ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61K31/4545 A61K31/5377 A61P11/14 A61P29/00 

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Китая CN 201811642319.9, поданной 29 декабря 2018 года, заявке на патент Китая CN 201910440214.3, поданной 24 мая 2019 года, и заявке на патент Китая CN 201911016158.7, поданной 24 октября 2019 года, которые включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, промежуточному соединению и способу его получения и применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецепторы АТФ классифицируются на два основных семейства: P2Y-пуринорецепторы и Р2Х-пуринорецепторы в соответствии с молекулярной структурой, механизмом трансдукции и фармакологическими свойствами. Р2Х-пуринорецепторы представляют собой семейство АТФ-зависимых катионных каналов, и было клонировано несколько подтипов, включая шесть гомомерных рецепторов (Р2Х1, Р2Х2, Р2Х3, Р2Х4, Р2Х5 и Р2Х7) и три гетеромерных рецептора (Р2Х2/3, Р2Х4/6 и Р2Х1/5). Было обнаружено, что рецептор Р2Х3 экспрессируется, в частности, в первичных афферентных нервных волокнах "полых внутренних органов", таких как нижние мочевыводящие пути и дыхательные пути.

Кашель является основным симптомом респираторных заболеваний и наблюдается у 70-80% пациентов в амбулаторных отделениях респираторного отделения. С ростом распространенности ХОБЛ, ОПЗ и т.д. также растет спрос на лечение кашля, поскольку он является основным проявлением большинства заболеваний дыхательных путей. Кашель, как защитный нервный рефлекс организма, полезен для удаления дыхательных выделений и вредных факторов. Однако частый и сильный кашель серьезно повлияет на работу, жизнь и социальную активность пациентов.

Разработано мало антагонистов Р2Х3, специфически нацеленных на кашель, и одним из проектов, который быстро развивается в настоящее время, является проект Roche AF-219, который в недавно завершенном клиническом исследовании фазы II демонстрирует относительно хорошую эффективность при рефрактерном кашле, но создает серьезную дисгевзию.

В настоящее время на рынке нет лекарств, которые могли бы лечить различные состояния, включая хронический кашель, ингибируя Р2Х3. Следовательно, разработка новых соединений, способных ингибировать активность Р2Х3, имеет большое значение для лечения заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение направлено на решение технической задачи, заключающейся в нехватке антагониста Р2Х3 в известном уровне техники и, таким образом, обеспечивает гетероциклическое соединение, промежуточное соединение и способ его получения и применение. Гетероциклическое соединение, описанное в настоящем документе, обладает высокой антагонистической активностью в отношении Р2Х3, хорошей селективностью, низкой токсичностью, хорошей метаболической стабильностью и небольшим влиянием на вкус.

Настоящее изобретение решает вышеупомянутую задачу следующими техническими вариантами реализации изобретения.

Согласно настоящему изобретению предложено гетероциклическое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,

где представляет собой

представляет собой

m представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R³ представляет собой Н, галоген, С₁-С₆ галогеналкил или С₁-С₆ алкил; когда m не равен 1, R³ независимо является одинаковым или различным;

W представляет собой одинарную связь;

представляет собой фенил;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R¹ независимо представляет собой Н, галоген, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил; где указанный замещенный С₁-С₆ алкил замещен одним-тремя галогенами; и когда n не равно 1, R¹ независимо одинаков или различен;

Q представляет собой -NH-C(=O)-R^1-1, -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный С₃-С₄ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₆ гетероциклоалкил, или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; где указанный С₃-С₆ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О и N; указанный 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N; указанные замещенный С₃-С₄ циклоалкил, замещенный С₃-С₆ гетероциклоалкил, или замещенный 5-6-членный гетероарил замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН и -CN;

где R^1-1, R^1-9, R^1-10, R^1-14, R^1-15, и R^1-16 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный С₂-С₃ алкенил, незамещенный или замещенный С₃-С₆ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₄-С₆ гетероциклоалкил, или незамещенный или замещенный фенил; где указанный С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом, выбранный из О; и указанные С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₄-С₆ гетероциклоалкил, фенил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующих: галогена, -СООН, -СООСН₃, -NH₂ и =O;

R² независимо представляет собой

где R^2-1 и R^2-2 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный С₁-С₆ алкил;

X и Y каждый независимо представляет собой метилен, -О-, -N(R^2-3)- или

R^2-3 и R^2-4 каждый независимо представляет собой Н или незамещенный С₁-С₆ алкил-О-.

В настоящем изобретении некоторые заместители в гетероциклическом соединении формулы I могут иметь определения ниже, а заместители, которые не упомянуты, имеют определения, описанные в любом из вышеприведенных вариантов реализации изобретения.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкенил; где 5-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и 5-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил или 5-6-членный гетероарил; где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, 5-6-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S;

Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷, Z⁸ и Z⁹ независимо представляют собой кольцевой атом; и когда представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероциклоалкенил или 5-членный гетероарил, Z⁶ или Z⁹ представляет собой одинарную связь;

m представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, С₁-С₆ галогеналкил, -CN или С₁-С₆ алкил; когда m не равен 1, R³ независимо является одинаковым или различным; или когда присутствуют два смежных R³, они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ циклоалкенил, С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкенил, фенил или 5-6-членный гетероарил; где С₃-C₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, С₃-C₉ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N;

W представляет собой одинарную связь или -C(=O)-NH-;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или С₃-С₉ гетероциклоалкил; где 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R¹ независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-; где замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -C(=O)NH₂, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О); когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными; и когда n не равно 1, R¹ независимо одинаков или различен;

Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С (=O)-R^1-2, -О-С (=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=O)-N(R^1-5R^1-6), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил; где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, С₃-С₉ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома выбранный из одного или более из О, S и N; и замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -C(=O)NH₂, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), -N(R^1-21R^1-22), -С(=O)-N(R^1-23R^1-24), -S(=O)₂-N(R^1-25R^1-26), -С(=O)-O-R^1-27 и С₁-С₆ алкилом, С₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкилом, который является незамещенным или замещенным одним или более R^a; где при наличии множества R^a они являются одинаковыми или различными, и каждый R^a представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными;

R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27, каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкинил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил; где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, С₃-С₉ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, замещенный фенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -СООСН₃, -NH₂, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкила, который незамещен или замещен одним или более R^d, где, когда множество R^d присутствуют, они являются одинаковыми или различными, и R^d независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂, и когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными; или

R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связаны, образуют незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил; где С₃-С₉ гетероциклоалкил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, С₃-С₉ гетероциклоалкенил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, 5-10-членный гетероарил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, и замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О-, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и С₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или более R^b, где, когда присутствует множество R^b, они являются одинаковыми или различными, и каждый R^b представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

R² представляет собой или -C(=O)N(R^2-5R^2-6);

R^2-1 и R^2-2 каждый независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О); где замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

X и Y каждый независимо представляет собой одну связь, метилен, -О-, -N(R^2-3)- или

R^2-3, R^2-4, R^2-5 и R^2-6 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₈ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₈ циклоалкил-О-, или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-; где замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил-О- или замещенный С₁-С₆ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными.

В гетероциклическом соединении формулы I или его стерео изо мере, геометрическом изомере, таутомере, оксиде азота, гидрате, сольвате, метаболите, сложном эфире, фармацевтически приемлемой соли или пролекарстве, раскрытых в настоящем документе, некоторые заместители могут иметь определения ниже, а заместители, которые не упомянуты, имеют определения, описанные в любом из вариантов реализации изобретения.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Z⁶ представляет собой одинарную связь и Z⁹ представляет собой NH, О или S; или Z⁹ представляет собой одинарную связь и Z⁶ представляет собой NH, О или S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-членный гетероарил, 5-членный гетероарил представляет собой пирролил (например, ), фуранил (например, ), пиразолил (например, ), тиенил (например, ) или имидазолил (например, ). (В структурной формуле правая связь связана с W)

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-членный гетероциклоалкенил, 5-членный гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и предпочтительно представляет собой 2,3-дигидро-1Н-пиразолил (например, ). (В структурной формуле правая связь связана c W)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил представляет собой 6-членный гетероциклоалкил; где 6-членный гетероциклоалкил содержит 1-3 N гетероатома; и 5-6-членный гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой пиперазинил (например, ) или пиперидинил (например, ). (В структурной формуле правосторонняя углеродно-азотная связь представляет собой положение, конденсированное с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкенил, 5-6-членный гетероциклоалкенил представляет собой 6-членный гетероциклоалкенил; где 6-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома N; и 5-6-членный гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой 1,2-дигидропиридинил (например, ) или 1,6-дигидропиримидинил (например, ). (В структурной формуле правосторонняя углеродно-азотная связь представляет собой положение, конденсированное с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил; где 6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома N (например, пиридинил или пиримидинил); и 5-6-членный гетероарил предпочтительно представляет собой пиридинил (например, ). (В структурной формуле правая углерод-углеродная двойная связь представляет собой положение, конденсированное с)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения m представляет собой 1 или 2;

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Z⁷ замещен R³, Z⁸ является незамещенным или замещен R³, Z⁶ и Z⁹ являются незамещенными; когда присутствует множество R³, они одинаковы или отличаются; и предпочтительно Z⁷ замещен R³, и Z⁶, Z⁸ и Z⁹ являются незамещенными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R³ представляет собой галоген, галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R³ представляет собой С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил), С₁-С₆ алкил представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R³ представляет собой С₁-С₆ галогеналкил, галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно хлор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R³ представляет собой С₁-С₆ галогеналкил, он содержит один или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) галогенов и предпочтительно 1, 2 или 3 галогена.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R³ представляет собой -CF₃, -CH₂F или -CHF₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³, и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³, и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₆ циклоалкенил, С₃-С₆ циклоалкенил представляет собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогексадиенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³, и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил; где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³, и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₉ гетероциклоалкенил, С₃-С₉ гетероциклоалкенил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкенил; где С₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³, и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, представляет собой (как описано выше, R³ является одинаковым или различным).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле правосторонняя углеродно-азотная связь конденсирована с ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле правосторонняя углеродно-азотная связь или конденсирована с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле правая углеродно-азотная связь или двойная углерод-углеродная связь конденсирована с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), или (например, ). (В структурной формуле правосторонняя углеродно-азотная связь конденсирована с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, ) или (например, ). (В структурной формуле правая углеродно-азотная связь или углерод-углеродная двойная связь конденсирована с )

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения n равно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения каждый R¹ независимо расположен в положении α (орто-положение Z²) или положении β (метаположение Z²) связи между и Z².

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R¹ расположен в положении α связи между и Z²; и предпочтительно, когда n равен 2, каждый R¹ независимо расположен в положении α связи между и Z².

