Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 801 190

(13)

(51)

МПК

C07D498/04(2006-01-01)

A61K31/5365(2006-01-01)

A61P25/00(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

A61P29/00(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2021105534, 2019-08-12

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-08-12

(22)

дата подачи заявки

2019-08-12

(45)

опубликовано

2023-08-03

(72)

авторы

Анзельм, ЛиллиБенц, ЙёргГретер, УвеГрёбке Цбинден, КатринХеер, ДоминикХорнспергер, БенуаКролл, КарстенКун, БерндО Хара, ФионнРихтер, Ханс

(73)

патентообладатели

Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

EP 3279191 A1, 07.02.2018Patel Jayendra Zet alLoratadine analogues as MAGL inhibitorsBioorganic & medicinal chemistry letters, 2015, vol.25, no.7, p.1436-1442Jae Won Chang et alHighly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substratesChemistry & biology,

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P25/00 A61P25/28 A61P29/00 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2801190C2

Область техники изобретения

Данное изобретение относится к органическим соединениям, применимым для терапии или профилактики у млекопитающих и, в частности, к ингибиторам моноацилглицеринлипазы (MAGL, англ. «monoacylglycerol lipase») для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака, психических расстройств, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени и/или депрессии у млекопитающего.

Уровень техники

Эндоканнабиноиды (ЭК) представляют собой сигнальные липиды, биологическое действие которых осуществляется посредством взаимодействия с каннабиноидными рецепторами (CBR, англ. «cannabinoid receptors») CB1 и СВ2. Они модулируют многие физиологические процессы, включая нейровоспаление, нейродегенерацию и регенерацию тканей (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). В головном мозге основной эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин (2-AG), вырабатывается диациглицеринлипазами (DAGL, англ. «diacyglycerol lipase») и гидролизуется моноацилглицеринлипазой, MAGL. MAGL гидролизует 85% 2-AG; оставшиеся 15% гидролизуются ABHD6 и ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL экспрессируется по всему головному мозгу и в большинстве клеток головного мозга, включая нейроны, астроциты, олигодендроциты и клетки микроглии (Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). Гидролиз 2-AG приводит к образованию арахидоновой кислоты (АА), предшественницы простогландинов (PG) и лейкотриенов (LT). Окислительный метаболизм АА повышен в воспаленных тканях. Существует два основных ферментативных пути оксигенации арахидоновой кислоты, вовлеченных в воспалительные процессы - циклооксигеназа, продуктом которой являются PG, и 5-липоксигеназа, продуктом которой являются LT. Одним из наиболее важных продуктов циклооксигеназы, образуемых во время воспаления, является PGE2.

Эти продукты были обнаружены во всех местах воспаления, например, в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих нейродегенеративными расстройствами, и считается, что они участвуют в воспалительном ответе и прогрессировании заболевания. Мыши с отсутствием MAGL (Mgll-/-) демонстрируют сильно сниженную активность 2-АС-гидролазы и повышенные уровни 2-AG в нервной системе, тогда как другие арахидоноил-содержащие виды фосфолипидов и нейтральных липидов, включая анандамид (АЕА), а также другие свободные жирные кислоты, остаются неизменными. И наоборот, уровни АА и полученных из АА простагландинов и других эйкозаноидов, включая простагландин Е2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) и тромбоксан В2 (ТХВ2), сильно снижены. Ферменты фосфолипазы A₂ (PLA₂) рассматривали как основной источник АА, но мыши с дефицитом cPLA2 имеют не измененные уровни АА в головном мозге, подтверждая ключевую роль MAGL в головном мозге для выработки АА и регуляции воспалительных процессов в головном мозге.

Нейровоспаление является распространенной характеристикой патологических изменений при заболеваниях головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, нейродегенеративные заболевания (например, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, травматическое повреждение головного мозга, нейротоксичность, инсульт, эпилепсия и психические расстройства, такие как тревожность и мигрень). В головном мозге выработки эйкозаноидов и простагландинов регулирует процесс нейровоспаления. Провоспалительный агент липополисахарид (ЛПС) приводит к резкому, зависимому от времени повышению эйкозаноидов в головном мозге, которые существенно снижены у мышей Mgll-/-. Обработка ЛПС также индуцирует повсеместное повышение уровней провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1-а (IL-1-a), IL-1b, IL-6 и фактор некроза опухоли a (TNF-а), которые ограничены у мышей Mgll-/-.

Нейровоспаление характеризуется активацией клеток врожденного иммунитета центральной нервной системы, микроглии и астроцитов. Сообщалось, что противовоспалительные лекарственные препараты могут подавлять в доклинических моделях активацию клеток глии и прогрессирование заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Также важно, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL также блокирует индуцированную ЛПС активацию клеток микроглии в головном мозге (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Кроме того, было показано, что генетическое и/или фармакологическое нарушение активности MAGL продемонстрировало защитные свойства в нескольких животных моделях нейродегенерации, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Например, необратимый ингибитор MAGL широко использовали в доклинических моделях нейровоспаления и нейродегенерации (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Системная инъекция такого ингибитора воспроизводит фенотип мышей Mgll-/- в головном мозге, включая повышение уровней 2-AG, снижение уровней АА и связанную с этим выработку эйкозаноидов, а также предотвращение выработки цитокинов и активации микроглии после ЛПС-индуцированного нейровоспаления (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), что вместе подтверждает, что MAGL является поддающейся воздействию лекарственных препаратов мишенью.

Вследствие генетического и/или фармакологического нарушения активности MAGL эндогенные уровни естественного субстрата MAGL в головном мозге, 2-AG, повышаются. Сообщалось, что 2-AG демонстрировал благоприятное воздействие при боли наряду, например, с антиноцицептивным воздействием у мышей (Ignatowska-Jankowska В. et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 2015, 353, 424.) и при психических расстройствах, таких как депрессия, в моделях хронического стресса (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Кроме того, олигодендроциты (OL), миелинизирующие клетки центральной нервной системы, и их предшественники (ОРС) экспрессируют на своих мембранах каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). 2-AG является эндогенным лигандом рецепторов СВ1 и СВ2. Сообщалось, что как каннабиноиды, так и фармакологическое ингибирование MAGL ослабляют восприимчивость OL и ОРС к эксайтотоксическим стрессам и, следовательно, могут иметь нейропротекторные свойства (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Кроме того, фармакологическое ингибирование MAGL повышает количество миелинизирующих OL в головном мозге мышей, что позволяет предположить, что ингибирование MAGL может стимулировать дифференцировку ОРС в миелинизирующих OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Также было показано, что ингибирование MAGL также стимулирует ремиелинизацию и функциональное восстановление в мышиной модели прогрессирующего рассеянного склероза (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37(35), 8385.).

И наконец, в последние годы говорят о большой важности метаболизма в исследованиях онкологических заболеваний, в особенности липидного метаболизма. Исследователи полагают, что de novo синтез жирных кислот играет важную роль в развитии опухолей. Многие исследования продемонстрировали, что эндоканнабиноиды обладают антионкогенным действием, включая антипролиферативные, апоптоз-индуцирующие и антиметастатические эффекты. MAGL как важный разлагающий фермент как для липидного метаболизма, так и для эндоканнабиноидной системы, и дополнительно как часть сигнатуры генной экспрессии, влияет на разные аспекты онкогенеза (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856).

И напоследок, подавление действия и/или активации MAGL является новой перспективной терапевтической стратегией для лечения или предотвращения нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, онкологических заболеваний и психических расстройств. Помимо этого, подавление действия и/или активации MAGL является новой перспективной терапевтической стратегией для обеспечения нейропротекции и восстановления миелина. Соответственно, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в новых ингибиторах MAGL.

Краткое описание сущности изобретения

В первом аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I)

где A, L, X, m, n, R¹ и R² соответствуют описанию в данном документе.

В одном аспекте в данном изобретении предложен способ производства соединений мочевины формулы (I), описанных в данном документе, включающий:

проведение реакции первого амина формулы 1, где R¹ соответствует описанию в данном документе, предпочтительно где R¹ представляет собой водород,

со вторым амином 2, где А, L, m, n, Х и R² соответствуют описанию в данном документе,

в присутствии основания и образующего мочевину реагента, с образованием указанного соединения формулы (I).

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, произведенное в соответствии со способом, описанным в данном документе.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для ингибирования моноацилглицеринлипазы у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ ингибирования моноацилглицеринлипазы у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

В одном аспекте в данном изобретении также предложен способ определения ингибирующей MAGL активности исследуемого соединения, например, соединения формулы (I), описанного в данном документе, включающий измерение соотношения арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота в растворе.

Подробное описание сущности изобретения

Определения

Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в связи с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером данного изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описанным в данном документе, если они не являются несовместимыми с ними. Все признаки, раскрытые в данном описании (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и графические материалы), и/или все этапы любого способа или процесса, раскрытых таким образом, можно комбинировать в любой комбинации, за исключением комбинаций, в которых по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или этапов являются взаимно исключающими. Данное изобретение не ограничено деталями любого из вышеприведенных вариантов осуществления. Данное изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в данном описании (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и графические материалы), и/или на любой новый этап или любую новую комбинацию этапов любых способа или процесса, раскрытых таким образом.

Термин «алкил» относится к одно- или многовалентной, например, одно- или двухвалентной, неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группе из 1 12 атомов углерода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода («С_1-6-алкил»). В других вариантах осуществления алкильная группа содержит 13 атома углерода, например, 1, 2 или 3 атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкилов включают метил, этил, пропил, 2-пропил (изопропил), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкила является метил.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе по определению выше, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Если не указано иное, алкокси-группа содержит 1 12 атомов углерода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления алкокси-группа содержит 16 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкокси-группа содержит 1-4 атома углерода. В других вариантах осуществления алкокси-группа содержит 1-3 атома углерода. Некоторые неограничивающие примеры алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером алкокси является метокси.

Термин «алкилсульфонил» относится к алкильной группе по определению выше, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством фрагмента SO₂. Если не указано иное, алкилсульфонильная группа содержит 1-12 атомов углерода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления алкилсульфонильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкилсульфонильная группа содержит 14 атома углерода. В других вариантах осуществления алкилсульфонильная группа содержит 1-3 атома углерода.

Термин «галоген» или «гало» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). Предпочтительно термин «галоген» или «гало» относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br). В особенности предпочтительными, но не ограничивающими примерами «галогена» или «гало» являются фтор (F) и хлор (Cl).

В контексте данного документа термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или бициклической углеводородной группе из 3-10 кольцевых атомов углерода. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 38 кольцевых атомов углерода. «Бициклический циклоалкил» относится к циклоалкильным фрагментам, состоящим из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой одинарную связь или цепочку из одного или двух кольцевых атомов, и к спироциклическим фрагментам, т.е. в которых два кольца соединены посредством общего кольцевого атома. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-6 кольцевых атомов углерода, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Некоторые неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термины «гетероциклоалкил» и «гетероциклил» взаимозаменяемо используются в данном документе и относятся к насыщенной или частично ненасыщенной моно- или бициклической, предпочтительно моноциклической кольцевой системе из 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно 3-8 кольцевых атомов, при этом 1, 2 или 3 из указанных кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Предпочтительно, 12 из указанных кольцевых атомов выбраны из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. «Бициклический гетероциклил» относится к гетероциклическим фрагментам, состоящим из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой одинарную связь или цепочку из одного или двух кольцевых атомов, и к спироциклическим фрагментам, т.е. в которых два кольца соединены посредством общего кольцевого атома. Некоторые неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных групп включают азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-3-ил, 5-оксопирролидин-2-ил, 5-оксопирролидин-3-ил, 2-оксо-1-пиперидил, 2-оксо-3-пиперидил, 2-оксо-4-пиперидил, 6-оксо-2-пиперидил, 6-оксо-3-пиперидил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолино, морфолин-2-ил и морфолин-3-ил.

Термин «арил» относится к моноциклической, бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей в целом 6 14 кольцевых членов, предпочтительно 6-12 кольцевых членов и более предпочтительно 6-10 кольцевых членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим. Некоторые неограничивающие примеры арилов включают фенил и 9Н-фторфенил (например, 9Н-фтор-9-ил). В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером арила является фенил.

Термин «гетероарил» относится к одно- или многовалентной, моноциклической или бициклической, предпочтительно моноциклической кольцевой системе, имеющей в целом 5-14 кольцевых членов, предпочтительно 5-12 кольцевых членов и более предпочтительно 5-10 кольцевых членов, при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов. Предпочтительно «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Наиболее предпочтительно «гетероарил» относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О и N. Некоторые неограничивающие примеры гетероарилов включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, индол-1-ил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1Н-индол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил, 1,2-бензоксазол-3-ил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1H-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1H-индазол-7-ил, пиразол-1-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1H-пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером гетероарила является пиридил, в частности, 2-пиридил.

Термин «гидрокси» относится к -ОН-группе. Термин «пиано» относится к CN-группе (нитрильной группе).

Термин «галогеналкил» относится к любой алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительно «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода алкильной группы были замещены атомом галогена, предпочтительно фтором. В особенности предпочтительными, но не ограничивающими примерами галогеналкилов являются трифторметил и трифторэтил.

Термин «галогеналкокси» относится к любой алкокси-группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы был замещен атомом галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительно «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода алкокси-группы были замещены атомом галогена, предпочтительно фтором. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером галогеналкокси является трифторметокси (-OCF₃).

Термин «гидроксиалкил» относится к любой алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы был замещен гидрокси-группой. Предпочтительно «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом водорода алкильной группы были замещены гидрокси-группой. Предпочтительными, но не ограничивающими примерами гидроксиалкилов являются гидроксиметил и гидроксиэтил (например, 2-гидроксиэтил). В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером гидроксиалкила является гидроксиметил.

Термин «галогенарил» относится к любой арильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода арильной группы был замещен атомом галогена. Предпочтительно «галогенарил» относится к арильной группе, в которой 1, 2 или 3 атома водорода, более предпочтительно 12 атома водорода, наиболее предпочтительно 1 атом арильной группы были замещены атомом галогена. В особенности предпочтительным, но не ограничивающим примером галогенарила является фторфенил, в частности, 4-фторфенил.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности хлористоводородная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например смол изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиимина и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются хлористоводородные соли.

Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают те, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой и циклоалкеновой кислот, в которых алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно имеет не более 6 атомов углерода. Типовые примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются этим, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Примеры фармацевтически приемлемых типов пролекарств описаны в Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Термин «защитная группа» (ЗГ) обозначает группу, которая избирательно блокирует реакционноспособный сайт в многофункциональном соединении, так чтобы можно было избирательно проводить химическую реакцию в другом незащищенном реакционноспособном сайте в понимании, традиционно связанном с этим в области синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент времени. Типовыми защитными группами являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типовые защитные группы и их применение в органическом синтезе описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Термин «образующий мочевину реагент» относится к химическому соединению, которое способно отдавать первый амин реакционноспособной молекуле, которая будет вступать в реакцию со вторым амином с образованием, таким образом, производного мочевины. Неограничивающие примеры образующих мочевину реагентов включают бис(трихлорметил)карбонат, фосген, трихлорметилхлорформиат, (4-нитрофенил)карбонат и 1,1'-карбонилдиимидазол. Образующие мочевину реагенты, описанные в G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140, включены в данный документ посредством ссылки.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

В соответствии с правилом Кана - Ингольда - Прелонга асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.

Аббревиатура «MAGL» относится к ферменту моноацилглицеринлипазе. Термины «MAGL» и «моноацилглицеринлипаза» взаимозаменяемо используются в данном документе.

В контексте данного документа термин «лечение» включает: (1) ингибирование состояния, расстройства или патологического состояния (например, прекращение, уменьшение или замедление развития заболевания или, в случае поддерживающего лечения, повторного появления по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома); и/или (2) облегчение патологического состояния (т.е. достижение регрессии состояния, расстройства или патологического состояния или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома). Польза для подлежащего лечению пациента является статистически значимой или, по меньшей мере, ощутимой для пациента или лечащего врача. Однако следует понимать, что когда лекарственное средство вводят пациенту для лечения заболевания, результатом не всегда может быть эффективное лечение.

В контексте данного документа термин «профилактика» включает: предотвращение или замедление появления клинических симптомов состояния, расстройства или патологического состояния, развивающегося у млекопитающего и, в особенности у человека, который может быть подвержен или предрасположен к состоянию, расстройству или патологическому состоянию, но еще не чувствует или не демонстрирует клинических или субклинических симптомов состояния, расстройства или патологического состояния.

В контексте данного документа термин «нейровоспаление» относится к острому и хроническому воспалению нервной ткани, которая является основным тканевым компонентом двух частей нервной системы; головного мозга и спинного мозга центральной нервной системы (ЦНС) и разветвленных периферических нервов периферической нервной системы (ПНС). Хроническое нейровоспаление связано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Острое нейровоспаление обычно следует незамедлительно за повреждением центральной нервной системы, например, в результате травматического повреждения головного мозга (ТПГМ).

Термин «травматическое повреждение головного мозга» («ТПГМ», также известное как «внутричерепная травма») относится к повреждению головного мозга в результате действия внешней механической силы, такой как резкое ускорение или торможение, удар, ударные волны или проникновение пули.

Термин «нейродегенеративные заболевания» относится к заболеваниям, связанным с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, включая гибель нейронов. Примеры нейродегенеративных заболеваний, включают, но не ограничиваются этим, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический боковой склероз.

Термин «психические расстройства» (также называемые психическими заболеваниями или психиатрическими расстройствами) относится к поведенческим или психическим моделям, которые могут приводить к страданиям или недееспособности. Такие признаки могут быть постоянными, появляющимися и исчезающими или появляться в виде единственного эпизода. Примеры психических заболеваний, включают, но не ограничиваются этим, тревожность и депрессию.

Термин «боль» относится к неприятным чувственным и эмоциональным ощущениям, связанным с фактическим или потенциальным повреждением тканей. Примеры боли включают, но не ограничиваются этим, ноцицептивную боль, хроническую боль (включая идиопатическую боль), нейропатическую боль, включая индуцированную химиотерапией нейропатию, фантомную боль и психогенную боль. Конкретным примером боли является нейропатическая боль, вызываемая повреждением или заболеванием, поражающим любую часть нервной системы, участвующую в функции ощущений (т.е. соматосенсорную систему). В одном варианте осуществления «боль» представляет собой нейропатическую боль в результате ампутации или торакотомии. В одном варианте осуществления «боль» представляет собой индуцированную химиотерапией нейропатию.

Термин «нейротоксичность» относится к токсичности в нервной системе. Она возникает, когда воздействие природных или искусственных токсических веществ (нейротоксинов) изменяет нормальную активность нервной системы образом, приводящим к повреждению нервной системы. Примеры нейротоксичности включают, но не ограничиваются этим, нейротоксичность в результате воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии, при лекарственной зависимости и при трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, определенных видов пищи и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и/или чистящих растворителей, косметики и некоторых веществ природного происхождения.

Термин «онкологическое заболевание» («рак») относится к заболеванию, характеризуемому наличием новообразования или опухоли в результате аномального неконтролируемого роста клеток (такие клетки называются «раковыми клетками»). В контексте данного документа термин онкологическое заболевание однозначно включает, но не ограничивается этим, гепатоцеллюлярную карциному, канцерогенез толстой кишки и рак яичника.

В контексте данного документа термин «млекопитающее» включает как людей, так и отличных от людей животных, и включает, но не ограничивается этим, людей, отличных людей приматов, собачьих, кошачьих, мышиных, бычьих, лошадиных и свинообразных. В особенности предпочтительном варианте осуществления термин «млекопитающее» относится к людям.

Соединения по изобретению В первом аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой C-R³; m равно 0 или 1; n выбрано из 0, 1 и 2; a L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -NR⁵-CH₂-CHR⁴-, -NR⁵-CHR⁴-СН₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, (CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸, -C(O)-NR⁸-(CR⁶R⁷)_p-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-, -(CH₂)_qNR⁹-, -NR⁹-(CH₂)_q-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -SO₂CH₂- и -CH₂SO₂-; или

Х представляет собой N; m равно 1; n равно 1 или 2; a L выбран из -NR⁵-CH₂-CHR⁴-, -NR⁵-CHR⁴-CH₂- и -NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-;

каждое из р и q независимо выбрано из 0, 1 и 2;

А выбран из:

(i) арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; и

(iii) гетероциклоалкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸;

R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R² выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R³ выбран из водорода, галогена, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкила и галоген-С_1-6-алкила;

R⁴ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галоген-С_1-6-алкила;

R⁵ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галоген-С_1-5-алкил-СН₂-;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-6-алкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, галоген-С_1-5-алкил-СН₂-, (C_1-5-алкил)(галоген-С_1-5-алкил)СН- и гидрокси-С_1-5-алкил-СН₂-;

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галоген-С_1-5-алкил-СН(ОН)-, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅, CH₃SO₂, С_3-10-циклоалкила, С_3-10-циклоалкила, замещенного R¹⁹, гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного R²⁰, гетероарила, арила и галогенарила; и

каждый из R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет собой С_1-6-алкил или гидрокси.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):

где A, L, X, m, n, R¹ и R² соответствуют описанию в п. 1 формулы изобретения.

где А, L, X, m, n, R¹ и R² соответствуют описанию в п. 1 формулы изобретения.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой C-R³;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1; и

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)- и -(CH₂)_qNR⁹-.

B предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой C-R³;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1; и

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂- и -(CH₂)_qNR⁹-.

Х представляет собой C-R³;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1;

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)- и -(CH₂)_qNR⁹-;

R³ представляет собой водород или гидрокси;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой С_1-6-алкил;

р равно 0 или 1; и q равно 0.

Х представляет собой С-Н или С-ОН;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1; и

L выбран из -С≡С-, -СН(CF₃)-NH-СН₂-, -СН(CF₃)-N(СН₃)-СН₂-, -CH₂-NH-СН(CF₃)-, -C(O)-NH-, -С(O)-N(СН₃)-, -СН₂-С(O)-N(СН₃)-, -CH₂-NH-С(O)-, -СН₂-N(2-гидроксиэтила)-С(O)-, -N(СН₃)- и

где звездочкой указана точка присоединения к кольцу А и где волнистой линией указана точка присоединения к центральному ядру.

Х представляет собой С-Н;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1; и

L выбран из -СН(CF₃)-NH-СН₂-, -С≡С- и -N(СН₃)-.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой С-Н;

m и n оба равны 0; и

L представляет собой -С≡С-.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 0 или 1.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 0.

(i) арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²; и

(ii) гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹².

А выбран из:

(i) арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²; и (ii) гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵;

R¹⁰ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкила и галогена;

R¹¹ представляет собой водород или галоген; и каждый из R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой водород.

А представляет собой арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹¹ представляет собой водород или галоген; и

R¹² представляет собой водород.

А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹⁰ представляет собой CF₃ или хлор;

R¹¹ представляет собой водород или фтор; и

R¹² представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из фенила, 4-(трифторметил)фенила, 3-(трифторметил)фенила, 2,4-дихлорфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 4-фгорфенила, 2-хлор-4-фтор-фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-5-(трифторметил)фенила, 4-хлор-3-пиридила и 3-хлор-2-пиридила.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из 4-(трифторметил)фенила, 2-хлорфенила и 2-хлор-4-фтор-фенила.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой водород или гидрокси.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴представляет собой галоген-С_1-6-алкил.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (Т), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой CF₃.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ выбран из водорода, 2-гидроксиэтила и метила.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁹представляет собой C_1-6-алкил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкила и галогена.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или галоген.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород или фтор.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹³ представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁴ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁵ представляет собой водород.

Х представляет собой C-R³;

L выбран из -C≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)- и -(CH₂)_qNR⁹-;

m, n и р, каждое независимо равно 0 или 1;

q равно 0;

А выбран из:

(i) арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²; и

(ii) гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵;

R¹ и R², оба представляют собой водород;

R³ представляет собой водород или гидрокси;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R¹⁰ выбран из водорода, галоген-С_1-6-алкила и галогена;

R¹¹ представляет собой водород или галоген;

R¹² представляет собой водород;

R¹³ представляет собой галоген; и

R¹⁴ и R¹⁵, оба представляют собой водород.

Х представляет собой C-R³;

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂- и -(CH₂)_qNR⁹-;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R², все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R¹⁰ представляет собой галоген-С_1-6-алкил или галоген;

R¹¹ представляет собой водород или галоген; и

R¹² представляет собой водород.

Х представляет собой C-R³;

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂- и -(CH₂)_qNR⁹-;

m и n оба равны 0; или m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R³, все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой CF₃;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой метил;

R¹⁰ представляет собой CF₃ или хлор;

R¹¹ представляет собой водород или фтор; и

R¹² представляет собой водород.

Х представляет собой С-Н или С-ОН;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1;

L выбран из -С≡С-, -СН(CF₃)-NH-СН₂-, -СН(CF₃)-N(СН₃)-СН₂-, -СН₂-NH-СН(CF₃)-, -C(O)-NH-, -С(O)-N(СН₃)-, -СН₂-С(O)-N(СН₃)-, -CH₂-NH-C(O)-, -CH₂-N(2-гидроксиэтила)-С(О)-, -N(СН₃)- и

где звездочкой указана точка присоединения к кольцу А и где волнистой линией указана точка присоединения к центральному ядру;

А выбран из фенила, 4-(трифторметил)фенила, 3-(трифторметил)фенила, 2,4-дихлорфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 2-хлор-4-фтор-фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-5-(трифторметил)фенила, 4-хлор-3-пиридила и 3-хлор-2-пиридила; и R¹ и R², оба представляют собой водород.

Х представляет собой С-Н;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1;

L выбран из -СН(CF₃)-NH-СН₂-, -С≡С- и -N(СН₃)-;

А выбран из 4-(трифторметил)фенила, 2-хлорфенила и 2-хлор-4-фтор-фенила;и

R¹ и R², оба представляют собой водород.

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой C-R³; m равно 0 или 1; п выбрано из 0, 1 и 2; а L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -NR⁵-CH₂-CHR⁴-, -NR⁵-CHR⁴-СН₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -C(O)-NR⁸-(CR⁶R⁷)_p-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-, -(CH₂)_qNR⁹-, -NR⁹-(CH₂)_q-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -SO₂CH₂- и -CH₂SO₂-; или

Х представляет собой N; m равно 1; n равно 1 или 2; а L выбран из -NR⁵-CH₂-CHR⁴-, -NR⁵-CHR⁴-CH₂- и -NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-;

р и q, каждый, независимо выбраны из 0, 1 и 2;

А выбран из:

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-14-членного гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; и

(iii) 3-14-членного гетероциклоалкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸;

(iv) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²², R²³ и R²⁴;

R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R² выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R³ выбран из водорода, галогена, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкила и галоген-С_1-6-алкила;

R⁴ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галоген-С_1-6-алкила;

R⁵ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галоген-С_1-6-алкил-СН₂-;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-6-алкил; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-14-членный гетероциклоалкил или С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкил-СН₂-, (C_1-6-алкил)(галоген-С_1-6-алкил)СН- и гидрокси-С_1-6-алкил-СН₂-;

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, галоген-С1-6-алкил-СН(ОН), C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, SF₅, С_1-6-алкилсульфонила, С_3-10-циклоалкила, С_3-10-циклоалкила, замещенного R¹⁹, 3-14-членного гетероциклоалкила, 3-14-членного гетероциклоалкила, замещенного R²⁰, 5-14-членного гетероарила, С₆-С₁₄-арила и галоген-С₆-С₁₄-арила; и

каждый из R¹⁹ и R²⁰ независимо выбран из C_1-6-алкила, циано и гидрокси.

Х представляет собой C-R³;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1; и

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -(CH₂)_qNR⁹-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂-, -CH₂S(O)-, -SO₂CH₂- и -CH₂SO₂-.

Х представляет собой C-R³;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1; и

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-.

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-14-членного гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; и

(iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²², R²³ и R²⁴.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой С₆-С₁₄-арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹².

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой водород, гидрокси или C_1-6-алкил.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилсульфонил, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил, С_3-10-циклоалкил, С_3-10-циклоалкил, замещенный R¹⁹, циано или галоген.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил или галоген.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород, метил, хлор или фтор.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой водород или фтор.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁹ представляет собой гидрокси или циано.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R²² представляет собой водород или гидрокси.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R²³ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где R²⁴ представляет собой водород.

