[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к производному бициклического гетероароматического кольца, обладающему антипикорнавирусной активностью, или фармацевтической композиции, содержащей данное производное, и их фармацевтическому применению.
[Уровень техники]
[0002]
Пикорнавирус представляет собой один из РНК вирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae с геномом с одной РНК положительной цепью. Пикорнавирус состоит из небольшой (что соответствует «пико») рибонуклеиновой кислоты (которая соответствует «РНК») и обычных белков икосаэдрического капсида. Семейство Picornaviridae подразделяется на роды Enterovirus, Hepatovirus, Parechovirus, Kobuvirus, Cardiovirus и подобные, и многие вирусы, включенные в данное семейство, участвуют в заболеваниях человека.
Вирусные инфекции, вызываемые родом Enterovirus, например, энтеровирусная инфекция у детей, приводят к острому воспалению дыхательных путей, гастроэнтериту, герпангине, энтеровирусному везикулярному стоматиту, вирусной экзантеме, асептическому менингиту, острому энцефаломиелиту, острому полиомиелиту, миокардиту, геморрагическому конъюнктивиту и подобным. Риновирусы вызывают простуду (симптомы простуды) или обострение астмы и хроническую обструктивную болезнь легких, ХОБЛ. Среди известных вирусных инфекций, вызываемых родом Hepatovirus, есть инфекция гепатита А, вызываемая вирусом гепатита А. Инфекции человека, вызванные пареховирусами рода Parechovirus, часто вызывают симптомы гастроэнтерита (диарея, рвота), а также признаки простуды (кашель, насморк). Известно, что инфекции человека, вызванные пареховирусами, редко вызывают миокардит и асептический менингит. Известно, что айтивирусы, относящиеся к роду Kobuvirus, семейству Picornaviridae, являются вирусом, вызывающим гастроэнтерит.
[0003]
Таким образом, вирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae, известны как патоген, вызывающий различные заболевания, в зависимости от их вида вируса.
[0004]
С другой стороны, терапевтические агенты, эффективные против инфекций вирусов, принадлежащих семейству Picornaviridae, еще не разработаны. Сообщают, что плеконарил (3-(3,5-диметил-4-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропокси)фенил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксазол) (патентная литература 1) и энвироксим (2-амино-1-(изопропилсульфонил)-6-бензимидазол фенилкетоноксим) (патентная литература 2) являются соединениями, обладающие антипикорнавирусным действием. Однако данные соединения не применяют клинически и являются отличными по структуре соединений настоящего изобретения.
[0005]
Более того, известные до сих пор противовирусные агенты, содержащие соединения, имеющие бициклический гетероароматический кольцевой скелет, включают, например, имидазопиразины (непатентная литература 1), которые также отличаются по своей структуре от соединений настоящего изобретения.
[Список цитирований]
[Патентная литература]
[0006]
[Патентная литература 1] JP H06-49066
[Патентная литература 2] US 4118742
[непатентная литература]
[0007]
[непатентная литература 1] ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 585.
[Сущность настоящего изобретения]
[Техническая проблема]
[0008]
В настоящее время, как упоминалось выше, терапевтические агенты, эффективные против инфекций, вызываемых вирусами, принадлежащими к семейству Picornaviridae, еще не разработаны. Настоящее изобретение направлено на предоставление соединения, обладающего противовирусным действием против вирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae, в частности риновирусов.
[Решение проблемы]
[0009]
В результате целенаправленного исследования изобретатели обнаружили, что бициклические гетероароматические кольцевые соединения (которые в дальнейшем можно называть соединением (1), представленные общей формулой (1) ниже, обладают сильным антипикорнавирусным действием и обладает удовлетворительными характеристиками в качестве лекарственного средства, которое, наконец, привело к завершению настоящего изобретения
[0010]
Более конкретно, настоящее изобретение является следующим:
[1] Соединение, представленное общей формулой (1):
[формула 1]
В которой
X представляет собой N или CH;
Q1 представляет собой N или CH;
Q2 представляет собой N или CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2C(R8)2- или -SO2NR8-;
R1 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11; C3-C6 циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, гидрокси группы и цианогруппы; или C2-C6 алкенильную группу, где алкенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкокси группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9, и -C(O)NR10R11; гидрокси группу; C1-C6 алкокси группы; галогенC1-C6малкильную группу; цианогруппу; C3-C10 циклоалкильную группу; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу; C3-C10 циклоалкокси группу; 3-10-членную гетероциклоалкокси группу; -C(O)R9; -C(O)NR10R11; или атом галогена;
R4 представляет собой H, атома галогена, C1-C6 алкокси группу, дейтерированную C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6малкильную группу, галогенC1-C6 алкокси группу, гидроксиC1-C6 алкильную группу, гидрокси группу, цианогруппу, -C(O)R9, -C(O)NR10R11 или NR10R11;
где Q2 представляет собой CR3, R3 и R4 можно объединять вместе, получая кольцо;
G представляет собой -R5-R6-R7; гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещена одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкильную группу, где C5-C8 бициклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где W3 и W4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкильную группу, где C1-C6 алкильная группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, и C1-C6 алкокси группы; или гетероарильную группу, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R5 представляет собой гидроксиC1-C6 алкиленовую группу, в которой гидроксиC1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкиленовую группу, где C3-C6 циклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкиленовую группу, где C5-C8 бициклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членной гетероциклоалкиленовую группу, где 3-10-членная геетроциклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкиленовую группу, где C1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; фениленовую группу, где фениленовая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или гетероаллиленовую группу, где гетероаллиленовая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R6 представляет собой связь или C3-C6 циклоалкиленовую группу;
R7 представляет собой H или гидрокси группы;
каждый R8 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R9 представляет собой H, гидрокси группы, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси группу или C3-C6 циклоалкокси группыу;
R10 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R11 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R12 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу; и
каждый R13 независимо представляет собой H, C1-C6 алкильную группу или гидроксиC1-C6 алкильную группу.
[2] Соединение по [1], где в общей формуле (1), Q1 представляет собой CH, Q2 представляет собой CR,3, и R3 представляет собой H.
[3] Соединение по [1], где в общей формуле (1), X представляет собой N.
[4] Соединение по [1]-[3], где в общей формуле (1), R2 представляет собой метильную группу.
[5] Соединение по [1]-[4], где в общей формуле (1),
X представляет собой N;
Q1 представляет собой CH;
Q2 представляет собой CR3;
L представляет собой -SO2-;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11;
R2 представляет собой метильную группу;
R3 представляет собой H;
R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу или галогенC1-C6 алкильную группу; и
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещена одним или более атомами галогена.
[6] Соединение по [5], где в общей формуле (1), R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу.
[7] Соединение по [1]-[4], где в общей формуле (1),
X представляет собой N;
Q1 представляет собой CH;
Q2 представляет собой CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2NR8- или -SO2C(R8)2-;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидрокси группами или C1-C6 алкокси группами;
R2 представляет собой метильную группу;
R3 представляет собой H или атом галогена;
R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу или галогенC1-C6 алкокси группу; и
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы и -SO2R12, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и -C(O)N(R13)2, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкильную группу, где C1-C6 алкильная группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; или гетероарильную группу, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы.
[8] Соединение по [1], где в общей формуле (1),
X представляет собой CH;
Q1 представляет собой N или CH;
Q2 представляет собой N или CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2NR8- или -SO2C(R8)2-;
R1 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы и 3-10-членной гетероциклоалкокси группы; C3-C6 циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкокси группы и гидрокси группы; или C2-C6 алкенильную группу;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой H или атом галогена;
R4 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкокси группу, цианогруппу или NR10R11;
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо представляет собой H, гидрокси группу или C1-C6 алкокси группу, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу; фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или гетероарильную группу, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R8 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R10 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу; и
R11 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу.
[9] Соединение по [8], где в общей формуле (1), Q1 представляет собой CH, и Q2 представляет собой N.
[10] Соединение по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (1) выше, представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблицах 1-11.
[Таблица 1]
[Таблица 2]
[Таблица 3]
[Таблица 4]
[Таблица 5]
[Таблица 6]
[Таблица 7]
[Таблица 8]
[Таблица 9]
[Таблица 10]
[Таблица 11]
[11] фармакологически приемлемая соль соединения по любому из [1]-[10] или гидрат соединения по любому из [1]-[10] или его фармакологически приемлемая соль.
[12] лекарственное средство, содержащее соединение по любому из [1]-[11], в качестве активного ингредиента.
[13] Противовирусный агент против вируса, принадлежащего к семейству Picornaviridae, содержащий соединение по любому из [1]-[11] в качестве активного ингредиента.
[14] способ лечения или предотвращения вирусной инфекции, вызванной энтеровирусом, риновирусом или вирусом Коксаки, включающий введение соединения по любому из [1]-[11].
[15] Применение соединения по любому из [1]-[11], для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения вирусной инфекции, вызванной энтеровирусом, риновирусом или вирусом Коксаки.
[16] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из [1]-[11] и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в лечении или предотвращении вирусной инфекции, вызванной энтеровирусом, риновирусом или вирусом Коксаки.
[17] способ лечения или предотвращения обострения астмы или ХОБЛ, включающий введение соединение по любому из [1]-[11].
[18] Применение соединения по любому из [1]-[11] для получения лекарственное средство для лечения или предотвращения обострения астмы или ХОБЛ.
[19] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из [1]-[11] и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении или предотвращении of обострения астмы или ХОБЛ.
[Полезные эффекты настоящего изобретения]
[0011]
Настоящее изобретение может относиться к соединениям, обладающим противовирусным действием против вирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae, в частности риновируса.
[Описание вариантов осуществления]
[0012]
Термины, как применяют в настоящем изобретении, будут описаны далее.
[0013]
Термин "Cn-Cm", как применяют в настоящем изобретении, обозначает количество атомов углерода от n до m, где каждый из n и m представляет соблой натуральное число, независимые друг от друга, и m является большим чем n. Например, "C1-C6" обозначает от 1 до 6 атомов углерода.
[0014]
Термин "атом галогена", как применяют в настоящем изобретении, обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительно, атом галогена представляет собой атом фтора или хлора.
[0015]
Термин "алкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает группу, в которой один атом водорода удален из линейного или разветвленного, насыщенного алифатического углеводорода. Примеры алкильных групп включают, например, метильную, этильную, 1-пропильную, изопропильную, 1-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 1-пентильную, изопентильную, неопентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 1,2-диметилпропильную, 1-гексил и изогексильную группы.
[0016]
Термин "дейтерированная C1-C6 алкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает "алкильную группу", как описано выше, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где любой атом водорода замещен одним или более атомами дейтерия.
[0017]
Термин "алкиленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого из атомов водорода из "алкильной группы", как описано выше. Конкретные примеры включают метандиильную, 1,1-этандиильную, 1,2-этандиильную, 1,1-пропандиильную, 1,2-пропандиильную, 1,3-пропандиильную, 2,2-пропандиильную, 1,4-бутандиильную, 2-метил-1,1-пропандиильную, 2-метил-1,2-пропандиильную, 1,5-пентандиильную, 3-метил-1,3-бутандиильную, и 1,6-гександиильную группы.
[0018]
Термин "гидроксиC1-C6 алкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает алкильную группу, как описано выше, где один атом водорода алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещен гидрокси группой. Примеры гидроксиC1-C6 алкильных групп включают, например, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 1-гидрокси-1,1-диметилметильную, 2-гидроксиэтильную, 2-гидрокси-2-метилпропильную, и 3-гидроксипропильную группы.
[0019]
Термин "гидроксиC1-C6 алкиленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого из атомов водорода из "гидроксиC1-C6 алкильной группы", как описано выше. Примеры гидроксиC1-C6 алкиленовых групп включают, например, гидроксиметиленовую 1-гидроксиэтиленовую 1-гидрокси-1,1-диметилметиленовую 2-гидроксиэтиленовую 2-гидрокси-2-метилпропиленовую и 3-гидроксипропиленовую группы.
[0020]
Термин "алкокси группы", как применяют в настоящем изобретении, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, соединенную с атомом кислорода Примеры алкокси групп включают, например, метокси, этокси, 1-пропокси, изопропокси, изобутокси, 1-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 1-пентилокси, и 1-гексилокси группы.
[0021]
Термин "дейтерированная C1-C6 алкокси группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает "алкокси группу", как описано выше, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где любой атом водорода замещен одним или более атомами дейтерия.
[0022]
Термин "циклоалкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает моноциклическую или бициклическую насыщенную циклоалифатическую углеводородную группу. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, спирогептильную, спирооктил и октагидропенталенильную группы.
[0023]
Термин "циклоалкокси группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает "циклоалкильную группу", как описано выше, которая соединена с атомом кислорода. Примеры циклоалкокси групп включают, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси группы.
[0024]
Термин "циклоалкиленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает двухвалентную группу, полученную удалением любого из атомов водорода из "циклоалкильной группы", как описано выше. Примеры циклоалкиленовых групп включают, например, циклопропиленовую, циклобутиленовую, циклопентиленовую и циклогексиленовую группы.
[0025]
Термин "алкенильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую ненасыщенную связь. Примеры алкенильных групп включают винильную, 1-пропенильную, 2-пропенильную, 2-метилэтенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную, 1-пентенильную, 2-пентенильную, 3-пентенильную, 4-пентенильную, 3-метил-1-бутенильную, 3-метил-2-бутенильную, 3-метил-3-бутенильную, 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную и 5-гексенильную группы.
[0026]
Термин "ацильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает ацильную группу, полученную из линейной или разветвленной алифатической карбоновой кислоты. Примеры ацильных групп включают, например, формильную, ацетильную, пропаноильную, бутаноильную, пентаноильную и гексаноильную группы.
[0027]
Термин "алкоксикарбонильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают, например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, 1-пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, 1-бутоксикарбонильную, втор-бутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 1-пентилоксикарбонильную и 1-гексилоксикарбонильную группы.
[0028]
Термин "бициклоалкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает насыщенную циклоалифатическую углеводородную группу, содержащую от 5 до 8 атомов углерода, где два атома углерода циклоаклила, которые не являются соседними друг с другом, соединены C1 или C2. Примеры бициклоалкильных групп включают, например, бицикло[1,1,1]пентильную, бицикло[2,1,1]гексильную, бицикло[2,2,1]гептильную и бицикло[2,2,2]октильную группы.
[0029]
Термин "бициклоалкиленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого из атомов водорода из "бициклоалкильной группы", как описано выше. Конкретные примеры бициклоалкиленовых групп включают бицикло[1,1,1]пентиленовую, бицикло[2,1,1]гексиленовую, бицикло[2,2,1]гептиленовую и бицикло[2,2,2]октиленовую группы.
[0030]
Термин "3-10-членная гетероциклоалкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую эндоциклические гетероатомы от 1 до 4, независимо выбранные из группы, состоящей из N, N-оксидо, O, S, SO и SO2. Примеры o3-10-членных гетероциклоалкильных групп включают, например, азиридинильную, оксиранильную, азетидинильную, оксетанильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, тиазепанильную, диазепанильную, оксазоканильную, октагидроиндолильную, декагидрохинолильную, азаспирогептильную, оксаазаспирогептильную, оксаазаспирооктильную и оксаазаспирононильную группы.
[0031]
Термин "3-10-членная гетероциклоалкокси группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает "3-10-членную гетероциклоалкильную группу", как описано выше, которая соединена с атомом кислорода. Примеры 3-10-членных гетероциклоалкокси групп включают, например, азиридинилокси и азетидинилокси группы.
[0032]
Термин "фениленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает двухвалентную группу, полученную удалением любого из атомов водорода из фенильной группы.
[0033]
Термин "гетероарильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает стабильную 5-14-членную гетероарильную группу, которая является частично или полностью ненасыщенной и содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, O и S, где атом азота и серы может быть окислен, при необходимости. Другими словами, N→O и S(O)p могут появляться, где p равно 1 или 2. Атом азота может быть замещен. Другими словами, атом азота может представлять собой N или NR, где R может быть определен как H; -C(O)R9; -C(O)NR10R11; или C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, бензимидазолильную, бензофуранильную, бензотиофуранильную, бензотиофенильную, бензооксазолильную, бензоксазолинильную, бензтиазолильную, бензтриазолильную, бензтетразолильную, бензизоксазолильную, бензоизотиазолильную, бензимидазолинильную, фуранильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, имидазолильную, 1H-индазолильную, имидазолопиридинильную, индоленильную, индолинильную, индолизинильную, индолильную, 3H-индолильную, изобензофуранильную, изоиндазолильную, изоиндолинильную, изоиндолильную, изохинолинильную, изотиазолильную, изотиазолопиридинильную, изоксазолильную, изоксазолoпиридинильную, нафтиридинильную, оксадиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, 1,2,4-оксадиазолильную, 1,2,5-оксадиазолильную, 1,3,4-оксадиазолильную, оксазолидинильную, оксазолильную, оксазолопиридинильную, оксазолидинилперимидинильную, оксиндолильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, пиразолопиридинильную, пиразолильную, пиридазинильную, пиридооксазолильную, пиридоимидазолильную, пиридотиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, хинолинильную, 4H-хинолизинильную, хиноксалинильную, хинуклидинильную, тетразолильную, 6H-1,2,5-тиадиазинильную, 1,2,3-тиадиазинильную, 1,2,4-тиадиазинильную, 1,2,5-тиадиазинильную, 1,3,4-тиадиазинильную, тиантренильную, тиазолильную, тиенильную, тиазолопиридинильную, тиенотиазолильную, тиенооксазолильную, тиеноимидазолильную, тиофенильную, триазинильную, 1,2,3-триазолильную, 1,2,4-триазолильную, 1,2,5-триазолильную и 1,3,4-триазолильную группы.
[0034]
Термин "гетероариленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает двухвалентную группу, полученную удалением любого из атомов водорода из гетероарильной группы.
[0035]
Термин "3-10-членная гетероциклоалкиленовая группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает двухвалентную группу, которую получают удалением любого из атомов водорода из "3-10-членной гетероциклоалкильной группы", как описано выше.
[0036]
Термин "3-10-членная гетероциклоалкокси группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает "3-10-членную гетероциклоалкильную группу", как описано выше, которая соединена с атомом кислорода. Примеры 3-10-членных гетероциклоалкокси групп включают следующие функциональные группы:
[0037]
[формула 2]
[0038]
Термин "галогенC1-C6 алкильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает алкильную группу, как описано выше, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где атом водорода (атомы) алкильной группы замещен 1-8 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогенC1-C6 алкильных групп включают, например, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2-хлорэтильную, 2,2-дифторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1,2-дифторэтильную, 1-хлор-2-фторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 1,1,2,2,2-пентафторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 2-фторпропильную, 1-фторпропильную, 3,3-дифторпропильную, 2,2-дифторпропильную, 1,1-дифторпропильную, 4-фторбутильную, 5-фторпентильную и 6-фторгексил группы.
[0039]
Термин "галогенC1-C6 алкокси группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает алкокси группу, как описано выше, где атом водорода (атомы) алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещен 1-8 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогенC1-C6 алкокси групп включают, например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 1-хлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 2-фторпропокси, 1-фторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси и 6-фторгексилокси группы.
[0040]
Термин "фенилметильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает фенильную группу, непосредственно соединенную с метиленовой группой.
[0041]
Термин "гетероарилметильная группа", как применяют в настоящем изобретении, обозначает группу, в которой один атом водорода метильной группы замещен гетероарильной группой, как определено выше.
[0042]
Группы, приемлемые как "заместитель" в "фенилметильной группе, необязательно содержащей заместитель", "гетероарилметильной группы, необязательно содержащей заместитель", "фенильной группе, необязательно содержащей заместитель", "гетероарильной группе, необязательно содержащей заместитель", "C1-C6 алкильной группе, необязательно содержащей заместитель", "дейтерированной C1-C6 алкильной группе, необязательно содержащей заместитель", "C2-C6 алкенильной группе, необязательно содержащей заместитель", "C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно содержащей заместитель", "C5-C8 бициклоалкильной группе, необязательно содержащей заместитель", "3-10-членной гетероциклоалкильной группе, необязательно содержащей заместитель", "гидроксиC1-C6 алкильной группе, необязательно содержащей заместитель" и "C3-C5 циклоалкиленовой группе, необязательно содержащей заместитель", как применяют в настоящем изобретении, конкретно не ограничены, при условии, что они являются общеизвестными. Могут присутствовать один или более заместителей, и примеры заместителей включают, например, атом галогена, амино, гидрокси, циано, нитро, карбокси, C1-C6 ацильную, C1-C6 алкильную, галогенC1-C6 алкильную, гидроксиC1-C6 алкильную, C1-C6 алкокси, галогенC1-C6 алкокси, C1-C6 алкоксикарбонильную, C3-C6 циклоалкильную, 3-10-членную гетероциклоалкильную, фенильную, гетероарильную, трет-бутилдиметилсилилокси и оксо группы.
[0043]
Фраза "соединены вместе, образуя кольцо", как применяют в настоящем изобретении, обозначает соединение двух фрагментов, полученное удалением одного атома водорода из каждого из двух заместителей, которые будут образовывать кольцо. Например, когда метиленовая группа содержит два заместителя, которые будут образовывать кольцо, и данные два заместителя представляют собой метильную группу и 1-гидроксиэтильную группу, будет образовываться следующая циклическая структура:
[0044]
[формула 3]
[0045]
Варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны подробно ниже.