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой галоген, галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, и каждый заместитель независимо представляет собой галоген, галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, заместитель независимо представляет собой C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил-О-, и С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в заместителе независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, количество заместителей независимо составляет 1, 2 или 3.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R¹ представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О- и каждый из заместителей независимо представляет собой галоген, замещенный C₁-C₆ алкил в замещенном С₁-С₆ алкиле или замещенный C₁-C₆ алкил-О- независимо представляет собой -CF₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q расположен в положении β или γ связи между и W.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил представляет собой 5-членный гетероарил, причем 5-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и предпочтительно представляет собой имидазолил (например, (например, )), тиенил (например, (например, или )), фуранил (например, (например,)) или пирролил (например, (например, )). (В структурной формуле левая связь связана c W, а правая связь связана c Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил; где 6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и предпочтительно представляет собой пиридинил (например, (например, )) или пиразинил (например, (например, )). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил, где С₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более N, О и S; С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более N, О и S; и С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой пиперидинил (например , (например, )). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана c Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R¹ расположен в положении β связи между и Z². Предпочтительно, когда т равен 2, каждый R¹ независимо расположен в положении β связи между и Z².

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой фенил, представляет собой или и предпочтительно, где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹. (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой фенил, представляет собой и предпочтительно, , где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹. (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой фенил, представляет собой (например, (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой фенил,представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с Z², а правая связь связана c Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой фенил, представляет собой предпочтительно и более предпочтительно где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹. (В структурной формуле левая связь связана с Z², а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой предпочтительно и более предпочтительно где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹. (В структурной формуле левая связь связана с Z², а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, представляет собой (например,),(например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле левая связь связана c W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, представляет собой (например, ) (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-6-членный гетероарил, представляет собой (например, ) или (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил, представляет собой (например, ). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой галоген, галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил или незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, С₂-С₆ алкенил представляет собой С₂-С₄ алкенил (например, этенил, пропенил (например, 1-пропенил или 2-пропенил) или бутенил (например, 2-бутенил, 1-бутенил или бутадиенил)).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил, где С₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N; С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой глицидил (например, ), пирролидинил (например, ) или пиперазинил (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, С₃-С₉ гетероциклоалкенил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкенил, где С₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N; С₃-С₉ гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкенил, где С₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и С₃-С₉ гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой предпочтительно (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, С₆-С₁₀ арил представляет собой фенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил и предпочтительно имидазолил (например, ), оксазолил (например, ), фуранил (например, ), тиенил (например, ), пирролил (например, ), пиразолил (например, ), изоксазолил (например, ), пиридинил (например, ), пиримидинил (например, ), триазолилил (например, (например, (например (например, )) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил и предпочтительно имидазолил (например, ), оксазолил (например, ), фуранил (например, ), тиенил (например, ), пирролил (например, ), пиразолил (например, ), изоксазолил (например, ), пиридинил (например, ), пиримидинил (например, ), или триазолил (например, (например, (например, (например,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил и предпочтительно триазолил (например, (например, ), (например, ), (например, )) или

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в С₁-С₆ алкиле или С₁-С₆ алкил-О-, который является незамещенным или замещенным одним или более Ra, независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), и предпочтительно метил или изопропил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил в С₃-С₆ циклоалкиле, который является незамещенным или замещенным одним или более R^a, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^a представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) или трет-пентил (1,1-диметил-пропил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил или незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, С₂-С₆ алкенил независимо представляет собой С₂-С₄ алкенил (например, этенил, пропенил (например, 1-пропенил или 2-пропенил) или бутенил (например, 2-бутенил 1-бутенил или бутадиенил)) и предпочтительно этенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкинил, С₂-С₆ алкинил представляет собой С₂-С₄ алкинил (например, этинил, пропинил (например, 1-пропинил или 2-пропинил) или бутинил (например, 2-бутинил, 1-бутинил или бутадиинил)) и предпочтительно этинил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил и предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил, где С₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N; С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и С₃-С₉ гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой глицидил (например, ), тетрагидрофуранил (например, ) тетрагидропиранил (например, ) или тетрагидротиенил (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, С₃-С₉ гетероциклоалкенил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкенил, где С₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N; и С₃-C₉ гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкенил, где С₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый представляет собой незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, где 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или двух из N, О и S; и 5-10-членный гетероарил предпочтительно представляет собой фуранил (например, ) или пиридинил (

