ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА (5Z)-2-АМИНО-5-(1-БРОМ-2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-4-ОКСО-1Н-4,5-ДИГИДРОФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D307/73 A61K31/341 A61P31/06 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к производным 2-аминофурана, а именно к новым биологически активным веществам - этиловому эфиру (5Z)-2-амино-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного туберкулостатического препарата.

Известны само заявляемое соединение, а также структурные аналоги, получаемые взаимодействием этиловых эфиров 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с бромом [Дмитриев М.В., Иванов Д.В., Игидов Н.М., Махмудов P.P., Новикова В.В., Чернов И.И. Синтез и биологическая активность моно- и дибромпроизводных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот // Журнал общей Химии - 2018, - Т. 88, вып. 7. - С. 1105-1109; Этиловый эфир (5Z)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, проявляющий противогрибковую активность // Патент России №2654207 С1. 2018. / Иванов Д.В., Махмудов P.P., Игидов Н.М., Новикова В.В.].

В качестве эталона сравнения нами был взят лекарственный препарат пиразинамид [Y. Zhang, W. W. Yew. Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis / Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания». Т 2, №1 2011 г. С. 7-19]

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных 2-аминофуранов веществ, обладающих туберкулостатическим действием.

Заявляемое вещество (I) получали взаимодействием этилового эфира (5Z)-2-амино-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты (II) с избытком брома в хлороформе [Дмитриев М.В., Иванов Д.В., Игидов Н.М., Махмудов P.P., Новикова В.В., Чернов И.Н. Синтез и биологическая активность моно- и дибромпроизводных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот // Журнал общей Химии - 2018. - Т. 88, вып. 7. - С. 1105-1109] по схеме:

Противотуберкулезная активность соединения (I).

Оценка туберкулостатической активности исследуемого вещества проводилась методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Resazurin Microliter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J.-C. Palomino, A. Martin, M, Camacho [et al. 1 // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. V. 46, №8. - P. 2720-2722.].

В качестве тест-микроорганизма использовали штамм М. tuberculosis H37Rv АТСС 25618, полученного в ФБУН ГНЦ ПМБ «Государственная коллекция патогенных микроорганизмов и клеточных культур».

В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемого соединения в питательной жидкой среде Мидлбрук. 7Н, содержащую обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества.

Из 14-ти суточной культуры М. tuberculosis H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.

В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 800,0 мкг/мл, минимальная - 1,56 мкг/мл.

Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 9 суток. После чего в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа, при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина. и, следовательно, рост бактерий. МИК - минимальная ингибирующая концентрация химических веществ, при которой не происходило изменение цвета.

Анализ полученных данных показал, что соединение I обладает туберкулостатическим действием в отношении исследуемой культуры в концентрации 25,0 мкг/мл, что сопоставимо с препаратом сравнения.

Результаты испытаний представлены в таблице 1.

Заявленное соединение этиловый эфир (5Z)-2-амино-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты (I), обладающее активностью, может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противотуберкулезными свойствами.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Дмитриев М.В., Иванов Д.В., Игидов Н.М., Махмудов P.P., Новикова В.В., Чернов И.Н. Синтез и биологическая активность моно- и дибромпроизводных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-3-к.арбоновы.х кислот // Журнал общей Химии - 2018. - Т. 88, вып. 7. - С. 1105-1109.

2. Этиловый эфир (5Z)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксозтидиден]-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, проявляющий противогрибковую активность // Патент России №2654207 С1. 2018. / Иванов Д.В., Махмудов P.P., Игидов Н.М., Новикова В.В.

3. Y, Zhang, W. W. Yew, Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis / Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания». Т 2, №1 2011 г. С. 7-19.

4. Resazurin Microliter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J.-C. Palomino, A. Martin, M, Camacho [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. V. 46, №8. - P. 2720-2722.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению этилового эфира (5Z)-2-амино-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты формулы:

Технический результат: применение этилового эфира (5Z)-2-амино-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты в качестве лекарственного средства, обладающего туберкулостатической активностью. 1 табл.

Применение этилового эфира (5Z)-2-амино-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты в качестве лекарственного средства, обладающего туберкулостатической активностью