[0046]
В описании ниже, определения, которые уже описаны выше, приводятся для функциональных групп в общей формуле и, следовательно, подробное описание функциональных групп может быть опущено. Приведенные определения относятся к определениям, поясненным в вариантах осуществления, как описано ниже.
[0047]
Определения функциональных групп одним и тем же символом в общей формуле являются общими для всех общих формул, имеющих один и тот же символ, если определения конкретно не упоминаются.
[0048]
Варианты осуществления относятся к соединению, представленному общей формулой (1) ниже или его фармакологически приемлемой соли, или его гидрату. Их также совместно называют соединениями вариантов осуществления.
[0049]
Соединение, представленное
[формула 4]
[0050]
где
X представляет собой N или CH;
Q1 представляет собой N или CH;
Q2 представляет собой N или CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2C(R8)2-, или -SO2NR8-;
R1 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11; C3-C6 циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, гидрокси группы и цианогруппы; или C2-C6 алкенильную группу, где алкенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкокси группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11; гидрокси группу; C1-C6 алкокси группу; галогенC1-C6 алкильную группу; цианогруппу; C3-C10 циклоалкильную группу; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу; C3-C10 циклоалкокси группу; 3-10-членную гетероциклоалкокси группу; -C(O)R9; -C(O)NR10R11; или атом галогена;
R4 представляет собой H, атом галогена, C1-C6 алкокси группу, дейтерированную C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкокси группу, гидроксиC1-C6 алкильную группу, гидрокси группу, цианогруппу, -C(O)R9, -C(O)NR10R11 или NR10R11;
when Q2 представляет собой CR,3, R3 и R4 можно объединять вместе, получая кольцо;
G представляет собой -R5-R6-R7; гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2 , необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкильную группу, где C5-C8 бициклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкильную группу, где C1-C6 алкильная группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или гетероарильную группу, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R5 представляет собой гидроксиC1-C6 алкиленовую группу, где гидроксиC1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкиленовую группу, где C3-C6 циклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкиленовую группу, где C5-C8 бициклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную гетероциклоалкиленовую группу, где 3-10-членная гетероциклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкиленовую группу, где C1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; фениленовую группу, где фениленовая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или гетероаллиленовую группу, где гетероаллиленовая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклоалкильной группы, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R6 представляет собой связь или C3-C6 циклоалкиленовую группу;
R7 представляет собой H или гидрокси группы;
каждый R8 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R9 представляет собой H, гидрокси группы, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси группу или C3-C6 циклоалкокси группу;
R10 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R11 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R12 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу; и
каждый R13 независимо представляет собой H, C1-C6 алкильную группу или гидроксиC1-C6 алкильную группу.
[0051]
Предпочтительные соединения вариантов осуществления включают, например, соединения, перечисленные в таблицах 12-22 ниже.
[0052]
[Таблица 12]
[0053]
[Таблица 13]
[0054]
[Таблица 14]
[0055]
[Таблица 15]
[0056]
[Таблица 16]
[0057]
[Таблица 17]
[0058]
[Таблица 18]
[0059]
[Таблица 19]
[0060]
[Таблица 20]
[0061]
[Таблица 21]
[0062]
[Таблица 22]
[0063]
Соединения вариантов осуществления включают и гидрат и сольват соединения (1) или его фармакологически приемлемой соли.
Соединение (1) можно превратить в его фармакологически приемлемую соль согласно общепринятому способу, при необходимости. Фармакологически приемлемые соли обозначают соль с фармацевтически приемлемым нетоксичным основанием или кислотой (например, неорганическими или органическими основаниями и неорганическими или органическими кислотами).
[0064]
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включают соли, полученные с неорганическими основаниями, такими как соли натрия, калия, кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как пиперидин, морфолин, пирролидин, аргинин и лизин.
[0065]
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включают, например, соли присоединения кислоты с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота; и соли присоединения кислоты с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и пальмитиновая кислота
[0066]
Соединения вариантов осуществления включают рацематы, а также оптически активное вещество, стереоизомер и ротамер.
[0067]
Когда соединение вариантов осуществления представляет собой оптический изомер, содержащий один или несколько асимметричных атомов углерода, каждый из асимметричных атомов углерода может иметь или R- или S-конфигурацию. Настоящее изобретение включает любой оптический изомер и смесь оптических изомеров. Более того, среди смеси оптически активных веществ рацемат, состоящий из равных количеств каждого оптического изомера, также включен в объем настоящего изобретения. Когда соединение (1) вариантов осуществления является твердым веществом или кристаллом его рацемата, рацемат, рацемическая смесь и рацемический твердый раствор также включены в объем настоящего изобретения.
[0068]
Когда соединения вариантов осуществления имеют геометрические изомеры, настоящее изобретение включает любой из геометрических изомеров.
[0069]
Когда соединения вариантов осуществления имеют таутомеры, настоящее изобретение включает любой из таутомеров.
[0070]
Соединения вариантов осуществления могут представлять собой соединение, меченное изотопом (например, 3H, 14C или 35S) или аналогичными элементами. Данные соединения также включены в настоящее изобретение.
[0071]
Более того, соединения вариантов осуществления могут представлять собой дейтерированное соединение, в котором 1H замещен 2H (D). Данные соединения также включены в настоящее изобретение.
[0072]
Получение соединений вариантов осуществления
Соединения вариантов осуществления можно получить, например, любым из способов, подробно описанных в пути получения ниже или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения A
[0073]
[формула 5]
[0074]
где
Y представляет собой R1 или -C(O)R9;
каждый R14 независимо представляет собой атом брома, йода или хлора;
M представляет собой -B(OH)2, C1-C6 триалкилолово группу, или
[формула 6]
;
и
R1, R2, R4, R9, G, Q1, Q2, X и L представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0075]
Стадия A-1
Соединение, представленное общей формулой (3), можно получить превращением R14 соединения, представленного общей формулой (2), в M.
Когда M соединения (3) представляет собой -B(OH)2 или функциональную группу, показанную ниже, стадию A-1 можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как ацетат калия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и борирующего агента в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) (PdCl2 (dppf)), комплекс хлористого метилена и дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2 (dppf)⋅CH2Cl2), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Ph3P)4), ацетат палладия (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3) или хлорид (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил)аминобифенилпалладия (XPhos Pd G3), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, толуол или бензол. Примеры борирующего агента, который можно добавлять, включают бис(пинаколато)дибор и пинаколборан.
[формула 7]
Когда M соединения (3) представляет собой C1-C6 триалкилолово группу, стадию A-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением станнилирующих агентов, таких как бис(триметилолово) или бис(трибутилолово), в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2 (dppf)), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Ph3P)4), ацетат палладия (Pd(OAc)2), или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол или бензол.
[0076]
Стадия A-2
Соединение, представленное общей формулой (1), можно получить конденсацией соединения, представленного общей формулой (4), с соединением, представленным общей формулой (3).
Когда M соединения (3) представляет собой -B(OH)2 или функциональную группу, показанную ниже, стандартные условия реакции конденсации по Сузуки-Мияура можно применять на стадии A-2. Например, стадию A-2 можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя каталитический палладий, такой как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (PdCl2(PPh3)2), комплекс хлористого метилена и дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2(dppf)•CH2Cl2), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2(dppf)), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Ph3P)4), ацетат палладия (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), хлорид 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил)аминобифенилпалладия (XPhos Pd G3), в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, толуол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол или вода или их смесь.
[формула 8]
Когда M соединения (3) представляет собой C1-C6 триалкилолово группу, стандартные условия реакции кросс-сочетания Мигита-Косуги-Стилле можно применять на стадии A-2. Например, стадию A-2 можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением предпочтительно йодида меди (I) в качестве ускорителя реакции и применяя палладиевый катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Ph3P)4), ацетат палладия (Pd(OAc)2) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол. В некоторых случаях, ускоритель реакции, который добавляют, может представлять собой хлорид лития.
[0077]
Когда соединение (4) представлено соединением (4a) или (4c), соединение (4a) или (4c) можно получить любым из способов, показанным в пути получения B или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения B
[0078]
[формула 9]
[0079]
где
Z представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода;
каждый R15 независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, дейтерированную C1-C6 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу или 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, и R15 можно объединять вместе, получая кольцо;
R16 представляет собой C1-C6 алкильную группу, дейтерированную C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу или 3-10-членную гетероциклоалкильную группу;
R17 представляет собой атом хлора, брома или йода, п-толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат; и
R14, R2 и X представляют собой, как определено в общей формуле (4).
[0080]
Стадия B-1
Соединение, представленное общей формулой (4a), можно получить алкилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (4b), R16-R17.
Стандартные условия SN2 реакции можно применять на стадии B-1. Например, стадию B-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя алкилирующий агент, представленный R16-R17, такой как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат или алкилтрифторметансульфонат, например, метилйодид, 2-бромэтанол или бромметилацетат, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. В некоторых случаях, ускоритель реакции можно также добавлять, где ускоритель реакции включает йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия и бромид тетра н-бутиламмония.
Когда R15 представляет собой трифторметильную или аналогичную группу, в добавление к условиям реакции, приведенным выше, соединение, представленное общей формулой (4a), можно также получить алкилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (4b), R16-OH.
Стандартные условия реакции Мицунобу можно применять на стадии B-1. Например, стадию B-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, применяя фосфорный агент такой как трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин, и диазосоединение, такое как диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диэтилазодикарбоксилат (DEAD) или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид), и добавлением R16-OH, такого как метанол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или бензол или в условиях без растворителя.
[0081]
Стадия B-2
Соединение, представленное общей формулой (4c), можно получить галогенированием, предпочтительно фторированием, гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (4b).
Стадию B-2 можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением галогенирующего агента к растворителю, такому как хлористый метилен, хлороформ, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. Когда Z соединения (4c) представляет собой атом фтора, галогенирующий агент, который можно применять, включает трифторид N,N-диэтиламиносеры (DAST) и трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры.
[0082]
Стадия B-3
Соединение, представленное общей формулой (4a), можно также получить действием спирта, представленного R16-OH, на соединение, представленное общей формулой (4c).
Стадию B-3 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением спирта, представленного R16-OH, такого как 3-оксетанол, в отсутствии растворителя или в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или бензол. В некоторых случаях, кислоту или основание можно также добавлять, где кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и серную кислоту, и основание включает карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
[0083]
Соединение (4) можно получить любым из способов, показанным в пути получения C или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения C
[0084]
[формула 10]
[0085]
где
R14 и Y представляют собой, как определено в пути получения A; и
R2 и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0086]
Стадия C-1
Соединение, представленное общей формулой (4), можно получить галогенированием, предпочтительно йодированием, соединения, представленного общей формулой (5).
Стадию C-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры добавлением галогенирующего агента в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, метанол, этанол, хлористый метилен, хлороформ, уксусная кислота или вода. Когда R14 соединения (4) представляет собой атом йода, можно добавлять йодирующий агент, где йодирующий агент включает N-йодсукцинимид, 1,3-дийодо-5,5-диметилгидантоин и йод. Когда R14 представляет собой атом брома, можно добавлять бромирующий агент, где бромирующий агент включает N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и бром. В некоторых случаях, можно также добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или серная кислота, хлорид железа (III) или хлорид алюминия, или основание, такое как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия.
[0087]
Когда соединение (5) представлено соединением (5a), (5c), (5d) или (5e), соединение (5) можно получить любым из способов, показанным в пути получения D или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения D
[0088]
[формула 11]
[0089]
где M' представляет собой -MgBr, -MgCl, -MgI или атом лития;
каждый A1 независимо представляет собой C1-C6 алкиленовую, дейтерированную C1-C6 алкиленовую или C3-C6 циклоалкиленовую группу;
каждый из R18 и R19 независимо представляет собой C1-C6 алкильную, C3-C10 циклоалкильную или дейтерированную C1-C6 алкильную группу; и
X, R2, R16 и R17 представляют собой, как определено в пути получения B.
[0090]
Стадия D-1
Соединение, представленное общей формулой (5c), можно получить алкилированием сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (5b), R19-M'.
Стадию D-1 можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением алкилирующего агента, представленного R19-M', такого как алкилмагнийбромид, алкилмагнийхлорид или алкиллитий, например, метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид или циклопропилмагнийбромид к растворителю, такому как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, толуол или гексан. В некоторых случаях, алкиллитий или алкилмагнийгалогенид, который получают непосредственно перед применением из алкилгалогенида, можно применять в качестве алкилирующего агента.
[0091]
Стадия D-2
Соединение, представленное общей формулой (5a), можно получить алкилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (5c), R16-R17 согласно способу, аналогичному стадии B-1.
[0092]
Стадия D-3
Соединение, представленное общей формулой (5d), можно получить превращением сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (5b), в условиях реакции Кулинковича. Стандартные условия реакции Кулинковича можно применять. Например, стадию D-3 можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением тетраалкоксититаната, предпочтительно тетраизопропилортотитаната, и этилмагнийгалогенида, предпочтительно этилмагнийбромида, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.
[0093]
Стадия D-4
В пути получения D, соединение, представленное общей формулой (5e), можно получить циклизацией эфирной группы соединения, представленного общей формулой (5b), с M'-A1-A1-M'.
Стадию D-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением циклизующего агента, представленного M'-A1-A1-M', в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, толуол или гексан. В некоторых случаях, алкилендилитий или алкилендимагнийдигалогенид, который получают непосредственно перед применением из алкандигалогенида, можно также применять в качестве циклизующего агента. Например, можно также применять (бутан-1,4-диил)димагнийдибромид, который получают непосредственно перед применением воздействием металлического магния на 1,4-дибромбутан.
[0094]
Когда соединение (5) представлено соединением (5f), (5g), или (5h), соединение (5f), (5g) или (5h) можно получить любым из способов, показанным в пути получения E или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения E
[0095]
[формула 12]
[0096]
где
R20 представляет собой C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную или C3-C6 циклоалкильную группу;
R21 представляет собой C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную или C3-C6 циклоалкильную группу;
R22 представляет собой атом хлора, брома или йода, п-толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат;
каждый A2 независимо представляет собой C1-C6 алкиленовую или дейтерированную C1-C6 алкиленовую группу; и
R2 и X представляют собой, как определено в пути получения D.
[0097]
Стадия E-1
Соединение, представленное общей формулой (5g), можно получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (6), R21-R22.
Стадию E-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя алкилирующий агент, представленный R21-R22, такой как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат или алкилтрифторметансульфонат, например, метилйодид или 1,2-дибромэтан, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. В некоторых случаях, можно также добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия и бромид тетра н-бутиламмония.
[0098]
Стадия E-2
Соединение, представленное общей формулой (7), можно получить превращением соединения, представленного общей формулой (5g), в первичный амид.
Стадию E-2 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, применяя аммиак или раствор, такой как метанол, этанол, 1,4-диоксан или вода, содержащий аммиак, хлорид аммония, ацетат аммония, формиат аммония или подобный, в отсутствии растворителя или в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или вода. В некоторых случаях, можно также добавлять основание, где основание включает карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
[0099]
Стадия E-3
Соединение, представленное общей формулой (5f), можно получить дегидрированием первичного амидного фрагмента соединения, представленного общей формулой (7), превращая данный фрагмент в цианогруппу.
Стадию E-3 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат трикалия, фторид цезия, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и применяя ангидрид трифторуксусной кислоты, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид трифторметансульфокислоты, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид или подобные, в растворителе, таком как хлористый метилен, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил.
[0100]
Стадия E-4
Соединение, представленное общей формулой (5h), можно получить циклоалкилированием соединения, представленного общей формулой (6), R22-A2-A2-R22.
Стадию E-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и применяя циклоалкилирующий агент, представленный R22-A2-A2-R22, такой как 1,2-дибромэтан, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. В некоторых случаях, можно также добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия и бромид тетра н-бутиламмония.
[0101]
Соединение (5) можно получить любым из способов, показанным в пути получения F или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения F
[0102]
[формула 13]
[0103]
где
Y представляет собой, как определено в пути получения A; and
R2 и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0104]
Стадия F-1
Соединение, представленное общей формулой (5), можно получить смешением соединения, представленного общей формулой (8), с подходящим α-галогенкарбонильным соединением.
Когда R2 представляет собой метильную группу, стадию F-1 можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, применяя бромацетон или хлорацетон в качестве α-галогенкарбонильного соединения, в растворителе, таком как этанол, 2-пропанол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид этилметилкетон, ацетон, толуол или бензол. В некоторых случаях, можно также добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или серная кислота, и основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин, или N,N-диизопропилэтиламин. Необязательно, можно также добавлять йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия, бромид тетра н-бутиламмония и подобный.
[0105]
Когда соединение (8) представлено соединением (8a), соединение (8a) можно получить любым из способов, показанным в пути получения G или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения G
[0106]
[формула 14]
[0107]
где R18, R19, M', и X представляют собой, как определено в пути получения D.
[0108]
Стадия G-1
Соединение, представленное общей формулой (8a), можно получить алкилированием сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (8b), R19-M'.
Стадию G-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0109]
Когда соединение (2) представлено соединением (2a), (2c), (2d), (2e), (2f) или (2g), соединение (2a), (2c), (2d), (2e), (2f) или (2g) можно получить любым из способов, показанным в пути получения H или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения H
[0110]
[формула 15]
[0111]
где
W7 представляет собой атом брома, йода или хлора, трифторметансульфонат или
[формула 16]
;
где
R18, R19, M' и X представляют собой, как определено в пути получения D; and
R1, R2, Q1, Q2, L, R4, R5 и R13 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0112]
Стадия H-1
Соединение, представленное общей формулой (2a), можно получить алкилированием сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (2b), R19-M'.
Стадию H-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0113]
Стадия H-2
Соединение, представленное общей формулой (2c), можно получить восстановлением сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (2b).
Стадию H-2 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя, применяя гидридный восстанавливающий агент, такой как диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, боргидрид лития, боргидрид натрия, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al) или три(втор-бутил)боргидрид лития, в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, хлористый метилен, толуол, бензол или гексан или их смесь.
[0114]
Стадия H-3
Соединение, представленное общей формулой (2f), можно получить гидролизом сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (2b).
Стадию H-3 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя, применяя соль щелочного металла, такую как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в растворителе, таком как вода метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан или их водной смеси.
[0115]
Стадия H-4
Соединение, представленное общей формулой (2e), можно получить превращением карбокси группы соединения, представленного общей формулой (2f), в первичный амид.
Стадию H-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя, применяя конденсирующий агент, такой как гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида (HATU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), или N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), и добавлением хлорида аммония или аммиака в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4-диоксан или вода в качестве источника аммония, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, хлористый метилен, ацетонитрил, толуол, бензол, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран. Можно также необязательно добавлять основание, такое как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. N,N-диметиламинопиридин, пиридин, 1-гидроксибензотриазол (HOBT), или 1-гидроксибензотриазол (HOAt) можно также необязательно добавлять в качестве ускорителя реакции.
[0116]
Стадия H-5
Соединение, представленное общей формулой (2d), можно получить дегидратированием первичного амидного фрагмента соединения, представленного общей формулой (2e), превращая в цианогруппу.
Стадию H-5 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии E-3.
[0117]
Стадия H-6
В пути получения H, соединение, представленное общей формулой (2g), можно получить амидированием карбокси группы соединения, представленного общей формулой (2f), R13-NH-R13.
Стадию H-6 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-4, применяя 1-амино-2-метил-2-пропанол, или альтернативно первичный амин, вторичный амин, представленный R13-NH-R13, или их соль, такую как метиламин, диметиламин или их тетрагидрофурановый раствор вместо источника аммония.
[0118]
Когда соединение (2) представлено соединением (2h), (2i), (2j), (2k), (2l) или (2m), соединение (2h), (2i), (2j), (2k), (2l) или (2m) можно получить любым из способов, показанным в пути получения I или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения I
[0119]
[формула 17]
[0120]
где
каждый из R23 и R24 представляет собой C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную или C3-C6 циклоалкильную группу;
каждый из R25 и R26 представляет собой H, C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную, C3-C6 циклоалкильную или гидроксиC1-C6 алкильную группу;
R16 и R17 представляют собой, как определено в пути получения B; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0121]
Стадия I-1
Соединение, представленное общей формулой (2m), можно получить удалением трет-бутилоксикарбонильной группы соединения, представленного общей формулой (2n).
Стадию I-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора или хлорид алюминия, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода.
[0122]
Стадия I-2
Соединение, представленное общей формулой (2h), можно получить действием R16-R17 на соединение, представленное общей формулой (2m).
Стадию I-2 можно проводить, применяя R16-R17 согласно способу, аналогичному стадии B-1.
[0123]
Стадия I-3
Соединение, представленное общей формулой (2i), можно получить сульфонилированием соединения, представленного общей формулой (2m), R23-SO2Cl.
