2-Метоксикарбонилбромметилен-5-п-толил-2,3-дигидрофуран-3-он, проявляющий антимикробную активность Советский патент 1991 года по МПК C07D307/58 A61K31/341 A61P31/02 

Пример 2-Метоксикар6огошбромметилен-5-п-толил-2,3-дирндрофуран-З он (1).

К раствору 0,94 г (0,005 г/м) 5п-толил-2,3-дигидрофураи-2,3-днона в 100 мл хлороформа при температуре 60С добавляют при перемешивании в течение 1 мин раствор 2,06 г . (0,005 г/м) метоксикарбонилбромметилёнтрифенид сфорана в 100 ш хлороформа Полученную реакционную маЬсу охлаждают до комнатной температуры вь|дёрживают в течение 1 ч, ээтем хлороформ испаряют и остаток перекри сталлизовывают из этилового сшфта. Получают 1,3 г (81,2%) кристаллического продукта с т.пло 117-118 С.

Найдено, %: С 52,19j Н Вг 24,68

Вычислено, % S С 52,04; Н 3,43 Вг 25,73.

Соединение I представляет собой жёлто-оранжевое кристаллическое веще СТ8Оj раство римое в спирте, хлороформе, ацетоне и не растворимое в воде и гексане-, , ;, ,, ; - .;. „ ; ; Строение полученног-о Соединения i доказано данными элементного анали1за, ИК- и ПМР-спектроскойий, В ИК-спектре 2-метокси1сарбонилjбромметш1ен-5-п-толил 2,3-дагвДрофур-аН- -ояа (1) присутствует полоса поглощения при 1741 см, обусловленная валвн-1 щ 1Ми к олебаниями карбонила сложно-эфирйсй группы, полоса при 1710 , обусловленная валентными колебаниями карбонила фуран- З-онового цикла и полоса при 3135 см, сортветствующая колебан1 ям си-группы.

В спектр. ГОЯ сое динейия- I, снятом в раствсчр четыреххяористого углерода, присутствует синглет трех пртонов меткпьнлй группы при 2,43 м.д. сингле т . протонов метоксикарбонильной ГР5ТО1Ы при 3,88 м.д., синглет протона СН-группы при 6,08 м ,д. а также ультиплет четырех протонов фенильного радикала с центром около 7,43 м.д.

Исследование биологической активности соединения I,

Для определения бактериостатиЧеской активности соединение I растворяли в этиловом спирте 1:100 и разв(щили мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1:500. Бактериостатическую активность изучали методом последовательного разведения полученного раствора в ШБ по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка (грамположительные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательны бактерии). При этом использовали смыв суточной культуры, выращенной , на мясопёптонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходные разведения с концентрацией 500 WIH. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную Смесь разводили стерильньм ШБ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 млн. aIкpoбныx тел в 1 МП и было рабочим раствором. Последний в количестве 0,1 мл вмо4 сили в 2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бакте1да-, альная нагрузка на 1 мл жткости сос тавляла 250000 микробных тел. Результаты опытов учитывали после 18-20 ч ввде1Я1ски контрольных и опытных пробирок в термостате при 36-37-Сi Регистрировали наличие роста бактериальных культур или отсутствие iero за счет бактериостатического действия препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибируноогю концентрацию (ШК) препарата (в мкг/мп), котсфая задерживает рост бактериальных культур.

Острую токсичность исследовали при внутрибрюоинном введении яа белых мышах обоего пола массой 16-22 г по Першину Г.Н.

Результаты исспедова1щй представлены в таблице.

Результаты исследований соединения I на антимикробную активность

Соединение

Соеди нение I Сулема

Таким образом, соедияени1в I проявляет антимикробную АКТИВНОСТЬ, превосходящую сулему в 8 и соответст110Q866

№нима}1ьная ингаби рукицая концентрация, мкг/мл, эталонные штаммы

Золотистый |1&«шечная стафилококкI палочка

«Z 1000

125 17(12,) 1000

венНо 0 16 раз, и имеет в 5 раз меньшую токсичность.

2-Метчэксикарбонипбромметилен-5п-толиЛ-2,3-дигидрофуран-З-он формулы У С С00СН : Вг проявляющий aнти вfкpoбнyю активность, Иэобре ение относится к новьы хи1ЧИЧ9СКЙМ .соединениям,, а именно к 2. метоксикарбонипбромметилен-5-юг-толия 2,3-дигидрофуран-Зг-ону, проявляющему антимикробную активность Указанное свойство даёт возможность лредпсяатать использование этого соединения в медицине. Известны 5-арш1-4-бром-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы, прюявляющие антимикробную активность. Недостатком этих соединений является их высокая ги11 оскопичность и склонность к гидролизу, приводящая к тому, что они легко разлагаются при хранении в результате соприкоснове ния с влагой воздуха. Это ограничива ет возможность использования зтих . соединений в качестве лекарственшлх препаратов, В медицине в качестве препарата проявляняцего антимикробную актив