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

К раствору трет-бутил 6-((4,5-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,334 г, 783 мкмоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли ТФУ (893 мг, 604 мкл, 7,83 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в глубоком вакууме с получением 366 мг необходимого продукта в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=327,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((4,5-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]' гептан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,2 г, 938 мкмоль) в сухом ТГФ (3 мл мл) добавляли 1М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), и мутную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 минут с последующим добавлением 2-хлор-4,5-бис(трифторметил)пиридина (234 мг, 938 мкмоль). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 19 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали водой, органическую фазу собирали, а водную фазу снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане). Необходимый продукт получали в виде белого твердого вещества, 334 мг.МС (ИЭР): m/z=371,2 [М 56+Н]⁺

6-[[5,6-бис(трифторметил)-2-пиридил]окси]-2-азаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

К раствору трет-бутил 6-((5,6-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,376 г, 882 мкмоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли ТФУ (1,01 г, 679 мкл, 8,82 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в глубоком вакууме с получением 398 мг необходимого продукта в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=327,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((5,б-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3] гептан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,2 г, 938 мкмоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли 1М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), и мутную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 минут с последующим добавлением 6-хлор-2,3-бис(трифторметил)пиридина (234 мг, 938 мкмоль). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 19 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали водой, органическую фазу собирали, а водную фазу снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане). Необходимый продукт получали в виде белого твердого вещества, 376 мг. МС (ИЭР): m/z=371,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ24

2-Хлор-4-фтор-N-метил-N-[(311)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил] бензолсульфонамид; гидрохлоридная соль

В 10 мл пробирке трет-бутил (11)-3-((2-хлор-4-фтор-N-метилфенил)сульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (87 мг, 188 мкмоль) растворяли в ДХМ (3,61 мл) и добавляли HCl в 2М диэтиловом эфире (752 мкл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=363,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонамидо)- 1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

В пробирке объемом 20 мл, продутой аргоном, растворяли трет-бутил (R)-3-амино-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (80 мг, 312 мкмоль) в ДХМ (2,67 мл). Добавляли ТЭА (69,5 мг, 687 мкмоль) и 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (75,1 мг, 328 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ/водой, сушили над Na2S04, растворитель удаляли in vacuo и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX, АЦН/вода+0,1% градиент ТЭА). Продукт получали в виде белого твердого вещества (83 мг). МС (ИЭР): m/z=448,9 [М-Н]⁺

Стадия б) трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-4-фтор-N-метилфенил)сулъфопамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил (R)-3-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (110 мг, 245 мкмоль) в ДМФ (2 мл) при 0°С добавляли 60% NaH в минеральном масле (14,7 мг, 368 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, после чего добавляли йодметан (104 мг, 46 мкл, 735 мкмоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа.

Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водный слой трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ ВЭЖХ (колонка Gemini NX, АЦН/вода+0,1% градиент НСООН). Получали 87 мг продукта в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=407,2 [М-56+Н]⁺.

BB25

6-[[5-(Трифторметил)-2-пиридил]окси]-2-азаспиро[3.3]гептан; трифторацетатная соль

трет-бутил 6-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро [3.3]гептан-2-карбоксилат (0,314 г, 876 мкмоль) растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавяли ТФУ (799 мг, 540 мкл, 7,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=259,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3] гептан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,200 г, 938 мкмоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли 1М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), и мутную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 минут с последующим добавлением 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (212 мг, 938 мкмоль). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 19 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали водой, органическую фазу собирали, а водную фазу снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Очистка: Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане). Продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (314 мг). МС (ИЭР): m/z=303,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ26

6-[[4-Метил-3-(трифторметил)фенил]метокси]-2-азаспиро[3.3]гептан трет-Бутил 6-((4-метил-3-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (170 мг, 441 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (302 мг, 204 мкл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 8 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=286,3 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((4-метил-3-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]' гептан-2-карбоксилат

В пробирке на 20 мл в атмосфере аргона растворяли трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (142 мг, 664 мкмоль) в ДМФ (2,5 мл) и охлаждали до 2-4°С. Добавляли NaH (31,9 мг, 797 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Охлаждающую баню удаляли и добавляли 4-(бромметил)-1-метил-2-(трифторметил)бензол (168 мг, 664 мкмоль), затем перемешивали при 22°С в течение 3 часов. Добавляли 3 мл насыщ. раствора NH4C1, экстрагировали водой/EtOAc/насыщ. NaCl, сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (20 г диоксида кремния с гептаном/EtOAc от 0 до 40% за 30 мин при УФ 265 нм). МС (ИЭР): m/z=330,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ27