Стадию I-3 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя предпочтительно добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин, N-метилимидазол, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и добавлением сульфонилирующего агента, представленного R23-SO2Cl, такого как сульфонилхлорид, например, метансульфонилхлорид, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол, или вода или их смесь.
[0124]
Стадия I-4
Соединение, представленное общей формулой (2j), можно получить ацилированием соединения, представленного общей формулой (2m), (R24-CO)2O или R24-C(O)Cl.
Стадию I-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя предпочтительно добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин, N-метилимидазол, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и добавлением ацилирующего агента, такого как ацилхлорид или ангидрид карбоновой кислоты, представленный (R24-CO)2O или R24-C(O)Cl, например, ангидрид уксусной кислоты, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода.
[0125]
Стадия I-5
Соединение, представленное общей формулой (2k), можно получить получением карбамида с соединением, представленным общей формулой (2m).
Стадию I-5 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением агента для получения карбамида, такого как триметилсилилизоцианат, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода. В некоторых случаях, можно также добавлять основание, где основание включает карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин, N-метилимидазол, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
[0126]
Стадия I-6
Соединение, представленное общей формулой (2l), можно получить восстановительным алкилированием соединения, представленного общей формулой (2m), R25C(O)R26.
Стадию I-6 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением альдегида, кетона или аналогичного соединения, представленного R25C(O)R26, например, водного раствора формалина или гликольальдегидного димера, и добавлением восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, боргидрид лития, борандиметилсульфидный комплекс или алюмогидрид лития, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол, метанол или этанол. Ускоритель реакции можно необязательно добавлять, где ускоритель реакции включает кислоту, такую как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора, хлорид алюминия, хлортриметилсилан или тетраалкоксититанат.
[0127]
Когда соединение (2) представлено соединением (2o), (2p), (2q) или (2r), соединение (2o), (2p), (2q), или (2r) можно получить любым из способов, показанным в пути получения J или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения J
[0128]
[формула 18]
[0129]
где
каждый из W8 и W8' независимо представляет собой C1-C6 алкиленовую группу;
каждый из R27 и R28 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы и C3-C6 циклоалкильной группы, и R27 и R28 можно объединять вместе, получая кольцо;
R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения D; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0130]
Стадия J-1
Соединение, представленное общей формулой (2r), можно получить превращением ацетального фрагмента соединения, представленного общей формулой (2s), в кетоновый фрагмент.
Стадию J-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора, или хлорид алюминия, в растворителе, таком как вода, ацетон, хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол, метанол или этанол.
[0131]
Стадия J-2
Соединение, представленное общей формулой (2q), можно получить восстановлением кетонового фрагмента соединения, представленного общей формулой (2r).
Стадия J-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-2.
[0132]
Стадия J-3
Соединение, представленное общей формулой (2o), можно получить обращением стереохимии гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (2q), реакцией Мицунобу. Более конкретно, стадия J-3 можно проводить введением O-ацильной группы, применяя стандартную реакцию Мицунобу, на первой стадии и удалением введенной ацильной группы на второй стадии.
Реакцию Мицунобу на первой стадии можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, применяя фосфорный реагент, такой как трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин, и диазосоединение, такое как диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диэтилазодикарбоксилат (DEAD) или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид), и добавлением карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота или п-нитробензойная кислота, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или бензол или в условиях без растворителя.
Удаление ацильной группы на второй стадии можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, применяя соль щелочного металла, такую как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан или их смесь.
[0133]
Стадия J-4
Соединение, представленное общей формулой (2p), можно получить алкилированием кетоновой группы соединения, представленного общей формулой (2r), R19-M'.
Стадию J-4 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0134]
Когда соединение (2) представлено соединением (2t), соединение (2t) можно получить любым из способов, показанным в пути получения K или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения K
[0135]
[формула 19]
[0136]
где
W9 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу;
каждый из R29, R30 и R31 независимо выбран из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы и C3-C6 циклоалкильной группы; и
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0137]
Соединение, представленное общей формулой (2t), можно получить окислением двойной связи соединения, представленного общей формулой (2u), получая диол.
Стадию K-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением окисляющего агента, такого как тетраоксид осмия или тетраоксид рутения, и предпочтительно совместного присутствия повторно окисляющего агента, такого как N-метилморфолин N-оксид, триметиламин N-оксид или трет-бутилгидропероксид в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, ацетон, трет-бутанол или 1,4-диоксан или их смесь. В некоторых случаях, можно добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает пиридин, 2,6-лутидин и метансульфониламид.
[0138]
Когда соединение (2) представлено соединением (2v), (2w) или (2x), соединение (2v), (2w) или (2x) можно получить любым из способов, показанным в пути получения L или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения L
[0139]
[формула 20]
[0140]
где
R32 представляет собой C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную, C2-C6 алкенильную, C3-C6 циклоалкильную или C1-C6 алкоксикарбонильную группу;
R21, R22 и A2 представляют собой, как определено в пути получения E; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0141]
Стадия L-1
Соединение, представленное общей формулой (2w), можно получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (2z), R32-R22.
Стадию L-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат трикалия, и применяя алкилирующий агент или алкоксикарбонилирующий агент, представленный R32-R22, такой как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат, алкилтрифторметансульфонат или хлороформиат, например, метилйодид, или 1-бром-3-метил-2-бутен, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, N,N-диметилформамид, толуол или гексан.
[0142]
Стадия L-2
Соединение, представленное общей формулой (2x), можно получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (2w), R21-R22.
Стадия L-2 можно проводить, например, применяя метилйодид, согласно способу, аналогичному стадии L-1.
[0143]
Стадия L-3
Соединение, представленное общей формулой (2x), можно также получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (2y), R32-R22.
Стадию L-3 можно проводить, например, применяя метилйодид, согласно способу, аналогичному стадии L-1.
[0144]
Стадия L-4
Соединение, представленное общей формулой (2v), можно получить циклоалкилированием соединения, представленного общей формулой (2w), R22-A2-A2-R22.
Стадию L-4 можно проводить, например, применяя 1,2-дибромэтан, согласно способу, аналогичному стадии E-4.
[0145]
Когда соединение (2) представлено соединением (2aa), соединение (2aa) можно получить любым из способов, показанным в пути получения M или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения M
[0146]
[формула 21]
[0147]
где
каждый из R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкильную, дейтерированную C1-C6 алкильную, C2-C6 алкенильную или C3-C6 циклоалкильную группу;
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0148]
Стадия M-1
Соединение, представленное общей формулой (9), можно получить эпоксидированием двойной связи соединения, представленного общей формулой (10).
Стадию M-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя добавлением окисляющего агента, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный раствор пероксида водорода или диметилдиоксиран, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или вода. В некоторых случаях, можно также добавлять основание, где основание включает бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия.
[0149]
Стадия M-2
Соединение, представленное общей формулой (2aa), можно получить внутримолекулярным циклопропанированием соединения, представленного общей формулой (9).
Стадию M-2 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитии, втор-бутиллитии, трет-бутиллитии, фениллитии, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат трикалия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, толуол или гексан.
[0150]
Когда соединение (2) представлено соединением (2ab), соединение (2ab) можно получить любым из способов, показанным в пути получения N или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения N
[0151]
[формула 22]
[0152]
где W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2 и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0153]
Стадия N-1
Соединение, представленное общей формулой (2ab), можно получить действием 2-циклопентен-1-она на соединение, представленное общей формулой (11) или (11').
Стадию N-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением кислоты, такой как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, хлорид алюминия или триметилсилилхлорид, и действием 2-циклопентен-1-она на него в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол, хлористый метилен, хлороформ или вода или их смесь.
[0154]
Когда соединение (2) представлено соединением (2ac), соединение (2ac) можно получить любым из способов, показанным в пути получения O или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения O
[0155]
[формула 23]
[0156]
где
R35 представляет собой G, гидроксиC1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, дейтерированную C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, C2-C6 алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель, C5-C8 бициклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель, 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель, фенильную группу, необязательно содержащую заместитель, гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель, фенилметильную группу, необязательно содержащую заместитель, или гетероарилметильную группу, необязательно содержащую заместитель;
R36 представляет собой атом хлора, брома или йода, п-толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат;
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, R4, и G представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0157]
Стадия O-1
Соединение, представленное общей формулой (2ac), можно получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (11) или (11'), R35-R36.
Обычные условия SN2 реакции можно применять на стадии O-1. Например, стадию O-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя с необязательным добавлением основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя алкилирующий агент, представленный R35-R36, такой как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат или алкилтрифторметансульфонат, например, метилйодид или бромметилацетат, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. В некоторых случаях, ускоритель реакции можно также добавлять, где ускоритель реакции включает йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия и бромид тетра н-бутиламмония.
[0158]
Стадия O-2
Соединение, представленное общей формулой (2ac), можно также получить окислением сульфидной группы соединения, представленного общей формулой (12).
Например, стадию O-2 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя добавлением окисляющего агента, такого как 3-хлорпербензойная кислота, гексагидрат монопероксифталата магния, водный раствор пероксида водорода или гипохлорит натрия, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или вода. В некоторых случаях, можно добавлять основание, где основание включает основания, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия и карбонат калия.
[0159]
Когда соединение (12) представлено соединением (12a), (12c) или (12d), соединение (12a), (12c) или (12d) можно получить любым из способов, показанным в пути получения P или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения P
[0160]
[формула 24]
[0161]
где W8, W8', R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения J; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2 и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0162]
Стадия P-1
Соединение, представленное общей формулой (12c), можно получить восстановлением соединения, представленного общей формулой (12b).
Стадию P-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-2.
[0163]
Стадия P-2
Соединение, представленное общей формулой (12a), можно получить обращением стереохимии гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (12c), реакцией Мицунобу.
Стадию P-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии J-3.
[0164]
Стадия P-3
Соединение, представленное общей формулой (12d), можно получить алкилированием кетоновой группы соединения, представленного общей формулой (12b), R19-M'.
Стадию P-3 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0165]
Соединение (12) можно получить любым из способов, показанным в пути получения Q или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения Q
[0166]
[формула 25]
[0167]
где
R37 представляет собой атом фтора или хлора;
R35 и R36 представляют собой, как определено в пути получения O; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2 и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1). Соединение, представленное общей формулой (13), полученное на стадии Q-1, можно применять на стадии Q-2 без очистки, получая общую формулу (12).
[0168]
Стадия Q-1
Соединение, представленное общей формулой (13) можно получить тиолированием соединения, представленного общей формулой (14).
Стадию Q-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением гидросульфида натрия или сульфида натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, хлористый метилен, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран. Можно также необязательно добавлять основание, где основание включает бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. В данной реакции можно также применять тиоуксусную кислоту или тиомочевину вместо гидросульфида натрия и сульфида натрия, как описано выше. В данном случае, дополнительная реакция может требоваться после данной реакции, где дополнительную реакцию проводят при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, применяя соль щелочного металла, такую как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан или их смесь.
[0169]
Стадия Q-2
Соединение, представленное общей формулой (12), можно получить алкилированием соединения, представленного общей формулой (13), R35-R36.
Стадию Q-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии O-1.
[0170]
Соединение (11) или (11') или соединение, представленное общей формулой (20) можно получить любым из способов, показанным в пути получения R или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения R
[0171]
[формула 26]
[0172]
где
W10 представляет собой атом брома, йода, хлора, трифторметансульфонат, или
[формула 27]
;
R38 представляет собой R1 или -C(O)R9;
R35 и R37 представляют собой, как определено в пути получения Q; и Q1, Q2, X, R1, R2, R4 и R9 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0173]
Стадия R-1
Соединение, представленное общей формулой (18), можно получить сульфатированием соединения, представленного общей формулой (19).
Стадию R-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением подходящего сульфатирующего агента, такого как бензилмеркаптан или эфир тиогликолевой кислоты, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, хлористый метилен, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран. Можно также необязательно добавлять основание, где основание включает гидрид натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
[0174]
Стадия R-2
Когда R35 соединение, представленное общей формулой (18), представляет собой бензильную группу, соединение, представленное общей формулой (15), можно получить превращением тиобензильной группы в сульфонилхлоридную группу.
Стадию R-2 можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением N-хлорсукцинимида, 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона, сульфурилхлорида, газообразного хлора или подобного, в растворитель, такой как хлористый метилен, хлороформ, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, вода, уксусная кислота или серная кислота или их смесь.
[0175]
Стадия R-3
Когда R35 соединение, представленное общей формулой (18), представляет собой бензильную группу, соединение, представленное общей формулой (16), можно получить превращением тиобензильной группы в сульфокислоту.
Стадию R-3 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии R-2.
[0176]
Стадия R-4
Соединение, представленное общей формулой (15), можно получить хлорсульфонилированием соединения, представленного общей формулой (17).
Стадию R-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя, применяя реагент для хлорсульфонилирования, такой как хлорсерная кислота, в растворителе, таком как хлористый метилен или хлороформ или в условиях без растворителя.
[0177]
Стадия R-5
В пути получения R, соединение, представленное общей формулой (15), можно получить превращением сульфокислотной группы соединения, представленного общей формулой (16), в сульфонилхлоридную группу.
Стадию R-5 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорида фосфора, трифосгена или пентахлорида фосфора, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, ацетонитрил, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран. Необязательно, N,N-диметилформамид можно добавлять в качестве ускорителя реакции.
[0178]
Стадия R-6
Соединение, представленное общей формулой (11) или (11'), можно получить превращением сульфонилхлоридной группы соединения, представленного общей формулой (15), в сульфиновую кислоту или ее соль.
Например, стадию R-6 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, в комбинации с восстанавливающим агентом, в растворителе, таком как вода, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, толуол или бензол. Восстанавливающий агент, который можно применять, включает сульфит натрия, цинк, хлорид олова (II), боргидрид натрия, алюмогидрид лития, йодид натрия и йодид калия.
[0179]
Стадия R-7
Соединение, представленное общей формулой (20), можно получить действием амина, представленного R35-NH2 или его гидрохлорида на соединение, представленное общей формулой (15).
Стадию R-7 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с необязательным добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, вода или пиридин или их смесь. Примеры аминов, представленных R35-NH2, или их гидрохлорида включают гидрохлорид цис-4-аминоциклогексанола и п-аминофенол.
[0180]
Когда соединение (2) представлено соединением (2ad), соединение (2ad) можно получить любым из способов, показанным в пути получения S или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения S
[0181]
[формула 28]
[0182]
где
L' представляет собой -O- или -NR41-;
R39 представляет собой атом фтора или хлора;
каждый из R40 и R41 независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу или дейтерированную C1-C6 алкильную группу;
M'' представляет собой литий, натрий или калий;
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, G и L представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0183]
Стадия S-1
Соединение, представленное общей формулой (2ad), можно получить замещением соединения, представленного общей формулой (2ae), -L'-R40.
Стандартные условия нуклеофильного ароматического замещения можно применять на стадии S-1. Например, стадию S-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, необязательно при микроволновом облучении с необязательным добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин, или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя реагент, представленный R40-L'-H или R40-L'-M'', например метанол, этанол, метоксид натрия или этоксид натрия, для алкокси группы, и например, аммиак, метиламин, диметиламин или их соль или их раствор, такой как в метаноле, этаноле, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране или воде для амино группы, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, хлористый метилен или метанол. В некоторых случаях, можно также добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает фторид тетра н-бутиламмония или кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, п-толуолсульфокислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора и хлорид алюминия.
[0184]
Когда соединение (2) представлено соединением (2af), соединение (2af) можно получить любым из способов, показанным в пути получения T или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения T
[0185]
[формула 29]
[0186]
где R36 представляет собой, как определено в пути получения O; R40 представляет собой, как определено в пути получения S; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, G и L представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0187]
Стадия T-1
Соединение, представленное общей формулой (2af), можно получить алкилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (2ag), R40-OH или R40-R36.
Стадию T-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии B-1 любой из SN2 реакции или реакции Мицунобу, как описано выше.
[0188]
Когда соединение (1) представлено соединением (1a) или (1b), соединение (1a) или (1b) можно получить любым из способов, показанным в пути получения U или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения U
[0189]
[формула 30]
[0190]
где R18, R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения D; R35 представляет собой, как определено в пути получения Q; и Q1, Q2, R2, R4 и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0191]
Стадия U-1
Соединение, представленное общей формулой (22) можно получить бромированием соединения, представленного общей формулой (21).
Стадию U-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением бромирующего агента, такого как бром, N-бромсукцинимид, трибромид триметилфениламмония или бромид пербромид пиридиния, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, 1,4-диоксан, хлористый метилен, хлороформ, ацетонитрил или уксусная кислота.
[0192]
Стадия U-2
Соединение, представленное общей формулой (24), можно получить действием соединения, представленного общей формулой (23), на соединение, представленное общей формулой (22).
Стадию U-2 можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в растворителе, таком как этанол, 2-пропанол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, этилметилкетон или ацетон. В некоторых случаях, кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или серная кислота, и основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, можно также добавлять в качестве ускорителя реакции.
[0193]
Стадия U-3
Соединение, представленное общей формулой (25), можно получить хлорсульфонилированием соединения, представленного общей формулой (24).
Стадию U-3 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии R-4.
[0194]
Стадия U-4
Соединение, представленное общей формулой (26), можно получить воздействием амина, представленного R35-NH2 или его гидрохлорида, на соединение, представленное общей формулой (25).
Стадию U-4 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии R-7.
[0195]
Стадия U-5
Соединение, представленное общей формулой (1a), можно получить алкилированием сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (26) with R19-M'.
Стадию U-5 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0196]
Стадия U-6
Соединение, представленное общей формулой (1b), можно получить превращением сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (26), в условиях реакции Кулинковича.
Стадию U-6 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-3.
[0197]
Когда соединение (1) представлено соединением (1c), соединение (1c) можно получить любым из способов, показанным в пути получения V или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения V
[0198]
[формула 31]
[0199]
где Q1, Q2, R1, R2, G, L и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0200]
Стадия V-1
Соединение, представленное общей формулой (1c), можно получить удалением п-метоксибензильной группы соединения, представленного общей формулой (27).
Стадию V-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора или хлорид алюминия, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода. Необязательно, можно добавлять анизол, пентаметилбензол, диметилсульфид или подобный.
[0201]
Когда соединение (1) представлено соединением (1e), соединение (1e) можно получить любым из способов, показанным в пути получения W или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения W
[0202]
[формула 32]
[0203]
где Q1, Q2, R1, R2, G, L и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0204]
Стадия W-1
Соединение, представленное общей формулой (28), можно получить восстановлением циано группы соединения, представленного общей формулой (1d), до альдегидной группы.
Стадию W-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя, применяя гидридный восстанавливающий агент, такой как диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al) или три(втор-бутил)боргидрид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, хлористый метилен, толуол, бензол или гексан.
[0205]
Стадия W-2
Соединение, представленное общей формулой (1e), можно получить восстановлением альдегидной группы соединения, представленного общей формулой (28), до гидроксиметильной группы.
Стадию W-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-2.
[0206]
Когда соединение (1) представлено соединением (1g), (1h), или (1i), соединение (1g), (1h), или (1i) можно получить любым из способов, показанным в пути получения X или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения X
[0207]
[формула 33]
[0208]
где
каждый R42 независимо представляет собой H или C1-C5 алкильную группу;
R18 представляет собой, как определено в пути получения D; и Q1, Q2, R2, R4, G, R10, R11, L и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0209]
Стадия X-1
Соединение, представленное общей формулой (1g), можно получить гидролизом сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (1f).
Стадию X-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-3.
[0210]
Стадия X-2
Соединение, представленное общей формулой (1h), можно получить амидированием карбокси группы соединения, представленного общей формулой (1g), R10-NH-R11.
Стадию X-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-4, применяя первичный амин, вторичный амин, представленный R10-NH-R11, или их соль, например, раствор диметиламина в тетрагидрофуране в добавление к источнику аммиака, описанному на стадии H-4.
[0211]
Стадия X-3
Соединение, представленное общей формулой (1i), можно получить восстановлением сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (1f).
Стадию X-3 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии H-2.
[0212]
Когда соединение (1) представлено соединением (1k), соединение (1k) можно получить любым из способов, показанным в пути получения Y или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения Y
[0213]
[формула 34]
[0214]
где
R43 представляет собой C1-C5 алкиленовую группу или C3-C5 циклоалкиленовую группу, необязательно содержащую заместитель;
R18, R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения D; каждый R18 можно выбрать независимо; и R4, Q1, Q2, R2, L и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0215]
Стадия Y-1
Соединение, представленное общей формулой (1k), можно получить алкилированием двух эфирных фрагментов соединения, представленного общей формулой (1j), R19-M'.
Стадию Y-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0216]
Когда соединение (1) или (2) представлено соединением (1l) или (2ah), соединение (1l) или (2ah) можно получить любым из способов, показанным в пути получения Z или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения Z
[0217]
[формула 35]
[0218]
где W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, R1, R2, R4, G и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0219]
Стадия Z-1
Соединение, представленное общей формулой (1l), можно получить N-метилированием соединения, представленного общей формулой (1m).
Стадию Z-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии B-1, применяя метилйодид.
[0220]
Стадия Z-2
Соединение, представленное общей формулой (2ah), можно получить N-метилированием соединения, представленного общей формулой (2ai).