Х представляет собой C-R³;

каждое из m, n и р независимо равно 0 или 1;

q равно 0;

А выбран из:

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-14-гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; и

(iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²², R²³ и R²⁴;

R¹ и R², оба представляют собой водород;

R³ выбран из водорода, гидрокси и C_1-6-алкила;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R¹⁰ выбран из водорода, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, С_3-10-циклоалкил, замещенного R¹⁹, циано и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, С_1-6-алкила и галогена;

R¹² представляет собой водород или галоген;

R¹³ представляет собой галоген;

R¹⁴ и R¹⁵, оба представляют собой водород;

R¹⁹ представляет собой гидрокси или циано;

R²² представляет собой водород или гидрокси; и

R²³ и R²⁴, оба представляют собой водород.

Х представляет собой C-R³;

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

m и n оба равны 0; или m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой С₆-С₁₄-арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R³, все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R¹⁰ выбран из С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкила и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галогена; и

R¹² представляет собой водород или галоген.

Х представляет собой C-R³;

L выбран из -С≡С-, CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R³, все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой CF₃;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой метил;

R¹⁰ выбран из метила, дифторметила, CF₃, OCF₃, циклопропила, хлора и фтора;

R¹¹ выбран из водорода, метила, хлора и фтора; и

R¹² представляет собой водород или фтор.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой C-R³, a R³ выбран из водорода, гидрокси и C_1-6-алкила.

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁶ и R⁷, оба представляют собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1; и

q равно 0.

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NH-CH₂-, -NR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил; и

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил.

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NH-CH₂-, -NR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

R⁴ представляет собой CF₃; и

R⁹ представляет собой метил.

А выбран из:

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-14-гетероарила, замещенного R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; и

(iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²², R²³ и R²⁴;

R¹⁰ выбран из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, С_3-10-циклоалкил, замещенного R¹⁹, циано и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галогена;

R¹² представляет собой водород или галоген;

R¹³ представляет собой галоген;

R¹⁴, R¹⁵, R²³ и R²⁴, все представляют собой водород;

R¹⁹ представляет собой гидрокси или циано; и

R²² представляет собой водород или гидрокси.

А представляет собой С₆-С₁₄-арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹⁰ выбран из C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкила и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галогена; и

R¹² представляет собой водород или галоген.

А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹⁰ выбран из метила, дифторметила, CF₃, OCF₃, циклопропила, хлора и фтора;

R¹¹ выбран из водорода, метила, хлора и фтора; и

R¹² представляет собой водород или фтор.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из соединений, перечисленных в Таблице 1.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:

(+)- или (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-трифтор-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]метил]азетидин-1-карбонил]гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(+)- или (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[4-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-(3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)тио)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-дихлорфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-6-фторфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-циклопропилфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-трифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-диметилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(трифторметокси)фенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-(3-(o-толилэтинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-хлор-2-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(дифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3^2-(2-хлор-6-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры соединений формулы (I), описанных в данном документе. В конкретном варианте осуществления в данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I), описанных в данном документе, в частности, гидрохлоридные соли. В дополнительном конкретном варианте осуществления в данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений в соответствии с формулой (I), описанных в данном документе. В дополнительном конкретном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения в соответствии с формулой (I), описанные в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются изотопно меченными за счет наличия одного или более атомов, замещенных атомами, имеющими отличные атомную массу или массовое число. Такие изотопно меченные (т.е. радиоактивно меченные) соединения формулы (I) считаются входящими в объем данного описания. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как, но не ограничиваясь этим, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Определенные изотопно меченные соединения формулы (I), например, те, в которые включен радиоактивный изотоп, применимы в исследования тканевого распределения лекарственного препарата и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, в особенности применимы в этих целях ввиду простоты их включения и наличия готовых средств обнаружения. Например, соединение формулы (I) можно обогащать 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 или даже 99 процентами заданного изотопа.

Замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или снижение необходимых дозировок.

Замещение испускающими позитроны изотопами, таким как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵О и ¹³N, может быть применимо в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Изотопно меченные соединения формулы (I) в общем случае можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или методами, аналогичными описанным в примерах, приведенных ниже, с использованием соответствующего изотопно меченного реагента вместо применяемого ранее не меченного реагента.

Способы производства

Получение соединений формулы (I) по данному изобретению можно осуществлять путем последовательного или конвергентного синтеза. Способы синтеза по изобретению проиллюстрированы на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалиста в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в нижеприведенном описании способов, имеют значение, указанное в данном документе, если не указано иное.

Если одно из исходных веществ, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в реакционных условиях одного или более этапов реакции, до ключевого этапа можно вводить соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.), используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе.

Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) можно получать в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например, хиральная ВЭЖХ, хиральная СЖХ или хиральная кристаллизация. Рацемические соединения можно, например, разделять на антиподы с помощью диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов специальными хроматографическими методами с использованием хирального адсорбента или хирального элюента. Одинаково возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных веществ и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), как правило, приводит к получению соответствующих диастереомерно/энантиомерно обогащенных соединений формулы (I).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что при синтезе соединений формулы (I), за исключением случаев, когда необходимо иное, будет применяться «стратегия ортогональных защитных групп», которая позволяет проводить отщепление нескольких защитных групп за раз, не влияя при этом на другие защитные группы в молекуле. Принцип ортогональной защиты хорошо известен в данной области техники и также был описан в литературе (например, Barany and R.В. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что последовательность реакций можно менять в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений.

Конкретнее, соединения формулы (I) можно получать способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных этапов реакций известны специалисту в данной области техники. Также, информацию в отношении условий реакций, описанную в литературе, касающейся описанных реакций, можно найти, например, в: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Проведение реакций в присутствии или отсутствие растворителя было найдено удобным. Не существует конкретных ограничений по природе предполагаемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативное влияние на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут проходить в широком диапазоне температур, а точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне от -78°С до рефлюкса. Время, необходимое для реакции, также может сильно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. При этом периода от 0,5 часа до нескольких суток обычно достаточно, чтобы получить описанные промежуточные соединения и соединения. Последовательность реакции не ограничена приведенной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции можно свободно менять.

Если исходные материалы или промежуточные соединения коммерчески не доступны или их синтез не описан в литературе, их можно готовить по аналогии с существующими процедурами для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.

В данном тексте используются следующие сокращения:

АсОН=уксусная кислота, АЦН=ацетонитрил, Bn=бензил, Boc=трет-бутилоксикарбонил, CAS RN=номер по системе кодирования в реферативном журнале «Chemical Abstracts», Cbz=бензилоксикарбонил, Cs₂CO₃=карбонат цезия, СО=окись углерода, CuCl=хлорид меди (I), CuCN=цианид меди (I), CuI=йодид меди (I), ДАТС=(диэтиламино)трифторид серы, ДБУ=1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен, ДЭАД=диэтилазодикарбоксилат, ДИАД=диизопропилазодикарбоксилат, ДМАП=4-диметиламинопиридин, ДМЭ=диметоксиэтан, ДМЭДА=Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, ДМФ=Ν,Ν-диметилформамид, ДИПЭА=Ν,Ν-диизопропилэтиламин, dppf=1,1 бис(дифенилфосфино)ферроцен, ЭДК.HCl=N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид, ЭУ=электронный удар, ИЭР=ионизация электрораспылением, EtOAc=этилацетат, EtOH=этанол, ч=час(ы), МК=муравьиная кислота, H₂O=вода, H₂SO₄=серная кислота, HATU=1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, HBTU=O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат, HCl=хлорид водорода, HOBt=1-гидрокси-1Н-бензотриазол; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография, iPrMgCl=хлорид изопропилмагния, I₂=йод, ИПС=2-пропанол, ПИР=положительное ионораспыление (режим), ОИР=отрицательное ионораспыление (режим), K₂CO₃=карбонат калия, KHCO₃=бикарбонат калия, KI=йодид калия, KOH=гидроксид калия, K₃PO₄=трехосновный фосфат калия, LiAlH₄ или LAH=алюмогидрид лития, LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития, LiOH=гидроксид лития, mCPBA=мета-хлорпероксибензойная кислота, MgSO₄=сульфат магния, мин=минута(ы), мл=миллилитр, ЖХСД=жидкостная хроматография среднего давления, МС=масс-спектр, nBuLi=n-бутиллитий, NaBH₃CN=цианоборгидрид натрия, NaH=гидрид натрия, NaHCO₃=гидрокарбонат натрия, NaNO₂=нитрит натрия, NaBH(OAc)₃=триацетоксиборгидрид натрия, NaOH=гидроксид натрия, Na₂CO₃=карбонат натрия, Na₂SO₄=сульфат натрия, Na₂S₂O₃=тиосульфат натрия, NBS=N-бромсукцинимид, nBuLi=n-бутиллитий, NEt₃=триэтиламин (ТЭА), NH₄Cl=хлорид аммония, NMP=N-метил-2-пирролидон, ОАс=ацетокси, Т₃Р=пропилфосфоновый ангидрид, ПЭ=петролейный эфир, ЗГ=защитная группа, Pd-C=палладий на активированном угле, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂=комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) с дихлорметаном, Pd₂(dba)₃=трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), Pd(OAc)₂=ацетат палладия (II), Pd(OH)₂=гидроксид палладия, Pd(PPb₃)₄=тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ПТСК=п-толуолсульфоновая кислота, R=любая группа, КТ=комнатная температура, СЖХ=сверхкритическая жидкостная хроматография, S-PHOS=2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, ТБАЙ=тетра-бутил аммоний-йод, ТЭА=триэтиламин, ТФУ=трифторуксусная кислота, ТГФ=тетрагидрофуран, ТМЭДА=N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, ZnCl₂=хлорид цинка, Hal=галоген.

Соединения формулы I, где A, L, X, m, n, R¹ и R² соответствуют описанию в данном документе, можно синтезировать по аналогии с описанными в литературе процедурами и/иди как проиллюстрировано, например, на схеме 1.

Схема 1

Соответственно, 4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-оны 1 приводят в реакцию с промежуточными соединениями 2 в присутствии образующего мочевину реагента, такого как бис(трихлорметил)карбонат, используя подходящие основание и растворитель, например, бикарбонат натрия в ДХМ, чтобы получить соединения формулы I (этап а). Дополнительные образующие мочевину реагенты включают, но не ограничиваются этим, фосген, трихлорметилхлорформиат, (4-нитрофенил)карбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол. Реакции этого типа и применение этих реагентов широко описаны в литературе (например, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Специалисту в данной области техники будет понятно, что порядок добавления реагентов может быть важен в этом типе реакций в связи с реактивностью и стабильностью образуемых промежуточных карбамоилхлоридов, а также во избежание образования нежелательных симметрических побочных продуктов мочевины.

Промежуточные соединения 1 можно синтезировать, как проиллюстрировано на схеме 2, и/или по аналогии со способами, описанными в литературе.

Схема 2

Таким образом, производные 3-аминопиперидин-4-ола 3, в которых «ЗГ» обозначает подходящую защитную группу, такую как защитная группа Cbz или Вое, можно ацилировать, например, ацилхлоридами 4, в которых R¹ соответствует описанию в данном документе, а «УГ» обозначает подходящую уходящую группу (например, Cl или Br), используя подходящее основание, такое как карбонат натрия или калия, гидроксид натрия или ацетат натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, вода, ацетон или их смеси, чтобы получить промежуточные соединения 5 (этап а). Промежуточные соединения 4 являются коммерчески доступными или же их можно получить в соответствии с описанными в литературе способами в ахиральной (R₁=Н) рацемической (R₁ не является Н) или энантиомерно чистой форме (R₁ не является Н).

Промежуточные соединения 5 можно циклизовать до промежуточных соединений 6, используя способы, хорошо известные в данной области техники, например, путем обработки 5 гидридом натрия в ТГФ или трет-бутоксидом калия в ИПС и воде (этап b). Реакции этого типа описаны в литературе (например, Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO 2005/066187).

Удаление защитной группы в промежуточных соединениях 6 с применением способов, известных в данной области техники (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" авторства T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения 1 (этап с).

Промежуточные соединения 1 можно получать в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, соответственно, или в виде отдельных стереоизомеров в зависимости от того, применяют при их синтезе рацемические смеси или энантиомерно чистые формы производных цис- или транс-3-аминопиперидин-4-ола 3. Промежуточные соединения 3 являются коммерчески доступными, а их синтез также был описан в литературе (например, WO 2005/066187; WO 2011/0059118; WO 2016/185279). Оптически чистые промежуточные соединения 1В и 1С в цис-конфигурации можно получать, например, в соответствии со схемой 3 путем хирального разделения коммерчески доступного рац-(4aR,8aS)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (1А) (необязательно в форме соли, такой как, например, гидрохлоридная соль), используя способы, известные в данной области техники, например, с помощью кристаллизации диастереомерной соли или с помощью хиральной хроматографии (этап а).

Схема 3

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа В. Промежуточные соединения типа В в которых m, n, R² и R³ соответствуют описанию в данном документе, а А представляет собой арил или гетероарил, как описано в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 4.

Схема 4

Алкины 7, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, и в которых ЗГ обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Вое, Cbz или Bn, можно подвергать реакции Соногаширы (например, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084) с арил- или гетероарилгалогенидами 8, где УГ предпочтительно представляет собой Br, I или OTf, и использовать подходящий катализатор, такой как Pd(OAc)₂/PPh₃, Pd(PPh₃)₄, предпочтительно PdCl₂(PPh₃)₄, в присутствии CuI, и соответствующее основание, такое как, например, K₂CO₃, Cs₂CO₃, ДИПЭА или предпочтительно ТЭА, и подходящий растворитель, такой как, например, ТГФ, ДМСО, ДМФ, NMP, CH₃CN или диоксан, предпочтительно ТГФ, и температурный диапазон от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно около 65°С, для получения промежуточных соединений 9 (этап а).

Удаление необязательной защитной группы из промежуточных соединений 9 с применением способов, известных в данной области техники, например, группы Boc, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)2 на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения В (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа С. Промежуточные соединения типа С в которых A, m, n, R², R³, R⁴ и R⁵ соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 5.

Схема 5

Амины 10, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, в которых R⁵, например, выбран из водорода, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила или галоген-С_1-6-алкила, предпочтительно метила, и в которых ЗГ обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Boc, Cbz или Bn, можно подвергать восстановительному аминированию (например, Tetrahedron Letters 1990, 31, p. 5547) ар ильными или гетероарильными альдегидами или кетонами 11 и использовать подходящую кислоту, такую как TiCl₄, уксусная кислота, и соответствующий восстанавливающий агент, такой как, например, цианоборгидрид натрия, и подходящую систему растворителя, такую как, например, ДХЭ, МеОН, NMP и их смеси, или предпочтительно ДХМ, и в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры, для получения промежуточных соединений 12 (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 12 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения С (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа D-I или D-II. Промежуточные соединения типа D-I или D-II, в которых А, m, n, р, R², R⁶ и R⁷ соответствуют описанию в данном документе, а X представляет собой N или CR³, где R³ соответствует определению в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 6.

Схема 6

Карбоксилаты 13а/13b, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, и в которых ЗГ обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Boc, Cbz или Bn, можно подвергать аминному сочетанию с аминами 14а/14b, в которых R⁸, например, выбран из водорода, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила или галоген-С_1-6-алкила, предпочтительно гидрокси-С_1-6-алкила, используя подходящий сочетающий реагент, такой как HATU, HBTU, DCC, ЭДК, предпочтительно HATU, и соответствующее основание, такое как, например, ДИПЭА, и подходящую систему растворителя, такую как, например, ДМФ, NMP, CH₃CN или ДХМ, предпочтительно ДМФ, и в температурном диапазоне от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, для получения промежуточных соединений 15а/15b (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 15а/15b с применением способов, известных в данной области техники или описанных под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения D-I и D-II, соответственно (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Е. Промежуточные соединения типа Е в которых A, m, n, р, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общими процедурами синтеза, приведенными на схеме 7.

Схема 7

Амины 16а/16b, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, в которых R⁸, например, выбран из водорода, C_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила или галоген-С_1-6-алкила, предпочтительно гидрокси-С_1-6-алкила, и в которых ЗГ обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Boc, Cbz или Bn, можно подвергать амидному сопряжению с карбоксилатами 17а/17b, используя подходящий сочетающий агент, такой как HATU, HBTU, DCC, ЭДК, предпочтительно HATU, и соответствующее основание, такое как, например, ДИПЭА, и подходящую систему растворителя, такую как, например, ДМФ, NMP, CH₃CN, ДХМ или предпочтительно ДМФ, и в температурном диапазоне от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, для получения промежуточных соединений 18а/18b, соответственно (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 18а/18b с применением способов, известных в данной области техники или описанных под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения E-I/E-II, соответственно (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа F. Промежуточные соединения типа F в которых m, n, q, R², R⁹ и А соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 8.

Схема 8

Кетоны типа 7, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, можно подвергать реакции восстановительного аминирования (например, Tetrahedron Letters 1990, 31, 5547; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16(14), 7021) с первичными или вторичными аминами 19, используя подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, соответствующий восстанавливающий агент, такой как NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ или комплекс боран-ТГФ, и подходящую систему растворителя, такую как ДХМ, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХМ, в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры, для получения промежуточных соединений 20 (этап а).

Удаление защитной группы в промежуточных соединениях 20 с применением способов, известных в данной области техники (например, группы Boc, используя ТФУ в ДХМ при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" авторства T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения F (этап b).

В альтернативном варианте промежуточные соединения F можно получать, начиная с кетонов 7 и первичных аминов типа R⁹NH₂, применяя такой же способ, который описан под этапом а выше, для получения промежуточных соединений 21а (этап с). Аналогично, промежуточные соединения 21b получают, если применяют первичные амины типа A-(CH₂)_q-NH₂.

Дополнительное проведение реакции промежуточных соединений 21а с использованием реагентов и условий, приведенных под этапом а, и использованием альдегидов А-СНО, позволяет получить промежуточные соединения 20, в которых q равно 1 (этап е). Аналогично, дополнительное проведение реакции промежуточных соединений 21b с альдегидами R⁹-CHO позволяет получить промежуточные соединения 20. В случае А обозначает необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, a q равно 0, промежуточные соединения 21а можно, в альтернативном варианте, приводить в реакцию с арильными или гетероарильными бромидами или йодидами (А-Br или A-I), используя подходящие катализатор, основание и систему растворителя, такие как Pd(OAc)₂, BINAP и трет-бутилат калия в толуоле, для получения промежуточных соединений 20 (этап е). Эти типы реакций хорошо известны в данной области техники (например, J. Med. Chem. 2004, 47(8), 1939; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2000).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Н и J, соответственно. Промежуточные соединения типа Н и J, в которых A, m, n и R² соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общими процедурами синтеза, приведенными на схеме 9.

Схема 9

Промежуточные соединения 24 можно получать из тиолов 23, в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, которые могут быть алкилированы соединениями 22, в которых УГ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, OSO₂алкил (например, метансульфонат), OSO₂фторалкил (например, трифторметансульфонат) или OSO₂арил (например, п-толуолсульфонат), используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе (например, в ДМФ или ТГФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 24 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения Н (этап b).

Промежуточные соединения 24 можно окислять до промежуточных соединений 25, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, в соответствующем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап с).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 25 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения J (этап b).

Промежуточные соединения 24 также можно окислять до промежуточных соединений 57, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, в подходящей стехиометрии и в соответствующем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап d).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 57 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения X (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа K и L, соответственно. Промежуточные соединения типа K и L, в которых A, m, n и R² соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общими процедурами синтеза, приведенными на схеме 10.

Схема 10

Промежуточные соединения 28 можно получать из тиолов 26, которые могут быть алкилированы соединениями 27, в которых УГ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, ОSO₂алкил (например, метансульфонат), ОSO₂фторалкил (например, трифторметансульфонат) или ОSO₂арил (например, п-толуолсульфонат), и в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе (например, в ДМФ или ТГФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 28 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения K (этап b).

Промежуточные соединения 28 можно окислять до промежуточных соединений 29, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, в соответствующем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап с).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 29 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения L (этап b).

Промежуточные соединения 28 также можно окислять до промежуточных соединений 58, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, используя соответствующую стехиометрию, в подходящем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап с).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 58 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения Y (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа М и N, соответственно. Промежуточные соединения типа М и N, в которых A, m, n и R соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общими процедурами синтеза, приведенными на схеме 11.

Схема 11

Промежуточные соединения 31 можно получать из тиолов 26, которые могут быть алкилированы соединениями 30, в которых УГ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, ОSO₂алкил (например, метансульфонат), ОSO₂фторалкил (например, трифторметансульфонат) или ОSO₂арил (например, п-толуолсульфонат), и в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, такую как Boc, Cbz или Bn, используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе (например, в ДМФ или ТГФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 31 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения М (этап b).

Промежуточные соединения 31 можно окислять до промежуточных соединений 32, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, в соответствующем растворителе (например, в ДХМ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап с).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 32 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения N (этап b).

Промежуточные соединения 31 также можно окислять до промежуточных соединений 59, используя подходящий окисляющий реагент, такой как mCPBA, используя соответствующую стехиометрию, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (этап с).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 59 с применением способов, описанных в литературе и описанных, например, под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения Z (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа Р. Промежуточные соединения типа Р в которых A, m, n, R², R³, R⁴ и R⁵ соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 12.

Схема 12

Амины 33, как коммерчески доступные, так и полученные способами, известными в данной области техники, в которых R⁵, например, выбран из водорода, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила или галоген-С_1-6-алкила, предпочтительно метила, и в которых ЗГ обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, защитная группа Вое, Cbz или Bn, можно подвергать восстановительному аминированию (например, Tetrahedron Letters 1990, 31, p. 5547) арильными или гетероарильными альдегидами 34 и использовать подходящую кислоту, такую как TiCl₄ или уксусная кислота, и соответствующий восстанавливающий агент, такой как, например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, и подходящую систему растворителя, такую как, например, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХЭ, и в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры, для получения промежуточных соединений 35 (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 35 с применением способов, известных в данной области техники или описанных под схемой 4, этап b, позволяет получить промежуточные соединения Р (этап b).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа S и Т, соответственно. Промежуточные соединения типа S и Т, в которых R², R⁴ и R⁵ соответствуют описанию в данном документе, а (m+n)=2 или 3, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 13.

Схема 13

Алкилирование моно-защищенных производных пиперазина или 1,4-диазепана 36 (коммерчески доступных или синтезированных по аналогии с описанными в литературе способами) алкилирующими реагентами типа 37, в которых УГ и УГ' обозначают подходящую уходящую группу, такую как хлор или бром, коммерчески доступную или полученную способами, известными в данной области техники, с использованием подходящих основания и систем растворителей, таких как, например, Cs₂CO₃ в АЦН или K₂CO₃ в ацетоне, позволяет получить промежуточные соединения 39 (этап а). Реакции этого типа известны в данной области техники и описаны в литературе, например, RSC Advances 2015, 5(125), 103172; Bioorg. Chem. 2018, 77, 125).

Промежуточные соединения 39 можно дополнительно алкилировать аминами 40 (коммерчески доступными или синтезированными по аналогии с описанными в литературе способами) с использованием подходящих основания и систем растворителей, таких как NaH в ТГФ или ДМФ, для получения промежуточных соединений 41 (этап b).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 41 с применением способов, известных в данной области техники (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wilts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.)), позволяет получить промежуточные соединения S (этап с).

Алкилирование моно-защищенных производных пиперазина или 1,4-диазепана 36 (коммерчески доступных или синтезированных по аналогии с описанными в литературе способами) алкилирующими реагентами типа 42, в которых УГ и УГ' обозначают подходящую уходящую группу, такую как хлор или бром, коммерчески доступную или полученную способами, известными в данной области техники, с применением условий, описанных под этапом а, позволяет получить промежуточные соединения 43 (этап а).

Алкилирование промежуточных 44 соединений аминами 40 (коммерчески доступными или синтезированными по аналогии с описанными в литературе способами) с использованием, например, условий, описанных под этапом b, подходящих основания и систем растворителей, таких как NaH в ТГФ или ДМФ, позволяет получить промежуточные соединения 45 (этап b).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 45 с применением способов, описанных под этапом с, позволяет получить промежуточные соединения Т (этап f).

В альтернативном варианте промежуточные соединения 39 можно получать из соединений 36 и 38 (коммерчески доступных или синтезированных способами, известными в данной области техники) путем восстановительного аминирования (например, Tetrahedron Letters 1990, 31, 5547; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16(14), 7021), используя подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, соответствующий восстанавливающий агент, такой как NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ или комплекс боран-ТГФ, и подходящую систему растворителя, такую как ДХМ, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХМ, в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры (этап g).

В альтернативном варианте промежуточные соединения 44 можно синтезировать из соединений 36 и альдегидов 43 (коммерчески доступных или синтезированных способами, известными в данной области техники), применяя реакцию восстановительного аминирования, используя условия, описанные под этапом g выше (этап h).

В альтернативном варианте промежуточные соединения S и Т можно получать в соответствии с общими процедурами синтеза, проиллюстрированными на схеме 14, используя способы, хорошо известные в данной области техники.

Схема 14

Амины 40 (коммерчески доступные или синтезированные по аналогии с описанными в литературе способами) можно алкилировать соединениями типа 37, в которых УГ и УГ' обозначают подходящую уходящую группу, такую как хлор или бром (коммерчески доступную или полученную способами, известными в данной области техники), используя подходящие основания и системы растворителей, такие как, например, NaH в ДМФ, Cs₂CO₃ в АЦН или K₂CO₃ в ацетоне, для получения соединений 46 (этап а).

Алкилирование соединений 46 соединениями 36 с использованием способов, описанных под этапом а, позволяет получить промежуточные соединения 41 (этап b).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 41 с применением описанных в литературе способов (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.)), позволяет получить промежуточные соединения S (этап с).

Аминов 40 реагентами типа 42, в которых УГ и УГ' обозначают подходящую уходящую группу, такую как хлор или бром, коммерчески доступную или полученную способами, известными в данной области техники, и применение, например, способов, описанных под этапом а, позволяет получить промежуточные соединения 47 (этап d).

Алкилирование соединений 47 соединениями 36 с применением условий, описанных под этапом а, позволяет получить промежуточные соединения 45 (этап е).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 45 с использованием, например, способов, описанных под этапом с, позволяет получить промежуточные соединения Т (этап f).

В альтернативном варианте промежуточные соединения 46 можно получать из аминов 40 и альдегидов 38 посредством реакции восстановительного аминирования, используя подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, соответствующий восстанавливающий агент, такой как NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ или комплекс боран-ТГФ, и подходящую систему растворителя, такую как ДХМ, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХМ, в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры (этап g).

В альтернативном варианте промежуточные соединения 47 можно получать, например, из аминов 40 и кетонов 43 посредством восстановительного аминирования с использованием, например, реагентов и условий, описанных под этапом g (этап h).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа U. Промежуточные соединения типа U в которых R², R³, R⁴ и R⁵ соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 15.

Схема 15

Альдегиды 48, коммерчески доступные или синтезированные способами, известными специалисту в данной области техники, и в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, a Z обозначает водород, можно подвергать реакции восстановительного аминирования с первичными или вторичными аминами 40, используя подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, соответствующий восстанавливающий агент, такой как NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ или комплекс боран-ТГФ, и подходящую систему растворителя, такую как ДХМ, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХМ, в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры, для получения промежуточных соединений 50 (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 50 с применением способов, описанных в литературе (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения U (этап b).

В альтернативном варианте сложноэфирную функциональную группу в промежуточных соединениях 49, коммерчески доступных или синтезированных способами, известными специалисту в данной области техники, и в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, a Z обозначает метокси- или этокси-группу, можно восстанавливать в соответствии с описанными в литературе процедурами, используя, например, LiAlH₄, DIBAL-H, комплекс BH₃-SMe₂, предпочтительно в эфирных растворителях, таких как ТГФ, или NaBH₄ в МеОН или EtOH, для получения промежуточных соединений 51 (этап с).

Спиртовую функциональную группу в промежуточных соединениях 51 можно преобразовывать в подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, мезилат, тозилат или трифлат, способами, широко описанными в литературе, для получения промежуточных соединений 52, которые можно выделять или использовать in situ для следующего этапа (этап d).

Алкилирование соединений 40 с промежуточными соединениями 52 с использованием соответствующих основания и систем растворителей, таких как NaH в ДМФ, позволяет получить промежуточные соединения 50 (этап е).

В некоторых вариантах осуществления промежуточные соединения 2 представляют собой промежуточные соединения типа V. Промежуточные соединения типа V в которых R², R³, R⁴, R⁵, тип соответствуют описанию в данном документе, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники, и проиллюстрированными общей процедурой синтеза, приведенной на схеме 16.