2-((2-Хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

В пробирке на 10 мл растворяли трет-бутил 2-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (140 мг, 334 мкмоль) в ДХМ (4 мл) и добавляли HCl в 2М диэтиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=319,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 2-((2-хлор-4-фторфенил)сулъфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

В пробирке объемом 20 мл, продутой аргоном, растворяли трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (80 мг, 353 мкмоль) в ДХМ (3,3 мл). Добавляли TEA (78,7 мг, 108 мкл, 778 мкмоль) и 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (89,1 мг, 389 мкмоль), смесь перемешивали 2 часа при КТ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ/водой, органические фракции объединяли и сушили над Na2S04, растворитель удаляли in vacuo, остаток очищали препаративной ВЭЖХ (YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100 × 30 мм, 9 мин. градиент АЦН/вода+0,1% ТЭА). Продукт получали в виде белой пены. МС (ИЭР): m/z=363,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ28

6-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептана 2,2,2-трифторацетат

трет-Бутил 6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро [3.3] гептан -2-карбоксилат (235 мг, 604 мкмоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли ТФУ (344 мг, 232 мкл, 3,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 8 часов и концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом, ЕЕ+Нер). Используется непосредственно для следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=290,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилат

К ледяному раствору трет-бутил 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (250 мг, 1,17 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (51,6 мг, 1,29 ммоль) порциями, и смесь перемешивали при температуре ледяной бани в течение 5 минут с последующим перемешиванием при КТ в течение 40 минут. Раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензилметансульфоната (383 мг, 1,41 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и по каплям добавляли к смеси при КТ. Перемешивание суспензии продолжали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) и EtOAc (20 мл) и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 20 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: от 0 до 50: 40) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (235 мг). МС (ИЭР): m/z=334,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ29

(11)-N-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида гидрохлорид

В 10 мл пробирке трет-бутил (R)-3-((4-(трифторметил)фенил)сульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (63 мг, 136 мкмоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли HCl в 2М диэтиловом эфире (678 мкл, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=365,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил (R)-3-((4-(трифторметил)фенил)сулъфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

В пробирке объемом 20 мл, продутой аргоном, растворяли трет-бутил (R)-3-амино-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (60 мг, 234 мкмоль) в ДХМ (2 мл). Добавляли ТЭА (52,1 мг, 515 мкмоль) и 4-(трифторметил) бензолсульфонилхлорид (68,7 мг, 281 мкмоль), смесь перемешивали 2 часа при КТ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ/водой, органические фракции объединяли и сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли in vacuo, остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, 100 × 30 мм, градиент АЦН/вода+0,1% ТЭА). Продукт получали в виде белого твердого вещества (63 мг). МС (ИЭР): m/z=463,3 [М-Н]⁺

ВВ30

(R)-N-метил-N-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

В пробирке на 10 мл растворяли трет-бутил (R)-3-(N-метилфенилсульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (96 мг, 234 мкмоль) в ДХМ (1 мл) и добавляли HCl в 2М диэтиловом эфире (1,75 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=311,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил (R)-3-(фенилсулъфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

В пробирке объемом 20 мл, продутой аргоном, растворяли трет-бутил (R)-3-амино-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (60 мг, 234 мкмоль) в ДХМ (2 мл). Добавляли ТЭА (52,1 мг, 515 мкмоль) и бензолсульфонилхлорид (49,6 мг, 281 мкмоль), смесь перемешивали 2 часа при КТ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ/водой, органические фракции объединяли и сушили над Na2S04, растворитель удаляли in vacuo, остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, 100 × 30 мм, градиент АЦН/вода+0,1% ТЭА). Продукт получали в виде белого твердого вещества (63 мг). МС (ИЭР): m/z=395,3 [М-H]⁺

Стадия б) трет-Бутил (R)-3-(N-метилфенилсулъфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил (11)-3-(фенилсульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро [4.5]декан-8-карбоксилата (110 мг, 277 мкмоль) в ДМФ (1,2 мл) при 0°С добавляли NaH в минеральном масле 60% (16,6 мг, 416 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, после чего добавляли йодметан (118 мг, 52 мкл, 832 мкмоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄C1, и водный слой трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. (Gemini NX, 12 нм, 5 мкм, колонка 100 × 30 мм, градиент АЦН/вода+0,1% ТЭА). Продукт получали в виде бесцветного масла (96 мг). МС (ИЭР): m/z=355,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ31

(11)-2-Хлор-4-фтор-N-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида гидрохлорид

В пробирке объемом 10 мл трет-бутил (N)-3-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (64 мг, 143 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли 2М HCl в диэтиловом эфире (1070 мкл, 2,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=349,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил (R)-3-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонамидо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

Синтез описан в ВВ24.