Стадию Z-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии B-1, применяя метилйодид.
[0221]
Алкилирующие агенты, описанные в данном способе получения, такие как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат и алкилтрифторметансульфонат, можно получить согласно любому из способов, описанных в литературе, или аналогичными им способами, за исключением легко доступных реагентов. Например, следующее соединение, представленное общей формулой (33), можно получить согласно пути получения AA.
Путь получения AA
[0222]
[формула 36]
[0223]
где
R44 представляет собой C1-C6 алкильную группу или фенильную группу, необязательно содержащую заместитель; и
R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения D.
[0224]
Стадия AA-1
Соединение, представленное общей формулой (30), можно получить превращением гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (29), в трет-бутилдиметилсилилокси группу.
Стандартные условия силилирования можно применять на стадии AA-1. Например, стадию AA-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, имидазол, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и применяя трет-бутил диметилхлорсилан (TBSCl), в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. В некоторых случаях, можно также добавлять ускоритель реакции, где ускоритель реакции включает йодид натрия, йодид калия, йодид тетра н-бутиламмония, бромид натрия, бромид калия, бромид тетра н-бутиламмония и нитрат серебра.
[0225]
Стадия AA-2
Соединение, представленное общей формулой (31), можно получить алкилированием кетоновой группы соединения, представленного общей формулой (30), R19-M'.
Стадию AA-2 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0226]
Стадия AA-3
Соединение, представленное общей формулой (32), можно получить удалением трет-бутилдиметилсилильной группы соединения, представленного общей формулой (31).
Стадию AA-3 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением фторида тетра-н-бутиламмония, фторида цезия, дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (TASF), или кислоту, такую как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора или хлорид алюминия, в растворителе, таком как вода, ацетон, хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол, метанол, или этанол или их смесь.
[0227]
Стадия AA-4
Соединение, представленное общей формулой (33), можно получить сульфонилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (32), R44-SO2Cl.
Стадию AA-4 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, фторид цезия, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин, N-метилимидазол, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и добавлением сульфонилирующего агента, представленного R44-SO2Cl, такого как алкилсульфонилхлорид или aнгидрид алкилсульфокислоты, например, п-толуолсульфонилхлорид, в растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода.
[0228]
Когда соединение (12) представлено соединением (12e), соединение (12e) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AB или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AB
[0229]
[формула 37]
[0230]
где
R18, R19 и M' представляют собой, как определено в пути получения D; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; R43 представляет собой, как определено в пути получения Y; и R4, Q1 и Q2 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0231]
Стадия AB-1
Соединение, представленное общей формулой (12e), можно получить алкилированием сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (12f), R19-M'.
Стадию AB-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии D-1.
[0232]
Когда соединение (1) представлено соединением (1n), соединение (1n) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AC или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AC
[0233]
[формула 38]
[0234]
где
R45 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
M представляет собой, как определено в пути получения A; R14 и Z представляют собой, как определено в пути получения B; и L, X, Q1, Q2, R2, R4 и G представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0235]
Стадия AC-1
Соединение, представленное общей формулой (1n), можно получить реакцией конденсации между соединением, представленным общей формулой (3), и соединением, представленным общей формулой (34).
Стадию AC-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии A-2.
[0236]
Когда соединение (2) представлено соединением (2ak), соединение (2ak) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AD или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AD
[0237]
[формула 39]
[0238]
где W7 представляет собой, как определено в пути получения H; W8 представляет собой, как определено в пути получения J; и Q1, Q2 и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0239]
Стадия AD-1
Соединение, представленное общей формулой (2ak), можно получить удалением трет-бутилдиметилсилильной группы соединения, представленного общей формулой (2aj).
Стадию AD-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии AA-3.
[0240]
Алкилирующие агенты, описанные в данном способе получения, такие как алкилйодид, алкилбромид, алкилхлорид, алкил п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат или алкилтрифторметансульфонат, можно получить согласно способам, описанным в литературе, или аналогичными им способами, за исключением легко доступных реагентов. Например, следующее соединение, представленное общей формулой (35), можно получить согласно пути получения AE.
Путь получения AE
[0241]
[формула 40]
[0242]
где
каждый W11 независимо представляет собой связь или C1-C6 алкиленовую группу;
каждый из W12 и W13 независимо выбран из H, атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы и трет-бутилдиметилсилилокси группы, и W12 и W13 можно объединять вместе, получая кольцо, при условии, что два W11, присутствующие в кольце, не представляют одновременно связь.
[0243]
Стадия AE-1
Соединение, представленное общей формулой (35), можно получить сульфонилированием гидрокси группы соединения, представленного общей формулой (36), п-толуолсульфонилхлоридом.
Стадию AE-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии AA-4.
[0244]
Когда соединение (5g) представлено соединением (5i), соединение (5i) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AF или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AF
[0245]
[формула 41]
[0246]
где
R46 представляет собой C1-C5 алкильную группу;
R21 представляет собой, как определено в пути получения E; и R2 и X представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0247]
Стадия AF-1
Соединение, представленное общей формулой (5i) можно получить метил-этерификацией сложноэфирной группы соединения, представленного общей формулой (5j).
Стадию AF-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя добавлением аммиака в метаноле в отсутствии растворителя или в растворителе, таком как метанол, хлористый метилен, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, бензол или вода. Когда метанол применяют в качестве растворителя, данную реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, трибромид бора или хлорид алюминия.
[0248]
Когда соединение (2) представлено соединением (2al), соединение (2al) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AG или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AG
[0249]
[формула 42]
[0250]
где
W14 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
Z представляет собой, как определено в пути получения B; W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0251]
Стадия AG-1
В пути получения AG, соединение, представленное общей формулой (2al), можно получить внутримолекулярным алкилированием соединения, представленного общей формулой (36).
Стадия AG-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии M-2.
[0252]
Когда соединение (2) представлено соединением (2am), соединение (2am) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AH или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AH
[0253]
[формула 43]
[0254]
где
R47 представляет собой C1-C5 алкил или C3-C6 циклоалкильную группу;
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0255]
Стадия AH-1
Соединение, представленное общей формулой (2am), можно получить действием эпихлоргидрина на соединение, представленное общей формулой (2an).
Стадию AH-1 можно проводить согласно способу, аналогичному стадии M-2, применяя эпихлоргидрин.
[0256]
Когда соединение (2) представлено соединением (2ao), соединение (2ao) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AI или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AI
[0257]
[формула 44]
[0258]
где
каждый R48 независимо представляет собой H, C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, гидроксиC1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, или C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель, и два R48 можно объединять вместе, получая кольцо;
каждый из R49 и R50 независимо представляет собой H, C1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, дейтерированную C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу или гидроксиC1-C6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, и R49 и R50 можно объединять вместе, получая кольцо; и
W7 представляет собой, как определено в пути получения H; и Q1, Q2, и R4 представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0259]
Стадия AI-1
Соединение, представленное общей формулой (2ao), можно получить гидроксиалкилированием соединения, представленного общей формулой (2ap), R49C(O)R50.
Стадию AI-1 можно проводить, в качестве условий реакции, при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя добавлением основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, n-бутиллития, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат трикалия, и применяя альдегид или кетон, представленный R49C(O)R50, например, ацетон, циклобутанон, 4,4-дифторциклогексанон, 3-оксетанон или дейтерированный ацетон, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, N,N-диметилформамид, толуол или гексан.
[0260]
Когда соединение (2) представлено соединением (2aq), соединение (2aq) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AJ или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AJ
[0261]
[формула 45]
[0262]
где
каждый X' независимо представляет собой N или CH; и
Q1, Q2, R4 и L представляют собой, как определено в общей формуле (1).
[0263]
Стадия AJ-1
Соединение, представленное общей формулой (2aq), можно получить восстановлением нитрогруппы соединения, представленного общей формулой (2ar), до аминогруппы.
Стадию AJ-1 можно проводить в стандартных условиях восстановления нитрогрупп. Например, стадию AJ-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, необязательно при температуре кипения растворителя, применяя железный порошок, цинковый порошок, хлорид олова(II), металлическое олово, металлический индий, металлический самарий, никель Ренея, муравьиную кислоту, боргидрид натрия, боргидрид никеля, боргидрид кобальта, алюмогидрид лития, дитионит натрия, сульфид натрия, гидросульфид натрия или гидразин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, уксусная кислота, этилацетат, вода, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, N,N-диметилформамид, толуол, или гексан или их смесь. В некоторых случаях, данную реакцию можно проводить добавлением кислоты, такой как хлорид аммония, хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и серная кислота, или основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат трикалия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Альтернативно, данную реакцию можно проводить восстановлением катализатором, таким как палладий на угле, родий на угле, платина на угле или оксид платины, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, уксусная кислота, этилацетат, вода, тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, N,N-диметилформамид или толуол или их смесь, в атмосфере водорода.
[0264]
Когда соединение вариантов осуществления представлено соединением (1-соль), соединение (1-соль) можно получить любым из способов, показанным в пути получения AK или аналогичными ему способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными ему способами.
Путь получения AK
[0265]
[формула 46]
[0266]
где R1, R2, Q1, Q2, R4, L, G и X представляют собой, как определено в общей формуле (1). H-Y представляет собой хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту или пальмитиновую кислоту, и n равно от 1/3 до 3.
[0267]
Стадия AK-1
Соединение, представленное общей формулой (1-salt), можно получить превращением соединения, представленного общей формулой (1), в соответствующую соль.
Можно применять стандартные условия получения соли. Например, стадию AK-1 можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя смешением хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты или пальмитиновой кислоты с общей формулой (1) в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, вода, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, этилметилкетон, ацетон, толуол или бензол, или в отсутствии растворителя. Газообразный хлороводород или бромоводород, или раствор хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты в этилацетате, 1,4-диоксане, метаноле, этаноле, 2-пропаноле, диэтиловом эфире или уксусной кислоте можно применять вместо хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.
[0268]
Пути получения, описанные выше, являются примерными способами для получения соединений вариантов осуществления. Соединения вариантов осуществления можно получить согласно любому из способов, описанных выше, или аналогичными им способами и другими способами, описанными в литературе или аналогичными им способами. Данные способы получения можно модифицировать различными способами в схемы, как ясно специалисту в данной области техники.
[0269]
Если функциональные группы требуют защитных группах из-за их свойств, защитные группы можно применять соответствующей комбинации введения и удаления защитных групп обычными способами. Типы и способы введения и удаления защитных групп можно найти, например, в Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts, ed., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", четвертое издание, Wiley-Interscience, 2006.
[0270]
Промежуточные соединения, которые будут применять для получения соединений вариантов осуществления, можно необязательно выделять и очищать, применяя способы выделения и очистки, хорошо известные специалистам в данной области, включая экстракцию растворителем, кристаллизацию, перекристаллизацию, хроматографию и препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию. Промежуточные соединения также можно непосредственно применять в качестве неочищенного продукта на следующей стадии без выделения или очистки.
[0271]
Термин "противовирусное действие", как применяют в вариантах осуществления, обозначает подавление вирусной репликации. Термин "анти-пикорнавирусная активность", как применяют в вариантах осуществления, обозначает подавление репликации вирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae.
[0272]
Вирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae, представляют собой одноцепочечные РНК вирусы, которые применяют функцию синтеза белка хозяина для синтеза своих вирусных белков.
[0273]
Вирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae, дополнительно классифицируют по родам Enterovirus, Hepatovirus, Parechovirus, Kobuvirus, Cardiovirus, Aphtovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus, Tremovirus и подобным.
[0274]
Вирусы, включенные в род Enterovirus, включают энтеровирусы, риновирусы и вирусы Коксаки.
[0275]
Вирусы, включенные в род Hepatovirus, включают вирус гепатита.
[0276]
Соединения вариантов осуществления проявляют сильное противовирусное действие, особенно против вирусов, включенных в род Enterovirus.
[0277]
Соединения вариантов осуществления проявляют сильное противовирусное действие, особенно против энтеровирусов, вирусов Коксаки или риновирусов.
[0278]
Соединения вариантов осуществления сильно подавляют репликацию, например, пикорнавирусов. Следовательно, соединения вариантов осуществления являются пригодными для терапевтического или профилактического агента против пикорнавирусной инфекции, в частности вирусной инфекции, вызываемой энтеровирусами, вирусами Коксаки и риновирусами. Более предпочтилеьно соединения вариантов осуществления являются пригодными для терапевтического или профилактического агента против риновирусных инфекций.
[0279]
Лекарственное средство, содержащее соединение варианта осуществления в качестве активного ингредиента, также может применять в качестве терапевтического или профилактического агента против, например, обострения астмы или ХОБЛ, вызванного инфекцией респираторных вирусов.
[0280]
Лекарственное средство, содержащее соединение варианта осуществления в качестве активного ингредиента, можно формулировать в виде различных лекарственных формах в зависимости от его применения. Данные лекарственные формы включают, например, порошок, гранулы, мелкие гранулы, сухой сироп, таблетку, капсулу, инъекцию, раствор, мазь, суппозиторий, пластырь и сублингвальную таблетку.
[0281]
Лекарственное средство можно применять для формулирования фармацевтической композиции, содержащей соединение вариантов осуществления в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемую добавку, применяя известные способы, пригодные для их лекарственных форм. Примеры добавок, содержащихся в фармацевтических композициях, включают наполнитель, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество, разбавитель, буферный агент, агент для регуляции тоничности, консервант, смачивающий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент и средство для улучшения растворения. Фармацевтические композиции можно формулировать путем соответствующего смешения или разбавления соединения вариантов осуществления с добавкой или растворением соединения в добавке.
[0282]
Лекарственное средство согласно вариантам осуществления моно вводить системно или местно пероральным или парентеральным путем (такие как назальный, легочный, внутривенный, интраректальный, подкожный, внутримышечный и чрескожный пути).
[Примеры]
[0283]
Настоящее изобретение далее будет подробно описано со ссылкой на тестовые примеры, примеры и справочные примеры. Новые соединения также включены в исходные соединения, которые будут применять для получения соединения (1) и, следовательно, примерные способы получения исходных соединений также описаны в справочных примерах. Настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в примерах ниже, но может быть изменено, не выходя за пределы объема настоящего изобретения.
[0284]
Среди символов, применяемых в каждом из справочных примеров, примеров и таблиц, 1H-ЯМР обозначает спектр, полученный с помощью спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса. CDCl3 обозначает хлороформ-d, а ДМСО-d6 обозначает диметилсульфоксид-d6. MS (ESI+) и MS (ESI-) обозначают масс-спектрометрические спектральные данные, полученные ионизацией электрораспылением; MS (FI+) обозначает масс-спектрометрические спектральные данные, полученные полевой ионизацией; МС (FD+) обозначает масс-спектрометрические спектральные данные, полученные полевой десорбционной ионизацией; МС (EI+) обозначает данные масс-спектрометрии, полученные электронной ионизацией; и MS (CI+) обозначает данные масс-спектрометрии, полученные способом химической ионизации. Комнатная температура обозначает температуру от 1 до 30°C.
[0285]
Справочный пример 1-1
[0286]
[формула 47]
[0287]
Бензилмеркаптан (2,41 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл) в атмосфере аргона, и 55% гидрид натрия (943 мг) затем добавляли к смеси при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, позволяли нагреться, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут (реакционный раствор 1). Затем, 4-бром-2-фтор-1-трифторметилбензол (5,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (53 мл) и охлаждали на льду (реакционный раствор 2). Реакционный раствор 1 добавляли медленно по каплям к реакционному раствору 2 при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в смеси гексан:дихлорметан=2:1 (30 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=98:2-90:10), получая заявленное в заголовке соединение (6,11 г).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 4,16 (2H, с), 7,25-7,34 (5H, м), 7,36-7,41 (1H, м), 7,46-7,51 (2H, м). MS (ESI-): 345 [M-H]-.
[0288]
Справочные примеры 1-2-1-5
Подходящее соединение общей формулы (19) применяли для проведения реакций любым из способов, аналогичных справочному примеру 1-1, способа, описанного на стадии R-1 или аналогичными им способами, и другими способами, описанными в литературе или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 1-2-1-5, показанные ниже
[0289]
[Таблица 23]
MS (EI+): 309 [M]+
MS (ESI+): 341 [M-H]-
MS (ESI+): 323 [M-H]-
MS (ESI+): 348 [M+H]+
[0290]
Справочный пример 2
[0291]
[формула 48]
[0292]
Соединение, полученное в справочном примере 1-1, (6,11 г) суспендировали в уксусной кислоте (43,5 мл) и воде (14,5 мл), и N-хлорсукцинимид (7,05 г) затем добавляли к смеси при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, с последующим добавлением воды (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в смеси гексан:дихлорметан=1:1(30 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=98:2-80:20), получая заявленное в заголовке соединение (4,96 г).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 7,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,98-8,03 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=1,8 Гц).
[0293]
Справочный пример 3
[0294]
[формула 49]
[0295]
Соединение, полученное в справочном примере 1-5, (213 мг) суспендировали в уксусной кислоте (4,6 мл) и воде (1,8 мл), и N-хлорсукцинимид (245 мг, 1,84 ммоль) затем добавляли к смеси при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Воду (10 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре, и смесь оставляли стоять. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в воде (8 мл) и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле (вода:ацетонитрил=80:20), получая заявленное в заголовке соединение (138,4 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 8,53 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,84 (1H, д, J=2,1 Гц). MS (ESI-): 304 [M-H]-.
[0296]
Справочный пример 4-1
[0297]
[формула 50]
[0298]
1-бром-4-(трифторметокси)бензол (2,0 мл) растворяли в хлорсерной кислоте (13,0 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь медленно выливали в лед (100 г) при комнатной температуре, и сосуд промывали водой (20 мл). Воду (20 мл) добавляли к смеси, и смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (75 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение (2,91 г).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 7,39-7,43 (1H, м), 7,88-7,93 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=2,4 Гц).
[0299]
Справочные примеры 4-2-4-3
Подходящее соединение общей формулы (17) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 4-1, способу, описанному на стадии R-4 или аналогичными им способами, и другими способами, описанными в литературе или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 4-2-4-3, показанные ниже.
[0300]
[Таблица 24]
MS (Cl+): 287 [M]+
[0301]
Справочный пример 5-1
[0302]
[формула 51]
[0303]
Сульфит натрия (1,42 г) и бикарбонат натрия (948 мг) растворяли в воде (17,0 мл), и нагревали при перемешивании при 70°C. Раствор 5-бром-2-метоксибензолсульфонилхлорида (2,00 г) в 1,4-диоксане (17,0 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к смеси, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2,5 часов. Растворитель и аналогичные вещества отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (15 мл) и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле (вода:ацетонитрил=100:0-80:20), получая заявленное в заголовке соединение (1,89 г).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 3,72 (3H, с), 6,82 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,60 (1H, т, J=2,4 Гц). MS (ESI-): 249 [M-H]-.
[0304]
Справочные примеры 5-2-5-4
Подходящее соединение общей формулы (15) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 5-1, способу, описанному на стадии R-6 или аналогичными им способами, и другими способами, описанными в литературе или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 5-2-5-4, показанные ниже.
[0305]
[Таблица 25]
MS (ESI-): 261 [M-H]-.
MS (ESI-): 267 [M-H]-.
[0306]
Справочный пример 6-1
[0307]
[формула 52]
[0308]
4-аминобицикло[2,2,2]октан-1-ол гидрохлорид (100 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (2,3 мл), и 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,705 мл) и соединение, полученное в справочном примере 2 (152 мг), добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. 1 моль/л хлористоводородную кислоту (1,41 мл) и воду (10 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (108 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,16 (1H, с), 1,67-1,75 (6H, м), 1,84-1,93 (6H, м), 4,60 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,79-7,83 (1H, м), 8,41 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI-): 426 [M-H]-.
[0309]
Справочные примеры 6-2-6-43
Подходящее аминовое производное и подходящее соединение общей формулы (15) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 6-1 и способу, описанному на стадии R-7 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 6-2-6-43, показанные ниже.
[0310]
[Таблица 26]
MS (ESI-): 364 [M+H]+
MS (ESI-): 388 [M-H]-
MS (ESI-): 422 [M-H]-
[0311]
[Таблица 27]
MS (ESI-): 414 [M-H]-
MS (ESI-): 357 [M-H]-
MS (ESI-): 358 [M-H]-
MS (ESI-): 370 [M-H]-
MS (ESI-): 356 [M-H]-
[0312]
[Таблица 28]
MS (ESI-): 356 [M-H]-
J=8,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (ESI-): 336 [M-H]-
MS (ESI-): 400 [M-H]-
MS (ESI-): 350 [M-H]-
MS (ESI-): 357 [M-H]-
MS (ESI-): 400 [M-H]-
[0313]
[Таблица 29]
MS (ESI-): 366 [M-H]-
MS (ESI-): 416 [M-H]-
MS (ESI-): 380 [M-H]-
MS (ESI-): 372 [M-H]-
[0314]
[Таблица 30]
MS (ESI-): 416 [M-H]-
MS (ESI-): 372 [M-H]-
MS (ESI-): 386 [M-H]-
MS (ESI-): 386 [M-H]-
MS (ESI-): 372 [M-H]-
MS (ESI-): 358 [M-H]-
[0315]
[Таблица 31]
MS (ESI+): 401 [M+H]+
MS (ESI+): 378 [M+H]+
MS (ESI-): 400 [M-H]-
MS (ESI-): 426 [M-H]-
MS (FD+): 349 [M+H]+
MS (ESI+): 495 [M+H]+
[0316]
[Таблица 32]
MS (ESI+): 365 [M+H]+
MS (ESI+): 343 [M+H]+.