Схема 16

Соединения 53, коммерчески доступные или синтезированные способами, известными специалисту в данной области техники, и в которых ЗГ представляет собой подходящую защитную группу, можно подвергать реакции восстановительного аминирования с первичными или вторичными аминами 40, используя подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, соответствующий восстанавливающий агент, такой как NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ или комплекс боран-ТГФ, и подходящую систему растворителя, такую как ДХМ, ДХЭ, МеОН, NMP или их смеси, предпочтительно ДХМ, в температурном диапазоне от 0°С до комнатной температуры, для получения промежуточных соединений 54 (этап а).

Удаление защитной группы из промежуточных соединений 54 с применением описанных в литературе способов (например, группы Вое, используя ТФУ в ДХМ или 4 М HCl в диоксане при температурах от 0°С до комнатной температуры, группы Cbz, используя водород в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd или Pd(OH)₂ на угле, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, EtOAc или их смеси, и как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), позволяет получить промежуточные соединения V (этап b).

Соединения 53 можно восстанавливать, используя соответствующую восстанавливающую систему, такую как NaBH₄ в МеОН или водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как платина в толуоле, при повышенном давлении и температурах в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя, для получения промежуточных соединений 55 (этап с).

Спиртовую функциональную группу в промежуточных соединениях 55 можно преобразовывать в подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, мезилат, тозилат или трифлат, способами, широко описанными в литературе, для получения промежуточных соединений 56, которые можно выделять или использовать in situ для следующего этапа (этап d).

Алкилирование соединений 40 с промежуточными соединениями 56 с использованием соответствующих основания и систем растворителей, таких как NaH в ДМФ, позволяет получить промежуточные соединения V (этап е).

со вторым амином 2, где A, L, m, n, X и R² соответствуют описанию в данном документе,

в присутствии основания и образующего мочевину реагента, с образованием указанного соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления предложен способ в соответствии с изобретением, в котором указанное основание представляет собой бикарбонат натрия.

В одном варианте осуществления предложен способ в соответствии с изобретением, в котором указанный образующий мочевину реагент выбран из бис(трихлорметил)карбоната, фосгена, трихлорметилхлорформиата, (4-нитрофенил)карбоната и 1,1'-карбонилдиимидазола, предпочтительно, в котором указанный образующий мочевину реагент бис(трихлорметил)карбонат.

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, произведенное в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе.

Ингибирующая MAGL активность

Соединения по данному изобретению являются ингибиторами MAGL. Таким образом, в одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения в способе ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для ингибирования MAGL у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложен способ ингибирования MAGL у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

Профили соединений в отношении ингибирующей MAGL активности получали путем измерения ферментативной активности MAGL после гидролиза 4-нитрофенилацетата, приводящего к получению 4-нитрофенола, который поглощает на 405-412 нм (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Далее по тексту этот анализ сокращенно называется «анализом 4-NPA».

Анализ 4-NPA проводили в 384-луночных аналитических планшетах (черные с прозрачным дном, обеспечивающая несвязывающую поверхность обработка, Corning, реф. 3655) в общем объеме 40 мкл. Разведения соединений делали в 100% ДМСО (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете с этапами 3-кратного разведения для получения конечного диапазона концентрации в анализе от 25 мкМ до 1,7 нМ. 1 мкл разведений соединений (100% ДМСО) добавляли в 19 мкл MAGL (рекомбинантный, дикого типа) в аналитическом буфере (50 мМ Трис (GIBCO, 15567-027), 1 мМ ЭДТК (Fluka, 03690-100 мл)). Планшет встряхивали в течение 1 мин при 2000 об/мин (Variomag Teleshake), а затем инкубировали в течение 15 мин при КТ. Чтобы начать реакцию добавляли 20 мкл 4-нитрофенилацетата (Sigma N-8130) в аналитическом буфере с 6% EtOH. Конечные концентрации в анализе составляли 1 нМ MAGL и 300 мкМ 4-нитрофенилацетата. После встряхивания (1 мин, 2000 об/мин) и 5 мин инкубации при КТ первый раз измеряли поглощение на 405 нм (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Второе измерение проводили после инкубации в течение 80 ми при КТ. По двум измерениям рассчитывали наклон путем вычитания первого измерения из второго.

В альтернативном варианте профили соединений в отношении ингибирующей MAGL активности получали путем определения ферментативной активности, отслеживая гидролиз природного субстрата 2-арахидоноилглицерина, приводящий к получению арахидоновой кислоты, что можно отслеживать с помощью масс-спектрометрии. Далее по тексту этот анализ сокращенно называется «анализом 2-AG».

Преимуществом обнаружения с помощью масс-спектрометрии в представленном анализе 2-AG по сравнению с известными оптическими анализами является то, что можно использовать природный субстрат фермента, 2-арахидоноилглицерин, вместо структурно неродственных соединений, необходимых для оптических экспериментов (таких как 4-NPA). Таким образом, он дает более релевантные данные в отношении определения активности, снижает частоту ложноположительных результатов и в целом повышает качество данных. Кроме того, этот анализ позволяет уменьшить время анализа от около 10 минут на образец в случае стандартных способов до менее чем 10 секунд на образец. Это позволяет использовать представленный анализ 2-AG в способе высокопроизводительного скрининга соединений в отношении их ингибирующей MAGL активности.

В контексте данного документа термин «время анализа» относится к общему времени, необходимому, в расчете на образец, для создания образца (т.е. инкубации фермента вместе с исследуемым веществом и субстратом и остановки реакции), подготовки образца (т.е. очистки реакционной смеси) и определения соотношения интенсивностей [арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота] методом масс-спектрометрии.

Такое малое время анализа достигается путем проведения создания образца параллельно вплоть до тысяч образцов с последующими очень быстрой серийной подготовкой образцов и серийным определением соотношения интенсивности методом масс-спектрометрии.

Анализ 2-AG проводили в 384-луночных аналитических планшетах (РР, Greiner, кат. №784201) в общем объеме 20 мкл. Разведения соединений делали в 100% ДМСО (VWR Chemicals 23500.297) в полипропиленовом планшете с этапами 3-кратного разведения для получения конечного диапазона концентрации в анализе от 12,5 мкМ до 0,8 пМ. 0,25 мкл разведений соединений (100% ДМСО) добавляли к 9 мкл MAGL в аналитическом буфере (50 мМ Трис (GIBCO, 15567-027), 1 мМ ЭДТК (Fluka, 03690-100 мл), 0,01% (об./об.)). После встряхивания планшет инкубировали в течение 15 мин при КТ. Чтобы начать реакцию добавляли 10 мкл 2-арахидоноилглицерина в аналитическом буфере. Конечные концентрации в анализе составляли 50 пМ MAGL и 8 мкМ 2-арахидоноилглицерина. После встряхивания и 30 мин инкубации при КТ реакцию гасили добавлением 40 мкл ацетонитрила, содержащего 4 мкМ d8-арахидоновой кислоты. Количество арахидоновой кислоты отслеживали с помощью онлайн системы SPE (Agilent Rapidfire) в сочетании с тройным квадрупольным масс-спектрометром (Agilent 6460). Картридж С18 SPE (G9205A) использовали с жидкостными настройками ацетонитрил/вода. Масс-спектрометр работал в режиме отрицательного электрораспыления с отслеживанием переноса массы 303,1 → 259,1 для арахидоновой кислоты и 311,1 → 267,0 для d8-арахидоновой кислоты. Активность соединений рассчитывали на основании соотношения интенсивностей [арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота].

В одном аспекте в данном изобретении также предложен способ определения ингибирующей MAGL активности исследуемого соединения, например, соединения формулы (I), описанного в данном документе, включающий определение отношения арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота в растворе.

В одном варианте осуществления указанное измерение представляет собой измерение методом масс-спектрометрии.

В одном варианте осуществления указанный способ представляет способ для высокопроизводительного скрининга (ВПС).

В одном варианте осуществления указанный способ представляет способ для высокопроизводительного скрининга и занимает менее 1 минуты, например, менее 50 секунд, менее 40 секунд, менее 30 секунд, менее 20 секунд, менее 10 секунд или менее 5 секунд. В предпочтительном варианте осуществления указанный способ занимает от около 1 секунды до около 10 секунд, например, около 1 секунды, около 2 секунд, около 3 секунд, около 4 секунд, около 5 секунд, около 6 секунд, около 7 секунд, около 8 секунд, около 9 секунд или около 10 секунд.

В предпочтительном варианте осуществления способ определения ингибирующей MAGL активности исследуемого соединения в соответствии с изобретением включает:

(i) получение раствора исследуемого соединения;

(ii) добавление раствора с этапа (i) в раствор MAGL;

(iii) встряхивание смеси, полученной на этапе (ii);

(iv) инкубацию смеси, полученной на этапе (iii);

(v) добавление раствора 2-арахидоноилглицерина;

(vi) инкубацию смеси, полученной на этапе (v);

(vii) добавление раствора d8-арахидоновой кислоты; и

(viii) определение соотношения интенсивностей арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота с помощью масс-спектрометра.

В предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению представляет собой способ ВПС исследуемых соединений в отношении их ингибирующей MAGL активности, включающий:

(i) получение растворов исследуемых соединений;

(ii) добавление растворов с этапа (i) в растворы MAGL;

(iii) встряхивание смесей, полученных на этапе (ii);

(iv) инкубацию смесей, полученных на этапе (iii);

(v) добавление раствора 2-арахидоноилглицерина в каждую смесь, полученную на этапе (iv);

(vi) инкубацию смесей, полученных на этапе (v);

(vii) добавление раствора d8-арахидоновой кислоты в каждую смесь, полученную на этапе (vi); и

(viii) определение соотношений интенсивностей арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота с помощью масс-спектрометра;

причем этапы (i)-(vii) проводят параллельно для всех исследуемых соединений, а этап (viii) проводят последовательно для одного из исследуемых соединений за другим.

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, причем указанные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют IC₅₀ в отношении ингибирования MAGL менее 25 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 5 мкМ согласно измерению в анализе MAGL, описанном в данном документе.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, имеют значения IC₅₀ (ингибирование MAGL) от 0,000001 мкМ до 25 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от 0,000005 мкМ до 10 мкМ, дополнительные конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от 0,00005 мкМ до 5 мкМ согласно измерению в анализе MAGL, описанном в данном документе.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, описанные в данном документе, причем указанные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры имеют IC₅₀ в отношении MAGL менее 25 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 5 мкМ согласно измерению в анализе, включающем этапы:

a) получение раствора соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в ДМСО;

b) получение раствора MAGL (рекомбинантный, дикого типа) в аналитическом буфере (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота);

c) добавление 1 мкл раствора соединения с этапа а) в 19 мкл раствора MAGL с этапа b);

d) встряхивание смеси в течение 1 мин при 2000 об/мин;

e) инкубация в течение 15 мин при КТ;

f) добавление 20 мкл раствора 4-нитрофенилацетата в аналитическом буфере (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан; 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 6% EtOH);

g) встряхивание смеси в течение 1 мин при 2000 об/мин;

h) инкубация в течение 5 мин при КТ;

i) измерение поглощения смеси на 405 нм первый раз;

j) инкубация в течение дополнительных 80 мин при КТ;

k) измерение поглощения смеси на 405 нм второй раз;

l) вычитание поглощения, измеренного в i), из поглощения, измеренного в k) и расчет наклона поглощения;

где:

i) концентрация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира после этапа f) находится в диапазоне от 25 мкМ до 1,7 нМ;

ii) концентрация MAGL в анализе после этапа f) составляет 1 нМ;

iii) концентрация 4-нитрофенилацетата в анализе после этапа f) составляет 300 мкМ; и

iv) этапы от а) до l) повторяют по меньшей мере 3 раза, каждый раз с разной концентрацией соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Применение соединений по изобретению

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рака у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рака у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления, нейродегенеративных заболеваний, боли, рака и/или психических расстройств у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии, гепатоцеллюлярной карциномы, канцерогенеза толстой кишки, рака яичника, нейропатической боли, индуцированной химиотерапией нейропатии, острой боли, хронической боли и/или спастичности, связанной с болью, у млекопитающего.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейровоспаления и/или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, нейротоксичности, инсульта, эпилепсии, тревожности, мигрени, депрессии и/или боли у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В особенно предпочтительном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики рассеянного склероза у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.

Фармацевтические композиции и введение

В одном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). При этом введение также можно осуществлять парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно соединять с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Например, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы, и т.д.

Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы, и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие имеющие терапевтическую ценность вещества.

Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и, конечно, будет подбираться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная подходящей будет дозировка, составляющая от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельные дозы, которые могут составлять, например, одинаковое количество. При этом следует понимать, что приведенный в данном документе верхний предел может быть превышен, если это показано.

В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики диабета 2 типа, связанных с ним микрососудистых осложнений (таких как, но не ограничиваясь этим, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и диабетическая нефропатия), ишемической болезни сердца, ожирения и первопричинных воспалительных заболеваний, хронических воспалительных и аутоиммунных/воспалительных заболеваний.

Примеры

Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеприведенные примеры. При этом формулу изобретения не следует понимать как ограничивающую объем примеров.

В случае, когда препаративные примеры получены в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделять способами, описанными в данном документе, или способами, известными специалисту в данной области техники, таким как, например, хиральная хроматография (например, хиральная СЖХ) или кристаллизация.

Все образцы реакций и промежуточные соединения получали в атмосфере аргона, если не указано иное.

Способ А1

Пример 11

рац-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а, 5,7,8,8а-гексагидропиридо [4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 4-нитрофенил 4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 245 мкмоль, ВВ2) в ДМФ добавляли (1,5 мл), рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорид (45,9 мг, 294 мкмоль, ChemBridge Corporation, ВВ1) и ТЭА (49,6 мг, 68,3 мкл, 490 мкмоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc и три раза промывали H₂O и NaHCO₃. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование градиентом МеОН/EtOAc 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого масла (0,045 г; 43,2%). МС (ПЭР): m/z=426,4 [М+Н]⁺.

Способ А2

Пример 3

рац-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-трет-бутилтиазол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а, 5,7,8,8а-гексагидропиридо [4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В ледяную суспензию бис(трихлорметил)карбоната (45,3 мг, 153 мкмоль, CAS RN 32315-10-9) и NaHCO₃ (73,3 мг, 873 мкмоль) в ДХМ (2 мл) одной частью добавляли 4-трет-бутил-2-(4-пиперидилметил)тиазола гидрохлорид (60 мг, 218 мкмоль, Enamine Ltd) и перемешивали смесь при КТ в течение ночи. Суспензию фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (1 мл) и по каплям добавляли в ледяной раствор рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорида (50 мг, 218 мкмоль, ChemBridge Corporation, ВВ1) и ДИПЭА (152 мкл, 870 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 19 ч, чтобы она стала раствором. Реакционную смесь вливали в Н₂О и ДХМ и разделяли слои. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 4 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом ДХМ: МеОН (от 100: 0 до 90: 10) с получением необходимого соединения в виде бесцветной пены (0,039 г; 42,5%). МС (ИЭР): m/z=421,2 [М+Н]⁺.

Способ A3

Пример 34

(+)- или (-)-4-[[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]-4-пиперидил]метил]бензонитрил

В ледяной раствор бис(трихлорметил)карбоната (39,9 мг, 134 мкмоль, CAS RN 32315-10-9) в ДХМ добавляли NaHCO₃ (64,5 мг, 768 мкмоль) и (+)-цис-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (30 мг, 192 мкмоль, ВВ1а) и перемешивали смесь при КТ в течение ночи. В суспензию добавляли 4-(пиперидин-4-илметил)бензонитрил (38,5 мг, 192 мкмоль, CAS RN 333987-57-8) и ДИПЭА (99,3 мг, 134 мкл, 768 мкмоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Реакционную смесь вливали в Н₂О и ДХМ и разделяли слои. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Органические слои дважды промывали Н₂О, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 4 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом ДХМ : МеОН (от 100:0 до 90:10) с получением необходимого соединения в виде бесцветной смолы (0,023 г; 31,3%). МС (ИЭР): m/z=383,2 [М+Н]⁺.

Способ А4

Пример 79

(4aR,8aS)-6-(4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-метилпиперидин-1- карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор 4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин- 6(5Н)-карбоксилата (25 мг, 77,8 мкмоль, ВВ7а) в NMP (1 мл) добавляли ДИПЭА (25,1 мг, 34 мкл, 195 мкмоль) и 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-метилпиперидин; гидрохлоридную соль (19,5 мг, 66,1 мкмоль, ВВ12). Реакционную пробирку перемешивали при 140°С в течение 45 мин. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получение 23,2 мг необходимого продукта. МС (ИЭР): m/z=440,2 [М+Н]⁺.

Способ А5

Пример 64

(4aR,8aS)-6-(4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1- карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Пробирку для микроволновой обработки сушили феном и наполняли бис(трихлорметил)карбонатаом (26,6 мг, 89,6 мкмоль) и бикарбонатом натрия (32,3 мг, 384 мкмоль). Пробирку помещали в атмосферу аргона и добавляли ДХМ (1 мл) для получения суспензии. Суспензию охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-фторпиперидин; гидрохлоридную соль (36,1 мг, 121 мкмоль, ВВ15). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли ДХМ (500 мкл) и ДИПЭА (49,7 мг, 67,1 мкл, 384 мкмоль), а после этого - (4aR,8aS)-6-(4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (21,1 мг, 47,5 мкмоль, ВВ1а). Полученную в результате грязно-белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь вливали в воду, добавляли ДХМ и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением желтого масла (58 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,1 мг, выход 37,1%). МС (ПЭР): m/z=444,2 [М+Н]⁺.

Способ А6

Пример 39

(4aR,8aS)-6-[4-[(2-фтор-4-метоксифенокси)метил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо [4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 2-фтор-4-метоксифенола (16,5 мг, 13 мкл, 116 мкмоль), (4aR,8aS)-6-[4- (гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (34,5 мг, 116 мкмоль, ВВ16) и трифенилфосфина (33,5 мг, 128 мкмоль) в ДХМ (580 мкл) по каплям добавляли ДИАД (25,8 мг, 24,8 мкл, 128 мкмоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь разводили ДХМ и промывали 1 М водн. NaOH. Фазы разделяли, а водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости с получением красного масла (99 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением необходимого соединения (20 мг, выход 40,9%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=422,3 [М+Н]⁺.

Способ А7

Пример 42 и 43

(4aS,8aR)-6-(4-(((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (пример 42)

(4aR,8aS)-6-(4-(((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (пример 43)

Этап а) рац-(4aR,8aS)-6-(4-(хлорметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор рац-(4aR,8aS)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (80 мг, 269 мкмоль, ВВ16) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли ДИПЭА (52,2 мг, 70,5 мкл, 404 мкмоль), ДМАП (1,64 мг, 13,5 мкмоль) и метансульфонилхлорид (46,2 мг, 404 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4,4-дифторпиперидин; гидрохлоридную соль (84,8 мг, 538 мкмоль), ДИПЭА (139 мг, 188 мкл, 1,08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию перемешивали при 70°С в течение 14 ч. Неочищенную реакционную смесь подвергали очистке методом обращенно- фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде побочного продукта (35 мг). МС (ИЭР): m/z=315,1 [М+Н]⁺.

Этап b) (4aS,8aR)-6-(4-(((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (пример 42) и (4aR,8aS)-6-(4-(((6-(трифторметил)пиридип-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (пример 43)

В раствор рац-(4aR,8aS)-6-(4-(хлорметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н- пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (70 мг, 222 мкмоль) в сухом ДМФ (1 мл) добавляли 6-(трифторметил)пиридин-3-ол (54.2 мг, 332 мкмоль) и Cs₂CO₃ (108 мг, 332 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 18 ч. Нерастворимые вещества удаляли фильтрацией через целит, фильтрат концентрировали до сухости, а неочищенный остаток очищали и разделяли энантиомеры с помощью хиральной СЖХ с получение примера 42 (33,8 мг) и примера 43 (32,5 мг). МС (ИЭР): m/z=443,2 [М+Н]⁺ для обоих примеров.

Способ А8

Пример 26

(4aS,8aR)-6-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1- карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор рац-(4aR,8aS)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (75 мг, 252 мкмоль, ВВ16) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли ДИПЭА (39,1 мг, 52,9 мкл, 303 мкмоль), ДМАП (3,08 мг, 25,2 мкмоль) и метансульфонилхлорид (30,3 мг, 265 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-(трифторметил)-1H-пиразол (68,6 мг, 504 мкмоль) и K₂CO₃ (87,1 мг, 631 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 18 ч. Нерастворимые вещества удаляли фильтрацией через целит, фильтрат концентрировали до сухости в вакууме, а неочищенный остаток непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием смесью ДХМ и МеОН (от 0% до 10%) с получением 90 мг необходимого продукта в виде рацемата. Его подвергали хиральному разделению методом СЖХ с получение примера 26 (25 мг) в виде бесцветного масла и энантиомера (31 мг) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=416,2 [М+Н]⁺.

Способ А9

Пример 37

(4aR,8aS)-6-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В раствор (4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (40 мг, 256 мкмоль, ВВ1а) в сухом ДМФ (2 мл), охлажденный до 0°С, добавляли ДИПЭА (39,7 мг, 53,7 мкл, 307 мкмоль) и 4-нитрофенил карбонохлоридат (61,9 мг, 307 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Контрольная ЖХМС показала образование промежуточного карбамата. Добавляли ДИПЭА (116 мг, 157 мкл, 896 мкмоль) и 4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-илметил)пиперидин; дигидрохлоридную соль (89,5 мг, 307 мкмоль, ВВ17) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, а неочищенный остаток непосредственно подвергали очистке СЖХ с получением необходимого соединения (9,5) мг в виде светло-оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z=401,3 [М+Н]⁺.

Способ A10

Пример 125

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо [4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В закрытой пробирке смешивали 4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин (ВВ18, 0,02 г, 0,078 ммоль) и 4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (ВВ7а, 0,025 г, 0,078 ммоль) в АЦН (0,6 мл). Затем добавляли основание Хунига (0,041 мл, 0,234 ммоль), после него - ДМАП (0,005 г, 0,039 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение ночи. Смесь выпаривали до сухости, а неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получение указанного в заголовке соединения (0,013 г, 41%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=402,2 [М+Н]⁺.

Способ В1

Пример 1

(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)метил)пиперидин-1- карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры примера 3 разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OD), используя изократическую смесь EtOH (содержащего 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (20:80). Фракции выпаривали с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,012 г; 34,3%). МС (ИЭР): m/z=421,2 [М+Н]⁺.

Способ В2

Пример 12

(+)- или (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(трифторметил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры примера 13 разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD), используя изократическую смесь EtOH (содержащего 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (40:60). Фракции выпаривали с получением необходимого соединения в виде светло-коричневого масла (0,013 г; 28,4%). МС (ИЭР): m/z=428,2 [М+Н]⁺.

Способ В3

Примеры 103, 104 и 105

(4aR,8aS)-6-[2-метил-3-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (изомер А+В, (изомер С, (изомер D)

Стереоизомеры примера 117 разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Reprosil Chiral NR), используя изократическую смесь EtOH (содержащего 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (40:60) с получением примеров 103 и 104 в виде отдельных изомеров и примера 105 в виде двух стереоизомеров. Фракции выпаривали с получением необходимых соединений в виде бесцветного твердого вещества.

Способ С

Пример 21

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Смесь рац-цис-6-(пиперазин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин- 3(4Н)-она (35 мг, 130 мкмоль, ВВ3), 4-(трифторметил)бензальдегида (22,7 мг, 17,4 мкл, 130 мкмоль) и триацетоксиборгидрида натрия (27,6 мг, 130 мкмоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получение необходимого соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, 14,4%). МС (ИЭР): m/z=427,4 [М+Н]⁺.

Если не указано иное, следующие примеры синтезировали из рац-(4aR,8aS)- гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорида (ChemBridge Corporation) и подходящих составляющих компонентов по аналогии с реакционными способами, описанными в данном документе.

Пример 222

(4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Этап а) трет-бутил 3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (CAS Nr, 142253-56-3) (2,60 г, 13,9 ммоль) и 2,6-дихлор-4-(трифторметил)пиридина (CAS Nr, 39890-98-7) (3,00 г, 13,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли NaH (60%, 1,11 г, 27,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч при 25°С. Раствор вливали в насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением неочищенного трет-бутил 3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилата (3,00 г, 59%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 367,1 [М+Н]⁺.

Этап b) 2-(азетидин-3-илметоки)-6-хлор-4-(трифторметил)пиридин

Раствор трифторуксусной кислоты (6,3 мл, 81,8 ммоль, 10 экв.) и трет-бутил 3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилата (3,00 г, 8,18 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия HCl) с получением 2-(азетидин-3-илметоки)-6-хлор-4-(трифторметил)пиридина (1,00 г, 46%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 267,0 [М+Н]⁺.

Этап с) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор 2-(азетидин-3-илметоки)-6-хлор-4-(трифторметил)пиридина (150 мг, 0,560 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,29 мл, 1,69 ммоль) и 4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилата (ВВ7а) (199 мг, 0,620 ммоль) в АЦН (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия ТФУ) с получением (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (100 мг, 40%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 449,2 [М+Н]⁺.

Этап d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (75 мг, 0,17 ммоль) и фторида цезия (101 мг, 0,670 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Раствор фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия ТФУ) с получением (4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-4-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (22 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 433,0 [М+Н]⁺.

Пример 223

(4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Этап а) трет-бутил 3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (CAS Nr, 142253-56-3) (1,56 г, 8,33 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли NaH (60%, 741 мг, 18,5 ммоль), а после - 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридин (CAS Nr, 55304-75-1) (2,00 г, 9,26 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Раствор вливали в насыщ. води. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир : EtOAc = 5:1) с получением трет-бутил 3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилата (1,10 г, 32%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 311,0 [М-56+Н]⁺.

Этап b) 6-(азетидин-3-илметоки)-2-хлор-3-(трифторметил)пиридин

Раствор трифторуксусной кислоты (0,37 мл, 4,8 ммоль) и трет-бутил 3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбоксилата (1,1 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия HCl) с получением 6-(азетидин-3-илметоки)-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина (600 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 267,0 [М+Н]⁺.

Этап с) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 6-(азетидин-3-илметоки)-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина (100 мг, 0,380 ммоль) и 4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5H)-карбоксилата (ВВ7а) (120 мг, 0,380 ммоль) в АЦН (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль) с перемешиванием при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия ТФУ) с получением (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (76 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 449,1 [М+Н]⁺.

Этап d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Раствор (4aR,8aS)-6-[3-[[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (70 мг, 0,16 ммоль) и фторида цезия (95 мг, 0,62 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Раствор фильтровали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия ТФУ) с получением (4aR,8aS)-6-[3-[[6-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]оксиметил]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она (38 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 433,3 [М+Н]⁺.

Синтез составляющих компонентов

ВВ1а и BB1b

(+)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

(-)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

Энантиомеры рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорида (ВВ1, 500 мг, 2,18 ммоль, ChemBridge Corporation) разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка ReprosilChiral NR), используя изократическую смесь EtOH (содержащий 0,05% NH₄OAc) : н-гептан (30:70).

Первый элюирующийся энантиомер: (+)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (ВВ1а). Желтое твердое вещество (0,150 г; 44,0%). МС (ИЭР): m/z = 157,1 [М+Н]⁺.

Второй элюирующийся энантиомер: (-)-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он. (BB1b). Желтое твердое вещество (0,152 г; 44,6%). МС (ИЭР): m/z = 157,1 [М+Н]⁺.

BB2

(4-нитрофенил) 4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидина (100 мг, 411 мкмоль, CAS RN 192990-03-7) в ДХМ (1 мл) добавляли ТЭА (83,2 мг, 115 мкл, 822 мкмоль). При охлаждении до 0°С добавляли 4-нитрофенил карбонохлоридат (91,1 мг, 452 мкмоль, CAS RN 7693-46-1), реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разводили ДХМ, а после этого промывали H₂O и насыщ. водным раствором NaHCO₃. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 10 г, элюирование EtOAc/гептан 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (0,165 г; 98,3%). МС (ИЭР): m/z = 409,3 [М+Н]⁺.