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный фенил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^d независимо представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения количество R^d независимо составляет 1, 2, 3 или 4 и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в С₁-С₆ алкиле или С₁-С₆ алкил-О-, который является незамещенным или замещенным одним или более R^d, независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил в С₃-С₆ циклоалкиле, который является незамещенным или замещенным одним или более R^d, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный фенил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, количество заместителей независимо равно 1, 2, 3 или 4 и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, каждый независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, С₃-С₉ гетероциклоалкил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, и предпочтительно представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, каждый независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связаны, образуют незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, С₃-С₉ гетероциклоалкенил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, и предпочтительно представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, каждый независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, и предпочтительно представляет собой 5-6-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, каждый независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связаны, образуют замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в С₁-С₆ алкиле или С₁-С₆ алкил-О-, который является незамещенным или замещенным одним или более Rb, независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил в С₃-С₆ циклоалкиле, который является незамещенным или замещенным одним или более R^b, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^b представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, R^1-11 и R^1-12, R^1-14 и R^1-15, R^1-21 и R^1-22, R^1-23 и R^1-24, или R^1-25 и R^1-26, каждый независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связаны, образуют замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4 и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₂-С₆ алкинил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или(например,).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, замещенный фенил представляет собой (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12, R^1-13, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 представляет собой незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный 5-10-членный гетероарил представляет собой (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения C₁-С₆ алкил, замещенный одним или более R^a представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₁-С₆ алкил, замещенный одним или более R^a, представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^a, представляет собой (например, ), (например, ), (например, ) или (например,).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^a, представляет собой (например,) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^d, представляет собой (например,) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -N(R^1-21R^1-22) представляет собой -NHCH₃ или -NH₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)-N(R^1-23R^1-24) представляет собой -C(=O)-NH₂ или -C(=O)-NHCH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -S(=O)₂-N(R^1-25R^1-26) представляет собой -S(=O)₂-NH₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)-O-R^1-27 представляет собой -СООН, -СООСН₃ или -СООС₂Н₅.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)-O-R^1-27 представляет собой -СООН или -СООСН₃.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения -NH-C(=O)-R^1-1 представляет собой -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-O-CH₃,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -NH-C(=O)-R^1-1 представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)-R^1-2 представляет собой -С(=O)-СН₃ или -С(=O)-O-СН₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4) представляет собой -O-C(=O)-NH-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)-N(R^1-5R^1-6) представляет собой -C(=O)-NH-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8) представляет собой -C(=NH)-NH-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10) представляет собой -S(=O)₂-NH-CH₃ или -SO₂NH₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -O-C(=O)-R^1-13 представляет собой -O-C(=O)-NH-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -N(R^1-14R^1-15) представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой -N(R^1-14R^1-15), например, -NH₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -NH-S(=O)₂-R^1-16 представляет собой -NH-S(=O)₂-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил представляет собой (например, ), (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например,) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил представляет собой (например, ), (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например,).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный 5-10-членный гетероарил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, или ), (например, ), (например, ), (например, или ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ),(например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, , (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный 5-10-членный гетероарил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, или ), (например, или ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный 5-10-членный гетероарил представляет собой (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ), (например, ) или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой Н, -ОН, -CF₃, -CN, -NH₂, -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-O-CH₃,

-C(=O)-CH₃, -C(=O)-C₂H₅, -С(=O)-O-СН₃, -О-C(=O)-NH-CH₃, -C(=O)-NH-CH₃, -C(=NH)-NH-CH₃, -S(=O)₂-NH-CH₃,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой Н, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-O-CH₃,

-С(=O)-СН₃, -С(=O)-С₂Н₅, -С(=O)-O-СН₃, -О-C(=O)-NH-CH₃, -C(=O)-NH-CH₃, -C(=NH)-NH-CH₃, -S(=O)₂-NH-CH₃,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-1 или R^2-2 представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-1 или R^2-2 представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил или незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-1 или R^2-2 представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-1 или R^2-2 представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, и заместитель представляет собой С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в заместителе независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-1 или R^2-2 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4 и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-3, R^2-4, R^2-5 или R^2-6 представляет собой незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, я-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-3, R^2-4, R^2-5 или R^2-6 представляет собой незамещенный или замещенный С₃-С₈ циклоалкил или незамещенный или замещенный С₃-C₈ цикпоалкил-О-, С₃-C₈ циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-3, R^2-4, R^2-5 или R^2-6 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-C₈ циклоалкил-О- или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-3, R^2-4, R^2-5 или R^2-6 представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил-О- или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, и заместитель представляет собой С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в заместителе независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил или этил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-3, R^2-4, R^2-5 или R^2-6 представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-C₈ циклоалкил-О- или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, и заместитель представляет собой C₁-С₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-7 независимо представляет собой галоген, R^2-7 независимо представляет собой галогензамещенный C₁-С₆ алкил, или R^2-7 независимо представляет собой галогензамещенный С₁-С₆ алкил-О-, галоген в нем независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-7 независимо представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, или R^2-7 независимо представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, С₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в нем независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-8 или R^2-9 независимо представляет собой галогензамещенный C₁-С₆ алкил, галоген в нем независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^2-8 или R^2-9 независимо представляет собой незамещенный или галогензамещенный С₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в нем независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -C(=O)N(R^2-5R^2-6) представляет собой -C(=O)NH₂.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения -С(=O)N(R^2-8R^2-9) представляет собой -C(=O)NHCH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (например, или ), где атом углерода, меченный ^"*", представляет собой хиральный атом углерода в S-конфигурации, R-конфигурации или их смеси; и предпочтительно, атом углерода, меченный ^"*", представляет собой хиральный атом углерода в форме одного (R) или (S) энантиомера или в форме, обогащенной одним энантиомером.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой (где X представляет собой метилен или -NH-).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² представляет собой один из X и Y представляет собой а другой представляет собой одинарную связь, метилен или -О- (например, , где X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-); предпочтительно X представляет собой -О-, а именно, R² представляет собой (например, (например, или )); и более предпочтительно, R² представляет собой (например, (например, или (например, ) или (например, (например, или )).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² представляет собой , X или Y представляет собой -N(R^2-3)-; предпочтительно один из X и Y представляет собой -N(R^2-3)-, а другой представляет собой -О-, -N(R^2-3) - или ; более предпочтительно, R² представляет собой (например, (например, или ) или ), (например, или ), (например, или (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R² представляет собой или

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² независимо представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил независимо представляет собой пиридинил (например, (например, )).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² независимо представляет собой замещенный 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен галогеном, галогензамещенным C₁-С₆ алкилом или галогензамещенным С₁-С₆ алкил-О-, галоген в заместителях независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² независимо представляет собой замещенный 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен незамещенным или галогензамещенным С₁-С₆ алкилом, или незамещенным или галогензамещенным C₁-C₆ алкил-О-, и C₁-С₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в заместителях независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² независимо представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, замещенный 5-6-членный гетероарил независимо представляет собой (например, или (например,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения не является