MS (ESI+): 367 [M+H]+
MS (ESI+): 341 [M+H]+
[0317]
Справочный пример 7
[0318]
[формула 53]
[0319]
Соединение, полученное в справочном примере 3 (123 мг), растворяли в дихлорметане (2,0 мл) в атмосфере аргона, и оксалилхлорид (0,103 мл) и N,N-диметилформамид (0,020 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Дополнительную порцию оксалилхлорида (0,0515 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Толуол (2 мл) добавляли к остатку, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток применяли в следующей стадии без очистки.
Транс-4-аминоциклогексанол (69,2 мг) растворяли в дихлорметане (2,0 мл), с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,136 мл), и раствор ранее полученного остатка в дихлорметане (2,0 мл) затем добавляли медленно по каплям к смеси. После перемешивания в течение 5 минут добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали дважды этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (4 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=92:8-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (65,6 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,23-1,39 (4H, м), 1,41 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,84-1,98 (4H, м), 3,20-3,33 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 4,72 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI-): 401 [M-H]-.
[0320]
Справочный пример 8-1
[0321]
[формула 54]
[0322]
Соединение, полученное в справочном примере 5-1, (1,00 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (12,2 мл) в атмосфере аргона, и добавляли метилбромацетат (0,675 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8,5 часов и оставляли стоять в течение 14,5 часов. После перемешивания в течение дополнительных 3 часов, воду (20 мл) добавляли к смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (8 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (871 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 3,70 (3H, с), 4,00 (3H, с), 4,38 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц). MS (ESI+): 323 [M+H]+.
[0323]
Справочные примеры 8-2-8-16
Подходящее соединение общей формулы (11) или (11') применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 8-1 и способу, описанному на стадии O-1 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 8-2-8-16, показанные ниже.
[0324]
[Таблица 33]
MS (ESI+): 282 [M]+
MS (Fl+): 278 [M]+
MS (ESI+): 305 [M+H]+
MS (ESI+): 337 [M+H]+
MS (ESI+): 327 [M+H]+
MS (ESI+): 305 [M+H]+
[0325]
[Таблица 34]
MS (FI+): 276 [M]+
MS (EI+): 340 [M]+
MS (EI+): 358 [M]+
MS (FI+): 365 [M]+
MS (FI+): 341 [M]+
MS (ESI+): 342 [M+H]+
MS (ESI-): 384 [M-H]-
MS (ESI-): 339 [M-H]-
[0326]
Справочный пример 9-1
[0327]
[формула 55]
[0328]
Соединение, полученное в справочном примере 8-2, (286 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5,1 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0°C, с последующим добавлением раствора 1,08 моль/л диизопропиламида лития в тетрагидрофуране-гексане (1,12 мл). Реакцию перемешивали при 0°C в течение 30 минут, с последующим добавлением ацетона (0,112 мл), и реакцию перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (6 мл) и воду (6 мл) добавляли к смеси, и смесь затем экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5-60:40), получая заявленное в заголовке соединение (220 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,42 (6H, с), 3,42 (1H, с), 3,58 (2H, с), 4,08 (3H, д, J=1,8 Гц), 7,54 (1H, дд, J=10,4, 2,3 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,3, 1,5 Гц). MS (ESI+): 341 [M+H]+.
[0329]
Справочные примеры 9-2 to 9-15
Подходящее соединение общей формулы (2ap) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 9-1 и способу, описанному на стадии AI-1 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 9-2-9-15, показанные ниже.
[0330]
[Таблица 35]
MS (Cl+): 325 [M]+
MS (ESI-): 443 [M+HCOO]-
[0331]
[Таблица 36]
MS (Cl+): 331 |M-OH]+
MS (Cl+): 381 [M-OH]+
MS (ESI+): 315 [M+Na]+
MS (ESI+): 329 [M+Na]+
MS (ESI+): 337 [M+H]+
MS (EI+): 328 [M]+
MS (Cl+): 336 [M]+
MS (ESI+): 323 [M+H]+
[0332]
[Таблица 37]
MS (ESI-): 427 [M-H]-
MS (EI+): 366 [M]+
MS (FI+): 334 [M]+
[0333]
Справочный пример 10
[0334]
[формула 56]
[0335]
К раствору 4-бром-2-фторбензонитрила (1,07 г) в N,N-диметилформамиде (5,4 мл) добавляли н-гидрат гидросульфида натрия (65% чистота, 461 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородную кислоту при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (467 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 4,13 (1H, с), 7,37 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (EI+): 213 [M]+.
[0336]
Справочный пример 11-1
[0337]
[формула 57]
[0338]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 10, (467 мг) и 1-хлор-2-метил-2-пропанола (0,335 мл) в N,N-диметилформамиде (44 мл) добавляли карбонат калия (602 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакцию очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (557 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,38 (6H, с), 1,94 (1H, с), 3,19 (2H, с), 7,40 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 268 [M-OH]+.
[0339]
Справочные примеры 11-2-11-18
Подходящее соединение общей формулы (13) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 11-1 и способу, описанному на стадии Q-2 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 11-2-11-18, показанные ниже.
[0340]
[Таблица 38]
MS (CI+): 300 [M+H]+
MS (ESI+): 315 [M+H]+
MS (CI+): 309 [M+H]+
MS (CI+): 358 [M+H]+
[0341]
[Таблица 39]
MS (ESI+): 331 [M+H]+
MS (FI+): 344 [M]+
MS (Fl+): 344 [M]+
MS (FI*): 302 [M]+
MS (ESI+): 303 [M+H]+
MS (EI+): 274 [M]+
[0342]
[Таблица 40]
MS (ESI+): 305 [M+H]+
MS (ESI+): 374 [M+H]+
MS (ESI+): 444 [M]+
MS (ESI+): 245 [M-OH]+
MS (EI+): 260 [M]+
[0343]
Справочные примеры 12-1-12-12
Подходящее соединение общей формулы (13), полученные в реакциях, применяя подходящее соединение общей формулы (14), по любому из способов, аналогичных справочному примеру 10 и способу, описанному на стадии Q-1 или аналогичными им способами, непосредственно применяли в качестве исходного продукта для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 11-1 и способу, описанному на стадии Q-2 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 12-1-12-12, показанные ниже.
[0344]
[Таблица 41]
MS (FI+): 340 [M]+
MS (CI+): 300 [M]+
MS (ESI+): 340 [M]+
MS (ESI+): 341 [M+H]+
MS (EI+): 328 [M]+
MS (EI+): 312 [M]+
MS (ESI+): 357 [M+H]+
[0345]
[Таблица 42]
MS (EI+): 346 [M]+
MS (ESI+): 325 [M-OH]+
MS (ESI+): 325 [M+H]+
MS (ESI+): 412 [M+H]+
MS (ESI+): 368 [M]+
[0346]
Справочный пример 13-1
[0347]
[формула 58]
[0348]
Соединение, полученное в справочном примере 11-16, (178 мг) растворяли в дихлорметане (3,4 мл) в атмосфере аргона, и 3-хлорпербензойную кислоту (423 мг) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (10 мл), Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и воду (5 мл) добавляли к раствору, и смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (6 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (183,3 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 2,64 (1H, т, J=6,5 Гц), 3,58-3,62 (2H, м), 3,98 (3H, с), 3,99-4,04 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц). MS (ESI+): 295 [M+H]+.
[0349]
Справочные примеры 13-2-13-34
Подходящее соединение общей формулы (12) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 13-1 и способу, описанному на стадии O-2 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 13-2-13-34, показанные ниже.
[0350]
[Таблица 43]
MS (ESI+): 332 [M+H]+
MS (ESI+): 347 [M+H]+
MS (CI+): 341 [M+H]+
MS (CI+): 391 [M+H]+
[0351]
[Таблица 44]
MS (FI+): 362 [M]+
MS (FI+): 376 [M]+
MS (FI+): 376 [M]+
MS (FI+): 334 [M]+
MS (FI+): 372 [M]+
3,53-3,56 (2H, м), 4,10-4,15 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,6, 1,2 Гц), 8,42 (1H, д, J=1,8 Гц).
MS (CI+): 333 [M+H]+
[0352]
[Таблица 45]
MS (ESI+): 373 [M+H]+
MS (ESI+): 373 [M+H]+
MS (EI+): 345 [M+H]+
MS (ESI-): 373 [M-H]-
MS (ESI+): 389 [M+H]+
[0353]
[Таблица 46]
MS (ESI+): 444 [M+H]+
MS (ESI-): 387 [M+HCOO]-
MS (EI+): 378 [M]+
MS (ESI+): 375 [M+H]+
MS (EI+): 341 [M-OH]+
MS (EI+): 359 [M+H]+
[0354]
[Таблица 47]
MS (EI+): 355 [M-OH]+
MS (ESI-): 362 [M+HCOO]-
MS (CI+): 321 [M+H]+
MS (CI+): 321 (M+H]+
MS (ESI+): 335 [M+H]+
MS (EI+): 306 [M]+
[0355]
[Таблица 48]
MS (EI+): 336 [M]+
MS (ESI+): 406 [M+H]+
MS (ESI+): 477 [M+H]+
MS (EI+): 292 [M]+
[0356]
Справочный пример 14-1
[0357]
[формула 59]
[0358]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 12-10, (590 мг) в метаноле (9 мл) добавляли боргидрид натрия лития (68,6 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (539 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,90 (1H, д, J=6,7 Гц), 2,06-2,14 (2H, м), 2,93-2,99 (2H, м), 3,33-3,41 (1H, м), 4,25-4,34 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=8,6 Гц). MS (EI+): 326 [M]+.
[0359]
Справочный пример 14-2
Подходящее соединение общей формулы (12b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 14-1 и способу, описанному на стадии P-1 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 14-2, показанное ниже.
[0360]
[Таблица 49]
MS (ESI+): 289 [M+H]+
[0361]
Справочный пример 15-1
[0362]
[формула 60]
[0363]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 14-1, (285 мг), 4-нитробензойной кислоты (174 мг) и трифенилфосфина (275 мг) в тетрагидрофуране (4,4 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,175 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере аргона. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Полученный в результате остаток растворяли в метаноле (8,7 мл). Карбонат калия (361 мг) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая заявленное в заголовке соединение (250 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,89 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,40-2,46 (2H, м), 2,52-2,60 (2H, м), 3,91-3,96 (1H, м), 4,67-4,71 (1H, м), 7,29 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц). MS (EI+): 326 [M]+.
[0364]
Справочный пример 15-2
Подходящее соединение общей формулы (12c) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 15-1 и способу, описанному на стадии P-2 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 15-2, показанное ниже.
[0365]
[Таблица 50]
MS (CI+): 289 [M+H]+
[0366]
Справочный пример 16-1
[0367]
[формула 61]
[0368]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 12-10, (543 мг) в тетрагидрофуране (9,0 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,95 моль/л в диэтиловом эфире, 2,1 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона и затем при 0°C в течение 1 часа. Затем, насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (220 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,46 (3H, с), 1,91 (1H, с), 2,24 (2H, т, J=10,7 Гц), 2,68-2,73 (2H, м), 3,40-3,48 (1H, м), 7,36-7,38 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=9,2 Гц). MS (EI+): 340 [M]+.
[0369]
Справочный пример 16-2
Подходящее соединение общей формулы (12b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 16-1 и способу, описанному на стадии P-3 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 16-2, показанное ниже.
[0370]
[Таблица 51]
MS (ESI+): 303 [M+H]+
[0371]
Справочный пример 17
[0372]
[формула 62]
[0373]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 8-6, (111 мг) в тетрагидрофуране (4,2 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,545 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метил-2-бутен (0,0580 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая заявленное в заголовке соединение (53,6 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,55 (3H, с), 1,60 (3H, с), 2,38 (2H, кв, J=7,7 Гц), 3,33-3,36 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,93-4,98 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц).
[0374]
Справочный пример 18-1
[0375]
[формула 63]
[0376]
Соединение, полученное в справочном примере 8-1, (500 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (7,7 мл) в атмосфере аргона, и добавляли йодметан (0,482 мл) и карбонат калия (855 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 6,5 часов, и затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 часов и 40 минут. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и воду (10 мл) при комнатной температуре, и затем сосуд промывали этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Дополнительную порцию этилацетата (20 мл) добавляли к смеси, и органический слой экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (6 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=88:12-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (535,1 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,64 (6H, с), 3,72 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,92 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 351 [M+H]+
[0377]
Справочные примеры 18-2-18-3
Подходящее соединение общей формулы (2w) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 18-1 и способу, описанному на стадии L-2 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 18-2-18-3, показанные ниже.
[0378]
[Таблица 52]
MS (EI+): 403 [M+H]+
MS (ESI+): 369 [M+H]+
[0379]
Справочный пример 19
[0380]
[формула 64]
[0381]
Соединение, полученное в справочном примере 13-34, (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,4 мл) в атмосфере аргона, и 1,13 моль/л диизопропиламид лития в тетрагидрофуране (0,362 мл) добавляли по каплям к смеси при охлаждении льдом. Смесь затем перемешивали в течение 20 минут. Йодметан (0,0319 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Затем добавляли к смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и воду (5 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=92:8-34:66), получая заявленное в заголовке соединение (83,0 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,37 (9H, с), 3,91 (3H, с), 6,94 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,68 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц). MS (ESI+): 307 [M+H]+.
[0382]
Справочный пример 20-1
[0383]
[формула 65]
[0384]
К раствору соединения, полученного в справочном примере, 13-16 (215 мг) и 1,2-дибромэтана (0,0593 мл) в N,N-диметилформамиде (11 мл) добавляли карбонат калия (238 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере аргона, и затем при 60°C в течение 9,5 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (206 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,86 (2H, кв, J=4,5 Гц), 2,11 (2H, кв, J=4,5 Гц), 4,04 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц).
[0385]
Справочный пример 20-2
Подходящее соединение общей формулы (2w) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 20-1 и способу, описанному на стадии L-4 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 20-2, показанное ниже.
[0386]
[Таблица 53]
MS (ESI+): 349[M+H]+
[0387]
Справочный пример 21-1
[0388]
[формула 66]
[0389]
К раствору 5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (600 мг) в этаноле (4,2 мл) добавляли бромацетон (0,352 мл) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 8 часов. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1), получая заявленное в заголовке соединение (659 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,42 (6H, д, J=6,7 Гц), 2,35 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,23-3,30 (1H, м), 7,40-7,41 (1H, м). MS (EI+): 181 [M]+.
[0390]
Справочные примеры 21-2-21-14
Подходящее соединение общей формулы (8) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 21-1 и способу, описанному на стадии F-1 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 21-2-21-14, показанные ниже.
[0391]
[Таблица 54]
MS (EI+): 179 [M]+
MS (ESI+): 196 [M+H]+
MS (ESI+): 226 [M+H]+
MS (ESI+): 181 [M+H]+
MS (ESI+): 179 [M+H]+
MS (ESI+): 305 [M+H]+
MS (ESI+): 195 [M+H]+
MS (ESI+): 212 [M+H]+
MS (ESI+): 250 [M+H]+
[0392]
Справочный пример 22-1
[0393]
[формула 67]
[0394]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 21-5, (116 мг) в тетрагидрофуране (5,5 мл) добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,552 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (57,7 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,65 (6H, с), 2,15 (1H, с), 2,33 (3H, с), 7,08 (1H, с), 7,22 (1H, с). MS (ESI+): 197 [M+H]+.
[0395]
Справочный пример 22-2
Подходящее соединение общей формулы (5b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 22-1 и способу, описанному на стадии D-1 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 22-2, показанное ниже.
[0396]
[Таблица 55]
MS (ESI+): 198 [M+H]+
[0397]
Справочный пример 23
[0398]
[формула 68]
[0399]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 22-1, (18,0 мг) и метилйодида (0,00860 мл) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) добавляли 60% гидрид натрия (4,4 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4), получая заявленное в заголовке соединение (16,7 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,58 (6H, с), 2,33 (3H, с), 3,18 (3H, с), 7,09 (1H, с), 7,17 (1H, с).
[0400]
Справочный пример 24
[0401]
[формула 69]
[0402]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 21-5, (500 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли по каплям тетраизопропилортотитанат (0,418 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут в атмосфере аргона, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этилмагнийбромид (1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 7,14 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая заявленное в заголовке соединение (61,0 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,05 (2H, дд, J=7,6, 5,8 Гц), 1,30 (2H, дд, J=7,9, 5,4 Гц), 2,33 (3H, т, J=1,8 Гц), 2,87 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,23 (1H, с).
[0403]
Справочный пример 25
[0404]
[формула 70]
[0405]
К суспензии магния (проволока, 77,5 мг) в тетрагидрофуране (3,4 мл) добавляли по каплям 1,4-дибромбутан (0,197 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Соединение, полученное в справочном примере 21-5, (100 мг) добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут в атмосфере аргона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (98,3 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,80-2,05 (9H, м), 2,33 (3H, с), 7,08 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,26 (1H, с). MS (ESI+): 223 [M+H]+.
[0406]
Справочный пример 26-1
[0407]
[формула 71]
[0408]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 23, (63,9 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли N-йодсукцинимид (68,4 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия добавляли к реакции, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (83,8 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,60 (6H, с), 2,33 (3H, с), 3,19 (3H, с), 7,09 (1H, с). MS (ESI+): 337 [M+H]+.
[0409]
Справочные примеры 26-2-26-21
Подходящее соединение общей формулы (5) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 26-1 и способу, описанному на стадии C-1 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 26-2-26-21, показанные ниже.
[0410]
[Таблица 56]
MS (ESI+): 322 [M+H]+
MS (EI+): 305 [M]+
MS (ESI+): 349 [M+H]+
MS (ESI+): 307 [M+H]+
MS (ESI+): 333 [M+H]+
MS (ESI+): 321 [M+H]+
MS (ESI+): 305 [M+H]+
MS (ESI+): 380 [M+H]+
[0411]
[Таблица 57]
MS (ESI+): 366 [M+H]+
MS (ESI+): 374 [M+H]+
MS (EI+): 307 [M]+
MS (ESI+): 331 [M+H]+
MS (ESI+): 431 [M+H]+
MS (ESI+): 321 [M+H]+
MS (ESI+): 324 [M+H]+
MS (EI+): 264 [M]+
MS (EI+): 278 [M]+
MS (ESI+): 376 [M+H]+
[0412]
Справочный пример 27-1
[0413]
[формула 72]
[0414]
Соединение, полученное в справочном примере 26-18, (300 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,1 мл) в атмосфере аргона, и добавляли йодметан (0,0867 мл). 55% гидрид натрия (48,6 мг) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и воду (10 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение 35 минут. Полученный в результате продукт затем собирали фильтрованием, и продукт промывали водой и затем сушили при 70°C при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение (309,8 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,67 (6H, с), 2,36 (3H, с), 3,28 (3H, с). MS (ESI+): 338 [M+H]+.
[0415]
Справочные примеры 27-2-27-3
Подходящее соединение общей формулы (4b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 27-1 и способу, описанному на стадии B-1 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 27-2-27-3, показанные ниже.
[0416]
[Таблица 58]
MS (ESI+): 363 [M+H]+
[0417]
Справочный пример 28
[0418]
[формула 73]
[0419]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 26-15, (35,4 мг), трифенилфосфина (25,9 мг) и метанола (0,0132 мл) в тетрагидрофуране (0,4 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,0194 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (21,4 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,36 (3H, с), 3,69 (3H, с), 7,46 (1H, с). MS (EI+): 444 [M]+.
[0420]
Справочный пример 29
[0421]
[формула 74]
[0422]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 26-17, (61,0 мг) в хлористом метилене (0,9 мл) добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,0297 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (44,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,77 (3H, с), 1,83 (3H, с), 2,34 (3H, с), 7,23 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 325 [M+H]+.
[0423]
Справочный пример 30
[0424]
[формула 75]
[0425]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 29, (56,7 мг) в 1,4-диоксане (0,1 мл) добавляли 3-оксетанол (64,8 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа в атмосфере аргона и затем перемешивали при 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая заявленное в заголовке соединение (17,1 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (6H, с), 2,33 (3H, с), 4,59-4,69 (5H, м), 7,08 (1H, с). MS (ESI+): 379 [M+H]+.
[0426]
Справочный пример 31-1
[0427]
[формула 76]
[0428]
К раствору 4-бром-2-(метилсульфонил)фенола (51,5 мг) и этилйодида (0,0197 мл) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) добавляли карбонат калия (42,4 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (38,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,52 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,23 (3H, с), 4,21 (2H, кв, J=6,9 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,4 Гц).
[0429]
Справочный пример 31-2
Подходящее соединение общей формулы (2ag) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 31-1 и способу, описанному на стадии T-1 или аналогичными им способами, получая соединение справочного примера 31-2, показанное ниже.