BB3

рац-(4aR,8aS)-6-(пиперазин-1-карбонил)-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В смесь рац-трет-бутил 4-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 271 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (155 мг, 105 мкл, 1,36 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Слой Н₂О концентрировали в вакууме с получение белого твердого вещества, которое растирали с ДХМ в течение 30 мин перед фильтрацией. Фильтрат концентрировали с получением светло-желтой смолы (70 мг, 96,1%). МС (ИЭР): m/z = 269,3 [М+Н]⁺.

Этап а) рац-трет-бутил 4-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат

В смесь трифосгена (1,29 г, 4,36 ммоль) и Na₂CO₃ (1,98 г, 18,7 ммоль) в ТГФ (3 мл) при О°С по каплям добавляли раствор трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,16 г, 6,23 ммоль, CAS RN 57260-71-6) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до КТ и продолжали перемешивать при КТ в течение 5 ч. Суспензию отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (40 мл) и по каплям добавляли в перемешиваемую суспензию рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она гидрохлорида (1200 мг, 6,23 ммоль, Chembridge Corporation) и ДИПЭА (4,83 г, 6,53 мл, 37,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С. Через 30 мин при 0°С реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали при КТ в течение 15 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разводили ДХМ и промывали водой, насыщ. раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получение белого твердого вещества (1,13 г, 58,6%). МС (ИЭР): m/z = 313,3 [М+Н]⁺.

ВВ4

(4-нитрофенил) 4-(феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

Это соединение готовили по аналогии с ВВ2, используя 4-(феноксиметил)пиперидин (CAS N63614-86-8), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ВВ5

2-(4-пиперидилметил)-5-(трифторметил)пиридин; гидрохлоридная соль

трет-бутил 4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиперидин-1-карбоксилат (320 мг, 0,930 ммоль) растворяли в 4 М HCl в EtOAc (10,0 мл, 40 ммоль) и перемешивали раствор при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получение необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,259, 94,8%). МС (ИЭР): m/z = 245,0 [М-HCl+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

2-бром-5-(трифторметил)пиридин (500,0 мг, 2,21 ммоль, CAS RN 1000773-62-5) дегазировали перед добавлением 9-BBN раствора 0,5 М в ТГФ (4,87 мл, 2,43 ммоль, CAS RN 280-64-8). Полученный в результате раствор дефлегмировали в течение 1 ч. После охлаждения до КТ раствор добавляли в раствор трет-бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилата (480,1 мг, 2,43 ммоль, CAS RN 159635-49-1), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (161,89 мг, 0,220 ммоль, CAS RN 72287-26-4) и K₂CO₃ (611,56 мг, 4,42 ммоль) в ДМФ (5 мл) и воде (0,5 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ и вливали в воду, рН доводили до 11 с помощью 10% водного NaOH и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (кремниевый адсорбент; градиент ПЭ: EtOAc 10: 1 потом 5:1) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (320 мг, 0,930 ммоль, 42%). МС (ИЭР): m/z = 289,0 [М-С₄Н₈+Н]⁺.

ВВ6

рац-(4aS,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

рац-бензил (4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (125 мг, 431 мкмоль) растворяли в МеОН (5 мл). Реакционный раствор дегазировали в вакууме и снова наполняли аргоном. Pd-C (20 мг, 188 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Аргон удаляли из реакционной смеси и снова наполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (62 мг, 92,2%). МС (ИЭР): m/z = 157,098 [М+Н]⁺.

Этап а) рац-бензил (3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемую суспензию рац-бензил (3S,4S)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (317 мг, 1,27 ммоль, синтезированный в соответствии с патентом US 2011/59118 А1) и ацетата натрия (208 мг, 2,53 ммоль, CAS RN 127-09-3) в смеси ацетона (4 мл)/Н₂О (0,5 мл) по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (150 мг, 107 мкл, 1,33 ммоль, CAS RN 79-04-9) в ацетоне (3 мл) между 0-5°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем выпаривали до сухости с получением желтой смолы. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (385 мг, 93%). МС (ИЭР): m/z = 325,2 [М-Н]^-

Этап b) рац-бензил (4aS,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат

В перемешиваемый раствор рац-бензил (3S,4S)-3-(2-хлорацетамидо)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (385 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) добавляли NaH (67,9 мг, 1,7 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли достигать КТ, а затем перемешивали в течение 90 мин в атмосфере аргона. Добавляли Н₂О (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 10 мин при КТ. ТГФ из реакционной смеси удаляли под вакуумом. Остаток обрабатывали ДХМ, а органическую фазу промывали Н₂О и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г колонка с обращенной фазой, градиент 0-100% АЦН (0,1% МК) в воде (0,1% МК) с получение необходимого продукта в виде белого твердого вещества (133 мг, 38,9%). МС (ИЭР): m/z = 291,3 [М+Н]⁺.

ВВ7а и BB7b

4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (ВВ7а)

4-нитрофенил (4aS,8aR)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилат (BB7b)

В суспензию рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; дигидрохлоридная соль (4,5 г, 19,6 ммоль, ВВ1) в сухом ДХМ (125 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (6,35 г, 8,58 мл, 49,1 ммоль), а после - 4-нитрофенил карбонохлоридат (4,35 г, 21,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 2 ч. Неочищенную реакцию разводили ДХМ и переносили в разделительную воронку для экстракции насыщ. водн. раствором Na₂CO₃. Органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали до сухости с получением 6,62 г неочищенного рацемического продукта (ВВ7) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный материал непосредственно подвергали хиральному СЖХ-разделению с получением энантиомера BB7b (2,72 г, второй элюирующийся энантиомер) в виде желтого твердого вещества и энантиомера ВВ7а (3,25 г, первый элюирующийся энантиомер) в виде светло-бежевого твердого вещества, но с примесями BB7b. Проводили дополнительное хиральное СЖХ-разделение с получением 2,71 г ВВ7а. МС (ИЭР): m/z = 322,2 [М+Н]⁺ для обоих энантиомеров.

ВВ8

5-трет-бутил-2-(4-пиперидилметил)оксазол; гидрохлоридная соль

Раствор трет-бутил 4-[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (167 мг, 518 мкмоль) в HCl 2 M в диэтиловом эфире (2,59 мл, 5,18 ммоль) перемешивали при КТ в течение 5 ч перед добавление дополнительных 1,29 мл (2,59 ммоль) HCl 2 M в диэтиловом эфире. Белую суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь охлаждали на ледяной бане, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (0,126 г, 94,0%). МС (ИЭР): m/z = 223,2 [М+Н]⁺.

Этап а) (5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил-трифепил-фосфония бромид

В раствор 2-(бромометил)-5-(трет-бутил)оксазола (600 мг, 2,75 ммоль, CAS RN 1334492-54-4) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли трифенилфосфин (722 мг, 2,75 ммоль, CAS RN 603-35-0) и перемешивали смесь при КТ в течение 64 ч. Суспензию охлаждали на ледяной бане и затем фильтровали. Фильтрационный осадок промывали небольшим объемом диэтилового эфира с получение необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,864 г, 65,4%). МС (ИЭР): m/z = 400,2 [М-Br+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метилен]пиперидин-1-карбоксилат

В ледяную смесь 5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил-трифенил-фосфония бромида (355 мг, 739 мкмоль) в ТГФ (7 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутилата калия в ТГФ (738 мкл, 738 мкмоль) и перемешивали реакцию при этой температуре в течение 15 мин. Затем в непрозрачный оранжевый раствор добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (162 мг, 813 мкмоль, CAS RN 79099-07-3) и продолжали перемешивание при 0°С еще в течение 15 мин, затем при КТ в течение 42 ч. Реакционную смесь вливали в полунасыщенный раствор NH₄Cl и EtOAc и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 12 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100:0 до 50:50) с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,180 мг; 76,0%). МС (ИЭР): m/z = 321,3 [М+Н]⁺.

Этап с) трет-бутил 4-[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метилен]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 562 мкмоль) в МеОН (1 мл) и EtOAc (1 мл) добавляли Pd/C 10% (17,9 мг, 16,9 мкмоль) и перемешивали суспензию в атмосфере водорода при 1,3 бар в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через микрофильтр, а фильтрат выпаривали с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (0,167 г; 92,2%). МС (ИЭР): m/z = 323,3 [М+Н]⁺.

BB12

4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-метилпиперидин; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (186 мг, 0,520 ммоль) в EtOAc (1,5 мл) добавляли HCl в EtOAc (4 М, 1,5 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, затем сушили путем лиофилизации с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (64,0 мг, 0,220 ммоль, выход 40,3%). МС (ИЭР): m/z = 258 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-метил-4-(метилсулъфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,14 ммоль, CAS RN: 614730-97-1) в ДХМ (5 мл) добавляли NEt₃ (0,45 мл, 3,22 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,23 мл, 3,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь дважды промывали водой (по 3 мл каждый раз) при 0°С и сушили над Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (766 мг, 2,46 ммоль, 98,5%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 256 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-метил-4-(метилсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (450 мг, 1,46 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (620 мг, 1,9 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенол (0,14 мл, 1,46 ммоль) при 15°С. Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разводили EtOAc (10 мл), дважды промывали солевым раствором (по 10 мл каждый раз) и сушили над Na₂SO₄. Органический слой концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (0,7 г) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили путем лиофилизации с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (186 мг, 0,520 ммоль, выход 35,5%). МС (ИЭР): m/z = 302 [М-56+Н]⁺.

ВВ15

4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-фторпиперидин; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (220 мг, 0,610 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли HCl/EtOAc (0,4 мл, 3,6 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 15°С в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали в вакууме, затем сушили путем лиофилизации с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (136,7 мг, 75,4%).

Этап а) трет-бутил 4-фтор-4-(метилсулъфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли NEt₃ (0,45 мл, 3,22 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,23 мл, 3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь дважды промывали H₂O (по 3 мл каждый раз) при 0°С и сушили над Na₂SO₄. Органический слой концентрировали с получением соединения в виде бесцветного масла (766 мг, 98,5%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 256 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[(2-хлор-4-фторфенокси)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-фтор-4-(метилсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (383 мг, 1,23 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли Cs₂CO₃ (601 мг, 1,85 ммоль), 2-хлор-4-фторфенол (0,13 мл, 1,35 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенол (0,13 мл, 1,35 ммоль) при 15°С. Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь три раза экстрагировали EtOAc (по 5 мл каждый раз) при 15°С, объединенные органические слои три раза промывали солевым раствором (по 5 мл каждый раз), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили путем лиофилизации с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (275 мг, 0,760 ммоль, 61,5%). МС (ИЭР): m/z = 306 [М-56+Н]⁺.

ВВ16

рац-(4aR,8aS)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В суспензию рац-(4aR,8aS)-гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она; дигидрохлоридная соль (450 мг, 1,96 ммоль, ВВ1) в сухом ДМФ (9 мл), охлажденную до 0°С в атмосфере инертного газа, добавляли ДИПЭА (787 мг, 1,06 мл, 6,09 ммоль) и 4-нитрофенил карбонохлоридат (475 мг, 2,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли пиперидин-4-илметанол (271 мг, 2,36 ммоль, CAS RN 6457-49-4) и ДИПЭА (381 мг, 515 мкл, 2,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, а неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с 24 г колонкой с SiO₂, используя смесь элюентов из ДХМ и МеОН (от 5% до 25%). Неочищенный продукт подвергали СЖХ-очистке с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (338 мг). МС (ИЭР): m/z = 298,3 [М+Н]⁺.

ВВ17

4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-илметил)пиперидин; дигидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (453 мг, 1,07 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане) (2,67 мл, 10,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества (286 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 219,3 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(бромометил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,8 ммоль, CAS RN: 158407-04-6) в сухом ДМФ (4 мл) добавляли 4,4-дифторпиперидин; дигидрохлоридную соль (425 мг, 2,7 ммоль) и Cs₃CO₃ (1,17 г, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С под микроволновым облучением в течение 60 мин. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, затем фильтрат концентрировали в вакууме, а полученный неочищенный остаток суспендировали в ДХМ и фильтровали через слой целита с получением неочищенного желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с SiO₂, используя смесь элюентов из н-гептана и EtOAc (от 10% до 60%) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (453 мг). Соединение переносили на следующий этап без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 319,3 [М+Н]⁺.

ВВ19

N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-амин; бис(трифторацетатная) соль

В раствор трет-бутил 3-(((2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилата (1 г, 2,42 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (5,53 г, 3,74 мл, 48,5 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (1,29 г). МС (ИЭР): m/z = 313,5 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(((2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат

В сухую колбу с перегородкой в атмосфере азота добавляли трет-бутил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (0,852 г, 4,57 ммоль), триэтиламин (1,39 г, 1,91 мл, 13,7 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он (1,11 г, 780 мкл, 4,57 ммоль) и сухой ДХМ (28 мл). 1 М тетрахлорид титана в ДХМ (2,29 мл, 2,29 ммоль) с помощью шприца добавляли в ледяную колбу (экзотермически). Реакцию перемешивали в течение ночи при КТ, затем аккуратно гасили раствором NaCNBH₃ (862 мг, 13,7 ммоль) в МеОН (8,79 г, 11,1 мл, 274 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакцию подщелачивали насыщ. раствором NaHCO₃. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Фильтрат экстрагировали ДХМ, органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в н-гептане с получением трет-бутил 3-(((2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилата, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ВВ26

3-хлор-4-(4-пиперидилметокси)бензонитрил; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-[(2-хлор-4-цианофенокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,860 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли HCl в EtOAc (4 М, 2,0 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме, затем сушили путем лиофилизации с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (238 мг, 0,830 ммоль, выход 96%). МС (ИЭР): m/z = 251 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор N-Boc-4-пиперидинметанола (10,0 г, 46,5 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (200 мл) добавляли NEt₃ (7,04 г, 69,7 ммоль), затем добавляли метансульфонилхлорид (3,95 мл, 51,1 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Смесь вливали в ледяную воду, водную фазу дважды экстрагировали ДХМ (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), и концентрировали под вакуумом. Остаток использовали непосредственно без какой-либо очистки. МС (ИЭР): m/z = 238,1 [М+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[(2-хлор-4-цианофенокси)метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(метилсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 2,39 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляли Cs₂CO₃ (855 мг, 2,62 ммоль) и 3-хлор-4-гидроксибензонитрил (0,25 мл, 2,39 ммоль) при 15°С. Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разводили EtOAc (8 мл) при 15°С, три раза промывали солевым раствором (по 8 мл каждый раз), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Бесцветный остаток (0,75 г) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили путем лиофилизации с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (531 мг, 1,51 ммоль, 53,4%). МС (ИЭР): m/z = 295 [М-56+Н]⁺.

ВВ27

4-((4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-((4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (430 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли HCl (4 М раствор в диоксане; 3,22 мл, 12,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта (362 мг), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 234,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-((4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(бромометил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,8 ммоль, CAS RN: 158407-04-6) в сухом ДМФ (4 мл) добавляли 4-(трифторметил)-1Н-имидазол (293 мг, 2,16 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,17 г, 3,59 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, а фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток суспендировали в ДХМ и фильтровали через слой целита с получением желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии с колонкой SiO₂, используя смесь элюентов из н-гептана и EtOAc (от 10% до 90%). Это позволило получить первую фракцию (301 мг) необходимого продукта в виде бесцветного масла и вторую фракцию (261 мг) смеси необходимого продукта с примесями. Вторую фракцию подвергали СЖХ-очистке, а очищенный продукт объединяли с первой фракцией с получением 430 мг необходимого продукта в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 334,2 [М+Н]⁺.

ВВ29

3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)метил)азетидин

Трифторуксусную кислоту (2 г, 1,35 мл, 17,5 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилата (320 мг, 875 мкмоль) в ДХМ (4,37 мл) и перемешивали раствор при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а полученное в результате светлое масло (470 мг) разводили EtOAc и промывали насыщ. раствором Na₂CO₃. Водную фазу экстрагировали три раза EtOAc, а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения в виде желтого масла (259 мг, 877 мкмоль). МС (ИЭР): m/z = 266,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-4-(трифторметил)фенола (525 мг, 357 мкл, 2,67 ммоль), трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,67 ммоль, CAS RN: 142253-56-3) и трифенилфосфина (770 мг, 2,94 ммоль) в ДХМ (13,4 мл) по каплям добавляли ДИАД (594 мг, 571 мкл, 2,94 ммоль) и перемешивали реакцию при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. водн. раствора NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяли, а водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток растворяли в EtOH (7 мл) и добавляли гомогенный раствор хлорида цинка (218 мг, 1,6 ммоль) в EtOH (2 мл, 0,5 М). Смесь перемешивали в течение 30 мин, во время чего выпадал белый твердый осадок. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOH. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла с белым осадком. Неочищенный материал иммобилизовали на Isolute и очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г, от 0 до 30% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (764,6 мг, 1,99 ммоль, 74,4%). МС (ИЭР): m/z = 310,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ30

N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорид

В раствор трет-бутил 4-(бензил(2-гидроксиэтил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 221 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли 2 М HCl в диэтиловом эфире (1,1 мл, 2,21 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме при 22°C с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (63 мг) (ВВ30). МС (ИЭР): m/z = 263,18 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(бензил(2-гидроксиэтил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат

В 10 мл стеклянной пробирке к 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоте (0,1 г, 436 мкмоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 2-(бензиламино)этан-1-ол (72,5 мг, 480 мкмоль), ДИПЭА (169 мг, 229 мкл, 1,31 ммоль) и HATU (182 мг, 480 мкмоль), перемешивали при КТ в течение 1 ч и экстрагировали H₂O/ДХМ. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 50% до 100% EtOAc в н-гептане) с получением соединения в виде светло-желтого масла (156 мг).

ВВ31

N-бензилпиперидин-4-карбоксамида гидрохлорид

трет-бутил 4-(бензилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,138 г, 433 мкмоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли 2 М HCl в диэтиловом эфире (2,17 мл, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Остаток концентрировали в вакууме с получением соединения (108 мг) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 219,15 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(бензилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат

В 10 мл стеклянной пробирке к 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоте (0,1 г, 436 мкмоль) в ДМФ (2 мл) добавляли фенилметанамин (51,4 мг, 52,4 мкл, 480 мкмоль), ДИПЭА (169 мг, 229 мкл, 1,31 ммоль) и HATU (182 мг, 480 мкмоль), перемешивали при КТ в течение 2 ч и экстрагировали Н₂О/ДХМ. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 50% до 100% EtOAc в н-гептане) с получением соединения в виде бесцветного масла (0,138 г).

ВВ32

4-((4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-((4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 311 мкмоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане; 1,17 мл, 4,67 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением 84 мг неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 222,3 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-((4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(бромометил)пиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,8 ммоль, CAS RN 158407-04-6) в сухом ДМФ (4 мл) добавляли 4-(трет-бутил)-1H-пиразол (268 мг, 2,16 ммоль) и NaH (86,3 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакцию гасили путем добавления нескольких капель насыщ. водн. раствора NH₄Cl и переносили в разделительную воронку для разделения медлу ДХМ и насыщ. водн. раствором NaHCO₃. Органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали до сухости. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с SiO₂ с элюированием смесью н-гептана и EtOAc (от 5% до 60%) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (102 мг). МС (ИЭР): m/z = 322,3 [М+Н]⁺.

ВВ33

(2R,4aR,8aS)-2-метил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 6-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (изомер А, 1,10 г, 4,26 ммоль) в EtOAc (16 мл) и МеОН (16 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd-C (227 мг, 213 мкмоль) и перемешивали суспензию в атмосфере водорода (баллон) при 1 бар в течение 24 ч. Суспензию фильтровали через тонкий стеклянный фильтр и промывали 20 мл EtOAc в атмосфере инертного газа. Фильтрат выпаривали с получением ВВ33 в виде бесцветного твердого вещества (715 мг). МС (ИЭР): m/z = 170,8 [М+Н]⁺. Примечание: Во время восстановления образовался только один энантиомер.

Этап а) 2-метил-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В раствор 3-аминопиридин-4-ола (2,5 г, 22,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) по каплям добавляли 2-хлорпропаноилхлорид (3,03 г, 2,31 мл, 23,8 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 30 мин. После добавления K₂CO₃ (7,84 г, 56,8 ммоль) суспензию нагревали до 100°С (масляная баня) в течение 20 ч. ДМФ удаляли в вакууме, затем добавляли 100 мл EtOAc и перемешивали при КТ в течение 10 мин, промывали 50 мл H₂O, 3 раза экстрагировали EtOAc. Органические фазы комбинировали, сушили с MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением 3,72 г 2-метил-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) 6-бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-ий бромид

Суспензию 2-метил-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (3,72 г, 22,7 ммоль) в ДХМ (32 мл) и МеОН (8 мл) обрабатывали (бромометил)бензолом (4,65 г, 3,23 мл, 27,2 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 60 ч. К образованной суспензии, которую охладили до 0°С, добавляли 20 мл н-гексана, после чего фильтровали осадок. Остаток промывали 15 мл холодного ДХМ/н-гексана с получением соединения в виде грязно-белого твердого вещества (5,2 г). МС (ИЭР): m/z = 255 [М+Н]⁺.

Этап с) 6-беизил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

В суспензию 6-бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-ий бромида (5,2 г, 15,5 ммоль) в EtOH (38 мл) частями добавляли NaBH₄ (763 мг, 20,2 ммоль) (экзотермически, от 22°С до 30°С, желтая суспензия). После окончания экзотермической реакции смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 60°С в течение 1 ч и при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, разделяли между Н₂О и EtOAc и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали Н₂О, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 120 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 50 до 100 за 30 мин) с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,48 г), которое можно было использовать на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап d) 6-беизил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OD), используя изократическую смесь EtOH (содержащего 0,05% NH₄OAc):н-гептан (10:90). Фракции выпаривали с получением необходимых соединений в виде светло-желтых твердых веществ (изомер А, 1,17 г; изомер В, 1,10 г).

ВВ34

N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-амин

В 100 мл пробирке с двумя горлышками растворяли бензил 3-(((2,2,2-трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,913 г, 2,05 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). Pd/C 10% (109 мг, 102 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Колбу продували и обратно заполняли газообразным Н₂ (3 раза). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Суспензию фильтровали через дикалайт, концентрировали, а полученное в результате указанное в заголовке соединение (611 мг, бесцветное масло) использовали непосредственно н следующем этапе. МС (ИЭР): m/z = 313,4 [М+Н]⁺.

Этап а) бензил 3-(((2,2,2-трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат

В сухую колбу с перегородкой добавляли бензил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (0,5 г, 2,27 ммоль), NEt₃ (689 мг, 949 мл, 6,81 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-он (554 мг, 391 мкл, 2,27 ммоль) и сухой ДХМ (15 мл). 1 М тетрахлорид титана в ДХМ (1,13 мл, 1,13 ммоль) добавляли с помощью шприца, а колбу охлаждали на ледяной бане (экзотермически). Реакцию перемешивали в течение ночи при КТ, аккуратно гасили раствором NaCNBH₃ (428 мг, 6,81 ммоль) в МеОН (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) и уксусной кислоты (,01 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию подщелачивали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, а полученный нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Фильтрат экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в н-гептане) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (913 мг). МС (ИЭР): m/z = 447,2 [М+Н]⁺.

BB35

N-(азетидин-3-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-амин

В 100 мл пробирке с двумя горлышками растворяли бензил 3-(((1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,660 г, 1,48 ммоль) в EtOAc (20 мл) с получением бесцветного раствора. Pd/C 10% (78,5 мг, 73,8 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Колбу продували и обратно заполняли газообразным Н2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. ЖХ-МС показала наличие смеси указанного в заголовке продукта N-(азетидин-3-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-амина вместе с дегалогенизированными побочными продуктами N-(азетидин-3-илметил)-1-(2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-амином и N-(азетидин-3-илметил)-1-фенил-2,2,2-трифторэтан-1-амином. Реакционную смесь фильтровали через дикалайт, концентрировали в вакууме и использовали непосредственно н следующем этапе.

Этап а) бензил 3-[[[1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтилиден]амино]метил]азетидин-1-карбоксилат

В сухую колбу с перегородкой в атмосфере азота добавляли бензил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (0,500 г, 2,27 ммоль, CAS RN 1016731-24-0), NEt₃ (689 мг, 949 мкл, 6,81 ммоль), 1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он (556 мг, 2,27 ммоль) и сухой ДХМ (16,4 мл). Тетрахлорид титана (1 М раствор в ДХМ; 1,13 мл, 1,13 ммоль) с помощью шприца добавляли в ледяную колбу (экзотермически). Реакцию перемешивали в течение ночи при КТ, аккуратно гасили раствором NaCNBH₃ (428 мг, 6,81 ммоль) в МеОН (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) и перемешивали в течение н6 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась на имине.

Реакцию подщелачивали насыщ. NaHCO₃. Полученный нерастворимый материал фильтровали через целит, а фильтрат экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в н-гептане) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (1 г).

Этап b) бензил 3-(((1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтил) амин о) метил) азетидин-1-карбоксилам

В 25 мл пробирке с двумя горлышками растворяли бензил 3-[[[1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтилиден]амино]метил]азетидин-1-карбоксилат (1 г, 2,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (1 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли уксусную кислоту (135 мг, 129 мкл, 2,25 ммоль) и NaCNBH₃ (423 мг, 6,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Реакцию подщелачивали насыщ. NaHCO₃. Полученный нерастворимый материал фильтровали через целит, а фильтрат экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (660 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ВВ36

цис-4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-метилпиперидин; гидрохлоридная соль

трет-бутил цис-4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (115 мг, 321 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли 2 М HCl в эфире (161 мкл, 321 мкмоль). Реакцию перемешивали при КТ в течение 6 ч, затем в вакууме удаляли растворитель. Неочищенный продукт (94 мг, бесцветная пена) использовали на следующем этапе без очистки. МС (ИЭР): m/z = 258,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил цис-4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат

Реакция Мицунобу: В 50 мл колбу для сульфирования с четырьмя горлышками в атмосфере аргона, в которой был растворен трет-бутил цис-4-(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (840 мг, 3,66 ммоль) в ТГФ (15 мл), добавляли 2-хлор-4-фторфенол (590 мг, 439 мкл, 4,03 ммоль) и трифенилфосфин (1,06 г, 4,03 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали 5 мин при КТ, затем охлаждали до 0-2°С и добавляли ДЭАД (702 мг, 638 мкл, 4,03 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 2-4°С в течение 1 ч, затем перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли 50 мл диэтилэфира и промывали смесь 2×25 мл воды, 3×20 мл 1 Н NaOH, 1×20 мл солевого раствора, органическую фазу сушили с Mg₂SO₄, после удаления растворителя в вакууме получали 2,7 г желтого масла. Для удаления трифенилфосфиноксида остаток перемешивали в н-гептане/диэтилэфире в течение 30 мин, твердые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1,8 г неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 30% EtOAc в гептане, 40 мин): трет-бутил цис-4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат, 1,21 г, белое твердое вещество.

ВВ39

3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 3-((2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (415 мг, 1,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1,3 г; 875 мкл, 11,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением 455 мг светло-желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 266,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (200 мг, 1,15 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,65 М раствор в ТГФ, 735 мкл, 1,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением 1-(бромометил)-2-фтор-4-(трифторметокси)бензола (315 мг, 1,15 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали водн. 1 М раствором NaHCO₃, органическую фазу собирали, а водный слой обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO₄ и выпаривали до сухости с получением 418 мг неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 310,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ40

N-(азетидин-3-ил)-2-хлор-4-фторбензамид; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 3-[(2-хлор-4-фторбензоил)амино]азетидин-1-карбоксилата (346 мг, 1,05 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) добавляли ТФУ (0,7 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (600 мг) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% ТФУ в H₂O и MeCN) и сушили путем лиофилизации с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (223 мг, 0,650 ммоль, выход 59,2%). МС (ИЭР): m/z = 229 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[(2-хлор-4-фторбензоил)амино]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-4-фторбензойной кислоты (500 мг, 2,86 ммоль), 1-Вос-3-(амино)азетидина (493 мг, 2,86 ммоль) и ДМАП (35,0 мг, 0,290 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (714 мг, 3,72 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию разводили EtOAc (5 мл), три раза промывали солевым раствором (по 10 мл каждый раз) и сушили над Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (0,72 г) в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили путем лиофилизации с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (546 мг, 1,66 ммоль, выход 57,9%). МС (ИЭР): m/z = 273 [М-56+Н]⁺.