ВВ32

(R)-N-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида гидрохлорид

Синтезирован, как описано для ВВ29, начиная с трет-бутил (N)-3-амино-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (60 мг, 234 мкмоль) и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (68,7 мг, 281 мкмоль). Получали 53 мг продукта в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=365,1 [М+Н]⁺.

ВВ33

N-(2-хлор-4-фторбензил)-N-метил-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-амина трифторацетат

К раствору трет-бутил-3-((2-хлор-4-фторбензил)(метил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (0,107 г, 259 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (236 мг, 160 мкл, 2,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (111 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=313,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 3-((2-хлор-4-фторбепзил)амипо)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-амино-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (0,5 г, 1,95 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензальдегида (309 мг, 1,95 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (613 мг, 9,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Для обработки реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением 231 мг продукта в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=399,2 [М+Н]⁺.

Стадия б) трет-Бутил 3-((2-хлор-4-фторбепзил)(метил)амипо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

К раствору трет-бутил 3-((2-хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (0,100 г, 251 мкмоль) в ДМФ (1,5 мл) при 0°С добавляли 60% NaH в минеральном масле (15 мг, 376 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, затем добавляли йодметан (107 мг, 47 мкл, 752 мкмоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водный слой трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде желтого масла (104 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=413,4 [М+Н]⁺.

N-(2-хлор-4-фторбензил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-амина трифторацетат

К раствору трет-бутил 3-((2-хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (0,088 г, 221 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (201 мг, 136 мкл, 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (91 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия а) трет-Бутил 3-((2-хлор-4-фторбепзил)амипо)-1-окса-8-азаспиро[4.5] декан-8-карбоксилат

трет-Бутил 3-((2-хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат синтезировали как описано для ВВ33.

ВВ35

2-((4-(Трифторметил)фенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

В 10 мл пробирке растворяли трет-бутил 2-((4-(трифторметил) фенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5] нонан-7-карбоксилат (124 мг, 285 мкмоль) в ДХМ (4 мл) и добавляли HCl в диэтиловом эфире 2М (856 мкл, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, продукт получали в виде белого твердого вещества (105 мг) и использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): m/z=335,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 2-((4-(трифторметил)фенил)сулъфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

В пробирке объемом 20 мл, продутой аргоном, растворяли трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (80 мг, 353 мкмоль, Экв.: 1) в ДХМ (3,3 мл). Добавляли ТЭА (78,7 мг, 108 мкл, 778 мкмоль) и 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (95,1 мг, 389 мкмоль), смесь перемешивали 2 часа при КТ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ/водой, органические фракции объединяли и сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли in vacuo, остаток очищали препаративной ВЭЖХ (YMC-Triart С18, 12 нм, 5 мкм, 100 × 30 мм, 9 мин. градиент АЦН/вода+0,1% ТЭА). Продукт получали в виде белой пены. МС (ИЭР): m/z=379,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ36

2-(Фенилсульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

ВВ36 получали из трет-бутил 2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (80 мг, 353 мкмоль) и бензолсульфонилхлорида (74,9 мг, 424 мкмоль), как описано для ВВ35. МС (ИЭР): m/z=267,2 [М+Н]⁺.

ВВ37

2-(2,4-Дифторфенокси)-7-азаспиро[3.5]нонана трифторацетат

К раствору трет-бутил 2-(2,4-дифторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (510 мг, 1,44 ммоль) в ДХМ (3 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (823 мг, 556 мкл, 7,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (510 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=254.2 [М+Н]⁺

Стадия а) трет-бутил 2-(2,4-дифторфепокси)-7-азаспиро[3.5]понан-7-карбоксилат

В 25 мл четырехгорлой колбе для сульфирования в атмосфере аргона растворяли трет-бутил 2-гидрокси-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (401 мг, 1,66 ммоль, С AS RN 240401-28-9) в ТГФ (6 мл), добавляли 2,4-дифторфенол (216 мг, 159 мкл, 1,66 ммоль) и трифенилфосфин (479 мг, 1,83 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали при КТ в течение 5, затем охлаждали до 0-2°С и медленно добавляли ДЭАД (318 мг, 289 мкл, 1,83 ммоль) в течение 10 минут, перемешивание продолжали в течение 1 часа при 2-4°С, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли 20 мл диэтилового эфира, смесь промывали водой, 1 М NaOH и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 40% EtOAc в гептане) с получением 511 мг продукта в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=298,3 [М-56+Н]⁺.

ВВ38

2-(2-Хлор-4-фторфенокси)-7-азаспиро[3.5]нонана трифторацетат

8838 получали из трет-бутил 2-гидрокси-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (412 мг, 1,71 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенола (250 mMrg, 1,71 ммоль), как описано для ВВ37. МС (ИЭР): m/z=270,2 [М+Н]⁺.