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-А, как показано ниже:

, где представляет собой

предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-A-1, как показано ниже: где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹; W представляет собой одинарную связь; и представляет собой

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I представляет собой соединение формулы I-A-2, как показано ниже:

где R^1' имеет определение, описанное для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹; W представляет собой одинарную связь; X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-; и представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-В, как показано ниже:

где R² представляет собой или -С(=O)N(R^2-5R^2-6), X или Y представляет собой -N(R^2-3)-;

предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-B-1, как показано ниже: , где R^1' имеет определение, как описано для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹; W представляет собой одинарную связь; и R² представляет собой или -С(=O) N(R^2-5R^2-6), где X или Y представляет собой -N(R^2-3)-; и

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-B-2, как показано ниже: , где R^1' имеет определение, описанное для R¹, и R^1' является таким же или отличным от R¹; W представляет собой одинарную связь; и R² представляет собой или -С(=O)N(R^2-5R^2-6), где X или Y представляет собой -N(R^2-3)-.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения в гетероциклическом соединении формулы I Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -С(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С_2-6 алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-С, как показано ниже:

, где Q представляет собой H, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С_2-6 алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил или замещенный 5-10 гетероарил;

предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-C-1, как показано ниже: ; и

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-C-2, как показано ниже: , где R^1' имеет определение, описанное для R¹, R^1' является таким же или отличным от R¹, и X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-D, как показано ниже:

, где представляет собой 5-6-членный гетероарил или C₃-С₅ гетероциклоалкил;

предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-D-1, как показано ниже: , где представляет собой 5-6-членный гетероарил или C₃-С₅ гетероциклоалкил; и

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-D-2, как показано ниже: , где X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-; W представляет собой одинарную связь; и представляет собой 5-6-членный гетероарил или C₃-С₅ гетероциклоалкил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-Е, как показано ниже:

; где R² независимо представляет собой или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; например, W представляет собой одинарную связь;

предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-E-1, как показано ниже:

; например, представляет собой фенил или 6-членный гетероарил; и

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I формулы I-E-2, как показано ниже:

; например, представляет собой фенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой 5-членный гетероарил;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил или 5-6-членный гетероарил, где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, 5-6-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S;

Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷, Z⁸ и Z⁹ независимо представляют собой кольцевой атом; и когда Z представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероциклоалкенил или 5-членный гетероарил, Z⁶ или Z⁹ представляет собой одинарную связь;

m представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, С₁-С₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил;

W представляет собой одинарную связь или -C(=O)-NH-;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или С_3-C₉ гетероциклоалкил;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R¹ независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил;

Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-R^1-2, -O-С(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=O)-N(R^1-5R^1-6), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил;

R² независимо представляет собой , -С(=O) N(R^2-5R^2-6) или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил;

предпочтительно представляет собой фенил, 6-членный гетероциклоалкил, 6-членный гетероциклоалкенил или 6-членный гетероарил;

m представляет собой 1 или 2;

заместитель в R¹ независимо представляет собой один или более из следующих заместителей: галоген, -ОН, -CN или -C(=O)NH₂; и предпочтительно галоген.

R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃ или C₁-С₆ алкил;

R² независимо представляет собой-C(=O)N(R^2-5R^2-6).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой 5-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой фенил, 6-членный гетероциклоалкил, 6-членный гетероциклоалкенил или 6-членный гетероарил.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения m представляет собой 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, C₁-C₆ галогеналкил или C₁-С₆ алкил; и предпочтительно R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃ или С₁-С₆ алкил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения W представляет собой одинарную связь.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения n равно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R¹ независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, и предпочтительно Н, галоген или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения заместитель в R¹ независимо представляет собой один или более из следующих заместителей: галоген, -ОН, -CN или -C(=O)NH₂; и предпочтительно галоген.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -С(=O)-N(R^1-5R^1-6), -С(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=O)-N(R^1-5R^1-6), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; и

предпочтительно Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -О-С(=O)-N(R^1-3R^1-4), -С(=O) -N(R^1-5R^1-6), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -C(=O)NH₂, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и С₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкила, который незамещен или замещен одним или более R^a, где при наличии множества R^a они являются одинаковыми или различными, и каждый R^a представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения каждый R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 и R^1-13 независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₆ циклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, где C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₃-С₆ циклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, замещенный фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, С₁-С₆ алкила, C₁-C₆ алкил-О-, С₃-С₆ циклоалкила, -СООН или =O, где при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, где C₃-С₅ гетероциклоалкил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующий атом N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, 5-6-членный гетероарил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N; и замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, а С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О-, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или более R^a, где, когда присутствует множество R^b, они являются одинаковыми или различными, и каждый R^b представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R² независимо представляет собой или-C(=O)N(R^2-5R^2-6).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -О-С(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, -N(R^1-14R^1-15), -NH-S (=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С_2-6 алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероприл, представляет собой , или R² представляет собой , или 5-10 членный гетероарил, где X и Y каждый независимо представляет собой одинарную связь, метилен, -О- или например,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой представляет собой или R² независимо представляет собой -С(=O)N(R^2-5R^2-6) или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, где X или Y представляет собой -N(R^2-3)-.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R² независимо представляет собой , -C(=O)N(R^2-5R^2-6) или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, где X или Y представляет собой -N(R^2-3)-.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R² независимо представляет собой ; предпочтительно, X и Y каждый независимо представляет собой одинарную связь, метилен, -О- или ; и более предпочтительно, R² представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R³ представляет собой галоген, С₁-С₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил;