BB41

N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-метил-1-[4-(трифторметил)фенил)этанамин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 3-((метил(2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилата (0,256 г, 600 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1,37 г, 925 мкл, 12 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (268 мг). МС (ИЭР): m/z = 327,4 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((метил(2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат

В сухую колбу с перегородкой и 3 молекуоярными ситами в атмосфере азота добавляли трет-бутил 3-((метиламино)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 293 мкл, 1,5 ммоль), ТЭА (455 мг, 626 мкл, 4,49 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он (363 мг, 255 мкл, 1,5 ммоль) и сухой ДХМ (9,86 мл). 1 М тетрахлорид титана в ДХМ (749 мл, 749 мкмоль) с помощью шприца добавляли в ледяную колбу (экзотермически). Реакцию перемешивали в течение ночи при КТ, аккуратно гасили раствором NaCNBH₃ (282 мг, 4,49 ммоль) в МеОН (3,64 мл, 89,9 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию подщелачивали насыщ. раствором NaHCO₃. Полученный нерастворимый материал фильтровали через целит, а фильтрат экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в н-гептане) и использовали непосредственно на следующем этапе.

ВВ42

метил-N-(пиперидин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбоксамид гидрохлорид

В раствор трет-бутил 4-(N-метил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0,301 г, 706 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 2 М HCl в диэтиловом эфире (3,53 мл, 7,06 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме при 22°C с получение 256 мг ВВ42 в виде грязно-белого твердого вещества, МС (ИЭР): m/z = 327,2 [М+Н]⁺

Этап а) трет-бутил 4-(N-метил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат

В 20 мл стеклянной пробирке к 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоте (177 мг, 770 мкмоль) в ДМФ (5 мл) добавляли HATU (293 мг, 770 мкмоль) и ДИПЭА (271 мг, 367 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат (0,15 г, 700 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой/ДХМ. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (301 мг). МС (ИЭР): m/z = 371,2 [М-56+Н]⁺

ВВ43

2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-(2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0,301 г, 692 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли HCl (3,46 мл, 6,92 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 суток, а затем концентрировали в вакууме при 22°C с получением 252 мг ВВ43 в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 335,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамидо)пиперидин-1-карбоксилат

В 20 мл стеклянной пробирке к 2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоте (184 мг, 770 мкмоль) в ДМФ (5 мл) добавляли HATU (293 мг, 770 мкмоль), ДИПЭА (271 мг, 367 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат (0,150 г, 700 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем экстрагировали водой/ДХМ. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил 4-(2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамидо)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла, 301 мг, МС (ИЭР): m/z = 379,1 [М-56+Н]⁺

ВВ44

2-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид; гидрохлоридная соль

Синтезирован из 2-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты и трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата. В отношении деталей смотрите синтез ВВ43. МС (ИЭР): m/z = 335,1 [М+Н]⁺.

ВВ46

3-метил-5-(пиперидин-4-илметоки)-2-(трифторметил)пиридин; дигидрохлоридная соль

В 25 мл пробирке трет-бутил 4-(((5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (87 мг, 232 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и затем добавляли 2 М HCl в эфире (697 мкл, 1,39 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь концентрировали в вакууме с получением 80 мг ВВ46 в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 275,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(((5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В 5 мл пробирке трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (80,7 мг, 375 мкмоль) растворяли в ДМФ (1,5 мл), затем добавляли NaH в масле 60% (18 мг, 450 мкмоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли 5-бром-3-метил-2-(трифторметил)пиридин (90 мг, 60 мкл, 375 мкмоль) и перемешивали в течение 2 ч с получением коричневого раствора. Добавляли 10 мл насыщ. NH₄Cl, экстрагировали водой/этилацетатом, сушили над MgSO₄, растворитель удаляли при 40°С/150 мбар. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 40% EtOAc в н-гептане за 35 мин) с получением 87 мг трет-бутил 4-(((5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. МС (ИЭР): m/z=319,2 [М-56+Н]⁺

ВВ58

N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этан-1-амин

В 100 мл пробирке с двумя горлышками бензил 3-(((1-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат (707 мг, 1,64 ммоль) объединяли с ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) с получением бесцветного раствора. Pd/C 10% (87,3 мг, 82,1 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Колбу продували и обратно заполняли Н₂ (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалайт, концентрировали и использовали непосредственно н следующем этапе. Бесцветное масло (472 мг). МС (ИЭР): m/z=263,2 [М+Н]⁺ (орто-хлор был потерян во время гидрогенизации).

Этап а:) бензил 3-(((1-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилат

В сухую колбу в потоке азота добавляли бензил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (0,5 г, 2,27 ммоль), триэтиламин (689 мг, 949 мкл, 6,81 ммоль), 1-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (519 мг, 2,27 ммоль) и сухой ДХМ (15 мл). 1 М тетрахлорид титана в ДХМ (1,13 мл, 1,13 ммоль) с помощью шприца добавляли в ледяную колбу (экзотермически). Реакцию перемешивали в течение ночи при КТ, аккуратно гасили метанольным раствором цианоборгидрида натрия (428 мг, 6,81 ммоль) в метаноле (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) + уксусная кислота (0,1 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию подщелачивали насыщ. NaHCO₃. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали через целит, фильтрат экстрагировали ДХМ, органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка: Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0% до 50% EtOAc в гептане) с получением 707 мг бензил 3-(((1-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=431,2 [М+Н]⁺.

ВВ59

2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)этан-1-амин; гидрохлоридная соль

В раствор трет-бутил 4-(2,2,2-трифтор-1-((3-(трифторметил)бензил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,140 г, 318 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 2 М HCl в диэтиловом эфире (1,59 мл, 3,18 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме при 22°С с получением 119 мг указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=340,8 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(2,2,2-трифтор-1-((3-(трифторметил)бензил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил 4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,150 г, 531 мкмоль) и 3-(трифторметил)бензальдегида (92,5 мг, 71,1 мкл, 531 мкмоль) в 1,2-ДХЭ (1 мл) перемешивали в течение 1 часа при КТ. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (225 мг, 1,06 ммоль) при 0°С, и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение ночи. Реакционную смесь вливали в насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением 145 мг необходимого соединения в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=383,1 [М-56+Н]⁺

ВВ69

2-метил-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 2-метил-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (0,36 г, 1,04 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,19 г, 10,4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума с получением ВВ69 в виде светло-желтого масла, 399 мг, смесь всех четырех стереоизомеров. МС (ИЭР): m/z=246,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 2-метил-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилат

В 25 мл пробирке с двумя горлышками трет-бутил 3-гидрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилат (215 мг, 1,15 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл) с получением бесцветного раствора. При 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (41,8 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем добавляли 1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (0,250 г, 1,05 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 20 мл насыщ. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 70% EtOAc в гептане) с получением 360 мг трет-бутил 2-метил-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=290,1 [М-56+Н]⁺

ВВ87

3-фтор-5-(трифторметил)бензил 4-метилбензолсульфонат

В раствор (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)метанола (100 мг, 72,5 мкл, 515 мкмоль, экв: 1) в ДХМ (2,58 мл) добавляли п-толуолсульфоновый ангидрид (185 мг, 567 мкмоль), ДИПЭА (79,9 мг, 108 мкл, 618 мкмоль) и ДМАП (6,29 мг, 51,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С и в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (178 мг), которое использовали без дополнительной очистки.

По аналогии с ВВ39 и если не указано иное, промежуточные соединения, приведенные в следующей таблице, готовили из коммерчески доступных бензилбромидов или приготовленных тозилатных промежуточных соединений и соответствующих трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилатных составляющих компонентов.

По аналогии с ВВ29 промежуточные соединения ВВ20, ВВ25 и ВВ61 из следующей таблицы готовили из коммерчески доступных фенолов. Если указаны трифторацетатные соли, неочищенный продукт, получаемый в результате концентрирования реакционной смеси, использовали непосредственно без дополнительной нейтрализации или очистки.

По аналогии с ВВ26 промежуточные соединения ВВ21 - ВВ24 и ВВ28 из следующей таблицы готовили из коммерчески доступных фенолов.

Способ D1

ВВ9

4-[2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин; трифторацетатная соль

Смесь трет-бутил 4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин- 1-карбоксилата (750,0 мг, 1,97 ммоль) в ДХМ (20 мл) и ТФУ (0,76 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в H₂O (20 мл) и дважды промывали ПЭ: ЭА=10: 1 (по 20 мл каждый раз). Водный слой лиофилизировали с получением необходимого продукта (716 мг, 1,82 ммоль, 87,8%). МС (ИЭР): m/z=280,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]пиперидип-1-карбоксилат

Смесь 2-хлор-4-(трифторметил)фенола (500 мг, 2,54 ммоль), 1-Вос-4-гидроксипиперидина (768 мг, 3,82 ммоль) и трифенилфосфина (1334 мг, 5,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°С до полного растворения. Медленно по каплям добавляли ДИАД (1542 мг, 7,63 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (760 мг, 2 ммоль, выход 78,7%). МС (ИЭР): m/z=324,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ57

3-(((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)окси)метил)азетидин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 3-(((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (158 мг, 435 мкмоль) в ДХМ (1,74 мл) добавляли ТФУ (793 мг, 536 мкл, 6,96 ммоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 3-(((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)окси)метил)азетидин; трифторацетатной соли (202 мг, 434 мкмоль, выход 99,7%) в виде бесцветного масла. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=264,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 534 мкмоль) в сухом ТГФ (2,67 мл) добавляли 1,65 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (340 мкл, 561 ммоль) и перемешивали непрозрачную реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением 1-(бромометил)-2-фтор-6-(трифторметил)бензола (137 мг, 534 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенную реакцию разводили этилацетатом и экстрагировали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, органическую фазу собирали, а водный слой обратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости с получением прозрачного масла. Неочищенный материал иммобилизовали на Isolute и очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием от 0 до 30% EtOAc в гептанах с получением трет-бутил 3-(((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (158 мг, 413 мкмоль, выход 77,3%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=308,1 [М-56+Н]⁺

Способ D2

ВВ10

4-[[2-циклопентил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин; соль муравьиной кислоты

Смесь трет-бутил 4-[[2-циклопентил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (440 мг, 0,610 ммоль) и 5,0 мл 4 М HCl в EtOAc в EtOAc (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в Н₂О (5 мл) и дважды промывали ПЭ: ЭА=(3: 1; по 10 мл каждый раз) и разделяли слои. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (124 мг, 0,350 ммоль, выход 65,3%). МС (ИЭР): m/z=312,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[[2-циклопентил-4-(трифторметил)фенил] метилен] пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил 4-[[2-бром-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,19 ммоль), циклопентилбромида (266 мг, 1,78 ммоль), Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)PF₆ (13,4 мг, 0,010 ммоль, CAS RN 870987-63-6), NiCl₂.glyme (0,77 мг, 0,060 ммоль), dtbbpy (19,2 мг, 0,070 ммоль, CAS RN 72914-19-3), TTMSS (296 мг, 1,19 ммоль, CAS RN 1873-77-4) и Na₂CO₃ (252 мг, 2,38 ммоль) в ДМФ (20 мл) дегазировали путем барботирования потоком аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь облучали синим светодиодом (4×1) при 25°С в течение 16 ч. Смесь разводили H₂O, а затем экстрагировали три раза EtOAc (по 100 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения в виде бесцветного масла (460 мг, 1,12 ммоль, выход 53,8%). МС (ИЭР): m/z=354,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[[2-циклопентил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

В смесь трет-бутил 4-[[2-циклопентил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (460 мг, 0,640 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли влажный Pd/C (40 мг), а затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере H₂ (1520 мм рт. ст.). Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением соединения в виде бесцветного масла (460 мг, 1,12 ммоль, выход 99,5%). МС (ИЭР): m/z=356,1 [М+Н-56]⁺.

ВВ11

2-(4-пиперидилметил)-1,3-бензоксазол; соль муравьиной кислоты

Раствор 2-аминофенола (1,0 г, 9,16 ммоль) и 1-Boc-4-пиперидилуксусной кислоты (2,68 г, 11 ммоль) в полифосфорной кислоте (2,2 г) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь разводили смесью 12 М водного раствора NH₄OH и льда до достижения рН>7, а затем три раза экстрагировали EtOAc (по 10 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением необходимого соединения в виде коричневого масла (251 мг, 0,960 ммоль, 9,7%). МС (ИЭР): m/z=217,2 [М+Н]⁺.

Способ D3

ВВ13

4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)фенокси]пиперидин; гидрохлоридная соль

Раствор трет-бутил 4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)фенокси]пиперидин- 1-карбоксилата (1000 мг, 2,37 ммоль) в 4 М растворе HCl в диоксане (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (845 мг, 2,35 ммоль, 96,2%). МС (ИЭР): m/z=322,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 3-бром-4-хлорфенола (1000 мг, 4,82 ммоль), 1-Boc-4-гидроксипиперидина (1164 мг, 5,78 ммоль) и трифенилфосфина (2529 мг, 9,64 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) до полного растворения. Затем медленно по каплям добавляли ДИАД (1948 мг, 9,64 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенной флэш-хроматографии с получением соединения в виде желтого масла (1300 мг, 3,33 ммоль, 69,0%). МС (ИЭР): m/z=336,0 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1150 мг, 2,94 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (506 мг, 3,24 ммоль), Na₂CO₃ (1248 мг, 11,8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H₂O (5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (340 мг, 0,290 ммоль, CAS RN 14221-01-3), и перемешивали смесь при 110°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом 5-20% EtOAc - ПЭ с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (1100 мг, 2,6 ммоль, 88,5%). МС (ИЭР): m/z=366,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ14

4-[[2-(1Н-пиразол-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 4-[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (150,0 мг, 0,290 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме, а затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы (149 мг, 0,280 ммоль, выход 85,1%). МС (ИЭР): m/z=310,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[[2-бром-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,43 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилата (846 мг, 2,86 ммоль) и К₂СО₃ (592 мг, 4,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) и Н₂О (0,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O (30 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения в виде светло-желтого твердого масла (520 мг, 1,02 ммоль, выход 71,8%). МС (ИЭР): m/z=308,1 [М+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиразол-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,350 ммоль) и влажного Pd/C (18 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 30°С в течение 24 ч в атмосфере Н₂ (~1520 мм рт. ст.). Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения в виде коричневого масла (150 мг, 0,290 ммоль, выход 83%). МС (ИЭР): m/z=354,1 [М-56-100+Н]⁺.

ВВ18

4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин

В суспензию трет-бутил 4-((2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,156 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (0,391 мл, 1,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали до сухости, а остаток растирали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали и дополнительно сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде гидрохлоридной соли (0,02 г, 50%). МС (ИЭР): m/z=220,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбоксилат

В закрытой пробирке смесь трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,478 ммоль, CAS RN 287192-97-6,), 1-бром-2-хлорбензола (0,084 мл, 0,717 ммоль), йодида меди (I) (0,002 г, 0,009 ммоль), ТЭА (0,666 мл, 4,78 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,027 г, 0,038) в ТГФ (2,8 мл) дегазировали в течение 5 мин в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали через слой дикалайта, промывали EtOAc и выпаривали до сухости маточные растворы. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом 0-50% EtOAc/n-гептан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,05 г, 33%). МС (ИЭР): m/z=264,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ48а

трет-бутил 4-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

Дегазированный раствор трет-бутил 4-метилпиперидин-1-карбоксилата (4465 мг, 22,6 ммоль, CAS RN 159635-49-1) в 9-BBN (45,3 мл, 22,6 ммоль) дефлегмировали в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор добавляли в раствор 4-бром-3-фторбензотрифторида (5,0 г, 20,6 ммоль, CAS RN 40161-54-4), Pd(dppf)Cl₂ (1514 мг, 2,06 ммоль) и K₂CO₃ (5687 мг, 41,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) и воде (5 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду, рН доводили до 11 с помощью 10% водного NaOH и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением остатка, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ: EtOAc=10: от 1 до 5:1) с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (240 мг; 3,2%). МС (ИЭР): m/z=306 [М+Н-56]⁺.

ВВ51а

Смесь трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (1000 мг, 2,62 ммоль) и PtO₂ (100 мг, 0,440 ммоль) в EtOAc (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере Н₂ (1520 мм рт. ст.). Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (940 мг, 93,5%). МС (ИЭР): m/z=328,2 [М+Н]⁺.

Этап а) 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бепзол

Смесь 2-бром-1-метил-4-(трифторметил)бензола (5,5 г, 23,0 ммоль, CAS RN 128-08-5), бензоил пероксида (835 мг, 3,45 ммоль) и NBS (4,07 г, 23,01 ммоль) в CCl₄ (50,0 мл, 23,0 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Смесь вливали в воду (20 мл) и дважды экстрагировали ДХМ (по 20 мл каждый раз). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (7,1 г, 97%).

Этап b) 2-бром-1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)бепзол

Смесь 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (7,1 г, 22,3 ммоль) и триэтилфосфита (30 мл) перемешивали при 155°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления триэтилфосфита, остаток разводили водой (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 100 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ: EtOAc = от 100: 1 до 10:1) с получением соединения в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (8 г, 95,5%).

Этап с) трет-бутил 4-(2-бром-4-(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат

В смесь 2-бром-1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)бензола (6,9 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли гидрид натрия (2,21 г, 55,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли 1-Вос-4-пиперидон (7,33 г, 36,79 ммоль, CAS RN 79099-07-3) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в воду (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 100 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ: ЭА = от 100: от 1 до 50: 1) с получением необходимого соединения в виде грязно-белого твердого вещества (4 г; 51,7%). МС (ИЭР): m/z=365,9 [М-56+Н]⁺.

Этап d) трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[[2-бром-4-(трифторметил)фенил] метилен]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,76 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (818 мг, 9,52 ммоль, CAS RN 411235-57-9) и карбоната калия (1973 мг, 14,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Смесь вливали в воду (50 мл), три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения в виде светло-желтого масла (1020 мг, выход 56,2%). МС (ИЭР): m/z=326,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ53а

трет-бутил 3-[(4-хлорфенил)метокси]пирролидин-1-карбоксилат

В раствор N-Boc-3-гидроксипирролидина (1,0 г, 5,34 ммоль) и 4-хлорбензилбромида (1,32 г, 6,41 ммоль) в АЦН (10 мл) добавляли карбонат калия (1,48 г, 10,68 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали, разводили водой и три раза экстрагировали EtOAc (по 10 мл каждый раз). Объединенные органические слои концентрировали с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (326 мг, выход 19,6%) МС (ИЭР): m/z=256,0 [М-56+Н]⁺.

Способ D4

ВВ70

3-[4-(трифторметил)фенокси]азетидин

В раствор трет-бутил 3-[4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,58 ммоль, ВВ70а) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл, 0,950 ммоль) при 25°С, реакцию перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения в виде бесцветного твердого вещества (150 мг, 0,690 ммоль, 43,8%). МС (ИЭР): m/z=218,1 [М+Н]⁺.

ВВ72а

трет-бутил 4-(4-хлор-3-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,28 ммоль, ВВ90), карбоната калия (354 мг, 2,56 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (121 мг, 1,41 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладий (II) (187,28 мг, 0,260 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат разводили EtOAc (30 мл), промывали водой и затем солевым раствором, органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5% - 10% EtOAc-ПЭ) с получением соединения в виде светло-желтого масла (220 мг, 48,9%). МС (ИЭР): m/z=296,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ73а

трет-бутил 4-(4-хлор-3-морфолинофенокси)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг,

1,28 ммоль, ВВ90), карбоната цезия (834 мг, 2,56 ммоль), (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (159 мг, 0,260 ммоль) и морфолина (112 мг, 1,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (187 мг, 0,260 ммоль) и перемешивали смесь при 110°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разводили EtOAc (30 мл), промывали водой и затем солевым раствором, органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки (элюирование градиентом 5% - 10% EtOAc-ПЭ) с получением необходимого соединения в (360 мг, 70,9%) виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=397,1 [М+Н]⁺.

ВВ74а

трет-бутил 4-[2-метил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[2-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,71 ммоль, BB74b) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляли метид лития (11,8 мл, 18,9 ммоль) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (780 мг, 46%). МС (ИЭР): m/z=260,1 [М-100+Н]⁺.

ВВ75а

трет-бутил 4-[2-циано-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор цианида цинка (2214 мг, 18,9 ммоль) и терт-бутил 4-[2-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (1600 мг, 3,77 ммоль, BB74b) в ДМА (30 мл) добавляли dppf (627 мг, 1,13 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,97 мл, 11,3 ммоль), цинковую пыль (245 мг, 3,77 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (1036 мг, 1,13 ммоль) при 20°С, затем смесь перемешивали при 140°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат вливали в воду (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (2,3 г, неочищенное). МС (ИЭР): m/z=315,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ76а

трет-бутил 4-(оксазоло[5,4-с]пиридин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор гексахлорэтана (2,47 г, 10,4 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли трифенилфосфин (3,28 г, 12,5 ммоль) и NEt₃ (4,65 мл, 33,4 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 мин, затем добавляли трет-бутил 4-[2-[(3-гидрокси-4-пиридил)амино]-2-оксоэтил]пиперидин- 1-карбоксилат (1,4 г, 4,17 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали, чтобы удалить толуол, затем разводили водой (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ: EtOAc = от 10: 1 до 1: 0) с получением соединения в виде желтого масла (814 мг; 21%). МС (ИЭР): m/z=318,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[2-[(3-гидрокси-4-пиридил)амино]-2-оксоэтил]пиперидип-1-карбоксилат

В раствор 4-аминопиридин-3-ола (3,0 г, 27,3 ммоль) и 1-Boc-4-пиперидилуксусной кислоты (7,95 г, 32,7 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли HOBt (6,26 г, 40,9 ммоль), ЭДКИ (6,34 г, 40,87 ммоль) и NEt₃ (11,39 мл, 81,74 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали, остаток вливали в воду (100 мл), а затем три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии и лиофилизировали с получением двух партий необходимого соединения. Партия 1 в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, чистота 85%, 11,1%), и партия 2 в виде бесцветного твердого вещества (520 мг, чистота 76,7%, выход 4,4%). МС (ИЭР): m/z=336,1 [М+Н]⁺ для обеих партий.

ВВ77

4-хлор-3-(2-пиперидин-4-илэтинил)пиридин

Промежуточное соединение ВВ77 получали по аналогии с ВВ18, но используя 3-бром-4-хлорпиридин на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=221,1 [М+Н]⁺.

ВВ78

3-хлор-2-(2-пиперидин-4-илэтинил)пиридин

Промежуточное соединение ВВ78 получали по аналогии с ВВ18, но используя 2-бром-3-хлорпиридин на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=221,1 [М+Н]⁺.

ВВ79

4-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]пиперидин

Промежуточное соединение ВВ79 получали по аналогии с ВВ18, но используя 1-бром-2-хлор-4-фторбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=238,1 [М+Н]⁺.

ВВ80

4-[2-(3-хлорфенил)этинил]пиперидин

Промежуточное соединение ВВ80 получали по аналогии с ВВ18, но используя 1-бром-3-хлорбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=220,2 [М+Н]⁺.

ВВ81

4-[2-(4-хлорфенил)этинил]пиперидин

Промежуточное соединение ВВ81 получали по аналогии с ВВ18, но используя 1-бром-4-хлорбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=220,2 [М+Н]⁺.

ВВ82

4-[2-(2-хлор-4-хлорфенил)этинил]пиперидин

Промежуточное соединение ВВ82 получали по аналогии с ВВ18, но используя 1-бром-2,4-дихлорбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=254,1 [М+Н]⁺.

ВВ83

4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-4-ол

Промежуточное соединение ВВ83 получали по аналогии с ВВ18, но используя трет-бутил 4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS RN 275387-83-2) на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=218,1[М-H₂O+Н]⁺.

ВВ84

3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин

В раствор трет-бутил 3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилата (0,035 г, 0,120 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли ТФУ (0,924 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разводили ДХМ, вливали в насыщенный водн. раствор NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, выпаривали и дополнительно сушили в условиях высокого вакуума с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,02 г, 87%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=192,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилат

Это соединение получали по аналогии с промежуточным соединением ВВ18, но используя mpem-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилат (CAS RN 287193-01-5) на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР: m/z=236,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ85

3-[2-(2,4-дихлорфенил)этинил]азетидин

Промежуточное соединение ВВ85 получали по аналогии с промежуточным соединением ВВ84, но используя 1-бром-2,4-дихлорбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=226,1 [М+Н]⁺.

ВВ86

3-[2-(2-хлор-4-хлорфенил)этинил]азетидин

Промежуточное соединение ВВ86 получали по аналогии с промежуточным соединением ВВ84, но используя 1-бром-2-хлор-4-фторбензол на этапе а), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z=210,1 [М+Н]⁺.

По аналогии с ВВ9а следующие составляющие компоненты получали из соответствующих составляющих компонентов.

По аналогии с ВВ15а следующие составляющие компоненты получали из соответствующих составляющих компонентов.

По аналогии с ВВ9, этап а, следующие составляющие компоненты получали из соответствующих исходных материалов.

Способ D5

ВВ51

4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин; соль муравьиной кислоты

В смесь трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (940 мг, 2,45 ммоль, ВВ51а) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2,0 мл, 2,45 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением необходимого соединения в виде светло-желтой смолы (111 мг, 12,4%). МС (ИЭР): m/z=284,2 [М+Н]⁺.

Этап а) 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол)

Смесь 2-бром-1-метил-4-(трифторметил)бензола (5,5 г, 23,0 ммоль, CAS RN 128-08-5), бензоил пероксида (835 мг, 3,45 ммоль) и NBS (4,07 г, 23,0 ммоль) в CCl₄ (50,0 мл, 23,0 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Смесь вливали в воду (20 мл) и дважды экстрагировали ДХМ (по 20 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения в виде светло-желтого масла (7,1 г, 97%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) 2-бром-1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)бензол

Смесь 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (7,1 г, 22,3 ммоль) и триэтилфосфита (30,0 мл) перемешивали при 155°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления триэтилфосфита. Остаток разводили водой (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 100 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ: ЭА = от 100: 1 до 10: 1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (8 г, 21,3 ммоль, 95,5%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап с) трет-бутил 4-(2-бром-4-(трифторметил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат

В смесь 2-бром-1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)бензол (6,9 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли NaH (2,21 г, 55,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли l-Boc-4-пиперидон (7,33 г, 36,8 ммоль, CAS RN 79099-07-3) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в воду (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 100 мл каждый раз). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ: ЭА = от 100: 1 до 50: 1) с получением необходимого соединения в виде грязно-белого твердого вещества (4 г, 9,52 ммоль, 51,7%). МС (ИЭР): m/z=365,9 [М-56+Н]⁺.

Этап d) трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[[2-бром-4-(трифторметил)фенил] метилен]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,76 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (818 мг, 9,52 ммоль, CAS RN 411235-57-9) и карбоната калия (1973 мг, 14,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Смесь вливали в воду (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения в виде светло-желтого масла (1020 мг, выход 56,2%) МС (ИЭР): m/z=326,0 [М-56+Н]⁺.

Этап е) трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[[2-циклопропил-4-(трифторметил)фенил] метилен] пиперидин-1-карбоксилата (1000 мг, 2,62 ммоль) и PtO₂ (100 мг, 0,440 ммоль) в EtOAc (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере водорода (1520 мм рт. ст.). Затем смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (940 мг, выход 93,5%). МС (ИЭР): m/z=328,2 [М+Н]⁺.

Способ D6

ВВ92

N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амин; трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил4-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,420 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (в присутствии ТФА) с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (120 мг, 77,0%). МС (ИЭР): m/z=259,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор п-трифторметиланилина (1,17 мл, 9,31 ммоль, CAS RN 455-14-1) в ДХМ (30 мл) добавляли АсОН (0,560 г, 9,31 ммоль) и 1-ВОС-4-пиперидон (2,78 г, 14,0 ммоль, CAS RN 79099-07-3). Затем аккуратно добавляли 1 М раствор ВН₃/ТГФ (27,9 мл, 27,9 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (30 мл) и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои дважды промывали водой H₂O, а затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали с помощью силикагелевой колонки с элюированием градиентом ПЭ: EtOAc (от 20: 1 до 5: 1) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 г; 62,4%). МС (ИЭР: m/z=289,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор NaH (52,3 мг, 60,0% масс. %, 1,31 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутил 4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,870 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли йодометан (371 мг, 2,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои дважды промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого остатка, который очищали с помощью силикагелевой колонки с элюированием градиентом ПЭ: EtOAc (от 20: 1 до 5: 1) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (160 мг, 51,3%). МС (ИЭР: m/z=303,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ93

N-метил-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-3-амин (соль трифторуксусной кислоты)

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способом D6 из трет-бутил 3-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]азетидин-1-карбоксилата (48%). МС (ИЭР): m/z=231,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[4-(трифторметил)анилино]азетидин-1-карбоксилат

В раствор п-трифторметиланилина (0,780 мл, 6,21 ммоль, CAS RN 455-14-1), АсОН (1,86 г, 31,0 ммоль) и 1-ВОС-3-азетидинона (2,13 г, 12,4 ммоль, CAS RN 398489-26-4) в EtOH (10 мл) добавляли NaBH₃CN (1,95 г, 31,0 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (20 мл) и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои дважды промывали H₂O и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали с помощью силикагелевой колонки с элюированием градиентом ПЭ: EtOAc (от 10: 1 до 5: 1)с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (340 мг, 17,3%). МС (ИЭР: m/z=261,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[4-(трифторметил)анилино]азетидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,950 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли NaH (45,5 мг, 60% масс. %, 1,14 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли йодометан (404 мг, 2,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в H₂O (20 мл) и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои три раза промывали H₂O и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки с элюированием градиентом ПЭ: EtOAc (от 10: 1 до 5: 1) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (310 мг, 98,9%). МС (ИЭР): m/z=275,2 [М-56+Н]⁺.