ВВ39

6-[[2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси] метил]-2-азаспиро [3.3] гептана трифторацетат

8839 получали по аналогии с ВВ37 из трет-бутил-6-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенокси] метил]-2-азаспиро [3.3] гептан-2-карбоксилата и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=290,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-Бутил 6-[[2-фтор-4-(трифторметил)фепокси] метил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат.Соединение получали аналогично примеру 37, стадия а, из трет-бутил 6-(гидроксиметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (CAS RN 1363381-93-4) и 2-фтор-4-(трифторметил)фенола (CAS RN 77227-78-2). Бесцветное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=334,1 [М-56-Н]⁺.

6-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-6-(трифторметил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

ВВ40 получали по аналогии ВВ25 из трет-бутил 6-гидрокси-6-(трифторметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (CAS 1251923-04-2) и 1-(бромметил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензола. МС (ИЭР): m/z=358,1 [М-56-Н]⁺.

ВВ41

6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

В раствор трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,151 г, 420 мкмоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (240 мг, 162 мкл, 2,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа и затем концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом), с получением 143 мг бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=260,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат Во флакон на 20 мл, оборудованный мешалкой, добавляли фотокатализатор (Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆ (6,09 мг, 5,43 мкмоль), 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензол (198 мг, 137 мкл, 815 мкмоль), трет-бутил 6-бром-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (0,150 г, 543 мкмоль), трис(триметилсилил)силан (135 мг, 168 мкл, 543 мкмоль) и безводный карбонат натрия (115 мг, 1,09 ммоль). Сосуд герметично закрывали и помещали в атмосферу аргона перед добавлением ДМЭ (3 мл). В отдельный флакон добавляли комплекс хлорида никеля (II) с диметиловым эфиром этиленгликоля (1,19 мг, 5,43 мкмоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (1,46 мг, 5,43 мкмоль). Флакон с предкатализатором герметично закрывали, продували аргоном, затем к нему добавляли ДМЭ (2 мл). Флакон с предкатализатором обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, после чего 1 мл (0,5 мол.% катализатора, 0,005 экв.) вводили шприцом в реакционный сосуд. Раствор дегазировали барботированием аргона.

Реакционную смесь перемешивали и облучали лампой 420 нм в течение 5 часов. Реакцию гасили выдерживанием на воздухе и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50 г, от 0% до 20% EtOAc в гептане), с получением 151 мг (выход 77%, не чистый на основании ЯМР) бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z=304,2 [М-56-Н]⁺.

ВВ42

6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

В раствор трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,102 г, 273 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (156 мг, 105 мкл, 1,37 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часа и затем концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом), с получением 108 мг бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=274,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) (2-фтор-4-(трифторметил)бензил)трифенилфосфония бромид в атмосфере аргона трифенилфосфин (1,02 г, 3,89 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 1-(бромметил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензол (1 г, 3,89 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Суспензии давали остыть до КТ. Добавляли 100 мл МТБЭ и перемешивали при КТ в течение 30 минут. Твердое вещество фильтровали и промывали МТБЭ. Твердое вещество сушили под HV, продукт использовали непосредственно на следующей стадии. Белое твердое вещество, 2,02 г (98%). МС (ИЭР): m/z=439,2 [М+Н]⁺.

Стадия б) трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензилиден)-2-азаспиро[3.3]гептап-2-карбоксилат В атмосфере аргона при -78°С (2-фтор-4-(трифторметил)бензил)трифенилфосфония бромид (0,5 г, 963 мкмоль) растворяли в сухом ТГФ (5 мл) и добавляли LiHMDS (1,93 мл, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Затем при комнатной температуре добавляли трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (407 мг, 1,93 ммоль) и смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Добавляли МТБЭ и отфильтровывали осадок (Трифенилфосфиноксид). Фильтрат концентрировали и очищали напрямую. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 80% EtOAc в гептане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (119 мг, 33%). МС (ИЭР): m/z=316,2 [М-56+Н]⁺.

Стадия в) трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат трет-бутил 6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензилиден)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (0.119 г, 320 мкмоль) растворяли в этилацетате (2,5 мл). Колбу продували и снова заполняли аргоном (3х). Добавляли Pd-C (34,1 мг, 32 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Нг (баллон) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывали EtOAc и сушили в вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла (108 мг, 90%). МС (ИЭР): m/z=318,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ43

6-(2-хлор-4-фторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

ВВ43 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола. МС (ИЭР): m/z=240,1 [М+Н]⁺.

ВВ44

6-(2,4-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

ВВ44 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2,4-дифторбензола. МС (ИЭР): m/z=224,1 [М+Н]⁺.