Q представляет собой -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O) -N(R^1-5R^1-6), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, С₃-С₉ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: -ОН, -CF₃, -CN, -N(R^1-21R^1-22), -C(=O)-N(R^1-23R^1-24), -S(=O)₂-N(R^1-25R^1-26), -C(=O)-O-R^1-27, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и C₁-C₆ алкил, C₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или более R^a, где при наличии множества R^a они являются одинаковыми или различными, и каждый R^a представляет собой галоген, -ОН или -СООН; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

R² независимо представляет собой , -С(=O) N(R^2-5R^2-6) или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; где 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CN, незамещенного или галоген-замещенного С₁-С₆ алкила, незамещенного или галоген-замещенного C₁-C₆ алкил-О-, -С(=O)R²⁷ или -С(=O)N(R^2-8R^2-9), где при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

предпочтительно Q представляет собой -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10);

W представляет собой одинарную связь; представляет собой фенил; и

R² независимо представляет собой или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R³ представляет собой галоген, С₁-С₆ галогеналкил или С₁-С₆ алкил;

Q представляет собой -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-N(R^1-5R^1-6), -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, С₃-С₉ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома выбранный из одного или более из О, S и N, и 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: -ОН, -CF₃, -CN, -N(R^1-21R^1-22), -C(=O)-N(R^1-23R^1-24), -S(=O)₂-N(R^1-25R^1-26), -C(=O)-O-R^1-27, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или более R^a, где, когда присутствует множество R^a, они являются одинаковыми или различными, и каждый R^a представляет собой галоген, -ОН или -СООН; и когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными;

R^1-1, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкинил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный фенил или незамещенный 5-10-членный гетероарил, где C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил, замещенный фенил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -С(=O)NH₂, -СООСН₃, -NH₂, =O и C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или более R^d, где при наличии множества R^d они являются одинаковыми или различными, и каждый R^d независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R³ представляет собой галоген, -CHF₂, -CH₂F или С₁-С₆ алкил;

Q представляет собой -NH-C(=O)-R^1-1, -N(R^1-14R^1-15), -NH-S(=O)₂-R^1-16, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующих: -N(R^1-21R^1-22), -C(=O)-N(R^1-23R^1-24), -S(=O)₂-N(R^1-25R^1-26) или -C(=O)-O-R^1-27, где при наличии множества заместителей, они являются одинаковыми или различными;

R^1-1, R^1-14, R^1-15, R^1-16, R^1-21, R^1-22, R^1-23, R^1-24, R^1-25, R^1-26 и R^1-27 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкинил, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, где С₃-С₉ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-10-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкинил, замещенный С₃-С₉ гетероциклоалкил или замещенный 5-10-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CN, =O, -СООН, -С(=O)NH₂, -СООСН₃, -NH₂ и C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более R^d, где когда множество R d^d присутствуют, они одинаковые или разные, и каждый R^d независимо представляет собой H, галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкенил, где 5-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и 5-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил или 5-6-членный гетероарил, где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, 5-6-членный гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S;

Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷, Z⁸ и Z⁹ независимо представляют собой кольцевой атом; и когда представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероциклоалкенил или 5-членный гетероарил, Z⁶ или Z⁹ представляет собой одинарную связь;

m представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R³ представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN или C₁-C₆ алкил; когда m не равен 1, R³ независимо одинаков или различен; или когда присутствуют два смежных R³, они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ цикпоалкенил, C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкенил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N;

W представляет собой одинарную связь или -C(=O)-NH-;

представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или C₃-С₅ гетероциклоалкил, где 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

R¹ независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-; где замещенный C₁-С₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -C(=O)NH₂, C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О); когда присутствует множество заместителей, они являются одинаковыми или различными; и когда n не равно 1, R¹ независимо одинаков или различен;

Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH₂, -NH-C(=O)-R^1-1, -С(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=O)-N(R^1-5R^1-6), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; где C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, -СООН, -C(=O)NH₂, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкила, который незамещен или замещен одним или более R^a, причем при наличии множества R^a они одинаковы или различны, и каждый R^a представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 и R^1-13 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₃-С₆ циклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, незамещенный или замещенный фенил, или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; где C₃-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный C₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₃-С₆ циклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, замещенный фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О-, С₃-С₆ циклоалкил, -СООН или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), причем при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными; или

R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10 или R^1-11 и R^1-12 независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; где C₃-С₅ гетероциклоалкил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, C₃-С₅ гетероциклоалкенил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N, и 5-6-членный гетероарил не содержит гетероатома или содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из О, S и N, в дополнение к существующему атому N; и замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галогена, -ОН, -CF₃, -CN, С₁-С₆ алкила, C₁-C₆ алкил-О-, =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и С₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкил-О- или С₃-C₅ циклоалкил, который является незамещенным или замещенным одним или более R^b, где при наличии множества R^b они одинаковы или различны, и каждый R^b представляет собой галоген, -ОН, =O, -CF₃, -CN, -СООН или -C(=O)NH₂; и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

R² представляет собой или -C(=O)N(R^2-5R^2-6);

R^2-1 и R^2-2 каждый независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О); где замещенный С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными;

X и Y каждый независимо представляет собой одну связь, метилен, -О-, -N(R^2-3)- или