Способ D7

ВВ94

N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамида гидрохлорид

В раствор трет-бутил 4-[метил-[2-[3-(трифторметил)фенил)ацетил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 200 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли 2 М раствор HCl в диэтиловом эфире (999 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 199 мкмоль) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=301,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[метил-[2-[3-(трифторметил)фенил)ацетил]амино] пиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемую смесь 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (105 мг, 513 мкмоль, CAS RN 351-35-9) в ДМФ (5 мл) добавляли HATU (195 мг, 513 мкмоль) и ДИПЭА (181 мг, 244 мкл, 1,4 ммоль). Через 15 мин перемешивания добавляли трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 467 мкмоль, CAS RN 147539-41-1) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили ДХМ и промывали Н₂О. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на 20 г колонке с SiO₂, использую смесь элюентов из н-гептана и EtOAc (от 0% до 100%) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (85 мг, 213 мкмоль). МС (ИЭР): m/z=459,259 [М+CH₃CN+NH₄]⁺.

Способ D8

ВВ194

3-(4-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин

В раствор трет-бутил 3-(4-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин-1-карбоксилата (0,023 г, 0,057 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,088 мл, 1,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разводили ДХМ, вливали в насыщенный водн. раствор NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухости с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,007 г, 35%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=224,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(3-бром-4-хлорфенокси)азетидин-1-карбоксилат

В закрытой пробирке 3-бром-4-хлорфенол (0,1 мг, 0,482 ммоль) и трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (0,083 г, 0,482 ммоль) растворяли в толуоле (1,5 мл). Пробирку дегазировали аргоном, затем добавляли (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (CAS RN 157141-27-0, 0,195 мл, 0,723 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 30 мин. Смесь разводили EtOAc, вливали в насыщ. водн. раствор NaHCO₃ и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом от 0 до 20% EtOAc/гептан с получением указанного в заголовке соединения (0,116 г, 53%) в виде желтого масла. МС (ИЭР: m/z=308,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-(4-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин-1-карбоксилат

В пробирке для микроволновой обработки трет-бутил 3-(3-бром-4-хлорфенокси)азетидин-1-карбоксилат (0,075 г, 0,165 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,021 г, 0,248 ммоль) и К₂СО₃ (0,046 г, 0,331 ммоль) смешивали в диоксане (1,6 мл). Затем добавляли воду (0,4 мл) и после этого - хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,012 г, 0,016 ммоль), а реакционную смесь нагревали при 130°С микроволновым облучением в течение 1 часа. Реакционную смесь разводили EtOAc, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом от 0 до 10% EtOAc/гептан с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 43%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР: m/z=268,2 [М-56+Н]⁺.

Способ D9

ВВ197

3-(2-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин, трифторацетатная соль

В раствор трет-бутил 3-(2-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,310 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли ТФУ (0,25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,083 г, выход 80%) в виде темно-коричневого масла. МС (ИЭР): m/z=224,6 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(3-бром-2-хлорфенокси)азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,89 ммоль) и 3-бром-2-хлорфенола (0,5 г, 2,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли PPh₃ (0,948 г, 3,62 ммоль), а после этого - диэтилазодикарбоксилат (0,47 мл, 3,62 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 46%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=308,3 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-(2-хлор-3-циклопропилфенокси)азетидин-1-карбоксилат

В закрытой пробирке циклопропилбороновую кислоту (0,071 г, 0,830 ммоль,), трет-бутил 3-(3-бром-2-хлорфенокси)азетидин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,550 ммоль) и Na₂CO₃ (0,117 г, 1,1 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,040 г, 0,060 ммоль) и перемешивали смесь при 110°С в течение 12 часов. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 67%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=268,1 [М-56+Н]⁺.

Способ D10

ВВ202

5-(4-пиперидилокси)-2-(трифторметил)бензонитрил, трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-[3-циано-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,140 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли ТФУ (0,2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,051 г, 98%) в виде светло-коричневого масла. МС (ИЭР): m/z=271,6 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидип-1-карбоксилат

В раствор 3-бром-4-(трифторметил)фенола (0,5 г, 2,54 ммоль) и 1-Вос-4-гидроксипиперидина (0,512 г, 2,54 ммоль) в ТГФ (8,5 мл) добавляли PPh₃ (1 г, 3,82 ммоль), а после этого - диэтилазодикарбоксилат (0,665 мл, 3,82 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием ПЭ:EtOAc 5:1 с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 47%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=370,2 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[3-циано-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-каубоксилат

В закрытой пробирке трет-бутил 4-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,470 ммоль), Zn(CN)₂ (0,111 г, 0,940 ммоль), Cul (0,09 г, 0,470 ммоль) смешивали в ДМФ (10 мл). Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,109 г, 0,090 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 16 часов. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 29%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР: m/z=315,5 [М-56+Н]⁺.

Способ Е

Пример 263

(+)-5-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]окси-2-(трифторметил)бензонитрил

В закрытой пробирке (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (ВВ 205, 0,2 г, 0,420 ммоль), Zn(CN)₂ (0,098 г, 0,840 ммоль), Zn (0,027 г, 0,420 ммоль), dppf (0,232 г, 0,420 ммоль), основание Хунига (0,108 г, 0,840 ммоль) смешивали в ДМА (10 мл) и дегазировали смесь. Затем добавляли Pd₂(dba)₃ (76,59 мг, 0,080 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 30%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=425,3 [М+Н]⁺.

Способ F

Пример 265

(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он

В закрытой пробирке (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбонил]-4,4а,5,7,8,8а-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он (ВВ203, 0,2 г, 0,420 ммоль), 2-азаспиро[3.3]гептан (CAS RN 665-04-03, 0,117 г, 0,630 ммоль), BINAP (0,052 г, 0,080 ммоль) и К₂СО₃ (0,173 г, 1,25 ммоль) смешивали в ДМФ (10 мл) и дегазировали смесь. Затем добавляли Pd₂(dba)₃ (76,59 г, 0,080 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат разводили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 29%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=495,1 [М+Н]⁺.

Способ G

Пример 293

(4aR,8aS)-6-(3-(4-гидрокси-2-(трифторметил)фенэтил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-он

Трибромид бора (11,3 мг, 4,29 мкл, 45,3 мкмоль) добавляли в ледяной раствор (4aR,8aS)-6-(3-(4-метокси-2-(трифторметил)фенэтил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 216, 20 мг, 45,3 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Слои разделяли, органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (19%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=427,2 [М+Н]⁺.

Следующие примеры, перечисленные в нижеприведенной таблице, получали по аналогии с процедурой, описанной для получения примера 265, используя указанные промежуточные соединения и/или коммерчески доступные соединения и используя упомянутый способ очистки, такой как обращенно-фазовая ВЭЖХ или флэш-хроматография на силикагеле.

По аналогии со способами, описанными выше в данном документе, нижеприведенные составляющие компоненты получали из соответствующих исходных материалов, указанных в таблице ниже.

ВВ91

4-[[2-пирролидин-1-ил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин; соль муравьиной кислоты

Раствор трет-бутил 4-[[2-пирролидин-1-ил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,21 ммоль) в 6 М растворе HCl в МеОН (10,0 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, очищали в помощью обращенно-фазовой колонки с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (84,4 мг, выход 21,8%). МС (ИЭР): m/z=313,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[[2-пирролидин-1-ил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[[2-бром-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (800 мг, 1,90 ммоль; ВВ51, этап с), пирролидина (163 мг, 2,28 ммоль), Ruphos (4,25 мг, 0,010 ммоль) и трет-бутоксида калия (320 мг, 2,86 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли ацетат палладия (II) (1,28 мг, 0,010 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для удаления толуола. Смесь разводили Н₂О (40 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 40 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc = от 1:0 до 8:1) с получением соединения в виде светло-желтого масла (552 мг, 1,34 ммоль, 36,7%) МС (ИЭР): m/z=411,1 [М+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[[2-пирролидин-1-ил-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[[2-пирролидин-1-ил-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилата (525 мг, 0,660 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли влажный Pd/C (~52 мг) и перемешивали смесь при 20°С в атмосфере H₂ (баллон) в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (500 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ВВ95

3-[2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]этил]азетидин 4-метилбензолсульфонат

В раствор 3-[2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (50 мг, 144 мкмоль, экв.: 1) в EtOAc (0,8 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновой кислоты моногидрат (29,7 мг, 173 мкмоль, экв.: 1,2) и нагревали смесь с рефлюксом в течение 1,5 часа. Прозрачный, бесцветный раствор оставляли охлаждаться до КТ. Осадок не выпадал. Раствор выпаривали с получение необходимого продукта в виде бесцветной пены. МС (ИЭР): m/z=248,1 [М-TsOH+H]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]этенил]азетидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор диэтил(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)фосфоната (300 мг, 955 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли гидрид натрия, 55% в минеральном масле (41,7 мг, 955 мкмоль), и перемешивали смесь при этой температуре в течение 30 минут. К светло-коричневой смеси по каплям добавляли раствор трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата (177 мг, 955 мкмоль) в ТГФ (1 мл). Это приводило к незамедлительному обесцвечиванию реакционной смеси. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при температуре ледяной бани, за ним следовало перемешивание при КТ в течение 1,5 часа. Реакционную смесь вливали в воду и этилацетат и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои один раз промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 12 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан : этилацетат (от 100: 0 до 25: 75) с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,108 г; 32,8%). МС (ИЭР): m/z=290,2 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[2-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил (Е)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)стирил)азетидин-1-карбоксилата (105 мг, 304 мкмоль) в МеОН (1 мл) и этилацетате (1 мл) добавляли Pd/C 10% (11 мг, 304 мкмоль) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при 1,7 бар и КТ в течение 30 минут. Суспензию фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (0Д04 г; 98,5%). МС (ИЭР): m/z=292,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ96

4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)азепан гидрохлорид

В раствор трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)азепан-1-карбоксилата (620 мг, 1,73 ммоль) в ДХМ (7,5 мл) добавляли 2 М HCl в эфире (10 мл, 20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при КТ. Смесь концентрировали в вакууме, неочищенный материал собирали в виде белого твердого вещества (490 мг, 1,67 ммоль, 96,1%) и непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 258,2 [М+Н]⁺

Этап а) трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)азепан-1-карбоксилат

В 25 мл пробирке для сульфирования с четырьмя горлышками в атмосфере аргона трет-бутил 4-(гидроксиметил)азепан-1-карбоксилат (480 мг, 2,09 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). После этого добавляли 2-хлор-4-фторфенол (337 мг, 251 мкд, 2,3 ммоль) и трифенилфосфин (604 мг, 2,3 ммоль) и перемешивали прозрачный раствор в течение 5 мин при КТ. Смесь охлаждали до 0°С и частями добавляли ДЭАД (401 мг, 365 мкл, 2,3 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем в течение ночи при КТ. Смесь вливали в EtOAc (50 мл), промывали водой (2×25 мл), органическую фазу промывали 1 М NaOH (3×25 мл), солевым раствором (20 мл), сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в н-гептане/диэтилэфире и перемешивали смесь в течение 30 мин, фильтровали осадок ТРРО и концентрировали неочищенное вещество в вакууме. Неочищенный материал адсорбировали на Isolute® и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0 - 30% ЕЮ Ас/гептан) на силикагеле (50 г) с получением необходимого продукта (630 мг, 1,76 ммоль, 84,1%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 302,1 [М-56+Н]⁺

ВВ97

4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]азепан гидрохлорид

В раствор трет-бутил 4-(4-(трифторметил)бензил)азепан-1-карбоксилата (88 мг, 246 мкмоль, экв.: 1) в ДХМ (1,5 мл) добавляли 2 М HCl в эфире (3,08 мл, 6,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, неочищенный материал собирали в виде белого твердого вещества (71 мг, 0,24 ммоль, 98,2%) и непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 258,2 [М+Н]⁺

Этап а: Трифенил(4-(трифторметил)бепзил)фосфопий бромид

Трифенилфосфин (1,84 г, 7 ммоль) и 1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (1,61 г, 6,74 ммоль) растворяли в ксилене (35 мл). Реакционную смесь нагревали до рефлюкса при 155°С в течение 3,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Выпавшее в осадок белое кристаллическое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Конечное соединение (3,30 г, 6,58 ммоль, выход 97,7%) получали в виде белого порошка и непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 421,2 [М+Н]⁺

Этапи: трет-бутил (Е)-4-(4-(трифторметил)бепзилидеп)азепан-1-карбоксилат

Суспензию гидрида натрия (88,6 мг, 2,22 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли трифенил(4-(трифторметил)бензил)фосфоний бромид (1,11 г, 2,22 ммоль). Суспензию перемешивали при О°С в течение 5 мин, затем в течение 25 мин при КТ. Добавляли трет-бутил 4-оксоазепан-1-карбоксилат (315 мг, 1,48 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 28 ч. Смесь концентрировали в вакууме, разводили водой (50 мл) и EtOAc (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывали водой, 10% раствором LiCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаточное масло обрабатывали Et2O, чтобы осадить трифенилфосфоксид, который отфильтровывали. Раствор концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0 35% EtOAc/гептан) на силикагеле (50 г) с получением необходимого продукта (92 мг, 259 мкмоль, выход 17,5%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 300,2 [М-56+Н]⁺

Этап с: трет-бутил 4-(4-(трифторметил)бензил)азепан-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил (Е)-4-(4-(трифторметил)бензилиден)азепан-1-карбоксилата (90 мг, 253 мкмоль) растворяли в МеОН (2,5 мл). Реакционный сосуд опустошали и снова наполняли аргоном 5 раз. В атмосфере аргона добавляли Pd-C (13,5 мг, 12,7 мкмоль) и три раза меняли атмосферу на водородную. Реакцию перемешивали в атмосфере водорода при 1 бар в течение 24 ч. Атмосферу меняли на аргоновую и фильтровали реакционную смесь через слой дикалайта. Фильтрационный осадок промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (89 мг, 249 мкмоль, выход 98,3%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z: 302,2 [М-56+Н]⁺

ВВ98

3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин-1-карбоксилат (110 мг, 299 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (273 мг, 184 мкл, 2,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением 110 мг светло-желтого твердого вещества (96%). МС (ИЭР): m/z=268,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин-1-карбоксилат

В 20 мл стеклянной пробирке в раствор 2-хлор-4-(трифторметил)бензолтиола (440 мг, 2,07 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (2,17 мл, 2,17 ммоль) и перемешивали желтую реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением трет-бутил 3-бромазетидин-1-карбоксилата (489 мг, 2,07 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч и в течение ночи при 70°С. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали H2O, органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, н-гептан/EtOAc (от 0 до 40% за 40 мин) с получением продукта в виде вязкого масла (467 мг, 61%). МС (ИЭР): m/z=312,1 [М-56]⁺.

ВВ99

3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)азетидин- 1-карбоксилат (100 мг, 250 мкмоль) растворяли в ДХМ и добавляли ТФУ (228 мг, 154 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 8 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (102, мг, 98%). МС (ИЭР): m/z=300,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин-1-карбоксилат

В 20 мл стеклянной пробирке в раствор 2-хлор-4-(трифторметил)бензолтиола (440 мг, 2,07 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (2,17 мл, 2,17 ммоль) и перемешивали желтую реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением трет-бутил 3-бромазетидин-1-карбоксилата (489 мг, 2,07 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч и в течение ночи при 70°С. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали H2O, органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, н-гептан/EtOAc (от 0 до 40% за 40 мин) с получением необходимого продукта в виде вязкого масла (467 мг, 61%). МС (ИЭР: m/z=312,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сулъфонил)азетидин-1-карбоксилат

mCPBA (347 мг, 1,41 ммоль) одной частью добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин-1-карбоксилата (345 мг, 938 мкмоль) в ДХМ (6 мл) на ледяной бане. Реакцию перемешивали при КТ в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в 5 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ и дважды экстрагировали ДХМ (по 20 мл каждый раз). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (YMC-Triart С18, АЦН/H2O + 0,1% НСООН) с получением продукта в виде белого порошка (253 мг, 67,5%) МС (ИЭР): m/z=344,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ100

3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфинил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфинил)азетидин-1-карбоксилат (50 мг, 130 мкмоль) растворяли в ДХМ (1,5 мл), добавляли ТФУ (149 мг, 100 мкл, 1,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 8 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде белого твердого вещества (51 мг, 98%). МС (ИЭР): m/z=284,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)азетидин-1-карбоксилат

Это соединение готовили по аналогии с ВВ99, этап а, и использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) трет-бутил 3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сулъфинил)азетидин-1-карбоксилат

Промежуточный сульфоксид выделяли из реакции синтеза соответствующего сульфонового составляющего компонента ВВ99, этап b. Продукт получали в виде белого лиофилизированного порошка (50 мг, 13,9%) МС (ИЭР): m/z=328,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ101

3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)метил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)метил)азетидин-1-карбоксилата (0,200 г, 524 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (478 мг; 323 мкл, 4,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (267 мг). МС (ИЭР): m/z=282,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сулъфанилметил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-4-(трифторметил)бензолтиола (0,400 г, 1,88 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (1,98 мл, 1,98 ммоль) и перемешивали непрозрачную реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением трет-бутил 3-(бромометил)азетидин-1-карбоксилата (471 мг, 1,88 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали водн. 1 М раствором NaHCO₃, органическую фазу собирали, а водный слой обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали до сухости с получением неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (762 мг). МС (ИЭР: m/z=326,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ102

3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)сульфонил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-((2-фтор-6-(трифторметил)фенил)метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат (0,047 г, 118 мкмоль) растворяли в ДХМ (0,5 мл) и добавляли ТФУ (108 мг, 72,9 мкл, 946 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде желтого масла (56 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=298,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)тио)азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-меркаптоазетидин-1-карбоксилата (0,400 г, 2,11 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (2,22 мл, 2,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением 2-(бромометил)-1-фтор-3-(трифторметил)бензола (CAS RN 239087-08-2). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали водн. 1 М раствором NaHCO₃, органическую фазу собирали, а водный слой обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO₄ и выпаривали до сухости с получением неочищенного продукта (805 мг), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР: m/z=310,2 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метилсулъфонил]азетидин-1-карбоксилат

3-хлорпероксибензойную кислоту (283 мг, 1,64 ммоль) одной частью добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил 3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)тио)азетидин-1-карбоксилата (0,300 г, 821 мкмоль) в ДХМ (5 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и вливали в 5 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и дважды экстрагировали ДХМ (по 10 мл каждый раз). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в н-гептане) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (47 мг, 15%). МС (ИЭР): m/z=415,1 [M+NH4]⁺.

ВВ103

3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)сульфинил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метилсульфинил]азетидин-1-карбоксилат (0,086 г, 225 мкмоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли ТФУ (206 мг, 139 мкл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде желтого масла (93 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=282,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метилсулъфинил]азетидин-1-карбоксилат

Промежуточный сульфоксид выделяли из реакции синтеза ВВ102, этап b, в виде бесцветного масла (86 мг, 28%). МС (ИЭР): m/z=404,1 [M+Na]⁺.

ВВ104

3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)метил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,145 г, 350 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (320 мг, 216 мкл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде желтого масла (181 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=314,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сулъфонил)метил)азетидин-1-карбоксилат

3-хлорпероксибензойную кислоту (352 мг, 1,57 ммоль) частями добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)метил)азетидин-1-карбоксилата (ВВ101, этап а) (0,300 г, 786 мкмоль) в ДХМ (5 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и вливали в 5 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и дважды экстрагировали ДХМ (по 10 мл каждый раз). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 100% EtOAc в н-гептане) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (145 мг, 45%). МС (ИЭР: m/z=314,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ105

3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфинил)метил)азетидин 2,2,2-трифторацетат

трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сульфинил)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,086 г, 216 мкмоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли ТФУ (197 мг, 133 мкл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением соединения в виде желтого масла (99 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=298,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)сулъфинил)метил)азетидин-1-карбоксилат

Промежуточный сульфоксид выделяли из реакции синтеза ВВ104, этап а. Необходимый продукт получали в виде желтого масла (80 мг, 25,6%). МС (ИЭР): m/z=398,1 [М+Н]⁺.

ВВ106

3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)тио)азетидин 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)тио)метил)азетидин-1-карбоксилата (0,282 г, 772 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (880 мг; 595 мкл, 7,72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (302 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=266,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метилсулъфанил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-меркаптоазетидин-1-карбоксилата (0,200 г, 1,06 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (1,11 мл, 1,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 15 мин с последующим добавлением 1-(бромометил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензола (272 мг, 1,06 ммоль, CAS RN 239087-07-1). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Неочищенную реакцию разводили EtOAc и экстрагировали водн. 1 М раствором NaHCO₃, органическую фазу собирали, а водный слой обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO₄, выпаривали до сухости и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0% до 80% EtOAc в н-гептане) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (288 мг, 75%). МС (ИЭР: m/z=310,2 [М-56+Н]⁺.

По аналогии с ВВ84 следующие промежуточные соединения получали из соответствующих коммерчески доступных исходных материалов.

По аналогии с ВВ18 следующие промежуточные соединения получали из соответствующих коммерчески доступных исходных материалов.

ВВ149

1-[2-(азетидин-3-ил)этинил]циклопентанол гидрохлорид

В раствор трет-бутил 3-[2-(1-гидроксициклопентил)этинил]азетидин-1-карбоксилата (0,02 г, 0,075 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (0,094 мл, 0,377 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 18 ч. Смесь выпаривали до сухости, а остаток растирали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали и дополнительно сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде гидрохлоридной соли (0,013 г, 87%). МС (ИЭР): m/z=166,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-(1-гидроксициклопентил)этинил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор mpem-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (0,2 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) при -78°С по каплям добавляли nBuLi (0,759 мл, 1,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли циклопентанон (0,107 мл, 1,21 ммоль) в ТГФ (3 мл) и перемешивали смесь при -78°С в течение 2 ч. Смесь оставляли нагреваться до 0°С, вливали в насыщ. водный раствор NH₄OH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом EtOAc: n-гептан (от 0 до 100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (0,020 г, 7%). МС (ИЭР: m/z=192,2 [М-56-18+Н]⁺.

ВВ150

4-[3-пиразол-1-ил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин формиат

Смесь трет-бутил 4-[3-пиразол-1-ил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,970 ммоль) и ТФУ (1,0 мл, 0,970 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АЦН и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) с получением необходимого продукта (300 мг, 94,4%) в виде бесцветной смолы. МС (ИЭР): m/z=312,1 [М+Н]⁺.

Этап а: трет-бутил 4-[3-бром-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 3-бром-5-(трифторметил)фенола (2,0 г, 8,3 ммоль), 1-ВОС-4-гидроксипиперидина (1,84 г, 9,13 ммоль, CAS RN 106-52-5) и PPh₃ (2,61 г, 9,96 ммоль) в ТГФ (32,6 мл) добавляли диизопропиловый азодикарбоксилат (1,96 мл, 9,96 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АЦН и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (2,6 г, выход 73,9%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=367,9 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-[3-пиразол-1-ил-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[3-бром-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,18 ммоль), пиразола (160,47 мг, 2,36 ммоль), CuI (22,37 мг, 0,120 ммоль), карбоната цезия (1152 мг, 3,54 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамина (519,15 мг, 5,89 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O воду (30 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенный органический слой промывали аммонием (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (400 мг, выход 82,5%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=356,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ151

4-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин

Смесь 4-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил]метилен] пиперидина (250,0 мг, 0,740 ммоль) и Pd/C (50,0 мг, 10 масс. %) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере Н₂ (1520 мм рт.ст.). Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения (240 мг, 95,4%) в виде светло-коричневой смолы. МС (ИЭР): m/z=342,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(n-толилсулъфонилгидразоно)пиперидин-1 -карбоксилат

В раствор 4-метилбензолсульфонилгидразина (9,35 г, 50,19 ммоль, CAS RN 1576-35-8) в МеОН (100 мл) добавляли 1-BOC-4-пиперидон (10,0 г, 50,19 ммоль, CAS RN 17502-28-8) и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением необходимого продукта (18,4 г, 99,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=368,2 [М+Н]⁺.

Этап b) 2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)бензалъдегид

Смесь NaH (187,39 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,68 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (16,67 мл, 228,74 ммоль, CAS RN75-89-8) перемешивали при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали смесь при 20°С в течение 2 ч, а затем добавляли 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (1,0 г, 5,21 ммоль, CAS RN 763-93-9) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H2O (30 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (по 30 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (1,2 г, выход 84,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,44-10,34 (м, 1Н), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,11 (кв, J=8,7 Гц, 2Н).

Этап с) трет-бутил 4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)бензальдегида (1000,0 мг, 3,67 ммоль), трет-бутил 4-(п-толилсульфонилгидразоно)пиперидин-1-карбоксилата (1350,3 мг, 3,67 ммоль) и карбоната цезия (1795,9 мг, 5,51 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь вливали в H2O (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) с получением необходимого продукта (980 мг, выход 58,6%) в виде светло-желтой смолы. МС (ИЭР: m/z=400,1 [М-56+Н]⁺.

Этап d) трет-бутил 4-[гидрокси-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-1-карбоксилата (900,0 мг, 1,98 ммоль) в МеОН (45 мл) добавляли NaBH₄ (149,54 мг, 3,95 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) (650 мг, 71,9%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=384,0 [М-56-ОН+Н]⁺.

Этап е) 4-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин

Смесь трет-бутил 4-[гидрокси-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,870 ммоль) и MsOH (840,43 мг, 8,74 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор Na₂CO₃ (5 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 10 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (260 мг, 76,2%). МС (ИЭР): m/z=340,1 [М+Н]⁺.

ВВ152

4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин трифторацетат

В смесь трет-бутил 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (240,0 мг, 0,580 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением соли 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин 2,2,2-трифторуксусной кислоты (240 мг, 96,7%) в виде светло-желтой смолы. МС (ИЭР): m/z=313,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[3-бром-5-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВ98, промежуточное соединение а), 1,2,4-триазола (162,8 мг, 2,36 ммоль) и CuI (22,37 мг, 0,120 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H2O (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 30 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали аммонием (20 мл), солевым раствором (20 мл, три раза), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ : ЭА=50 : 1~3: 1) с получением необходимого продукта (240 мг, 49,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=357,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ153

3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбоксилата (300,0 мг, 0,530 ммоль) в ДХМ (7,5 мл) добавляли ТФУ (1,04 мл) при 0°С и перемешивали смесь при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (280 мг, 97%). МС (ИЭР): m/z=252,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-5-гидроксибензотрифторида (1 г, 5,1 ммоль CAS RN 6294-93-5), трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,97 г, 5,6 ммоль CAS RN 141699-55-0) и трифенилфосфина (1,6 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли диизопропиловый азодикарбоксилат (1,2 мл, 6,11 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (MeCN и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 28,7%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР: m/z=295,9 [М-56+Н]⁺.