ВВ45

6-(2-метокси-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро [3.3] гептан трифторацетата

ВВ45 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2-метокси-4-(трифторметил)бензола. МС (ИЭР): m/z=286,2 [М+Н]⁺.

ВВ46

6-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

ВВ46 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2-фтор-6-(трифторметил)бензола. МС (ИЭР): m/z=274,2 [М+Н]⁺.

ВВ47

6-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

ВВ47 получали из трет-бутил 6-(гидроксиметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (300 мг, 1,32 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенола (193 мг, 1,32 ммоль), как описано для ВВ37. МС (ИЭР): m/z=256,1 [М+Н]⁺.

2-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3] гептана трифторацетат

К раствору трет-бутил 6-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-

диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (230 мг, 672 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (306 мг, 207 мкл, 2,69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и затем концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом), с получением 245 мг бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=243,2 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил 6-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептап-2-карбоксилат В колбу добавляли: 1-бром-3-(трифторметил)бензол (170 мг, 104 мкл, 756 мкмоль), трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (165 мг, 831 мкмоль), Cs₂CO₃ (492 мг, 1,51 ммоль) и 1,4-диоксана (4 мл), суспензию барботировали N2 в течение 5 минут и добавляли Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) (RuPhos Pd G2, 29,3 мг, 37,8 мкмоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли 10 мл ЕА и фильтровали через целит, фильтрат концентрировали с получением желтого масла. Затем ее очищали над 20 г диоксида кремния с помощью гептана/ЕА 0-40%, фракции продукта концентрировали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (233 мг, 90%). МС (ИЭР): m/z=343,2 [М+Н]⁺.

ВВ49

2-(4-изопропоксифенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептана 2,2,2-трифторацетат

ВВ49 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-бромо-4-изопропоксибензола.

Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 4 часов. МС (ИЭР): m/z=233,2 [М+Н]⁺.

ВВ50

1-(4-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)фенил)пирролидин-2-она 2,2,2-трифторацетат

8850 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и 1-(4-бромфенил)пирролидин-2-она. Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. МС (ИЭР): m/z=272,3 [М+Н]⁺.

ВВ51

2-(4-метокси-3-метилфенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октана трифторацетат

8851 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и 4-бромо-1-метокси-2-метилбензола. Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. МС (ИЭР): m/z=233,2 [М+Н]⁺.

ВВ52

2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октана трифторацетат

8852 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и 4-бромо- 1-хлор-2-(трифторметил)бензола. Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. МС (ИЭР): m/z=291,1 [М+Н]⁺.

ВВ53

2-(2-фторпиридин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октана дигидрохлорид

8853 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и 4-бромо-2-фторпиридина. Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. Снятие защиты достигалось с использованием 2М HCl в диэтиловом эфире (16 часов, КТ). МС (ИЭР): m/z=208,2 [М+Н]⁺.

ВВ54

2-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептана трифторацетат

8854 получали аналогично ВВ48, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и 4-бромо-2-фторпиридина. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 4 часов. МС (ИЭР): m/z=311,4 [М+Н]⁺.

ВВ55

2-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро [3.3] гептана 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 6-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (269 мг, 634 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (434 мг, 293 мкл, 3,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов и затем концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом), с получением 264 мг белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=325,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил 6-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сулъфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат В 20 мл стеклянной пробирке в атмосфере аргона перемешивали трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (190 мг, 958 мкмоль) в ДХМ (3 мл) и ТЭА (145 мг, 200 мкл, 1,44 ммоль) в течение 5 минут при КТ, затем добавляли 4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (315 мг, 1,2 ммоль) (слабо экзотермическая реакция) и перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли 10 мл ДХМ и силикагель, растворитель удаляли в вакууме и выполняли хроматографию на 20 г диоксида кремния с гептаном/ЕА (от 0 до 50% за 35 минут) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (269 мг, 66%). МС (ИЭР): m/z=369,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ56

6-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

В раствор трет-бутил 6-(2-хлор-4-(трифторфенил)сульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (209 мг, 536 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (306 мг, 207 мкл, 2,68 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. и затем концентрировали in vacuo (азеотроп с толуолом), добавляли 5 мл диэтилового эфира и суспензию помещали в ультразвуковую баню, фильтрация давала необходимый продукт в виде белого твердого вещества (195 мг, 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=290,1 [М+Н]⁺.