[0430]
[Таблица 59]
(ESI+): 268 [M+H]+
[0431]
Справочный пример 32
[0432]
[формула 77]
[0433]
К раствору 3-гидроксициклобутан-1-она (220 мг) в N,N-диметилформамиде (2,6 мл) добавляли имидазол (261 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (463 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. Метанол (0,5 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (428 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,09 (6H, с), 0,91 (9H, с), 3,04-3,12 (2H, м), 3,20-3,28 (2H, м), 4,58-4,63 (1H, м). MS (ESI+): 201 [M+H]+.
[0434]
Справочный пример 33
[0435]
[формула 78]
[0436]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 32, (428 мг) в тетрагидрофуране (11 мл) добавляли метилмагнийхлорид (3 моль/л в тетрагидрофуране, 0,853 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут в атмосфере аргона. Метилмагнийхлорид (3 моль/л в тетрагидрофуране, 0,213 мл) добавляли к смеси, и смесь постепенно позволяли нагреться до -20°C, и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при -20°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и моногидрат п-толуолсульфокислоты (81,0 мг) добавляли к раствору остатка в хлористом метилене (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Моногидрат п-толуолсульфокислоты (81,0 мг) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали хлороформом/метанолом (5:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), получая заявленное в заголовке соединение (139 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,32 (3H, с), 1,71 (1H, д, J=5,4 Гц), 1,74 (1H, с), 2,02-2,06 (2H, м), 2,48-2,55 (2H, м), 3,96-4,04 (1H, м). MS (FI+): 103 [M+H]+.
[0437]
Справочный пример 34
[0438]
[формула 79]
[0439]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 33, (139 мг) в хлористом метилене (3,4 мл) добавляли пиридин (0,215 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (259 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов в атмосфере аргона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая заявленное в заголовке соединение (283 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,29 (3H, с), 1,72 (1H, с), 2,23-2,28 (2H, м), 2,40-2,44 (2H, м), 2,45 (3H, с), 4,47-4,54 (1H, м), 7,34 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,78 (2H, д, J=7,9 Гц). MS (FI+): 257 [M+H]+.
[0440]
Справочный пример 35
[0441]
[формула 80]
[0442]
К суспензии 5-бром-2-метоксибензолсульфиновой кислоты (107 мг) в воде (0,22 мл) добавляли циклопентенон (35,0 мг) и 1 моль/л хлористоводородную кислоту (0,43 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 10 мл воды, и продукт собирали фильтрованием, получая заявленное в заголовке соединение (129 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,27-2,70 (6H, м), 3,99 (3H, с), 4,25-4,33 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,72 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц).
[0443]
Справочный пример 36
[0444]
[формула 81]
[0445]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 21-4, (345 мг) и метилйодида (0,286 мл) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 60% гидрид натрия (153 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая заявленное в заголовке соединение (229 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,71 (6H, с), 2,36 (3H, д, J=1,2 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,44 (1H, с). MS (ESI+): 254 [M+H]+.
[0446]
Справочный пример 37-1
[0447]
[формула 82]
[0448]
В стойкий к давлению сосуд загружали соединение, полученное в справочном примере 36, (141 мг), и аммиак (7,0 моль/л в метаноле, 1 мл) добавляли в сосуд при комнатной температуре. Сосуд затем герметично закрывали, и содержимое нагревали при 70°C в течение 5,5 часов и затем перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (55,5 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,74 (6H, с), 2,36 (3H, д, J=1,2 Гц), 5,36 (1H, уш с), 6,03 (1H, уш с), 7,45 (1H, д, J=1,2 Гц). MS (ESI+): 225 [M+H]+.
[0449]
Справочный пример 37-2
Подходящее соединение общей формулы (5g) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 37-1 и способу, описанному на стадии E-2 или аналогичными ему способами, получая соединение справочного примера 37-2, приведенное в таблице 51.
[0450]
[Таблица 60]
[0451]
Справочный пример 38-1
[0452]
[формула 83]
[0453]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 37-1, (55,5 мг) в хлористом метилене (2,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,210 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,0865 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа в атмосфере аргона и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (39,8 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,89 (6H, с), 2,37 (3H, д, J=1,2 Гц), 7,49 (1H, с). MS (ESI+): 207 [M+H]+.
[0454]
Справочный пример 38-2
Подходящее соединение общей формулы (7) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 38-1 и способу, описанному на стадии E-3 или аналогичными ему способами, получая соединения справочного примера 38-2, приведенное в таблице 52.
[0455]
[Таблица 61]
MS (ESI+): 205 [M+H]+
[0456]
Справочный пример 39
[0457]
[формула 84]
[0458]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 21-4, (3,50 г) и 1,2-дибромэтан (1,60 мл) в N,N-диметилформамиде (31 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1,49 г) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере аргона. 1,2-Дибромэтан (0,543 мл) и 60% гидрид натрия (496 мг) добавляли к смеси при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (645 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,78-1,81 (2H, м), 1,88-1,91 (2H, м), 2,35 (3H, д, J=1,2 Гц), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,2 Гц). MS (ESI+): 252 [M+H]+.
[0459]
Справочный пример 40
[0460]
[формула 85]
[0461]
К смеси соединения, полученного в справочном примере 8-8, (132 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин N-оксид (76,1 мг) и тетраоксид осмия (2,5% в 2-метил-2-пропаноле, 0,0881 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 10% водный раствор сульфата натрия добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (160 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,41 (3H, с), 2,52-2,58 (1H, м), 3,53 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,58-3,66 (2H, м), 3,71 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,73 (1H, с), 3,99 (3H, с), 6,96 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,6 Гц). MS (ESI+): 339 [M+H]+.
[0462]
Справочный пример 41
[0463]
[формула 86]
[0464]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 17, (53,6 мг) в хлористом метилене (1,6 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (70% чистота, 43,7 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая заявленное в заголовке соединение (45,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,25 (3H, с), 1,30 (3H, с), 1,80-1,89 (1H, м), 2,04-2,13 (1H, м), 2,79 (1H, дд, J=7,9, 4,8 Гц), 3,42-3,59 (2H, м), 3,98 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,6 Гц). MS (FI+): 348 [M]+.
[0465]
Справочный пример 42
[0466]
[формула 87]
[0467]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 41, (45,9 мг) в тетрагидрофуране (1,3 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,157 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (39,0 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,10 (1H, с), 1,14-1,19 (4H, м), 1,26 (3H, с), 1,36-1,41 (1H, м), 1,74-1,79 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,99 (3H, с), 6,94 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,66 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=2,6 Гц). MS (FI+): 348 [M]+.
[0468]
Справочный пример 43-1
[0469]
[формула 88]
[0470]
Соединение, полученное в справочном примере 6-17, (50,0 мг) растворяли в 2 моль/л диметиламина в тетрагидрофуране (1,4 мл), и раствор перемешивали при 150°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (2 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (48,3 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,22 (1H, д, J=3,0 Гц), 1,45-1,70 (8H, м), 2,77 (6H, с), 3,14-3,26 (1H, м), 3,79-3,88 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 377 [M+H]+.
[0471]
Справочные примеры 43-2-43-3
Подходящее соединение общей формулы (20), полученные в реакциях, применяя подходящее соединение общей формулы (15), по любому из способов, аналогичных справочному примеру 6-1 и способу, описанному на стадии R-7 или аналогичными ему способами, применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 43-1 и способу, описанному на стадии S-1 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 43-2-43-3, показанные ниже.
[0472]
[Таблица 62]
MS (ESI+): 365 [M+H]+
MS (ESI+): 365 [M+H]+
[0473]
Справочный пример 44
[0474]
[формула 89]
[0475]
Соединение, полученное в справочном примере 13-33, (603 мг) растворяли в 2 моль/л хлороводороде в этаноле (4,2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и воды (10 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (4 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (422,7 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,21-1,30 (1H, м), 1,49-1,68 (8H, м), 2,06-2,15 (1H, м), 3,30 (2H, д, J=6,1 Гц), 3,93-4,02 (4H, м), 6,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 363 [M+H]+.
[0476]
Справочный пример 45-1
[0477]
[формула 90]
[0478]
Цис-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклогексанметанол (500 мг) растворяли в дихлорметане (6,8 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0,428 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (409 мг) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,0308 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 4 часов и затем оставляли стоять на 15 часов. После перемешивания в течение дополнительных 2,5 часов, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,0308 мл), диизопропилэтиламин (0,285 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (175 мг) добавляли к смеси, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 4,5 часов. Воду (5 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и воду (10 мл) затем добавляли к смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (6 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5-60:40), получая заявленное в заголовке соединение (806 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 0,00 (6H, с), 0,85 (9H, с), 1,32-1,46 (6H, м), 1,56-1,72 (3H, м), 2,45 (3H, с), 3,84 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,89-3,94 (1H, м), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,2 Гц). MS (ESI+): 399 [M+H]+.
[0479]
Справочные примеры 45-2-45-4
Подходящее соединение общей формулы (36) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 45-1 и способу, описанному на стадии AE-1 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 45-2-45-4, показанные ниже.
[0480]
[Таблица 63]
MS (Cl+): 263 [M+H]+
MS (Cl+): 140 [M-OSO2PhMe]+
MS (FI+): 299 [M]+
[0481]
Справочный пример 46
[0482]
[формула 91]
[0483]
В стойкий к давлению сосуд загружали соединение, полученное в справочном примере 36, (141 мг), и аммиак (7,0 моль/л в метаноле, 1 мл) добавляли в сосуд при комнатной температуре. Сосуд затем герметично закрывали, и содержимое нагревали при 70°C в течение 5,5 часов и затем нагревали при 110°C в течение 3 часов. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (72,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,75 (6H, с), 2,38 (3H, с), 3,78 (3H, с), 7,46 (1H, с). MS (FI+): 239 [M]+.
[0484]
Справочный пример 47
[0485]
[формула 92]
[0486]
Соединение, полученное в справочном примере 8-7, (221 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6,7 мл) в атмосфере аргона и затем охлаждали до -78°C, и 1 моль/л гексаметилдисилазид калия в тетрагидрофуране (1,01 мл) добавляли к смеси по каплям. Смесь перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до 0°C, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (6 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=88:12-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (178 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 0,98-1,04 (2H, м), 1,29-1,35 (2H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,99 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,7 Гц). MS (ESI+): 291 [M+H]+.
[0487]
Справочный пример 48-1
[0488]
[формула 93]
[0489]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 1-4, (1,15 г) в тетрагидрофуране (18 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,98 моль/л в диэтиловом эфире, 10,8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (601 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,34 (6H, с), 2,01 (1H, с), 3,11 (2H, с), 7,06 (1H, т, J=55,0 Гц), 7,44-7,50 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=1,2 Гц).
[0490]
Справочные примеры 48-2-48-4
Подходящее соединение общей формулы (12f) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 48-1 и способу, описанному на стадии AB-1 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 48-2-48-4, показанные ниже.
[0491]
[Таблица 64]
MS (FI+): 330 [M]+
MS (FI+): 344 [M]+
MS (FI+): 344 [M]+
[0492]
Справочный пример 49-1
[0493]
[формула 94]
[0494]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 8-3, (81,3 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли диизопропиламид лития (1,1 моль/л в гексане/тетрагидрофуране, 0,635 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут в атмосфере аргона. Эпихлоргидрин (0,0350 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°C, и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2), получая заявленное в заголовке соединение (69,0 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,31 (3H, с), 2,20 (1H, д, J=8,6 Гц), 2,39-2,44 (2H, м), 2,86-2,91 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,28-4,37 (1H, м), 6,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (FI+): 334 [M]+.
[0495]
Справочный пример 49-2
Подходящее соединение общей формулы (2an) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 49-1 и способу, описанному на стадии AH-1 или аналогичными ему способами, получая соединение справочного примера 49-2, показанное ниже.
[0496]
[Таблица 65]
MS (ESI+): 361 [M+H]+
[0497]
Справочный пример 50-1
[0498]
[формула 95]
[0499]
Соединение, полученное в справочном примере 6-3, (500 мг), бис(пинаколато)дибор (418 мг), ацетат калия (404 мг) и дихлорметановый аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (112 мг) растворяли в 1,4-диоксане (6,9 мл) в атмосфере аргона, дегазировали, и затем перемешивали при 90°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) при комнатной температуре, и нерастворимый материал затем отфильтровывали через целит и промывали этилацетатом (30 мл). Растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (8 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=25:75-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (535 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,19-1,30 (4H, м), 1,35 (12H, с), 1,78-1,93 (4H, м), 3,04-3,15 (1H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,73 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,5 Гц).
[0500]
Справочные примеры 50-2 - 50-7
Подходящее соединение общей формулы (2) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 50-1 и способу, описанному на стадии A-1 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 50-2-50-7, показанные ниже.
[0501]
[Таблица 66]
MS (ESI+): 413 [M+H]+
MS (ESI+): 413 [M+H]+
MS (FI+): 370 [M]+
[0502]
Пример 1-1
[0503]
[формула 96]
[0504]
Соединение, полученное в справочном примере 26-18, (50,0 мг), соединение, полученное в справочном примере 50-1, (76,4 мг), и дихлорметановый аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12,6 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (1,6 мл) в атмосфере аргона, и затем 2 моль/л водный раствор карбоната натрия (0,232 мл) добавляли к смеси. Смесь дегазировали и затем перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и воду (5 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (2 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=98:2-80:20), получая заявленное в заголовке соединение (42,5 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (2H, м), 1,17-1,29 (2H, м), 1,55-1,62 (8H, м), 1,67-1,75 (2H, м), 2,40 (3H, с), 2,92-3,02 (1H, м), 3,22-3,32 (1H, м), 3,95 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,47 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 481 [M+H]+.
[0505]
Примеры 1-2-1-53
Подходящие соединения общей формулы (3) и общей формулы (4) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 1-1, и способу, описанному на стадии A-2 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 1-2-1-53, показанные ниже.
[0506]
[Таблица 67]
MS (ESI+): 484 [M+H]+
MS (ESI+): 534 [M+H]+
MS (ESI+): 482 [M+H]+
MS (ESI+): 466 [M+H]+
MS (ESI+): 465 [M+H]+
MS (ESI+): 485 [M+H]+
[0507]
[Таблица 68]
MS (ESI+): 540 [M+H]+
MS (ESI+): 469 [M+H]+
MS (ESI+): 473 [M+H]+
MS (ESI+): 592 [M+H]+
8,5 Гц), 7,52 (1H, с), 7,57 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (ESI+): 602 [M+H]+
MS (ESI+): 479 [M+H]+
[0508]
[Таблица 69]
MS (ESI+): 481 [M+H]+
MS (ESI+): 463 [M+H]+
MS (ESI+): 464 [M+H]+
MS (ESI+): 535 [M+H]+
MS (ESI+): 491 [M+H]+
MS (ESI+): 518 [M+H]+
[0509]
[Таблица 70]
MS (ESI-): 488 [M-H]-
MS (ESI+): 482 [M+H]+
MS (ESI+): 537 [M+H]+
MS (ESI+): 524 [M+H]+
MS (ESI+): 482 [M+H]+
1,5 Гц).
MS (ESI+): 519 [M+H]+
[0510]
[Таблица 71]
MS (ESI+): 519 [M+H]+
MS (ESI+): 479 [M+H]+
1,67-1,75 (2H, м), 2,41 <3H, с), 2,92-3,03 (1H, м), 3,23 (3H, с), 3,24-3,31 (1H, м), 3,96 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (ESI+): 495 [M+H]+
MS (ESI+): 533 [M+H]+
MS (ESI+): 501 [M+H]+
MS (ESI+): 531 [M+H]*
[0511]
[Таблица 72]
MS (ESI+): 517 [M+H]+
MS (ESI+): 493 [M+H]+
MS (ESI+): 480 [M+H]+
MS (ESI+): 437 [M+H]+
MS (ESI+): 455 [M+H]+
MS (ESI+): 408 [M+H]+
[0512]
[Таблица 73]
MS (ESI+): 440 [M+H]+
MS (ESI+): 462 [M+H]+
MS (ESI+): 415 [M+H]+
MS (ESI+): 468 [M+H]+
MS (ESI+): 439 [M+H]+
MS (ESI+): 494 [M+H]+
[0513]
[Таблица 74]
MS (ESI+): 506 [M+H]+
MS (ESI+): 520 [M+H]+
MS (ESI+): 464 [M+H]+
MS (ESI+): 492 [M+H]+
2,39 (3H, с), 3,29 (1H, уш), 3,83 (1H, уш), 4,05 (3H, с), 4,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,97 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 462 [M+H]+
[0514]
[Таблица 75]
J=3,1 Гц), 1,37 (9H, с), 1,53-1,67 (8H, m ), 2,39 (3H, с), 3,29 (1H, уш), 3,83 (1H, уш), 4,06 (3H, с), 4,94 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,0 4 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,58 (1 H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=2 ,4 Гц).
MS (ESI+): 478 [M+H]+
MS (ESI+): 490 [M+H]+
MS (ESI+): 432 [M+H]+
MS (ESI+): 418 [M+H]+
MS (ESI+): 492 [M+H]+
[0515]
Справочные примеры 51-1-51-3
Подходящее соединение общей формулы (4) и подходящее соединение общей формулы (3) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 1-1, и способу, описанному на стадии A-2 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 51-1-51-3, показанные ниже.
[0516]
[Таблица 76]
MS (FD+): 493 [M]+
MS (ESI+): 520 [M+H]+
MS (ESI+): 538 [M+H]+
[0517]
Пример 2-1
[0518]
[формула 97]
[0519]
Соединение, полученное в справочном примере 6-38, (79,6 мг), гексаметилдистаннан (107 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (25,2 мг) суспендировали в 1,4-диоксане (2 мл), и суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакцию фильтровали через целит, и растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и соединение, полученное в справочном примере 26-18, (56,4 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), (25,2 мг) и йодид меди (I) (8,3 мг) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3,5 часов. Растворитель в реакции отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (40,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,27-1,30 (1H, м), 1,58-1,67 (8H, м), 1,80 (6H, с), 2,56 (1H, с), 2,74 (3H, с), 3,29-3,36 (1H, м), 3,82-3,87 (1H, м), 4,14 (3H, с), 4,94 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,56 (1H, с), 8,70 (1H, с). MS (ESI+): 482 [M+H]+.
[0520]
Примеры 2-2-2-98
Подходящее соединение общей формулы (3), полученное в реакциях, применяя подходящее соединение общей формулы (2), по любому из способов, аналогичных справочному примеру 50-1 и способу, описанному на стадии A-1 или аналогичными ему способами, непосредственно применяли в качестве исходного продукта для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 1-1 или примеру 2-1, и способу, описанному на стадии A-2 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 2-2-2-98, показанные ниже.
[0521]
[Таблица 77]
MS (ESI+): 494 [M+H]+
MS (ESI+): 496 [M+H]+
MS (ESI+): 454 [M+H]+
MS (ESI+): 493 [M+H]+
MS (ESI+): 476 [M+H]+
m), 1,21-1,33 (2H, м), 1,57-1,67 (8H, м), 1,69-1,78 (2H, м), 2,47 (3H, с), 3,05-3,14 (1H, м), 3,23-3,35 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,52 (1H, с), 7,68-7,73 (1H, м), 7,95 (1H, уш с), 8,05 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (ESI+): 535 [M+H]+
[0522]
[Таблица 78]
MS (ESI+): 499 [M+H]+
MS (ESI+): 533 [M+H]+
MS (ESI+): 545 [M+H]+
MS (ESI+): 520 [M+H]+
MS (ESI+): 412 [M+H]+
MS (ESI+): 382 [M+H]+
[0523]
[Таблица 79]
MS (ESI+): 450 [M+H]+
MS (ESI+): 432 [M+H]+
MS (ESI+): 491 (M+H]+
MS (ESI+): 491 [M+H]+
MS (ESI+): 505 [M+H]+
MS (ESI+): 491 [M+H]+
[0524]
[Таблица 80]
MS (ESI+): 493 [M+H]+
MS (ESI+): 477 [M+H]+
MS (ESI+): 490 [M+H]+
MS (ESI+): 518 [M+]+
MS (ESI+): 410 [M+H]+
MS (ESI+): 490 [M+H]+
MS (ESI+): 478 [M+H]+
[0525]
[Таблица 81]
MS (ESI+): 462 [M+H]+
MS (ESI+): 473 [M+H]+
MS (ESI+): 507 [M+H]+
MS (ESI+): 507 [M+H]+
MS (ESI+): 541 [M+H]+
MS (ESI+): 533 [M+H]+
MS (ESI+): 424 [M+H]+
[0526]
[Таблица 82]
MS (ESI+): 506 [M+H]+
MS (ESI+): 561 [M+H]+
MS (ESI+): 460 [M+H]+
MS (ESI+): 410 [M+H]+
MS (ESI+): 424 [M+H]+
MS (ESI+): 454 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
[0527]
[Таблица 83]
MS (ESI+): 454 [M+H]+
MS (ESI+): 458 [M+H]+
MS (ESI*): 496 [M+H]+
MS (ESI+): 492 [M+H]+
8,75 (1H, с).