ВВ154

4-(4-хлор-3-пиразол-1-ил-фенокси)пиперидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-(4-хлор-3-пиразол-1-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (260,0 мг, 0,690 ммоль) в ДХМ (5,38 мл) добавляли ТФУ (1,34 мл, 17,46 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (250 мг, выход 92,7). МС (ИЭР): m/z=278,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 1-BOC-4-гидроксипиперидина (2,04 г, 10,12 ммоль, CAS RN 106-52-5), 3-бром-4-хлорфенола (2,0 г, 9,64, ммоль CAS RN 2402-82-6) и трифенилфосфина (3,03 г, 11,57 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли диизопропиловый азодикарбоксилат (2,28 мл, 11,57 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенной флэш-хроматографии (MeCN и вода с содержанием 0,1% об./об. МК) с получением необходимого продукта (2,8 г, 74,3%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=335,9 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-(4-хлор-3-пиразол-1-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоксилат

В смесь трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,56 ммоль), пиразола (139,4 мг, 2,05 ммоль), карбоната цезия (2501,8 мг, 7,68 ммоль) и 1,10-фенантролина (225,49 мг, 2,56 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли CuI (48,59 мг, 0,260 ммоль) и перемешивали смесь при 110°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали, разводили H2O (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (АЦН и вода с содержанием 0,1% об./об. МК) с получением необходимого продукта (265 мг, 22,5%, чистота 82%) в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z=378,1 [М+Н]⁺.

ВВ155

4-[5-(4-пиперидилокси)-2-(трифторметил)фенил]морфолин трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-[3-морфолино-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 12 ч. Реакцию концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (300 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=331,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-(3-бром-4-(трифторметил)фенокси)пиперидип-1-карбоксилат

В раствор 3-бром-4-(трифторметил)фенола (500,0 мг, 2,54 ммоль, CAS RN1214385-56-4) и 1-BOC-4-гидроксипиперидина (512 мг, 2,54 ммоль, CAS RN 106-52-5) в ТГФ (8,5 мл) добавляли PPh3 (1000,9 мг, 3,82 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (664,53 мг, 3,82 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя ПЭ : ЭА=5 : 1 в качестве элюента, с получением необходимого продукта (503 мг, выход 46,6%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=369,2 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 4-(3-морфолино-4-(трифторметил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,18 ммоль), морфолина (154 мг, 1,77 ммоль, CAS RN 110-91-8), (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (146,77 мг, 0,24 ммоль, С AS RN 76189-55-4), карбоната цезия (1,15 г, 3,54 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (172,47 мг, 0,240 ммоль, CAS RN 76971-72-7) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент EtOAc в ПЭ от 5% до 33%) с получением необходимого продукта (480 мг, выход 94,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=431,1 [М+Н]⁺.

ВВ156

4-(4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-ил)фенокси)пиперидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-[4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (196,0 мг, 0,520 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1,01 мл, 13,13 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 87,6%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z=279,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-(3-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,28 ммоль, ВВ102, промежуточное соединение а), 1,2,4-триазола (176,8 мг, 2,56 ммоль) и CuI (24,3 мг, 0,130 ммоль), карбоната цезия (1250,9 мг, 3,84 ммоль) и диметилглицина (1,0 мл, 1,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали для удаления ДМФ, разводили H₂O (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз). Объединенные органические слои выпаривали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии (АЦН и вода с содержанием 0,1% об./об. МК) с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, 37,1%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР: m/z=323,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ157

4-[3-циклопропил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин трифторацетат

В смесь трет-бутил 4-[3-циклопропил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (360,0 мг, 0,930 ммоль) в ДХМ (18 мл) добавляли ТФУ (1,8 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения в виде светло-желтой смолы (370 мг, 99,2%). МС (ИЭР): m/z=286,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[3-циклопропил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидип-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВ103, промежуточное соединение b), циклопропилбороновой кислоты (151,86 мг, 1,77 ммоль), Na2CO3 (374,74 мг, 3,54 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13,6 мг, 0,010 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H2O (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:EtOAc=20:1~5:1) с получением необходимого продукта (380 мг, 83,7%) в виде бесцветной смолы. МС (ИЭР: m/z=330,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ158

4-[3-пиразол-1-ил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-[3-пиразол-1-ил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (180,0 мг, 0,440 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением необходимого соединения (180 мг, 96,7%) в виде светло-желтой смолы. МС (ИЭР): m/z=312,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 4-[3-пиразол-1-ил-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 4-[3-бром-4-(трифторметил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВ103, промежуточное соединение b), пиразола (120,35 мг, 1,77 ммоль), CuI (22,37 мг, 0,120 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамина (519,45 мг, 5,89 ммоль) и Cs2CO3 (767,99 мг, 2,36 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H2O (30 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали аммонием (20 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) с получением необходимого продукта (190 мг, 39,2%) в виде бесцветной смолы. МС (ИЭР: m/z=356,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ159

4-[[2,6-дифтор-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 4-[[2,6-дифтор-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (70,0 мг, 0,180 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,2 мл) и перемешивали смесь при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 68,9%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z=280,1 [М+Н]⁺.

Этап а) 2-(диэтоксифосфорилметил)-1,3-дифтор-5-(трифторметил)бензол

Раствор 2-(бромометил)-1,3-дифтор-5-(трифторметил)бензола (1,29 мл, 3,27 ммоль, CAS RN 493038-91-8) в триэтилфосфите (5,44 г, 32,73 ммоль) перемешивали при 160°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 55,2%; бесцветное масло), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) трет-бутил 4-[[2,6-дифтор-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 2-(диэтоксифосфорилметил)-1,3-дифтор-5-(трифторметил) бензола (400,0 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли в гидрид натрия (144,49 мг, 3,61 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем в вышеуказанную смесь добавляли 1-BOC-4-пиперидон (479,83 мг, 2,41 ммоль, CAS RN 79099-07-3). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ПЭ:ЭА=от 1:0 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 22,0%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР: m/z=322,0 [М-56+Н]⁺.

Этап с) трет-бутил 4-[[2,6-дифтор-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 4-[[2,6-дифтор-4-(трифторметил)фенил] метилен]пиперидин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,270 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли Pd/C (10,0 мг, 10 масс. %). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере Н2, затем фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (70 мг, 69,6%). МС (ИЭР): m/z=324,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ160

4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-фторфенокси]пиперидин трифторацетат

В смесь трет-бутил 4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-фторфенокси]пиперидин-1-карбоксилата (145,0 мг, 0,330 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (149 мг, 99,6%) в виде светло-коричневой смолы. МС (ИЭР): m/z=340,1 [М+Н]⁺.

Этап а) 1-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-фтор-4-метоксибензол

Смесь 4-бромхлорбензола (1,41 г, 7,34 ммоль, CAS RN 106-39-8), (6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил) борной кислоты (1,0 г, 4,89 ммоль, С AS RN 867333-04-8) и K2CO3 (2,03 г, 14,68 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и H₂O (1,5 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 110°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь вливали в H2O (20 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ПЭ в качестве элюента, с получением необходимого продукта (110 мг, 8,3%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) 4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-фторфенол

В смесь 1-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-фтор-4-метоксибензола (215,0 мг, 0,790 ммоль) в ДХМ (7 мл) по каплям добавляли раствор BBr3 (993,36 мг, 3,97 ммоль) в ДХМ (7 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (1 мл) и после него воды (10 мл), и три раза экстрагировали смесь ДХМ (по 10 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта (120 мг, 57,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап с) трет-бутил 4-[4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-фторфенокси]пиперидин-1-карбоксилат

Смесь 4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-фторфенола (120,0 мг, 0,470 ммоль), 1-ВОС-4-гидроксипиперидина (187,88 мг, 0,930 ммоль, CAS RN 106-52-5), PPh3 (244,85 мг, 0,930 ммоль) и ДИАД (0,18 мл, 0,930 ммоль) в ТГФ (12 мл) перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:0~20:1) с получением необходимого продукта в виде светло-желтой смолы (150 мг, 73%). МС (ИЭР: m/z=384,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ161

3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2,0 мл) при 20°С. После перемешивания в течение 2 ч смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (410 мг, 98,6%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап а) трет-бутил 3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-хлор-4-(трифторметил)фенола (1000,0 мг, 5,09 ммоль, CAS RN 35852-58-5) и трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1057,5 мг, 6,11 ммоль, CAS RN 141699-55-0) в ТГФ (20 мл) добавляли PPh3 (1999,49 мг, 7,63 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1329,05 мг, 7,63 ммоль), смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционный раствор выпаривали в вакууме, остаток очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии (0,1% об./об. МК) с получением необходимого продукта (800 мг, 2,27 ммоль, выход 44,7%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР: m/z=296,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ162

3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)окси)азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,15 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2,0 мл) при 25°С и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли, а остаток сушили в вакууме с получением необходимого соединения в виде желтого масла (300 мг, 22%). МС (ИЭР): m/z=250,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор 2-фтор-6-(трифторметил)бензилбромида (1000,0 мг, 3,89 ммоль, CAS RN 239087-08-2) и трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (673,92 мг, 3,89 ммоль, CAS RN 141699-55-0) в сухом ТГФ (10 мл) при 25°С, добавляли t-BuOK (5,84 мл, 5,84 ммоль; 1,0 М в сухом ТГФ) и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Смесь вливали в H₂O (10 мл) и три раза экстрагировали ЭА (по 20 мл каждый раз). Объединенные органические слои, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ПЭ: ЭА = 10: от 1 до 2: 8) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1100 мг, 80,9%). МС (ИЭР): m/z=294,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ163

3-[2-(2-фтор-4-метилфенил]этил]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (350,0 мг, 1,19 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 25°С добавляли ТФУ (1,0 мл, 1,19 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток сушили в вакууме с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (260 мг, 70,9%). МС (ИЭР): m/z=194,0 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-(2-триметилсилилэтинил)азетидин- 1-карбоксилат

В раствор триметилсилилацетилена (9,97 г, 101,55 ммоль, CAS RN 1066-54-2) в сухом ТГФ (200 мл) при 25°С добавляли i-PrMgCl (48,57 мл, 97,14 ммоль; 1,0 М в сухом ТГФ) и перемешивали смесь при 25°С в течение 15 мин. Затем добавляли раствор 1-ВОС-3-йодоазетидина (25,0 г, 88,3 ммоль, CAS RN 254454-54-1), а после него - FeCl2 (0,34 г, 2,65 ммоль) в сухом ДМЭ (606 мл), и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный водн. раствор NH4Cl (200 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 150 мл каждый раз). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = от 20: 1 до 10: 1) с получением необходимого продукта в виде черного масла (18 г, 80,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,11 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 3,92 (дд, J=6,5, 8,1 Гц, 2Н), 3,51-3,17 (м, 1H), 1,44 (с, 10Н), 0,16 (с, 9Н).

Этап b) трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-(2-триметилсилилэтинил)азетидин-1-карбоксилата (6243 мг, 24,64 ммоль) в сухом МеОН (40 мл) добавляли карбонат калия (1700 мг, 12,32 ммоль) при 25°С и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали, фильтрат вливали в насыщенный водн. раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали ЭА (100 мл, три раза). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 50: от 1 до 15: 1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (4100 мг, 91,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) δ=4,16-4,11 (м, 2Н), 3,93 (дд, J=6,5, 8,2 Гц, 2Н), 3,37-3,20 (м, 1H), 2,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 1,43 (с, 9Н).

Этап с) трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (1000,0 мг, 5,52 ммоль) и 4-бром-3-фтортолуола (1251,58 мг, 6,62 ммоль, CAS RN 452-74-4) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (530,63 мг, 0,460 ммоль), Cul (87,83 мг, 0,460 ммоль) и ТЭА (4644,2 мг, 46,0 ммоль) при 25°С. Смесь продували N₂ в течение 1 мин, а затем перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный водн. раствор NH4Cl (50 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 30 мл каждый раз). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = от 20: 1 до 10: 1) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (650 мг; 40,7%). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) δ=7,33-7,28 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 2Н), 4,26-4,19 (м, 2Н), 4,05 (дд, J=6,4, 8,1 Гц, 2Н), 3,66-3,49 (м, 1H), 2,36 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н).

Этап d) трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилат

Партия а: В раствор трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилата (50,0 мг, 0,170 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd /С (50,0 мг, 10 масс. %) при 25°С. Смесь перемешивали при 40°С в условиях баллонного водорода в течение 12 ч. ЖХМС-анализ показал 79,8% необходимого продукта.

Партия b: В раствор трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,73 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли Pd /С (250,0 мг, 10 масс. %) при 25°С и перемешивали смесь при 40°С в условиях баллонного водорода в течение 6 ч. ЖХМС-анализ показал 80,4% необходимого продукта. Партии а и b объединяли, реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток сушили в вакууме с получением соединения в виде бесцветного масла (350 мг, 69,0%). МС (ИЭР): m/z=238,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ164

3-[2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]этил]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этил]азетидин-1-карбоксилата (180,0 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл, 1,19 ммоль) при 25°С и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 80,2%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=260,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (800,0 мг, 4,41 ммоль, ВВ111, промежуточное соединение b) и 3-трифторметил-4-броманизола (1350,9 мг, 5,3 ммоль, С AS RN 400-72-6) в сухом ТГФ (30 мл) при 25°С добавляли Pd(PPh3)4 (509,41 мг, 0,440 ммоль), Cul (84,31 мг, 0,440 ммоль) и ТЭА (4458,42 мг, 44,14 ммоль). Смесь продували N₂ в течение 1 мин, а затем перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь вливали в насыщенный водн. раствор NH4Cl (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = от 20: 1 до 10: 1) с получением продукта в виде бесцветного масла (160 мг; 8,2%). МС (ИЭР): m/z=300,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[2-(2-фтор-4-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбоксилата (230,0 мг, 0,65 ммоль) в EtOAc (10 мл) при 25°С добавляли Pd/C (150,0 мг, 10 масс. %), смесь перемешивали при 40°С в условиях баллонного Н₂ (около 15 фунт/кв. дюйм) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (180 мг, 77,4%). МС (ИЭР): m/z=304,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ165

3-[[4-метил-2-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[[4-метил-2-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилата (130,0 мг, 0,380 ммоль) в ДХМ (6,5 мл) добавляли ТФУ (1,3 мл, 16,87 ммоль) и перемешивали реакцию при 20°С, Через 12 ч смесь выпаривали с получением необходимого неочищенного продукта в виде светло-коричневого масла (130 мг, 96,1%). МС (ИЭР): m/z=246,5 [М+Н]⁺.

Этап а) 4-бром-1-(6ромометил)-2-(трифторметил)бензол

Раствор 5-бром-2-метилбензотрифторида (2000 мг, 8,37 ммоль, CAS RN 86845-27-4), N-бромсукцинимида (1489 мг, 8,37 ммоль, CAS RN 128-08-5) и бензоилпероксида (101,34 мг, 0,420 ммоль, CAS RN 2685-64-5) в тетрахлориде углерода (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Смесь выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% ПЭ) с получением необходимого продукта в виде светло-коричневого масла (690 мг, 25,9%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) трет-бутил 3-[[4-6ром-2-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (337,5 мг, 1,95 ммоль, С AS RN 22214-30-8) в ТГФ (9 мл) добавляли t-BuOK (1,95 мл, 1,95 ммоль), затем добавляли 4-бром-1-(бромометил)-2-(трифторметил)бензол (590,0 мг, 1,86 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Смесь вливали в водн. раствор NH₄Cl (200 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АЦН и вода с содержанием 0,225% об./об. МК) с получением необходимого продукта в виде светло-коричневого масла (300 мг, 39,4%). МС (ИЭР): m/z=356,3 [М-56+Н]⁺.

Этап с) трет-бутил 3-[[4-метил-2-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[[4-бром-2-(трифторметил)фенил]метокси]азетидин-1-карбоксилата (250,0 мг, 0,610 ммоль), триметилбороксина (114,8 мг, 0,910 ммоль), K₂CO₃ (168,5 мг, 1,22 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н₂0 (2,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (89,18 мг, 0,120 ммоль). Реакцию перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали, концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенной флэш-хроматографии (АЦН и вода с содержанием ОД % об./об. МК) с получением необходимого продукта в виде светло-коричневого масла (146 мг, 69,4%). МС (ИЭР): m/z=290,4 [М-56+Н]⁺.

ВВ166

3-[2-[2-метокси-6-(трифторметил)фенил]этил]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-[2-метокси-6-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (300,0 мг, 0,830 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл) и перемешивали смесь при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением необходимого продукта (300 мг, 96,3%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z=260,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-[2-метокси-6-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (710,6 мг, 3,92 ммоль, Bill, промежуточное соединение b) и 2-бром-1-метокси-3-(трифторметил)бензола (500,0 мг, 1,96 ммоль) в сухом ДМСО (17, 5 мл) при 25°С добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (137,6 мг, 0,200 ммоль) и Cs₂CO₃ (1278 мг, 3,92 ммоль). Смесь продували N₂ в течение 1 мин, а затем перемешивали при 110°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью силикагеля (ПЭ: EtOAc=20: 1) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (600 мг, 86,1%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап b) трет-бутил 3-[2-[2-метокси-6-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[2-[2-метокси-6-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,13 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли влажный Pd/C (50 мг, 10 масс. %). Смесь 3 раза продували Н₂, а затем перемешивали при 40°С в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (300 мг, 74,2%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ВВ167

3-[2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил]этил]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,290 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением необходимого продукта в виде желтого масла (98 мг, 94,2%). МС (ИЭР): m/z=244,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил]этинил] азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (606,6 мг, 3,35 ммоль) и 2-бром-5-метилбензотрифторида (400,0 мг, 1,67 ммоль) в сухом ДМСО (14,9 мл) при 25°С добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (117,46 мг, 0,170 ммоль) и Cs₂CO₃ (1091 мг, 3,35 ммоль). Смесь продували N₂ в течение 1 мин, а затем перемешивали при 110°С в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в Н₂0 и экстрагировали EtOAc. Органический слой выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: EtOAc=20: 1) с получением необходимого соединения в виде желтого масла (390 мг; 68,7%). МС (ИЭР): m/z=284,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил] этил] азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбоксилата (390,0 мг, 1,15 ммоль) в EtOAc (19,5 мл) добавляли влажный Pd/C (150 мг, 10 масс. %), смесь 3 раза продували Н₂ и перемешивали при 40°С в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (295 мг, выход 72,9%). МС (ИЭР): m/z=288,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ168

1-[2-[2-(азетидин-3-ил)этил]-5-(трифторметил)фенил]этанон трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-[2-ацетил-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (50,0 мг, 0,130 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,2 мл) и перемешивали раствор при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением необходимого продукта в виде светло-коричневого масла (50 мг, 96,4%). МС (ИЭР): m/z=272,1 [М+Н]⁺.

Этап а) 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол

В раствор [2-бром-4-(трифторметил)фенил]метанола (500,0 мг, 1,96 ммоль, CAS RN 497959-33-8) и PPh3 (770,5 мг, 2,94 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли тетрабромид углерода (975,3 мг, 2,94 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 12 ч. Реакцию концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 0: 1 - 20: 1) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (600 мг; 96,3%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) δ=7,78 (с, 1H), 7,55-7,46 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н).

Этап b) 2-бром- 1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)6ензол

Раствор 2-бром-1-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (600,0 мг, 1,89 ммоль) в триэтилфосфите (3136 мг, 18,87 ммоль) перемешивали при 160°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали при 100°С при пониженном давлении для удаления большей части триэтилфосфита с получением неочищенного продукта (700 мг) в виде светло -желтого масла. МС (ИЭР): m/z=375,2 [М+Н]⁺.

Этап с) трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил] винил] азетидин-1-карбоксилат

Смесь 2-бром-1-(диэтоксифосфорилметил)-4-(трифторметил)бензола (600,0 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к другой суспензии NaH (191,9 мг, 4,8 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилат (296,3 мг, 1,6 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 11 ч. Реакционную смесь вливали в водн. раствор NH₄Cl (100 мл) и три раза эктстрагировали EtOAc (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: EtOAc=20: 1) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (450 мг, 69,3%). МС (ИЭР): m/z=352,0 [М56+Н]⁺.:Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) δ=7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,49-7,41 (м, 1Н), 6,71 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=8,4, 15,8 Гц, 1H), 4,13 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 3,78 (дд, J=5,8, 8,6 Гц, 2Н), 3,44-3,31 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н).

Этап d) трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-ацетил-4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилат

Раствор трибутил(1-этоксивинил)олова (426,7 мг, 1,18 ммоль), трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,980 ммоль) и Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (138,2 мг, 0,200 ммоль) в ТГФ (16 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водн. раствор KF (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз) и концентрировали объединенные органические слои. Остаток растворяли в (20 мл) и добавляли водн. HCl (0,6 Н, 20 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, три раза экстрагировали EtOAc (по 20 мл каждый раз) и концентрировали объединенные органические слои. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: EtOAc=20: 1) с получением необходимого продукта (280 мг, 77%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=314,1 [М-56+Н]⁺.

Этап е) трет-бутил 3-[2-[2-ацетил-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-ацетил-4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилата (50,0 мг, 0,140 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли влажный Pd/C (20,0 мг, 10 масс. %) и перемешивали смесь при 20°С в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 12 ч. Затем реакцию нагревали до 50°С и перемешивали еще 12 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (50 мг, 99,5%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=316,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ169

3-[2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-[2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,980 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл) и перемешивали смесь при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением необходимого продукта (413 мг, выход 99,8%) в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z=308,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В суспензию трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилата (600,0 мг, 1,48 ммоль, ВВ116, промежуточное соединение с) и MgO (118,1 мг, 2,95 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd/C (300,0 мг, 10 масс. %), смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением необходимого продукта (500 мг, 82,9%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z=352,0 [М-56+Н]⁺.

ВВ174

2-(азетидин-3-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин 2,2,2-трифторацетат

Синтез ВВ174 проводили по аналогии с ВВ57, начиная с трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата и 2-бром-5-(трифторметил)пиридина. МС (ИЭР): m/z=233,1 [М+Н]⁺.

ВВ175

3-метил-5-[[рац-(3R,4R)-3-метил-4-пиперидил]метокси]-2-(трифторметил)пиридин дигидрохлорид

трет-бутил (рац-3R,4R)-3-метил-4-(((5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (198 мг, 510 мкмоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли 2 М HCl в эфире (1,53 мл, 3,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 180 мг необходимого продукта в виде белого твердого вещества (98%) МС (ИЭР): m/z=289,3 [М+Н]⁺.

а) трет-бутил (рац-3R,4R)-4-(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемый раствор сложного метилового эфира цис-М-ВОС-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2 г, 7,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли борогидрид лития (5,83 мл, 11,7 ммоль) при 2-5°С. Затем реакционную смесь нагревали с рефлюксом в течение 3 ч, а после этого охлаждали до 2-5°С. Добавляли воду и дважды экстрагировали водный слой EtOAc (по 30 мл каждый раз). Органический слой промывали водой, NaHCO₃ и солевым раствором, слои разделяли, органические сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (градиент EtOAc в н-гептане от 0 до 65%) позволила получить продукт в виде бесцветного масла (930 мг, 50%). МС (ИЭР): m/z=174,1 [М-56+Н]⁺.

b) трет-бутил (рац-3R,4R)-3-метил-4-(((5-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)метил)пиперидин -1 -карбоксилат

трет-бутил (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (239 мг, 1,04 ммоль) растворяли в ДМФ (4,17 мл) и добавляли NaH в минеральном масле (60%, 45,8 мг, 1,15 ммоль) при КТ. Реакцию перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли 5-бром-3-метил-2-(трифторметил)пиридин (250 мг, 167 мкл, 1,04 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 12 ч при КТ. Реакцию гасили 10 мл насыщ. раствора NH₄Cl и три раза экстрагировали водой/EtOAc. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄, а растворитель удаляли в вакууме. Флэш-хроматография (градиент EtOAc в н-гептане от 0 до 50%) позволила получить продукт в виде белого твердого вещества (148 мг, 49%). МС (ИЭР): m/z=333,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ176

3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-метилазетидин 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)-2-метилазетидин-1-карбоксилата (0,265 г, 729 мкмоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (832 мг, 562 мкл, 7,29 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=264,2 [М+Н]⁺.

Этап а) [2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метилметансулъфонат

В ледяной раствор (2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанола (840 мг, 4,33 ммоль) и триэтиламина (1,31 g, 1,81 мл, 13 ммоль) в ДХМ (8 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (496 мг, 337 мкл, 4,33 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и ДХМ (20 мл) и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические слои промывали один раз солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением необходимого соединения в виде желтого масла (1,13 г, 96%).

Этап b) трет-бутил 3-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метокси]-2-метилазетидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил 3-гидрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилата (250 мг, 1,34 ммоль) в ДМФ (3 мл) частями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 58,7 мг, 1,47 ммоль) и перемешивали смесь при температуре ледяной бани в течение 5 мин с последующим перемешиванием при КТ в течение 40 мин. В смесь по каплям добавляли раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензилметансульфоната (436 мг, 1,6 ммоль) в ДМФ (1 мл) при КТ. Перемешивание суспензии продолжали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) и EtOAc (20 мл) и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические слои дважды промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент н-гептана: EtOAc от 100: 0 до 0: 100) с получением трет-бутил 3-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метокси]-2-метилазетидин-1 -карбоксилата в виде

бесцветного масла (0,265 г, выход 54,6%). МС (ИЭР): m/z=308,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ 177

2-(азетидин-3-илметокси)-4,5-бис(трифторметил)пиридин 2,2,2-трифторацетат

Синтез ВВ177 проводили по аналогии с ВВ57, начиная с трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата и 2-хлор-4,5-

бис(трифторметил)пиридина. МС (ИЭР): m/z=301,2 [М+Н]⁺.

ВВ179

3-((4-хлор-2-феноксибензил)окси)азетидин 2,2,2-трифторацетат

Синтез ВВ179 проводили по аналогии с ВВ39, начиная с трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата и 1-(бромометил)-4-хлор-2-феноксибензола (синтез описан ниже). МС (ИЭР): m/z=290,2 [М+Н]⁺.

1-(бромометил)-4-хлор-2-феноксибензол

i) В 10 мл пробирке с круглым дном разводили метил 4-хлор-2-феноксибензоат (547 мг, 2,08 ммоль) в толуоле (3,82 мл) и охлаждали реакционную смесь на ледяной бане. Медленно, по каплям добавляли бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид натрия, 70% в толуоле (649 мг, 637 мкл, 2,25 ммоль), мак. при 15°С с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь, содержащую продукт (4-хлор-2-феноксифенил)метанол, непосредственно использовали на следующем этапе.

ii) В 25 пробирке с круглым дном бромистоводородную кислоту, 48% в H₂O (6,49 г, 4,35 мл, 38,5 ммоль), охлаждали на ледяной бане. Затем медленно, по каплям добавляли (4-хлор-2-феноксифенил)метанол (неочищенный, 488 мг, 2,08 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Добавляли бромистоводородную кислоту, 48% в Н₂О (6,25 г, 2,18 мл, 19,25 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ. Водную фазу отделяли, органическую фазу четыре раза промывали Н₂О и выпаривали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент от 0% до 25% EtOAc в гексанах) и использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Выход: 85%.

ВВ 181

3-((1-(2,4-дихлорфенил)циклопропилметокси)азетидин 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-((1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил)метокси)азетидин-1-карбоксилата (165 мг, 443 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (202 мг, 137 мкл, 1,77 ммоль) и перемешивали реакцию при КТ в течение 8 ч. Смесь концентрировали в вакууме (азеотроп с толуолом, EtOAc и н-гептан) с получением соединения в виде бесцветного масла (170 мг, 99%). МС (ИЭР): m/z=272,2 [М+Н]⁺.

Этап а) 1-(2,4-дихлорфепил)циклопропил)метанол

В 50 мл колбе с тремя горлышками 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (1 г, 4,33 ммоль) объединяли с ТГФ (20 мл) с получением бесцветного раствора. При 0°С по каплям добавляли 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ТГФ (6,49 мл, 6,49 ммоль) в течение периода 15 мин. Реакцию перемешивали при КТ в течение 2 ч. По каплям добавляли МеОН (2 мл), а после - 1 М водн. раствор HCl, и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь дважды экстрагировали EtOAc (по 40 мл каждый раз), а органические слои промывали 10% водн. раствором Na₂CO₃ (40 мл) и после него - солевым раствором (40 мл). Органические фракции объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в н-гептане, от 0% до 30%) с получением соединения в виде бесцветного масла (90%) МС (ИЭР): m/z=201,0 [М-16+Н]⁺.

Этап b) 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]метилметансулъфонат

В ледяной раствор (1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил)метанола (350 мг, 1,61 ммоль) и ТЭА (326 мг, 449 мкл, 3,22 ммоль) в ДХМ (6 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (185 мг, 126 мкл, 1,61 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение ночи. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и ДХМ (10 мл) и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали ДХМ (10 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSО₄, фильтровали и выпаривали с получением необходимого промежуточного соединения мезилата в виде желтого масла (435 мг, 91%). МС (ИЭР): m/z=201,0 [M-mesyl+H]⁺.