Стадия а) трет-бутил 6-((2-хлор-4-фторфенил)сулъфопил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат В стеклянной пробирке на 20 мл трет-бутил 6-((метилсульфонил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (538 мг, 1,84 ммоль), 2-хлор-4-фторбензолтиол (250 мг, 1,54 ммоль) и K₂CO₃ (425 мг, 3,07 ммоль) растворяли в ДМФ (7 мл) в атмосфере аргона. Суспензию нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), дважды промывали водой (40 мл), затем солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали над 50 г диоксида кремния с помощью гептана/ЕА от 0 до 40% за 40 минут, после удаления растворителя в вакууме получали продукт в виде бесцветного вязкого масла (218 мг, 38%). МС (ИЭР): m/z=302,1 [М-56+Н]⁺.

Стадия б) трет-бутил 6-((2-хлор-4-фторфенил)сулъфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

В 25 мл стеклянной пробирке в атмосфере аргона растворяли трет-бутил 6-((2-хлор-4-фторфенил)тио)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (218 мг, 609 мкмоль) в ДХМ (8 мл), mCPBA (315 мг, 1,28 ммоль) добавляли порциями при 10-12°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 10 мл ДХМ, органическую фазу промывали 5% NaHCO₂, водой и солевым раствором, сушили MgSO₄ и растворитель удаляли в условиях вакуума. Хроматография на 20 г диоксида кремния с гептаном/ЕА (от 0 до 50%) обеспечивала получение 209 мг (88%) продукта в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=334,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ57

2-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро [3.3] гептана трифторацетат

ВВ57 получали аналогично ВВ55, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 3-хлор-4-(трифторметил)бензолсульфонил хлорида. МС (ИЭР): m/z=341,0 [М+Н]⁺.

ВВ58

2-((2,4-бис(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептана трифторацетат

8858 получали аналогично ВВ55, начиная с трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонил хлорида. МС (ИЭР): m/z=419,1 [М+Н]⁺.

ВВ59

6-(2,6-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

8859 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2,6-дифтор-бензола. МС (ИЭР): m/z=224,1 [М+Н]⁺.

ВВ60

6-(2-фтор-6-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

8860 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2-фтор-6-метоксибензола. МС (ИЭР): m/z=236,2 [М+Н]⁺.

ВВ61

6-(2-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептана трифторацетат

8861 получали аналогично ВВ42, начиная с трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата и 1-(бромметил)-2-метоксибензола. МС (ИЭР): m/z=218,2 [М+Н]⁺.

ВВ62

2-((2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-3-фторфенол

В круглодонной колбе объемом 10 мл объединяли трет-бутил 6-(2-фтор-6-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (0,050 г, 149 мкмоль) с ДХМ (1 мл) с получением бесцветного раствора. BBr₃ (37,3 мг, 14,1 мкл, 149 мкмоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. BBr₃ (37,3 мг, 14,1 мкл, 149 мкмоль) добавляли снова и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc/ТГФ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. МС (ИЭР): m/z=222,2 [М+Н]⁺.

ВВ63

2-((2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенол

ВВ61 получали аналогично ВВ62, начиная с трет-бутил 6-(2-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата. МС (ИЭР): m/z=204,2 [М+Н]⁺.

Реферат патента 2023 года НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), где А, В, L, X, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как указано в формуле изобретения, а также к способу их получения и фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. Соединения обладают ингибиторной активностью в отношении моноацилглицеринлипазы (MAGL). 4 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 табл., 74 пр.

Формула изобретения RU 2 809 257 C2

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)_n-N(С_1-6-алкил)-, -(CH₂)_n-NH-, -(СН₂)_n-O-, -O-(СН₂)р-, -SO₂-N(C_1-6-алкил)-, -SO₂NH-, -(CH₂)_n-,-SO₂-; и

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) 5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -(CH₂)_n-, -CHR⁶-, -SO₂-; и

А представляет собой:

(i) C_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(iii) X представляет собой N;

L представляет собой С_1-6-алкоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

X является таким, как определено выше;

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y² представляет собой -СН₂- или -CH₂O-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или галоген-С_1-6-алкил;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил;

каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо представляет собой водород, гидрокси, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С^1-6-алкокси, SF₅ или группу ;

С представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, или 3-14-членный гетероциклил, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой N;

каждый из R^C1, R^C2 и R^C3 независимо представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, оксо;

n в каждом случае независимо равно 0 или 1;

р в каждом случае независимо равно 1 или 2.

2. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой водород.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, гидрокси, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅ или группу ; где:

R^C1 представляет собой С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил или оксо;

R^C2 и R^C3 оба представляют собой водород.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси или SF₅.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси, трифторметокси или SF₅.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил или галоген.

11. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород, галоген-С_1-6-алкил или галоген.

12. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой водород, CF₃, хлор или фтор.

13. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁹ представляет собой водород.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой галоген или галоген-С_1-6-алкил.

15. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил.

16. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой CF₃.

17. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил.

18. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или CF₃.

19. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой водород.

20. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил или пиридил.

21. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)_n-N(С_1-6-алкил)-, -(CH₂)_n-NH-, -(СН₂)_n-O-, -ОСН₂-, -СН₂-, SO₂-, -SO₂-N(C_1-6-алкил)- или -SO₂-NH-;

n равно 0 или 1; и

R⁵ является таким, как определено в п. 1.

22. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -CH₂O-, -О-, -ОСН₂-, -СН₂- или -SO₂-n(С_1-6-алкил)-; и

R⁵ является таким, как определено в п. 1.

23. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой ковалентную связь, -CH₂O-, -О-, -ОСН₂-, -СН₂- или -SO₂-N(метил)-; и

R⁵ является таким, как определено в п. 1.

24. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂-, -CHR⁶- или -SO₂-; и

R⁶ является таким, как определено в п. 1.

25. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N; и

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-.

26. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

; где:

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I).

27. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(i) X представляет собой C-R⁵;

А представляет собой:

(i) С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой ковалентную связь, -СН₂-, -CHR⁶- или -SO₂-; и

А представляет собой С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(iii) X представляет собой N;

L представляет собой С_1-6-алкоксикарбонил; и

А отсутствует;

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y² представляет собой -СН₂- или -CH₂O-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой С_6-14-арил;

R⁷ представляет собой водород, гидрокси, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси, SF₅ или группу ;

R⁸ представляет собой водород, С_1-6-алкокси, галоген- С_1-6-алкил или галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген или С_1-6-алкил;

R¹¹ представляет собой водород или галоген- С_1-6-алкил;

R^C1 представляет собой С_1-6-алкил, галоген- С_1-6-алкил или оксо;

R^C2 и R^C3 оба представляют собой водород; и

28. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -CH₂O-, -ОСН₂-, -О-, -СН₂- или -SO₂-N(С_1-6-алкил)-; и

А представляет собой:

(i) C_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-; и

А представляет собой С_6-14-арил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, имеющий формулу (II):

где:

Y¹ представляет собой -СН₂-;

Y² представляет собой -СН₂- или -CH₂O-;

каждый из Y³ и Y⁴ независимо представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой 1 или 2;

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси или SF₅;

R⁸ представляет собой водород, галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил; и

R¹¹ представляет собой водород или галоген-С_1-6-алкил.

29. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(i) X представляет собой C-R⁵;

L представляет собой -CH₂O-, -ОСН₂-, -О-, -СН₂- или -SO₂-N(метил)-; и

А представляет собой:

(i) фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

(ii) пиридил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²; или

(ii) X представляет собой N;

L представляет собой -СН₂- или -SO₂-; и

А представляет собой фенил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹; или

В представляет собой бициклический спироцикл, выбранный из группы, состоящей из:

, где:

волнистая линия указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к L в формуле (I); и

звездочка указывает точку присоединения бициклического спироцикла В к остальной части формулы (I);

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ и R¹² представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, CF₃, метил, метокси, трифторметокси или SF₅;

R⁸ представляет собой водород, CF₃, хлор или фтор;

R¹⁰ представляет собой CF₃; и

R¹¹ представляет собой водород или CF₃.

30. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-(трифторметокси)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-метокси-5-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-хлор-2-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(7-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

рац-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

рац-(4aR,8aS)-6-(2-бензгидрил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-6-(4-((4-фторфенил)сульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-бис(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

2-хлор-4-фтор-N-метил-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

(4aR,8aS)-6-(6-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-метил-3-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-((2-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;

N-метил-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

2-хлор-4-фтор-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)бензолсульфонамида;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-фторбензил)(метил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-фторбензил)амино)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(фенилсульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

рац-трет-бутил-6-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-гидроксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-гидроксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-6-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(пентафтор-I6-сульфанил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-метокси-4-(трифторметил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(3-(трифторметил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-изопропоксифенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-изопропоксифенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-метокси-3-метилфенил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-фтор-2-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; и

(4aR,8aS)-6-(6-(2-метоксибензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она.

31. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-29 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-хлор-4-фторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(трифторметил)фенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторфенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-дифторбензил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она.

32. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-31 или их фармацевтически приемлемых солей, включающий:

(а) проведение реакции первого амина формулы 1, где R¹ и R² являются такими, как описано в любом из пп. 1-31,

со вторым амином 2, где А, В, L, X, R³ и R⁴ являются такими, как описано в любом из пп. 1-31

(б) превращение указанного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.

33. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-31, причем указанное соединение формулы (I) имеет IC₅₀ в отношении моноацилглицеринлипазы ниже 10 мкМ.

34. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении моноацилглицеринлипазы, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-31 и 33 и терапевтически инертный носитель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2809257C2

WO 2017087858 A1, 26.05.2017
EP 3279191 A1, 07.02.2018
EA 200600294 A1, 25.08.2006
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ СМАЗЫВАНИЯ ПУТЕВЫХ РЕЛЬСОВ НА КРИВОЛИНЕЙНЫХ УЧАСТКАХ ПУТИ	1928	Николаев И.К.	SU18521A1

RU 2 809 257 C2

Авторы

Кун, Бернд

Гретер, Уве

Хорнспергер, Бенуа

Рихтер, Ханс

Кролл, Карстен

Грёбке Цбинден, Катрин

О'Хара, Фионн

Ромбах, Дидье

Луц, Мариус Даниэль Ринальдо

Даты

2023-12-08—Публикация

2019-11-20—Подача

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ	2019	Белл, Чарльз Бенц, Йёрг Гобби, Лука Гретер, Уве Грёбке Цбинден, Катрин Хорнспергер, Бенуа Коцер, Бюлент Кролл, Карстен Кун, Бернд Луц, Мариус Даниэль Ринальдо О Хара, Фионн Рихтер, Ханс Риттер, Мартин Ромбах, Дидье Куратли, Мартин	RU2769507C1
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ	2019	Анзельм, Лилли Бенц, Йёрг Гретер, Уве Грёбке Цбинден, Катрин Хеер, Доминик Хорнспергер, Бенуа Кролл, Карстен Кун, Бернд О Хара, Фионн Рихтер, Ханс	RU2801190C2
ИНГИБИТОРЫ ОКСАЗИНМОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ (MAGL)	2019	Белл, Чарльз Бенц, Йёрг Гобби, Лука Гретер, Уве Грёбке Цбинден, Катрин Хансен, Деннис Жюль Хорнспергер, Бенуа Коцер, Бюлент Кролл, Карстен Кун, Бернд О'Хара, Фионн Рихтер, Ханс Риттер, Мартин Цутия, Сатоси Чэнь, Жуй	RU2794334C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОСТОГО ЭФИРА ИЗОКСАЗОЛИЛА В КАЧЕСТВЕ ПАМ ГАМК A АЛЬФА5	2019	Чечере, Джузеппе Грёбке Цбинден, Катрин Эрнандес, Мария-Клеменсия Кнуст, Хеннер Коблет, Андреас Оливарес Моралес, Андрес Мигель Патини-Адам, Анжелик Пинар, Эмманюэль Рунц-Шмитт, Валери Стейнер, Сандра	RU2800160C2
ОКТАГИДРО КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АЗАДЕКАЛИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА	2014	Хант Хейзел Уолтерс Иан Гурдет Бенуа	RU2674983C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА	2015	Охтаке Окамото Наоки Оно Касиваги Хиротака Кимбара Атсуси Харада Такео Хори Нобуюки Мурата Татибана Кадзутака Танака Сота Номура Кенити Иде Мицуаки Мидзугути Эйсаку Итида Ясухиро Охтомо Суити Хориба Наоси	RU2740008C2
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2020	Крегг, Джеймс Джозеф Бакл, Андреас Аай, Наинг Тамбо-Онг, Арлин А. Колтун, Елена С. Джилл, Эдриан Лиам Томпсон, Северин Глидт, Мика Дж.	RU2811612C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА	2015	Охтаке Окамото Наоки Оно Касиваги Хиротака Кимбара Атсуси Харада Такео Хори Нобуюки Мурата Татибана Кадзутака Танака Сота Номура Кенити Иде Мицуаки Мидзугути Эйсаку Итида Ясухиро Охтомо Суити Хориба Наоси	RU2811864C1
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРИДИНЫ И АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СИРТУИНА	2010	Нг Пуи Йи Блум Чарльз Макферсон Лорен Перни Роберт Б. Ву Чи Б. Ахмед Мохаммед Махмуд Диш Джереми С.	RU2550821C2
ИНГИБИТОРЫ УРИДИН-5-ДИФОСФАТ (UDP) ГЛИКОЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Лим, Сунгтаек Баркер Мл., Роберт Х. Кромвелл, Мэри А. Макино, Элина Херт, Брэдфорд Цзян, Джон Маниар, Сачин Мансон, Марк Чои, Йонг-Ми Тхурайратнам, Сукантхини Мьюсик, Квон Йон Прайбиш, Джеймс Ангеластро, Майкл	RU2810928C2

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 C07D519/00 A61K31/5365 A61P25/28 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2809257C2

Похожие патенты RU2809257C2

Реферат патента 2023 года НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 809 257 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2809257C2

RU 2 809 257 C2