MS (ESI+): 476 [M+H]+
MS (ESI+): 476 [M+H]+
MS (ESI+): 490 [M+H]+
[0528]
[Таблица 84]
MS (ESI+): 424 [M+H]+
MS (ESI+): 454 [M+H]+
MS (ESI+): 523 [M+H]+
MS (ESI+): 477 [M+H]+
MS (ESI+): 446 [M+H]+
MS (ESI+): 438 [M+H]+
[0529]
[Таблица 85]
MS (ESI+): 438 [M+H]+
MS (ESI+): 454 [M+H]+
MS (ESI+): 443 [M+H]+
MS (ESI+): 456 [M+H]+
MS (ESI+): 449 [M+H]+
[0530]
[Таблица 86]
MS (ESI+): 452 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
MS (ESI+): 516 [M+H]+
MS (ESI+): 464 [M+H]+
MS (ESI+): 466 [M+H]+
[0531]
[Таблица 87]
MS (ESI+): 516 [M+H]+
MS (ESI+): 508 [M+H]+
MS (ESI+): 458 [M+H]+
MS (ESI+): 466 [M+H]+
MS (ESI+): 480 [M+H]*
MS (ESI+): 478 [M+H]+
[0532]
[Таблица 88]
MS (ESI+): 494 [M+H]+
MS (ESI+): 494 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
MS (ESI+): 490 [M+H]+
MS (ESI+): 466 [M+H]+
[0533]
[Таблица 89]
MS (ESI+): 488 [M+H]+
2,21 (3H, с), 3,94 (3H, с), 5,74 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,54-6,61 (2H, м), 6,95 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=8,7, 2,2 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,38 (1H, с), 10,05 (1H, с).
MS (ESI+): 474 [M+H]+
MS (ESI+): 474 [M+H]+
MS (ESI+): 504 [M+H]+
MS (ESI+): 452 [M+H]+
H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц),
8,46 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (ESI+): 575 [M+H]+
[0534]
[Таблица 90]
MS (ESI+): 460 [M+H]+.
MS (ESI+): 475 [M+H]+
MS (ESI+): 530 [M+H]+
MS (ESI+): 483 [M+H]+
MS (ESI+): 484 [M+H]+
[0535]
[Таблица 91]
MS (ESI+): 440 [M+H]+
MS (ESI+): 458 [M+H]+
MS (ESI+): 476 [M+H]+
MS (ESI+): 483 [M+H]+
MS (ESI+): 459 [M+H]+
MS (ESI+): 459 [M+H]+
[0536]
[Таблица 92]
MS (ESI+): 484 [M+H]+
MS (ESI+): 501 [M+H]+
[0537]
Справочные примеры 52-1-52-14
Подходящее соединение общей формулы (3), полученное в реакциях, применяя подходящее соединение общей формулы (2), по любому из способов, аналогичных справочному примеру 50-1 и способу, описанному на стадии A-1 или аналогичными ему способами, непосредственно применяли в качестве исходного продукта для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 1-1 или примеру 2-1 и способу, описанному на стадии A-2 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 52-1-52-14, показанные ниже.
[0538]
[Таблица 93]
MS (ESI+): 494 [M+H]+
MS (FD+): 487 [M]+
MS (ESI+): 518 [M+H]+
MS (ESI+): 520 [M+H]+
MS (ESI+): 435 [M+H]+
MS (ESI+): 546 [M+H]+
MS (ESI+): 466 [M+H]+
[0539]
[Таблица 94]
MS (ESI+): 490 [M+H]+
MS (ESI+): 519 [M+H]+
MS (ESI+): 545 [M+H]+
MS (ESI+): 520 [M+H]+
MS (ESI+): 503 [M+H]+
[0540]
[Таблица 95]
MS (ESI+): 517 [M+H]+
[0541]
Пример 3-1
[0542]
[формула 98]
[0543]
Соединение, полученное в справочном примере 52-10, (32,7 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,60 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0°C, и 0,95 моль/л метилмагнийбромид в тетрагидрофуране (0,316 мл) затем добавляли к смеси по каплям. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и воду (5 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=99:1-90:10), получая заявленное в заголовке соединение (12,5 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 0,92 (6H, с), 1,61 (6H, с), 1,63 (6H, с), 2,54 (3H, с), 4,07 (1H, с), 6,55 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,14-8,15 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,94 (1H, уш с). MS (ESI+): 545 [M+H]+.
[0544]
Примеры 3-2-3-3
Подходящее соединение общей формулы (2b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 3-1 и способу, описанному на стадии H-1 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 3-2-3-3, показанные ниже.
[0545]
[Таблица 96]
MS (ESI+): 519 [M+H]+
MS (ESI+): 517 [M+H]+
[0546]
Пример 4-1
[0547]
[формула 99]
[0548]
Пример 1-41 (18,8 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,400 мл) в атмосфере аргона, и 1,01 моль/л диизобутилалюмогидрид в толуоле (0,199 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем оставляли стоять в течение 14 часов. Реакцию разбавляли тетрагидрофураном (0,400 мл) и воду (5 мл), (+)-тартрат калия натрия (100 мг) и этилацетат (5 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду (15 мл) и этилацетат (15 мл) добавляли к смеси, и смесь экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=99:1-90:10), получая заявленное в заголовке соединение (14,3 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, с), 1,57 (6H, с), 2,41 (3H, с), 3,57 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,93 (3H, с), 4,94 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,47 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,1 Гц). MS (ESI+): 440 [M+H]+.
[0549]
Примеры 4-2-4-5
Подходящее соединение общей формулы (2b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 4-1 и способу, описанному на стадии H-2 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 4-2-4-5, показанные ниже.
[0550]
[Таблица 97]
MS (ESI+): 476 [M+H]+
MS (ESI+): 478 [M+H]+
MS (ESI+): 438 [M+H]+
MS (ESI+): 492 [M+H]+
[0551]
Справочный пример 53-1
[0552]
[формула 100]
[0553]
Соединение, полученное в примере 1-41, (199 мг) суспендировали в метаноле (2,1 мл), и 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,640 мл) добавляли к суспензии. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и добавляли воду (2 мл), 1 моль/л хлористоводородную кислоту (1,28 мл) и воду (6 мл), с последующим сбором фильтрованием. Собранный продукт сушили при 70°C при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение (180,9 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 1,50 (6H, с), 1,58 (6H, с), 2,41 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,46 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,3 Гц), 13,21 (1H, с). MS (ESI+): 454 [M+H]+.
[0554]
Справочные примеры 53-2-53-3
Подходящее соединение общей формулы (2b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 53-1 и способу, описанному на стадии H-3 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 53-2-53-3, показанные ниже.
[0555]
[Таблица 98]
MS (ESI+): 506 [M+H]+
MS (ESI+): 524 [M+H]+
[0556]
Пример 5
Подходящее соединение общей формулы (2b) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 53-1 и способу, описанному на стадии H-3 или аналогичными ему способами, получая соединения примера 5, показанное ниже.
[0557]
[Таблица 99]
MS (ESI+): 492 [M+H]+
[0558]
Пример 6-1
[0559]
[формула 101]
[0560]
Соединение, полученное в справочном примере 53-1, (50,0 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,1 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0,0576 мл), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида (HATU) (62,9 мг) и хлорид аммония (8,8 мг) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов и оставляли стоять на 15,5 часов. После возобновления перемешивания, воду (10 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение 1 часа, с последующим сбором фильтрованием. Собранный продукт сушили при 50°C при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение (42,9 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 1,48 (6H, с), 1,58 (6H, с), 2,41 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,46 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,44 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 453 [M+H]+.
[0561]
Примеры 6-2-6-4
Подходящее соединение общей формулы (2f) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 6-1 и способу, описанному на стадии H-4 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 6-2-6-4, показанные ниже.
[0562]
[Таблица 100]
MS (ESI+): 491 [M+H]+
MS (ESI+): 505 [M+H]+
MS (ESI+): 523 [M+H]+
[0563]
Пример 7-1
[0564]
[формула 102]
[0565]
Соединение, полученное в примере 6-1, (33,9 мг) суспендировали в дихлорметане (0,750 мл) в атмосфере аргона, и добавляли к смеси пиридин (0,0302 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,0315 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов и 30 минут и оставляли стоять на 15 часов. Дихлорметан (0,750 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 1 часа и 30 минут. Пиридин (0,0302 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,0315 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и 30 минут и оставляли стоять на 17 часов. После перемешивания в течение дополнительных 3 часов, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и воду (10 мл) добавляли к смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (4 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=99:1-90:10), получая заявленное в заголовке соединение (14,4 мг).
1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 1,58 (6H, с), 1,70 (6H, с), 2,43 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,47 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,3 Гц). MS (ESI+): 435 [M+H]+.
[0566]
Пример 7-2
Подходящее соединение общей формулы (2e) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 7-1 и способу, описанному на стадии H-5 или аналогичными ему способами, получая соединение примера 7-2, показанное ниже.
[0567]
[Таблица 101]
MS (ESI+): 487 [M+H]+
[0568]
Пример 8-1
[0569]
[формула 103]
[0570]
Соединение, полученное в справочном примере 53-1, (26,0 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,3 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0,0146 мл), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида (HATU) (23,2 мг, 0,0688 ммоль) и метиламин (2,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,0573 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель в реакции отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (15,6 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,60 (6H, с), 1,73 (6H, с), 2,50 (3H, с), 2,60 (1H, с), 2,91 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,94 (3H, с), 7,01 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,91 (1H, дд, J=9,1, 2,1 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,1 Гц). MS (ESI+): 467 [M+H]+.
[0571]
Примеры 8-2-8-4
Подходящее соединение общей формулы (2f) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 8-1 и способу, описанному на стадии H-6 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 8-2-8-4, показанные ниже.
[0572]
[Таблица 102]
MS (ESI+): 484 [M+H]+
MS (ESI+): 577 [M+H]+
MS (ESI+): 519 [M+H]+
[0573]
Справочный пример 54-1
[0574]
[формула 104]
[0575]
К раствору соединения, полученного в примере 2-36, (26,9 мг) в хлористом метилене (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом/метанолом (10:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), получая заявленное в заголовке соединение (12,9 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,77 (6H, с), 2,62 (3H, с), 3,80 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,20 (2H, дд, J=9,2, 6,7 Гц), 4,49-4,57 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,2 Гц). MS (ESI+): 461 [M+H]+.
[0576]
Справочные примеры 54-2-54-3
Подходящее соединение общей формулы (2n) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 54-1 и способу, описанному на стадии I-1 или аналогичными ему способами, получая соединения справочных примеров 54-2-54-3, показанные ниже.
[0577]
[Таблица 103]
MS (ESI+): 423 [M+H]+
MS (ESI+): 475 [M+H]+
[0578]
Пример 9-1
[0579]
[формула 105]
[0580]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 54-1, (44,6 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0329 мл) в хлористом метилене (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,00750 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л водный раствор карбоната натрия и хлороформ/метанол (10:1) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 5 минут. Полученный в результате нерастворимый материал собирали фильтрованием, получая заявленное в заголовке соединение (28,8 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,61 (6H, с), 2,54 (3H, с), 3,08 (3H, с), 4,18-4,25 (4H, м), 4,62-4,69 (1H, м), 6,55 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,25 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,74 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 539 [M+H]+.
[0581]
Примеры 9-2-9-3
Подходящее соединение общей формулы (2m) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 9-1 и способу, описанному на стадии I-3 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 9-2-9-3, показанные ниже.
[0582]
[Таблица 104]
MS (ESI+): 501 [M+H]+
MS (ESI+): 553 [M+H]+
[0583]
Пример 10-1
[0584]
[формула 106]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 54-1, (37,4 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0329 мл) в хлористом метилене (0,8 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,00920 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом/метанолом (10:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (30,5 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,75 (3H, с), 1,79 (3H, с), 1,93 (3H, с), 2,61 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,81 (1H, с), 4,08-4,13 (1H, м), 4,28-4,33 (1H, м), 4,40-4,47 (2H, м), 4,67-4,70 (1H, м), 8,01 (2H, с), 8,85 (1H, с). MS (ESI+): 503 [M+H]+.
[0585]
Примеры 10-2-10-3
Подходящее соединение общей формулы (2m) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 10-1 и способу, описанному на стадии I-4 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 10-2-10-3, показанные ниже.
[0586]
[Таблица 105]
MS (ESI+): 465 [M+H]+
MS (ESI+): 517 [M+H]+
[0587]
Пример 11
[0588]
[формула 107]
[0589]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 54-1 (20,0 мг) в хлористом метилене (0,8 мл) добавляли изоцианатотриметилсилан (10,0 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Воду (1 мл) добавляли к реакционной смеси, и полученный в результате нерастворимый материал собирали фильтрованием, получая заявленное в заголовке соединение (16,3 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,62 (6H, с), 2,55 (3H, с), 4,04-4,05 (4H, м), 4,50-4,57 (1H, м), 6,08 (2H, с), 6,54 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,26 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,71 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 504 [M+H]+.
[0590]
Пример 12-1
[0591]
[формула 108]
[0592]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 54-1, (25,2 мг) в хлористом метилене (0,27 мл) и метаноле (0,27 мл) добавляли водный раствор формалина (37%, 0,00670 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (17,4 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакции, и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (15,3 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,78 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,87 (1H, с), 3,56-3,63 (4H, м), 4,25-4,32 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,75 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 475 [M+H]+.
[0593]
Пример 12-2
Подходящее соединение общей формулы (2m) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 12-1 и способу, описанному на стадии I-6 или аналогичными ему способами, получая соединение примера 12-2, показанное ниже.
[0594]
[Таблица 106]
MS (ESI+): 505 [M+H]+
[0595]
Пример 13
[0596]
[формула 109]
[0597]
К раствору соединения, полученного в примере 2-68, (138 мг) в ацетоне (4 мл) добавляли 3 моль/л хлористоводородную кислоту (2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали хлороформом/метанолом (10:1). Органический слой отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (126 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,74 (6H, с), 2,12-2,23 (2H, м), 2,28-2,41 (4H, м), 2,45 (1H, с), 2,52 (3H, с), 2,60-2,68 (2H, м), 3,83-3,91 (1H, м), 4,07 (3H, с), 7,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 464 [M+H]+.
[0598]
Справочный пример 55
[0599]
[формула 110]
[0600]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 35, (123 мг) в метаноле в тетрагидрофуране (1:1, 4,2 мл) добавляли тетрагидроборат натрия (15,9 мг, 0,420 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и ацетон добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (128 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,73-1,82 (1H, м), 1,91-1,98 (2H, м), 2,16-2,23 (3H, м), 2,87-2,92 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,09-4,19 (1H, м), 4,33 (1H, с), 6,96 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,68-7,71 (1H, м), 8,08-8,09 (1H, м). MS (ESI+): 335 [M+H]+.
[0601]
Пример 14
Подходящее соединение общей формулы (2r) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 55 и способу, описанному на стадии J-2 или аналогичными ему способами, получая смесь цис- и транс-изомеров соединения примера 14, показанного ниже.
[0602]
[Таблица 107]
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,24-2,14 (14H, м), 2,54 (3H, с), 2,66 (1H, с), 3,39-3,47 (1H, м), 3,62-3,69 (1H, м), 4,07 (3H, с), 7,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,1 Гц).
MS (ESI+): 466 [M+H]+
[0603]
Справочный пример 56
[0604]
[формула 111]
[0605]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 55, (78,7 мг), 4-нитробензойной кислоты (47,1 мг) и трифенилфосфина (92,5 мг) в тетрагидрофуране (1,2 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,0694 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере аргона. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Полученный в результате остаток растворяли в метаноле (2,4 мл). Карбонат калия (97,3 мг) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Этилацетат добавляли к реакции, и смесь фильтровали через целит. Растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (63,4 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (1H, с), 1,71-1,77 (1H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,09-2,15 (2H, м), 2,19-2,26 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,24-4,32 (1H, м), 4,54 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (CI+): 335 [M+H]+.
[0606]
Справочный пример 57
[0607]
[формула 112]
[0608]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 35, (72,0 мг) в тетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,98 моль/л в тетрагидрофуране, 0,331 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут в атмосфере аргона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (9,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,37 (3H, с), 1,61-1,69 (1H, м), 1,92-2,05 (3H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 3,27 (1H, с), 3,97 (3H, с), 4,17-4,25 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,4 Гц).
[0609]
Примеры 15-1-15-2
Подходящее соединение общей формулы (2r) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 57 и способу, описанному на стадии J-4 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 15-1-15-2, показанные ниже.
[0610]
[Таблица 108]
MS (ESI+): 480 [M+H]+
MS (ESI+): 480 [M+H]+
[0611]
Пример 16
[0612]
[формула 113]
[0613]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 52-6, (44,1 мг) в хлористом метилене (0,8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл) и анизол (0,0437 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов в атмосфере аргона. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (30,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,44 (6H, с), 1,69 (6H, с), 2,48 (3H, с), 3,61 (2H, с), 7,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 426 [M+H]+.
[0614]
Пример 17
[0615]
[формула 114]
[0616]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 52-5, (53,7 мг) в хлористом метилене (1,2 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (1,0 моль/л в гексане, 0,494 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор винной кислоты при охлаждении льдом, и смесь перемешивали и затем экстрагировали хлороформом:метанолом (10:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток пропускали через колоночную хроматографию с силикагелем (этилацетат). Продукт с примесями применяли в следующей стадии. К раствору части остатка (7,3 мг) в метаноле (0,2 мл) и хлористом метилене (0,4 мл) добавляли тетрагидроборат натрия (0,63 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали хлороформом:метанолом (10:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (3,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,49 (6H, с), 1,75 (6H, с), 2,57 (3H, с), 2,77 (1H, с), 3,02-3,07 (1H, м), 3,52 (2H, с), 3,61 (1H, с), 5,01 (2H, д, J=6,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,0 Гц). MS (ESI+): 440 [M+H]+.
[0617]
Пример 18-1
[0618]
[формула 115]
[0619]
К раствору соединения, полученного в примере 1-22, (44,7 мг) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и этаноле (0,3 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2,0 моль/л, 0,3 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Растворитель в реакции отгоняли при пониженном давлении, и 10% водный раствор лимонной кислоты добавляли к остатку при 0°C. Полученный в результате твердый остаток собирали фильтрованием, и твердый остаток промывали водой, получая заявленное в заголовке соединение (33,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,27-1,35 (4H, м), 1,51-1,61 (4H, м), 1,65 (6H, с), 2,42 (3H, с), 3,04 (1H, уш), 3,58 (1H, уш), 3,96 (3H, с), 4,31 (1H, уш), 7,29 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 509 [M+H]+.
[0620]
Пример 18-2
Подходящее соединение общей формулы (1f) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 18-1 и способу, описанному на стадии X-1 или аналогичными ему способами, получая соединение примера 18-2, показанное ниже.
[0621]
[Таблица 109]
MS (ESI+): 510 [M+H]+
[0622]
Пример 19
[0623]
[формула 116]
[0624]
Соединение, полученное в примере 18-1, (19,2 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,2 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0,00950 мл), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксид (HATU) (17,2 мг) и диметиламин (2,0 моль/л в тетрагидрофуране, 0,0283 мл) добавляли к смеси при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель в реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), получая заявленное в заголовке соединение (6,5 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,44-1,65 (9H, м), 1,73 (6H, с), 2,53 (3H, с), 2,83-3,02 (6H, м), 3,29 (1H, уш), 3,82 (1H, уш), 4,05 (3H, с), 4,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 8,27 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 536 [M+H]+.
[0625]
Пример 20-1
[0626]
[формула 117]
[0627]
Соединение, полученное в примере 1-22, (30,2 мг) растворяли в хлористом метилене (0,6 мл), и диизобутилалюмогидрид (1,0 моль/л в гексане, 0,282 мл) добавляли к раствору при 0°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Воду (0,5 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Этилацетат и безводным сульфатом натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит, и растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1), получая заявленное в заголовке соединение (21,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 1,47 (6H, с), 1,54-1,67 (8H, м), 2,31 (1H, т, J=6,4 Гц), 2,52 (3H, с), 3,28 (1H, уш), 3,79-3,83 (3H, м), 4,05 (3H, с), 4,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 495 [M+H]+.
[0628]
Пример 20-2
Подходящее соединение общей формулы (1f) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 20-1 и способу, описанному на стадии X-3 или аналогичными ему способами, получая соединение примера 20-2, показанное ниже.
[0629]
[Таблица 110]
MS (ESI+): 496 [M+H]+
[0630]
Справочный пример 58
[0631]
[формула 118]
[0632]
К раствору 1-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-2-она (7,12 г) в этилметилкетоне (60 мл) добавляли этил 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (5,07 г) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона и кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый материал затем отфильтровывали. После добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия к смеси, pH раствора доводили до 10, и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая заявленное в заголовке соединение (965 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,52 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,5 Гц). MS (ESI+): 318 [M+H]+.