Этап с) трет-бутил 3-((1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил)метокси)азетидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (220 мг, 1,27 ммоль) в ДМФ (4 мл) частями добавляли гидрид натрия в минеральном масле (60%, 61 мг, 1,52 ммоль) и перемешивали смесь при температуре ледяной бани в течение 5 мин с последующим перемешиванием при КТ в течение 40 мин. В смесь по каплям добавляли раствор 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил)метилметансульфоната (431 мг, 1,46 ммоль) в ДМФ (1 мл) при КТ. Перемешивание суспензии продолжали при КТ в течение 16 ч, затем при 55°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) и EtOAc (20 мл) и разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (градиент EtOAc в н-гептане от 0 до 40%) позволила получить продукт в виде бесцветного масла (165 мг, 35%) МС (ИЭР): m/z=316,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ182

2-((азетидин-3-илокси)метил)-6-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)пиридин 4-метилбензолсульфонат

Трет-бутил 3-((6-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)азетидин-1-карбоксилат (150 мг, 339 мкмоль) растворяли в атмосфере аргона в EtOAc (2 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (77,4 мг, 407 мкмоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 5 мин, затем при 80°С в течение 3 ч и при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали с получением соединения в виде 180 мг желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=343,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-((6-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси) азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (272 мг, 1,57 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) добавляли 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (1,57 мл, 1,57 ммоль) и перемешивали непрозрачную реакционную смесь при КТ в течение 30 мин.

Добавляли 2-бром-6-(бромометил)-4-(трифторметил)пиридин (500 мг, 1,57 ммоль) при 0-2°С и перемешивали реакцию при 0-2°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc, экстрагировали водой, органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в н-гептане, от 0% до 40%) с получением продукта в виде светло-желтого масла (41%) МС (ИЭР): m/z=355,1 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[[б-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)-2-пиридил] метокси] азетидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 3-((6-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)азетидин-1-карбоксилат (260 мг, 632 мкмоль) и 4-фторфенол (70,9 мг, 632 мкмоль) растворяли в ДМФ (2 мл), затем добавляли K₂CO₃ (131 мг, 948 мкмоль) и перемешивали смесь при 80° в течение 30 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в EtOAc и экстрагировали водой и солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO₄ фильтровали, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 30%) с получением продукта в виде светло-желтого масла (93%). МС (ИЭР): m/z=443,4 [М+Н]⁺.

ВВ183

6-((азетидин-3-илокси)метил)-2-(4-фторфенокси)-3-(трифторметил)пиридин 4-метилбензолсульфонат

трет-бутил 3-((6-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)азетидин-1-карбоксилат (170 мг, 384 мкмоль) растворяли в атмосфере аргона в EtOAc (2,27 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (87,7 мг, 461 мкмоль). Реакцию перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем при 80°С в течение 3 ч и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до сухости с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (89%) МС (ИЭР): m/z=343,2 [М+Н]⁺.

Этап а) метил 6-(4-фторфепокси)-5-(трифторметил)пиколипат

Метил 6-хлор-5-(трифторметил)пиколинат (800 мг, 3,34 ммоль), 4-фторфенол (412 мг, 3,67 ммоль) и K₂CO₃ (692 мг, 5,01 ммоль) растворяли в ДМФ (6 мл) и перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и три раза экстрагировали водой (по 20 мл каждый раз), дважды EtOAc (по 30 мл каждый раз), солевым раствором (20 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 50%) с получением продукта в виде белого твердого вещества (67%). МС (ИЭР): m/z=316,1 [М+Н]⁺.

Этап b) (б-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанол

В перемешиваемый раствор метил 6-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиколината (705 мг, 2,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 2 М борогидрид лития в ТГФ (1,34 мл, 2,68 ммоль) при 2-5°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем охлаждали до 2-4°С и гасили 10 мл воды (медленно добавляемой). Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (по 30 мл каждый раз), а объединенные органические слои промывали водой, 10 мл раствора NaHCO₃ и 10 мл солевого раствора. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в н-гептане от 0 до 50%) позволила получить продукт в виде бесцветного твердого вещества (95%). МС (ИЭР): m/z=288,2 [М+Н]⁺.

Этап с) 6-(бромометил)-2-(4-фторфенокси)-3-(трифторметил)пиридин

В раствор (6-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанола (330 мг, 1,15 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли тетрабромометан (457 мг, 1,38 ммоль). Смесь охлаждали до 0-3°С и добавляли трифенилфосфин (392 мг, 1,49 ммоль) в 1 мл сухого ДХМ за 10 мин. Смесь перемешивали 1 ч при 2-4°С, затем добавляли 20 мл ДХМ и силикагеля. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в н-гептане от 0 до 40%) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (94%). МС (ИЭР): m/z=350,0 [М+Н]⁺.

Этап d) трет-бутил 3-((б-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси) азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (183 мг 1,06 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (1,11 мл, 1,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 15 мин. Затем добавляли 6-(бромометил)-2-(4-фторфенокси)-3-(трифторметил)пиридин (370 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем разводили EtOAc и экстрагировали 1 М водн. раствором NaHCO₃. Органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 30%) с получением продукта в виде бесцветного масла (34%). МС (ИЭР): m/z=387,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ184

2-((азетидин-3-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)тиазол 2,2,2-трифторацетат

В раствор трет-бутил 3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)метокси)азетидин-1-карбоксилата (150 мг, 412 мкмоль) в сухом ДХМ (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли ТФУ (282 мг, 190 мкл, 2,47 ммоль) и перемешивали раствор при КТ в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме (азеотроп с толуолом, EtOAc и гептан) с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (98%). МС (ИЭР): m/z=265,2 [М+Н]⁺.

Этап а) (4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)метанол

В перемешиваемый раствор этил 4-(4-фторфенил)тиазол-2-карбоксилата (835 мг, 3,32 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли 2 М борогидрид лития в ТГФ (1,99 мл, 3,99 ммоль) при 2-5°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем охлаждали до 2-4°С и гасили водой (10 мл, медленно добавляемой). Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (по 30 мл каждый раз), а органические слои промывали водой, 10 мл раствора NaHCO₃ и 10 мл солевого раствора. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 60%) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (94%) МС (ИЭР): m/z=210,1 [М+Н]⁺.

Этап b) 2-(бромометил)-4-(4-фторфенил)тиазол

В раствор (4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)метанола (400 мг, 1,91 ммоль) в сухом ДХМ (7 мл) добавляли тетрабромометан (761 мг, 2,29 ммоль), раствор охлаждали до 0-3°С и добавляли трифенилфосфин (652 мг, 2,49 ммоль) в 1 мл сухого ДХМ за 10 мин. Смесь перемешивали при 2-4°С в течение 1 ч, затем добавляли 20 мл ДХМ. Реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным раствором NH₄Cl и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 40%) с получением 480 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (83%). МС (ИЭР): m/z=273,9 [М+Н]⁺

Этап с) трет-бутил 3-((4-(4-фторфепил)тиазол-2-ил)метокси)азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (293 мг 1,69 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (1,77 мл, 1,77 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 15 мин. После охлаждения до 2-4°С добавляли 2-(бромометил)-4-(4-фторфенил)тиазол (460 мг, 1,69 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разводили EtOAc и экстрагировали 1 М водн. раствором NaHCO₃. Органическую фазу собирали, а водную фазу обратно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 40%) с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (89%). МС (ИЭР): m/z=365,2 [М+Н]⁺.

ВВ186

рац-(2R,3S)-3-(2-бром-5-(трифторметил)фенокси)-2-метилпирролидин 2,2,2-трифторацетат

В раствор рац-трет-бутил (2R,3S)-3-(2-бром-5-(трифторметил)фенокси)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (225 мг, 530 мкмоль) в сухом ДХМ (2 мл) в атмосфере аргона добавляли ТФУ (242 мг, 163 мкл, 2,12 ммоль) и перемешивали раствор при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до сухости (азеотроп с н-гептаном) с получением 233 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (97%). МС (ИЭР): m/z=324,1 [М+Н]⁺.

Этап а) рац-трет-бутил (2R,3S)-3-(2-бром-5-(трифторметил)фенокси)-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат

В раствор рац-трет-бутил (2R,3S)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (CAS: 1807941-04-3, 150 мг, 745 мкмоль) в сухом ТГФ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (783 мкл, 783 мкмоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем охлаждали до 2-4°С и медленно добавляли раствор 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензола (181 мг, 745 мкмоль) в 0,5 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем экстрагировали EtOAc и водным 5% раствором NaHCO₃, а после - водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент EtOAc в n-гептане, от 0 до 40%) с получением продукта в виде светло-желтого масла (71%). МС (ИЭР): m/z=368 [М-56+Н]⁺.

Следующие промежуточные соединения синтезировали из 4-нитрофенил (4aR,8aS)-3-оксогексагидро-2Н-пиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-6(5Н)-карбоксилата (ВВ7а) и подходящих составляющих компонентов по аналогии с реакционными способами, описанными в данном документе.

ВВ206

3-[2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Это соединение получали по аналогии с ВВ95 из трет-бутил 3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенэтил)азетидин-1-карбоксилата и моногидрата 4-

метилбензолсульфоновой кислоты. После охлаждения образовывалась суспензия, которую фильтровали. Фильтрационный осадок промывали небольшим объемом EtOAc с получением необходимого продукта в виде бесцветного твердого вещества (71,6%). МС (ИЭР): m/z=248,2 [М+Н]⁺.

Этап а) диэтил (2-фтор-4-(трифторметил)бензил)фосфонат

Это соединение получали по аналогии с ВВ159, этап а, из 1-(бромометил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензола и триэтилфосфина. Бесцветное масло (83,4%). МС (ИЭР): m/z=315,2 [М+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фепил]випил]азетидип-1-карбоксилат

Это соединение получали по аналогии с ВВ95, этап а, из диэтил (2-фтор-4-(трифторметил)бензил)фосфоната и трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата с получением соединения в виде бесцветного масла (69,9%). МС (ИЭР): m/z=290,1 [М-56+Н]⁺.

Этап с) трет-бутил 3-[2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил]азетидип-1-карбоксилат

Это соединение получали по аналогии с ВВ95, этап b, из трет-бутил 3-[(Е)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил] винил] азетидин-1-карбоксилата. Бесцветное масло (92,0%). МС (ИЭР): m/z=292,2 [М-56+Н]⁺.

ВВ208

3-[2,2-дифтор-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Это соединение получали по аналогии с ВВ95 из трет-бутил 3-(2,2-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)азетидин-1-карбоксилата и моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты и с использованием материала, выделенного после выпаривания, который использовали без дополнительной очистки (30%). МС (ИЭР): m/z=266,2 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил] азетидин-1-карбоксилат

В суспензию 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты (2 г, 9,29 ммоль) и HATU (3,89 г, 10,2 ммоль) в ДХМ (65 мл) добавляли ДИПЭА (2,64 г, 3,57 мл, 20,4 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 30 мин перед добавлением М,0-диметилгидроксиламин гидрохлорида (906 мг, 9,29 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 25 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 0: 100) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (100%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=203,2 [М-56+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В ледяной раствор трет-бутил 3-[2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил]азетидин-1-карбоксилата (0,8 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (5 мл) в продутой аргоном и термически высушенной колбе с 2 горлышками по каплям добавляли непрозрачный 2,22 М раствор (4-(трифторметил)фенил)магния бромида в ТГФ (1,95 мл, 4,34 ммоль). Коричневый раствор перемешивали на ледяной бане в течение 2,5 ч, позволяя температуре подняться до КТ. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 25 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 0: 100) с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества (25,9%). МС (ИЭР): m/z=342,3 [М-Н]\

Этап с) трет-бутил 3-[2,2-дифтор-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил 3-[2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]азетидин-1-карбоксилата (50 мг, 146 мкмоль) в толуоле (0,3 мл) в атмосфере аргона добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосерный трифторид (50% раствор в ТГФ, 387 мг, 379 мкл, 874 мкмоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 19 ч. Темную смесь оставляли охлаждаться и добавляли другую партию бис(2-метоксиэтил)аминосерного трифторида (50% раствор в ТГФ, 387 мг, 379 мкл, 874 мкмоль). Нагревание продолжали до 80°С еще в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и EtOAc и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 4 г колонке, используя систему для ЖХСД, с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 50: 50) с получением необходимого соединения в виде светло-коричневого масла (45,1%). МС (ИЭР): m/z=266,1 [М+Н]⁺.

ВВ209

3-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенокси]пирролидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Это соединение получали по аналогии с ВВ95 из трет-бутил 3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенокси] пирролидин-1-карбоксилата. Бесцветное масло

использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=250,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат

В раствор 2-фтор-5-(трифторметил)фенола (321 мг, 1,78 ммоль), трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (334 мг, 1,78 ммоль, CAS RN: 103057-44-9) и трифенилфосфина (467 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ (5 мл) частями добавляли (Е)-диазен-1,2-диилбис(пиперидин-1-илметанон) (450 мг, 1,78 ммоль, CAS RN 10465-81-3) и перемешивали смесь при КТ в течение 40 ч. В суспензию добавляли силикагель и выпаривали. Соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 24 г колонке, используя систему для ЖХСД (ISCO), с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 75: 25) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (8,3%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=294,1 [М-56+Н]⁺.

ВВ210

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенокси]пирролидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Это соединение получали по аналогии с ВВ95 из трет-бутил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенокси] пирролидин-1-карбоксилата. Бесцветное масло. МС (ИЭР): m/z=266,1 [М+Н]⁺.

Этап а) трет-бутил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенокси]пирролидип-1-карбоксилат

Это соединение получали по аналогии с ВВ209, этап а, из 2-хлор-5-(трифторметил)фенола и трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата. Бесцветное твердое вещество использовали после хроматографии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=310Д [М-56+Н]⁺.

ВВ211

3-[(Е)-2-(2-фтор-4-метилфенил)винил]азетидин; 4-метилбензолсульфоновая кислота

Это соединение получали по аналогии с ВВ95 из трет-бутил 3-[(Е)-2-(2-фтор-4-метилфенил)винил]азетидин-1-карбоксилата и моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты. Бесцветное твердое вещество (87%). МС (ИЭР): m/z=192,2 [М+Н]⁺.

Этап а) 1-(диэтоксифосфорилметил)-2-фтор-4-метилбепзол

Это соединение получали по аналогии с ВВ206, этап а, из 1-(бромометил)-2-фтор-4-метилбензола и триэтилфосфина с последующей хроматографией на силикагеле на 40 г колонке с использованием системы для ЖХСД (ISCO), с элюированием градиентом н-гептан: EtOAc (от 100: 0 до 0: 100). Бесцветная жидкость (85%). МС (ИЭР): m/z=261,1 [М+Н]⁺.

Этап b) трет-бутил 3-[(Е)-2-(2-фтор-4-метилфепил)винил]азетидин-1-карбоксилат

Это соединение получали по аналогии с примером ВВ206, этап b, из трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата и 1-(диэтоксифосфорилметил)-2-фтор-4-метилбензола. Бесцветное масло (7%). МС (ИЭР): m/z=236,2 [М-56+Н]⁺.

Реферат патента 2023 года НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ

Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (I), конкретные соединения, приведенные в формуле изобретения, способ получения соединения формулы (I), применение соединения формулы (I), способ ингибирования MAGL и способ определения ингибирующей MAGL активности соединения. В формуле (I) X представляет собой C-R³; m равно 0 или 1; n выбрано из 0, 1 и 2; и L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -C(O)-NR⁸-(CR⁶R⁷)_p-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -(CH₂)_qNR⁹-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-_, -CH₂S-, -S(O)CH₂- и -SO₂CH₂-; каждое из p и q независимо выбрано из 0, 1 и 2; А выбран из: (i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²; (ii) 5-14-членного гетероарила, выбранного из тиофенила и пиридинила, замещенного R¹³ и R¹⁴; и (iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²²; R¹,R² представляют собой водород; R³ выбран из водорода, гидрокси и С_1-6-алкила; R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил; R⁵ выбран из водорода и C_1-6-алкила; каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил; R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила; R⁹ представляет собой С_1-6-алкил; каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилсульфонила, С_3-10-циклоалкила, необязательно замещенного R¹⁹; R¹⁹ независимо выбран из циано и гидрокси; R²² представляет собой гидрокси. Технический результат - соединение формулы (I), обладающее ингибирующей активностью в отношении моноацилглицеринлипазы (MAGL). 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

Формула изобретения RU 2 801 190 C2

1. Соединение формулы (I)

где X представляет собой C-R³; m равно 0 или 1; n выбрано из 0, 1 и 2; и L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -C(O)-NR⁸-(CR⁶R⁷)_p-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -(CH₂)_qNR⁹-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-_, -CH₂S-, -S(O)CH₂- и -SO₂CH₂-;

каждое из p и q независимо выбрано из 0, 1 и 2;

А выбран из:

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-6-членного гетероарила, выбранного из тиофенила и пиридинила, замещенного R¹³ и R¹⁴; и

(iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²²;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ выбран из водорода, гидрокси и С_1-6-алкила;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ выбран из водорода и C_1-6-алкила;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой С_1-6-алкил;

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбран из водорода, галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилсульфонила, С_3-10-циклоалкила, необязательно замещенного R¹⁹; и

R¹⁹ независимо выбран из циано и гидрокси;

R²² представляет собой гидрокси.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)

при этом A, L, X, m, n, R¹ и R² являются такими, как описано в п. 1.

3. Соединение формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)

при этом A, L, X, m, n, R¹ и R² являются такими, как описано в п. 1.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где

X представляет собой C-R³;

каждое из m и n независимо равно 0 или 1; и

L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -(CH₂)_qNR⁹-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂- и -SO₂CH₂-.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, где

X представляет собой C-R³;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1; и

L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, где р равно 0 или 1.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6, где q равно 0.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-7, где А представляет собой С₆-С₁₄-арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹².

9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-7, где А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹².

10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-9, где R³ представляет собой водород.

11. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-10, где R⁴ представляет собой CF₃.

12. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-11, где R⁵ представляет собой водород.

13. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12, где R⁹ представляет собой метил.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13, где R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил или галоген.

15. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13, где R¹⁰ представляет собой метил, дифторметил, CF₃, OCF₃, циклопропил, фтор или хлор.

16. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-15, где R¹¹ представляет собой водород, С_1-6-алкил или галоген.

17. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-15, где R¹¹ представляет собой водород, метил, хлор или фтор.

18. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-17, где R¹² представляет собой водород или галоген.

19. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-17, где R¹² представляет собой водород или фтор.

20. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-19, где R¹³ представляет собой галоген.

21. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20, где R¹⁴ представляет собой водород.

22. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где

X представляет собой C-R³;

L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -CH₂-NR⁵-CHR⁴-, -(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-, -(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-, -(CH₂)_qNR⁹-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -S(O)CH₂- и -SO₂CH₂-;

каждое из m, n и p независимо равно 0 или 1;

q равно 0;

А выбран из:

(i) С₆-С₁₄-арила, замещенного R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

(ii) 5-6-гетероарила, выбранного из тиофенила и пиридинила, замещенного R¹³ и R¹⁴; и

(iii) С₃-С₁₀-циклоалкила, замещенного R²²;

R¹ и R² оба представляют собой водород;

R³ выбран из водорода, гидрокси и С_1-6-алкила;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R⁶ и R⁷ оба представляют собой водород; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-10-циклоалкил;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R¹⁰ выбран из водорода, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкила, С_3-10-циклоалкила, замещенного R¹⁹, циано и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галогена;

R¹² представляет собой водород или галоген;

R¹³ представляет собой галоген;

R¹⁴ представляет собой водород;

R¹⁹ представляет собой гидрокси или циано;

R²² представляет собой гидрокси.

23. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где

X представляет собой C-R³;

L выбран из -С≡С-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой С₆-С₁₄-арил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R³, все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой галоген-С_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой С_1-6-алкил;

R¹⁰ выбран из С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкила и галогена;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила и галогена; и

R¹² представляет собой водород или галоген.

24. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где

X представляет собой C-R³;

L выбран из -C≡C-, -CHR⁴-NR⁵-CH₂-, -(CH₂)_qNR⁹-, -SCH₂- и -CH₂S-;

m и n оба равны 0; или

m и n оба равны 1;

q равно 0;

А представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

R¹, R² и R³, все представляют собой водород;

R⁴ представляет собой CF₃;

R⁵ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой метил;

R¹⁰ выбран из метила, дифторметила, CF₃, OCF₃, циклопропила, хлора и фтора;

R¹¹ выбран из водорода, метила, хлора и фтора; и

R¹² представляет собой водород или фтор.

25. Соединение формулы (I), выбранное из следующих соединений:

(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-трифтор-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]метил]азетидин-1-карбонил]гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-бензил-1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид;

(4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

2-хлор-4-фтор-N-(1-((4aR,8aS)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил)азетидин-3-ил)бензамид;

(4aR,8aS)-6-(3-((метил(2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

N-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперидин-4-ил]-N-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]циклопропан-1-карбоксамид;

N-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперидин-4-ил]-2-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N-метилацетамид;

N-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперидин-4-ил]-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метилацетамид;

N-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперидин-4-ил]-N-метил-4-(трифторметил)бензамид;

N-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]пиперидин-4-ил]-N-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил]амино]метил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-трифтор-1-[[3-(трифторметил)фенил]метиламино]этил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-хлорпиридин-3-ил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-хлорпиридин-2-ил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2,4-дихлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлорфенил)этинил]-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS-6-[3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,4-дихлорфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

рац-(4aR,8aS)-6-[4-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

рац-(4aR,8aS)-6-[3-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфанилазетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфонилазетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфинилазетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфанилметил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфонилметил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфинилметил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метилсульфанил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-дихлорфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-дифторфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-6-фторфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-циклопропилфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-метоксифенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(трифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-фтор-2-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-диметилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(трифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-бромфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-3-фторфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(3-(o-толилэтинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-хлор-2-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(дифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

2-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]этинил]-3-хлорбензонитрил;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(дифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

1-[4-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-оксо-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6-карбонил]азетидин-3-ил]этинил]фенил]циклопропан-1-карбонитрил;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-циклопропилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(1-гидроксициклопропил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-метоксифенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(дифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-метокси-2-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлор-6-метилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлор-5-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-метилсульфонилфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-хлортиофен-2-ил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-хлортиофен-3-ил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-хлор-6-фтор-4-(трифторметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлорфенил)этинил]-3-гидроксиазетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(метоксиметил)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((2-(трифторметил)фенил)этинил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((2-метоксифенил)этинил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-(o-толилэтинил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((2,6-диметилфенил)этинил)пиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((2,4-дихлорфенил)этинил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-(4-((2-хлор-4-фторфенил)этинил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(1-гидроксициклопентил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(циклопентен-1-ил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-он;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он; и

(4aR,8aS)-6-(3-((2-фтор-6-(трифторметил)бензил)тио)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-он.

26. Соединение формулы (I), выбранное из:

(+)- или (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-трифтор-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]метил]азетидин-1-карбонил]гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-она;

(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлорфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлорфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-[4-[N-метил-4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она;

(4aR,8aS)-6-(3-(((2-хлор-4-(трифторметил)фенил)тио)метил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)тио)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-она;

(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-дихлорфенил)этинил)азетидин-1-карбонил)гексагидро-2H-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4H)-она;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-трифторметокси)фенил]этинил]азетидин-1-карбонил]-4,4a,5,7,8,8a-гексагидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3-она.

27. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-26, включающий:

проведение реакции первого амина формулы 1

где R¹ является таким, как описано в любом из пп. 1-26, со вторым амином 2

где A, L, m, n, X и R являются такими, как описано в любом из пп. 1-26, в присутствии основания и образующего мочевину реагента, с образованием указанного соединения формулы (I).

28. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-26, полученное в соответствии со способом по п. 27.

29. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-26 и 28, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) имеет IC₅₀ в отношении моноацилглицеринлипазы ниже 10 мкМ, предпочтительно ниже 5 мкМ.

30. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-26, 28 и 29 для применения в качестве ингибитора моноацилглицеринлипазы (MAGL).

31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-26, 28 и 29 для ингибирования MAGL.

32. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-26, 28 и 29 для получения лекарственного средства для ингибирования MAGL.

33. Способ ингибирования MAGL у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-26, 28 и 29.

34. Способ определения ингибирующей MAGL активности соединения по любому из пп. 1-26, 28 и 29, включающий получение раствора исследуемого соединения, добавление его в раствор MAGL, встряхивание смеси, инкубацию смеси, добавление раствора 2-арахидоноилглицерина, инкубацию полученной смеси, добавление раствора d8-арахидоновой кислоты и определение соотношения интенсивностей арахидоновая кислота/d8-арахидоновая кислота.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2801190C2

EP 3279191 A1, 07.02.2018
Patel Jayendra Z
et al
Loratadine analogues as MAGL inhibitors
Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2015, vol.25, no.7, p.1436-1442
Jae Won Chang et al
Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates
Chemistry & biology,

RU 2 801 190 C2

Авторы

Анзельм, Лилли

Бенц, Йёрг

Гретер, Уве

Грёбке Цбинден, Катрин

Хеер, Доминик

Хорнспергер, Бенуа

Кролл, Карстен

Кун, Бернд

О Хара, Фионн

Рихтер, Ханс

Даты

2023-08-03—Публикация

2019-08-12—Подача

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ	2019	Белл, Чарльз Бенц, Йёрг Гобби, Лука Гретер, Уве Грёбке Цбинден, Катрин Хорнспергер, Бенуа Коцер, Бюлент Кролл, Карстен Кун, Бернд Луц, Мариус Даниэль Ринальдо О Хара, Фионн Рихтер, Ханс Риттер, Мартин Ромбах, Дидье Куратли, Мартин	RU2769507C1
ИНГИБИТОРЫ ОКСАЗИНМОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ (MAGL)	2019	Белл, Чарльз Бенц, Йёрг Гобби, Лука Гретер, Уве Грёбке Цбинден, Катрин Хансен, Деннис Жюль Хорнспергер, Бенуа Коцер, Бюлент Кролл, Карстен Кун, Бернд О'Хара, Фионн Рихтер, Ханс Риттер, Мартин Цутия, Сатоси Чэнь, Жуй	RU2794334C2
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ	2019	Кун, Бернд Гретер, Уве Хорнспергер, Бенуа Рихтер, Ханс Кролл, Карстен Грёбке Цбинден, Катрин О'Хара, Фионн Ромбах, Дидье Луц, Мариус Даниэль Ринальдо	RU2809257C2
Производные хинолона как ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов	2015	Вернер Эрик Брэмелд Кеннет Альберт	RU2721723C2
СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2021	Ли, Сон Хи Рю, Дже Хо Ан, Юнг Мин Чой, Ю Ри Ли, Хо Хён Джанг, Ми Ву, Яэ Джин Ким, Ханвул Ким, Джи Парк, Джи Юн	RU2817356C1
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2020	Крегг, Джеймс Джозеф Бакл, Андреас Аай, Наинг Тамбо-Онг, Арлин А. Колтун, Елена С. Джилл, Эдриан Лиам Томпсон, Северин Глидт, Мика Дж.	RU2811612C2
ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРИНА AVB6	2018	Брюэр, Марк Берсэвич, Мэттью, Грегори Герасюто, Алексей Игоревич Хан, Кристофер, Нил Харрисон, Брайс, Олден Конзи, Кайл, Дэвид Линь, Фу-Ян Липпа, Блейз, Скотт Луговской, Алексей Александрович Роджерс, Брюс, Нелсен Свенссон, Матс, Аке Трост, Дон, Мари	RU2769702C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА КАК ИНГИБИТОРЫ RSV	2016	Шук Брайан С. Ким Ин Жун Блэйсделл Томас П. Юй Цзяньмин Пэнариз Джозеф Ор Ят Сун	RU2738232C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2013	Кунтц Кевин Уэйн Кэмпбелл Джон Эммерсон Секи Масаси Сиротори Сюдзи Итано Ватару Чжэн Ваньцзюнь	RU2658919C2
НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ S-НИТРОЗОГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗЫ	2011	Сичэн Сунь Цзянь Цю	RU2585763C2

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P25/00 A61P25/28 A61P29/00 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2801190C2

Похожие патенты RU2801190C2

Реферат патента 2023 года НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ

Формула изобретения RU 2 801 190 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2801190C2

RU 2 801 190 C2