N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД 1-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-5-ГИДРОКСИ-3-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК C07D409/12 A61K31/4155 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-ацилпроизводных 2-аминотиофена, а именно к N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амиду 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, формулы:

обладающей анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005, - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду N-ацилпроизводных 2-аминотиофена веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амида 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 2-[5-(4-метилфенил)-3-оксофуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с 4-бромбензоилгидразином в безводном толуоле при температуре 60°C и перемешивании в течение 2 часов, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Метод получения N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амида 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты. Смесь 3.48 г (0.01 моль) 2-[5-(4-метилфенил)-3-оксофуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 2.14 г (0.01 моль) 4-бромбензоилгидразина в 20 мл безводного толуола перемешивают в течение 2 часов при температуре 60°C. Полученную смесь охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Выход 4.52 г (80.4%). Т.пл. 228-229°C. Найдено, %: С 57.52; H 4.11; N 9.97; S 5.72 C₂₇H₂₃BrN₄O₃S. Вычислено, %: С 57.55; H 4.11; N 9.94; S 5.69. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MГц), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 1,81 (м, 4Н, (СН₂)₂), 2,39 (с, 3Н, СН₃), 2,60 (м, 4Н, (СН₂)₄), 3,50 (д, 1Н, СН₂), 3,70 (д, 1Н, СН₂, J=18), 5,43 (с, 1Н, ОН), 7,22 (д, 2Н, аром, J=7,9), 7,53 (д, 2Н, аром, J=8,2), 7,58 (д, 1Н, аром, J=7,9), 7,96 (д, 1Н, аром, J=8,2), 9,68 (с, 1Н, CONH).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) заявляемого соединения определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов заявляемое соединение относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, - с. 196].

Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам класса N-ацилпроизводных 2-аминотиофена, а именно к N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амиду 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, имеющему приведенную ниже формулу. Заявленное соединение получают взаимодействием 2-[5-(4-метилфенил)-3-оксофуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с 4-бромбензоилгидразином в безводном толуоле при температуре 60°C и перемешивании в течение 2 часов, с последующим выделением целевого продукта известными методами. Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

обладающей анальгетической активностью.