[0633]
Справочный пример 59-1
[0634]
[формула 119]
[0635]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 58, (965 мг) в хлористом метилене (15 мл) добавляли по каплям хлорсерную кислоту (5 мл) при -10°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь добавляли по каплям к ледяной воде (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Часть (126 мг) остатка (1,22 г), полученного отгонкой растворителя из органического слоя при пониженном давлении, растворяли в хлористом метилене (1 мл), и раствор добавляли по каплям к смеси гидрохлорида цис-3-(аминометил)циклобутан-1-ола (62,7 мг) и водного раствора карбоната натрия (2,0 моль/л, 1,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и слой хлористого метилена затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (101 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,55 (2H, м), 1,77 (1H, д, J=6,1 Гц), 1,91-1,95 (1H, м), 2,35-2,42 (2H, м), 2,54 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,05 (3H, с), 4,10-4,16 (1H, м), 4,52 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,91 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,94 (1H, дд, J=9,0, 2,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,0 Гц). MS (ESI+): 481 [M+H]+.
[0636]
Справочные примеры 59-2-59-16
Подходящее соединение общей формулы (24) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 59-1 и способов, описанных на стадии U-3 и стадии U-4 или аналогичными им способами, получая соединения справочных примеров 59-2-59-16, показанные ниже.
[0637]
[Таблица 111]
MS (ESl+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 481 [M+H]+
MS (ESI+): 481 [M+H]+
MS (ESI+): 469 [M+H]+
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 481 [M+H]+
[0638]
[Таблица 112]
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 521 [M+H]+
MS (ESI+): 509 [M+H]+
MS (ESI+): 509 [M+H]+
MS (ESI+): 509 [M+H]+
[0639]
[Таблица 113]
MS (ESI+): 517 [M+H]+
MS (ESI+): 509 [M+H]+
MS (ESI-): 496 [M-H]-
[0640]
Пример 21-1
[0641]
[формула 120]
[0642]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 51-1, (43,0 мг) в тетрагидрофуране (0,4 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида (0,98 моль/л в тетрагидрофуране, 0,53 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь экстрагировали смешанным растворителем хлороформ:метанол (10:1). Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), получая заявленное в заголовке соединение (16,6 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,31 (1H, д, J=3,1 Гц), 1,51-1,62 (8H, м), 1,66 (6H, с), 2,14 (1H, с), 2,39 (3H, с), 3,29 (1H, уш), 3,83 (1H, уш), 4,05 (3H, с), 4,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,26 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,98 (1H, с). MS (ESI+): 480 [M+H]+.
[0643]
Примеры 21-2-21-20
Подходящее соединение общей формулы (26) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 21-1 и способу, описанному на стадии U-5 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 21-2-21-20, показанные ниже.
[0644]
[Таблица 114]
MS (ESI+): 466 [M+H]+
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 453 [M+H]+
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 455 [M+H]+
[0645]
[Таблица 115]
MS (ESI+): 453 [M+H]+
MS (ESI+): 467 [M+H]+
MS (ESI+): 453 [M+H]+
MS (ESI+): 507 [M+H]+
[0646]
[Таблица 116]
MS (ESI+): 495 [M+H]+
MS (ESI+): 495 [M+H]+
MS (ESI+): 503 [M+H]+
MS (ESI+): 495 [M+H]+
MS (ESI+): 480 [M+H]+
[0647]
[Таблица 117]
MS (ESI+): 474 [M+H]+
MS (ESI+): 476 [M+H]+
MS (ESI+): 484 [M+H]+
[0648]
Пример 22
[0649]
[формула 121]
[0650]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 51-1, (232 мг) в тетрагидрофуране (9,4 мл) добавляли по каплям тетраизопропилортотитанат (0,209 мл) при 0°C, и смесь постепенно позволяли нагреться от 0°C до комнатной температуры в атмосфере аргона и перемешивали в течение 20 минут. Этилмагнийбромид (1,0 моль/л в тетрагидрофуране, 2,82 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси в течение 2 часов при 0°C, и смесь постепенно нагревали от 0°C до комнатной температуры в атмосфере аргона и перемешивали в течение 16 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (26,5 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,04-1,07 (2H, м), 1,30-1,33 (3H, м), 1,53-1,66 (8H, м), 2,39 (3H, с), 2,92 (1H, уш), 3,29 (1H, уш), 3,83 (1H, уш), 4,05 (3H, с), 4,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,26 (1H, с), 7,55 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 478 [M+H]+.
[0651]
Пример 23
[0652]
[формула 122]
[0653]
К раствору соединения, полученного в справочном примере 59-13, (116 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,95 моль/л в тетрагидрофуране, 2,4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в органическом слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), получая заявленное в заголовке соединение (48,4 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,68 (2H, дд, J=6,9, 5,7 Гц), 0,88 (2H, дд, J=6,9, 5,7 Гц), 1,23 (6H, с), 1,74 (6H, с), 2,51 (1H, с), 2,52 (3H, с), 2,70 (1H, с), 4,03 (3H, с), 5,42 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 481 [M+H]+.
[0654]
Справочный пример 60
[0655]
[формула 123]
[0656]
Соединение, полученное в справочном примере 6-19, (80,0 мг) и карбонат калия (35,7 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) в атмосфере аргона, и добавляли к смеси йодметан (0,0186 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Воду (10 мл) добавляли к смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане (4 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=84:16-0:100), получая заявленное в заголовке соединение (80,3 мг).
1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 1,34-1,47 (3H, м), 1,50-1,63 (2H, м), 1,66-1,75 (2H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,77 (3H, с), 3,48-3,57 (1H, м), 3,75-3,84 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,79-7,83 (1H, м), 8,29 (1H, д, J=1,8 Гц). MS (ESI+): 416 [M+H]+.
[0657]
Пример 24
Подходящее соединение общей формулы (1m) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных справочному примеру 60 и способу, описанному на стадии Z-1 или аналогичными ему способами, получая соединение примера 24, показанное ниже.
[0658]
[Таблица 118]
MS (ESI+): 494 [M+H]+
[0659]
Пример 25
[0660]
[формула 124]
[0661]
Соединение, полученное в справочном примере 29, (41,2 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (0,6 мл) и соединение, полученное в справочном примере 50-2, (57,5 мг), хлорид (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил)аминобифенил палладия (10,7 мг) и водный раствор карбоната натрия (2,0 моль/л, 0,19 мл) добавляли к смеси. Смесь нагревали при перемешивании при 90°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Этилацетат добавляли к реакционной смеси, и смесь фильтровали через целит и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=20:1), с последующей обращено-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:вода=4:1), получая заявленное в заголовке соединение (5,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,29 (1H, с), 1,56-1,66 (8H, м), 2,09 (3H, с), 2,39 (3H, с), 3,26-3,32 (1H, с), 3,83 (1H, с), 4,06 (3H, с), 4,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,09 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,26 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц). MS (ESI+): 462 [M+H]+.
[0662]
Пример 26
[0663]
[формула 125]
[0664]
Соединение, полученное в справочном примере 52-13, (20,0 мг) суспендировали в этаноле (0,2 мл) и воде (0,2 мл), и насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,2 мл) и порошковое железо (11,1 мг) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при 50°C в течение 10 минут. Тетрагидрофуран (0,2 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь перемешивали снова при 50°C в течение 1 часа, и затем разбавляли тетрагидрофураном (2 мл) при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывали через фильтровальную бумагу, и промывали тетрагидрофураном. Воду добавляли к фильтрату и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, удаляя нерастворимый остаток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в дихлорметане и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=99:1-90:10), получая заявленное в заголовке соединение (5,9 мг).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,56 (6H, с), 2,29 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,50 (2H, с), 5,12 (2H, с), 6,38 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,44 (1H, с), 6,80 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц). MS (ESI+): 473 [M+H]+.
[0665]
Пример 27-1
[0666]
[формула 126]
[0667]
Соединение, полученное в примере 1-38, (100,0 мг) суспендировали в этилацетате (1,5 мл), и 1 моль/л хлороводород в этилацетате (0,30 мл) добавляли к суспензии. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут, реакцию собирали фильтрованием, и собранную реакцию промывали этилацетатом (1 мл). Полученный в результате продукт сушили при 50°C при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение (90,4 мг).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,24 (6H, с), 1,59 (6H, с), 2,45 (3H, с), 3,57 (2H, с), 4,02 (3H, с), 7,46 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,8, 2,3 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,3 Гц).
[0668]
Примеры 27-2-27-10
Подходящее соединение общей формулы (1) применяли для проведения реакций по любому из способов, аналогичных примеру 27-1 и способу, описанному на стадии AK-1 или аналогичными ему способами, получая соединения примеров 27-2-27-10, показанные ниже.
[0669]
[Таблица 119]
[0670]
[Таблица 120]
Справочный пример 61
[0671]
[формула 127]
К раствору этил 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (2,62 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5 моль/л в тетрагидрофуране, 100 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 4,5 часов в атмосфере аргона. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель в экстрагированном слое отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая заявленное в заголовке соединение (1,24 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,40-0,46 (2H, м), 0,50-0,67 (6H, м), 1,22-1,29 (2H, м), 2,80 (1H, с), 5,07 (1H, с), 5,78 (1H, с). MS (ESI+): 212 [M+H]+.
[0672]
Тестовый пример 1
Оценка ингибирующей активности против риновирусной инфекции человека и репликации (количественной ПЦР в реальном времени)
Отвешивали необходимое количество испытуемого соединения и растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), получая стоковый раствора 10 ммоль/л. Затем стоковый раствор разбавляли средой для вирусной инфекции (минимальная необходимая среда (MEM) с добавлением 2% фетальной бычьей сыворотки, 5% бульона триптозофосфата и 30 ммоль/л MgCl2) для получения 100 нмоль/л и 1000 нмоль/л растворов испытуемых соединений. MRC-5 (фибробласты легких плода человека: ATCC) суспендировали при плотности 30000 клеток/мл в среде для культивирования клеток (MEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки), и 625 мкл суспензии на лунку высевали в 24-луночную плашку для культур клеток и культивировали при 37°C в 5% CO2. Через 72 часа было подтверждено, что плашка стала конфлюэнтной на 80%. Плашку один раз промывали 625 мкл фосфатно-солевого буфера (без Ca / Mg; PBS-), и 625 мкл раствора тестируемого соединения, приготовленного непосредственно перед применением, немедленно добавляли в плашку. Через 30 минут среду удаляли с последующим добавлением 187,5 мкл раствора тестируемого соединения, который был приготовлен так, чтобы клетки были инфицированы HRV14 (ATCC) при множественности инфицирования (MOI)=0,2. Затем клетки культивировали при 35°C в 5% CO2. Еще через 2 часа добавляли 625 мкл раствора тестируемого соединения, приготовленного непосредственно перед применением, и клетки культивировали при 35°C в 5% CO2. Через 48 часов клетки промывали 625 мкл PBS один раз, и общую РНК экстрагировали из клеток, применяя набор RNeasy® plus (Qiagen) в соответствии с инструкциями производителя. Затем кДНК синтезировали, применяя набор для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Thermo Fisher Scientific). Наконец, количественную ПЦР в реальном времени проводили в ПЦР системе реального времени 7500 Fast (Life technologies) для измерения рРНК HRV14 и 18s. Протокол измерения состоял из начальной фазы денатурации при 95°C в течение 20 секунд, с последующими 40 циклами стадии денатурации при 95°C в течение 3 секунд и стадией отжига/элонгации при 60°C в течение 30 секунд. В качестве праймеров применяли прямой праймер HRV14, указанный в SEQ ID NO: 1, и обратный праймер HRV14, указанный в SEQ ID NO: 2, и зонд, указанный в SEQ ID NO: 3.
18s рРНК измеряли, применяя эукариотический 18S рРНК эндогенный контроль (Applied Biosystems). Согласно уравнению 1, 18s рибосомальную РНК применяли в качестве внутреннего стандарта для нормализации вирусной нагрузки HRV14:
Уравнение 1
Вирусная нагрузка HRV14=
Количество HRV14 в инфицированных вирусом клетках/количество 18s рРНК в инфицированных вирусом клетках
Ингибирующую активность тестируемых соединений рассчитывали как процент ингибирования (%) в соответствии с уравнением 2:
Уравнение 2
Процент ингибирования (%)=[вирусная нагрузка ВСР в инфицированных вирусом клетках в отсутствие тестируемого соединения-вирусная нагрузка ВСР в инфицированных вирусом клетках в присутствии тестируемого соединения]/[вирусная нагрузка ВСР в инфицированных вирусом клетках в отсутствие тестируемого соединения]X100
[0673]
Результаты применения растворов тестируемого соединения 100 нмоль/л представлены в таблицах ниже в соответствии с примерами. В таблицах процент ингибирования выражали следующим образом: процент ингибирования>80%: +++, 80%≥процент ингибирования>50%: ++, и 50%≥процент ингибирования: +.
[0674]
[Таблица 121]
[0675]
[Таблица 122]
[0676]
[Таблица 123]
[0677]
[Таблица 124]
[0678]
[Таблица 125]
[Промышленная применимость]
[0679]
Соединения настоящего изобретения являются пригодными для терапевтического или профилактического агента против пикорнавирусных инфекций, в частности риновирусных инфекций.
[Свободный текст списка последовательностей]
[0680]
Список последовательностей 1
SEQ ID NO: 1 представляет собой последовательность прямого праймера, который узнает последовательность ДНК, комплементарную РНК HRV14.
Список последовательностей 2
SEQ ID NO: 2 представляет собой последовательность обратного праймера, который узнает последовательность ДНК, комплементарную РНК HRV14
Список последовательностей 3
SEQ ID NO: 3 представляет собой последовательность зонда, содержащего последовательность с флуоресцентным красителем FAM на 5'-конце.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> Бициклическое гетероароматическое кольцевое производное
<130> 201803
<160> 3
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 14
<212> ДНК
<213> синтезированная последовательность
<220>
<223> прямой праймер
<400> 1
CTAGCCTGCG TGGC 14
<210> 2
<211> 21
<212> ДНК
<213> синтезированная
<220>
<223> обратный праймер
<400> 2
GAAACACGGA CACCCAAAGT A 21
<210> 3
<211> 22
<212> ДНК
<213> синтезированная
<220>
<223> зонд
<400> 3
TCCTCCGGCC CCTGAATGCG GC 22
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И СОДЕРЖАЩЕЕ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2016 |
|
RU2760373C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ИЗОКСАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА МУТАНТНОЙ ИЗОЦИТРАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ 1 | 2015 |
|
RU2692782C2 |
| ПИРИМИДИЛИНДОЛИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2464269C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2 | 2016 |
|
RU2729187C1 |
| НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОАЗЕПИНА И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2642783C2 |
| ДИСПИРОПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2012 |
|
RU2612534C2 |
| ЦИКЛОАЛКАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2013 |
|
RU2635354C2 |
| НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО СОЕДИНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2020 |
|
RU2801811C1 |
| НОВОЕ ИМИДАЗООКСАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2012 |
|
RU2578608C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА | 2009 |
|
RU2476431C2 |
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), где значения X, Q1, Q2, L, R1, R2, R4 и G определены в формуле изобретения, или его фармакологически приемлемой соли, гидрату или гидрату соли. Также предложены лекарственное средство и противовирусный агент против риновируса, содержащие указанное соединение. Изобретение позволяет обеспечить соединение, обладающее противовирусной активностью против вируса, принадлежащего к роду пикорнавирусов, в частности риновируса. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 125 табл., 271 пр.
1. Соединение, представленное общей формулой (1):
[формула 1]
где
X представляет собой N или CH;
Q1 представляет собой N или CH;
Q2 представляет собой N или CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2C(R8)2- или -SO2NR8-;
R1 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, имеющей 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, соединенных с атомом кислорода, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11; C3-C6 циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, гидрокси группы и цианогруппы; или C2-C6 алкенильную группу, где алкенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкокси группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, C3-C10 циклоалкокси группы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, имеющей 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, соединенных с атомом кислорода, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой H или атом галогена;
R4 представляет собой H, атом галогена, C1-C6 алкокси группу, дейтерированную C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкокси группу, гидроксиC1-C6 алкильную группу, гидрокси группу, цианогруппу или NR10R11;
когда Q2 представляет собой CR3, R3 и R4 можно объединять вместе, получая кольцо;
G представляет собой -R5-R6-R7; гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, где W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкильную группу, где C5-C8 бициклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкильную группу, где C1-C6 алкильная группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 атома азота, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R5 представляет собой гидроксиC1-C6 алкиленовую группу, где гидроксиC1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкильной группы, дейтерированной C1-C6 алкильной группы, галогенC1-C6 алкильной группы и гидроксиC1-C6 алкильной группы, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкиленовую группу, где C3-C6 циклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C5-C8 бициклоалкиленовую группу, где C5-C8 бициклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, где 3-10-членная гетероциклоалкиленовая группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C3-C10 циклоалкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12, -C(O)N(R13)2 и оксо группы, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкиленовую группу, где C1-C6 алкиленовая группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; или фениленовую группу, где фениленовая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R6 представляет собой связь или C3-C6 циклоалкиленовую группу;
R7 представляет собой H или гидрокси группу;
каждый R8 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R9 представляет собой H, гидрокси группу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси группу или C3-C6 циклоалкокси группу;
R10 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R11 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R12 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу; и
каждый R13 независимо представляет собой H, C1-C6 алкильную группу, или гидроксиC1-C6 алкильную группу,
или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли.
2. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1), Q1 представляет собой CH, Q2 представляет собой CR,3, и R3 представляет собой H.
3. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1), X представляет собой N.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1), R2 представляет собой метильную группу.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1),
X представляет собой N;
Q1 представляет собой CH;
Q2 представляет собой CR3;
L представляет собой -SO2-;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, имеющей 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, соединенных с атомом кислорода, -C(O)R9 и -C(O)NR10R11;
R2 представляет собой метильную группу;
R3 представляет собой H;
R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу или галогенC1-C6 алкильную группу; и
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена.
6. Соединение по п. 5 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1), R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу.
7. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармакологически приемлемую соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1),
X представляет собой N;
Q1 представляет собой CH;
Q2 представляет собой CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2NR8- или -SO2C(R8)2-;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидрокси группами или C1-C6 алкокси группами;
R2 представляет собой метильную группу;
R3 представляет собой H;
R4 представляет собой C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу или галогенC1-C6 алкокси группу; и
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы и -SO2R12, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо выбран из группы, состоящей из H, гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и -C(O)N(R13)2, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; C1-C6 алкильную группу, где C1-C6 алкильная группа необязательно замещена W5 и W6, где каждый W5 и W6 независимо выбран из группы, состоящей из H, цианогруппы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы и -C(O)N(R13)2, и W5 и W6 можно объединять вместе, получая кольцо; или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 атома азота, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы.
8. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1),
X представляет собой CH;
Q1 представляет собой N или CH;
Q2 представляет собой N или CR3;
L представляет собой -SO2-, -SO2NR8- или -SO2C(R8)2-;
R1 представляет собой H; C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы и 3-10-членной гетероциклоалкокси группы, имеющей 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, соединенных с атомом кислорода; C3-C6 циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкокси группы и гидрокси группы; или C2-C6 алкенильную группу;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой H или атом галогена;
R4 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкокси группу, C1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкильную группу, галогенC1-C6 алкокси группу, цианогруппу или NR10R11;
G представляет собой гидроксиC1-C6 алкильную группу, где гидроксиC1-C6 алкильная группа необязательно замещена W1 и W2, где каждый W1 и W2 независимо представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, и W1 и W2 можно объединять вместе, получая кольцо, и кольцо, образованное W1 и W2, необязательно замещено одним или более атомами галогена; C3-C6 циклоалкильную группу, где C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена W3 и W4, где каждый W3 и W4 независимо представляет собой водород, гидрокси группу, или C1-C6 алкокси группу, и W3 и W4 можно объединять вместе, получая кольцо; 3-10-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О; фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы; или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 атома азота, где гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидроксиC1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы, карбоксильной группы, гидрокси группы, галогенC1-C6 алкильной группы, цианогруппы, C3-C10 циклоалкильной группы, 3-10-членной моноциклической, бициклической или трициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, -NR10R11, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, -SO2R12 и C1-C6 алкокси группы;
R8 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
R10 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу; и
R11 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу.
9. Соединение по п. 8 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где в общей формуле (1), Q1 представляет собой CH, и Q2 представляет собой N.
10. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, гидрат или гидрат соли, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблицах 1-11.
[Таблица 1]
[Таблица 2]
[Таблица 3]
[Таблица 4]
[Таблица 5]
[Таблица 6]
[Таблица 7]
[Таблица 8]
[Таблица 9]
[Таблица 10]
[Таблица 11]
11. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемую соль, гидрат или гидрат соли в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство предназначено для лечения или предотвращения вирусной инфекции, вызванной риновирусом.
12. Противовирусный агент против риновируса, содержащий соединение по любому из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемую соль, гидрат или гидрат соли в качестве активного ингредиента.
| US 5453433 A1, 26.09.1995 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-3-АРИЛАМИНО-6-АРИЛПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ | 2007 |
|
RU2456288C2 |
| 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛИЛФЕНОКСИАЛКИЛИЗОКСАЗОЛЫ И КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ПИКОРНОВИРУСОВ | 1993 |
|
RU2114112C1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| WO 1993017027 A1, 02.09.1993 | |||
| WO 2005023819 A1, 17.03.2005 | |||
| WO 2000057878 A1, 05.10.2000 | |||
| WO 2010012345 A1, 04.02.2010 | |||
| WO 2011121317 A1, 06.10.2011 | |||
| WO 2009040552 A2, 02.04.2009. | |||