R^2-3, R^2-4, R^2-5 и R^2-6 каждый независимо представляет собой Н, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₈ циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₈ циклоалкил-О-, или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-; где замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил-О- или замещенный С₁-С₈ алкил-О- замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из следующего: галоген, -ОН, -CF₃, -CN, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О- или =O (т.е. два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой О), и при наличии множества заместителей они являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой 5-членный гетероарил, 5-членный гетероарил представляет собой пирролил (например, или ), фуранил (например, ), пиразолил (например, ), тиенил (например, ) или имидазолил (например ). (В структурной формуле правая связь связана с W)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³ и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда присутствуют два смежных R³ и они вместе с кольцевым атомом, с которым они непосредственно связываются, образуют C₃-С₅ гетероциклоалкенил, C₃-С₅ гетероциклоалкенил представляет собой C₄-С₅ гетероциклоалкенил, где C₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда представляет собой C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкил представляет собой C₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и предпочтительно представляет собой пиперидинил (например, (например, )). (В структурной формуле левая связь связана с W, а правая связь связана с Q)

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S, и предпочтительно представляет собой пирролидинил (например, ) или пиперазинил (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, C₃-С₅ гетероциклоалкенил представляет собой C₄-С₅ гетероциклоалкенил, где C₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S; и C₄-С₅ гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой 2,5-дигидро-1Н-пирролил (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил представляет собой имидазолил (например, или ), оксазолил (например, ), фуранил (например, ), тиенил (например, ), пирролил (например, или ), пиразолил (например, или ), изоксазолил (например, ), пиридинил (например, ) или пиримидинил (например, ).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный С₃-C₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой С₁-С₆ алкил или С₁-С₆ алкил-О-, замещенный одним или более R^a, C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) в заместителе независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^a, С₃-C₆ циклоалкил в заместителе (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) представляет собой циклопропил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный С₆-С₁₀ арил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, заместитель представляет собой C₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^a, и R^a представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил или незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил) и предпочтительно метил или этил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил или незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, С₂-С₆ алкенил представляет собой С₂-С₄ алкенил {например, винил, пропенил (например, 1-пропенил или 2-пропенил) или бутенил (например, 2-бутенил, 1-бутенил или бутадиенил)}, и предпочтительно этенил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкил, где С₄-С₅ гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, C₃-С₅ гетероциклоалкенил представляет собой С₄-С₅ гетероциклоалкенил, где С₄-С₅ гетероциклоалкенил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или более из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из одного или двух из N, О и S.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный фенил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный фенил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил-О-, C₁-C₆ алкил в заместителе (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный фенил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой С₃-C₆ циклоалкил, С₃-C₆ циклоалкил в заместителе (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) представляет собой циклопропил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил-О-, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, замещенный фенил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, количество заместителей независимо составляет 1, 2, 3 или 4 и предпочтительно 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, C₃-С₅ гетероциклоалкил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из О, S и N, в дополнение к существующему атому N.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12 независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, C₃-С₅ гетероциклоалкенил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из О, S и N, в дополнение к существующему атому N.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12 независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил не содержит дополнительных гетероатомов или содержит один гетероатом, выбранный из одного из О, S и N, в дополнение к существующему атому N.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12 независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связаны, образуют замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой С₁-С₆ алкил или C₁-С₆ алкил-О-, замещенный одним или более R^b, C₁-C₆ алкил в заместителе (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил) независимо представляет собой С₁-С₄ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, и заместитель представляет собой С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^b, С₃-С₆ циклоалкил в заместителе представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10, или R^1-11 и R^1-12, независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, заместитель представляет собой C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкил-О- или С₃-С₆ циклоалкил, замещенный одним или более R^b, где, когда R^b представляет собой галоген, галоген независимо представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-3 и R^1-4, R^1-5 и R^1-6, R^1-7 и R^1-8, R^1-9 и R^1-10 или R^1-11 и R^1-12 независимо вместе с атомом N, с которым они непосредственно связываются, образуют замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил или замещенный 5-6-членный гетероарил, количество заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 независимо и предпочтительно составляет 1 или 2.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил представляет собой или .

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил может представлять собой .

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R^1-1, R^1-2, R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7, R^1-8, R^1-9, R^1-10, R^1-11, R^1-12 или R^1-13 представляет собой замещенный С₃-С₆ циклоалкил, замещенный С₃-С₆ циклоалкил представляет собой соон

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил может представлять собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда Q представляет собой замещенный 5-6-членный гетероарил, замещенный 5-6-членный гетероарил представляет собой

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, если Q представляет собой -NH-C(=O)-R^1-1, то -NH-C(=O)-R^1-1 представляет собой -NH-C(=O)-СН₃, -NH-C(=O)-O-CH₃,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, если Q представляет собой -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), то -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10) представляет собой -S(=O)₂-NH-CH₃.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения Q представляет собой Н, -ОН, -CF₃, -CN, -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-O-CH₃, , , C(=O)CH₃, -C(=O)-C₂H₅, -C(=O)-O-CH₃, -O-C(=O)-NH-CH₃, -C(=O)-NH-CH₃, -C(=NH)-NH-CH₃, -S(=O)₂-NH-CH₃, ,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, когда R² представляет собой , один из X и Y представляет собой , а другой представляет собой одинарную связь, метилен или -О- (например, , где X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-); предпочтительно X представляет собой -О-, то есть R² представляет собой (например, (например, или )); и более предпочтительно R² представляет собой (например, (например, или )) или (например, (например,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-С'', представленную ниже:

где Q представляет собой H, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH₂, -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный С₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, или незамещенный или замещенный 5-6 членный гетероарил;

предпочтительно гетероциклическое соединение формулы I имеет формулу I-C'-1, представленную ниже: где Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH₂, -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил; и

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы I представляет собой соединение формулы I-C''-2, представленное ниже:

где R^1' имеет определение, указанное для R¹, R^1' является таким же или отличным от R¹, и X представляет собой одинарную связь, метилен или -О-; Q представляет собой Н, галоген, -ОН, -CF₃, -CN, -NH₂, -NH-C(=O)-R^1-1, -C(=O)-R^1-2, -O-C(=O)-N(R^1-3R^1-4), -C(=NH)-N(R^1-7R^1-8), -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10), -S(=O)-N(R^1-11R^1-12), -O-C(=O)-R^1-13, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил-О-, незамещенный или замещенный С₂-C₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₂-C₆ алкенил-О-, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-С₅ гетероциклоалкенил, или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гетероциклическое соединение формулы I предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений:

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль гетероциклического соединения формулы I предпочтительно представляет собой следующее соединение:

Таким образом, во всем настоящем описании группы и их заместители в гетероциклическом соединении формулы I или его стереоизомере, геометрическом изомере, таутомере, оксиде азота, гидрате, сольвате, метаболите, сложном эфире, фармацевтически приемлемой соли или пролекарстве могут быть выбраны специалистами в данной области техники для обеспечения стабильного гетероциклического соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, оксида азота, гидрата, сольвата, метаболита, сложного эфира, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные в примерах настоящего изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно-меченое гетероциклическое соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, нитроксид, гидрат, сольват, метаболит, сложный эфир, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, раскрытые в настоящем документе, где один или более атомов замещены одним или более атомами, имеющими заданную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение, описанное в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, серы и хлора (например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ¹⁸F, ³⁵S и ³⁶Cl). Изотопно-меченое соединение, описанное в настоящем документе, пригодно для анализа распределения в тканях соединения, пролекарства и его метаболита; и предпочтительные изотопы для таких анализов включают ³Н и ¹⁴С. Кроме того, в некоторых случаях замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²Н или D), может приводить к повышенной метаболической стабильности, что обеспечивает терапевтические преимущества, такие как увеличенный период полувыведения in vivo или сниженные требования к дозировке.

Изотопно-меченое соединение, описанное в настоящем документе, в целом может быть получено путем замены изотопно-немеченного реагента изотопно-меченым реагентом в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.

Гетероциклическое соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, нитроксид, гидрат, сольват, метаболит, сложный эфир, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы способами, аналогичными известным в области химии, со стадиями и условиями, которые могут быть отнесены к аналогичным реакциям в данной области техники, в частности, согласно описанию в настоящем документе. Исходные материалы, как правило, получены из коммерческих источников (например, Aldrich) или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (полученных с помощью онлайновых баз данных SciFinder и Reaxys).

Другие гетероциклические соединения формулы I также могут быть получены путем периферической модификации гетероциклического соединения формулы I, описанного в настоящем документе, с использованием полученных соединений обычными способами, известными в данной области техники.

В целом, раскрытое в настоящем документе соединение можно получить способами, описанными в настоящем документе, где заместители определены как в формуле I, если не указано иное. Следующие схемы и примеры служат для дополнительной иллюстрации контекста настоящего изобретения.

В настоящем изобретении предложен способ получения гетероциклического соединения формулы I, включающий следующие схемы.

Схема I включает следующую стадию: проведение реакции Стилл-соединения, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-1 и органического оловосодержащего реагента формулы III-1 в органическом растворителе в присутствии катализатора с получением гетероциклического соединения формулы I:

где X¹ представляет собой Br или Cl.

Способы и условия для реакции сочетания по Стиллу являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой циклический эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и/или диоксан) и/или ароматический углеводородный растворитель (например, толуол). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Катализатор предпочтительно представляет собой Pd(PPh₃)₄. Молярное отношение катализатора к соединению формулы II-1 может составлять 1:5-1:20 (например, 1:10).

Молярное соотношение соединения формулы II-1 к органическому оловянному реагенту формулы III-1 может быть обычным молярным соотношением в данной области техники, а молярное соотношение соединения формулы II-1 к органическому оловянному реагенту формулы III-1 предпочтительно составляет 1:3-1:4.

Температура реакции Stille может составлять 85-110°С (например, 95-100°С).

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы 11-1 в качестве конечной точки реакции.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на схеме I Q представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₆ алкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный или замещенный С₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₅ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил.

Схема II включает следующую стадию: проведение реакции сочетания Сузуки, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-2 и соединения формулы II1-2 в растворителе в присутствии катализатора и основного реагента с получением гетероциклического соединения формулы I:

где X² представляет собой Br или Cl.

Способы и условия реакции сочетания по Сузуки являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Растворитель может представлять собой воду и органический растворитель, а органический растворитель предпочтительно представляет собой циклический эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и/или диоксан). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Катализатор предпочтительно представляет собой Pd(PPh₃)₄. Молярное отношение катализатора к соединению формулы II-2 может составлять 1:5-1:20 (например, 1:20).

Основной реагент может представлять собой Na₂CO₃, а молярное отношение основного реагента к соединению формулы II-2 может составлять 1:1-5:1 (например, 3:1).

Молярное соотношение соединения формулы II-2 к соединению формулы III-2 может быть обычным молярным соотношением в данной области техники, и молярное соотношение соединения формулы II-2 к соединению формулы III-2 предпочтительно составляет 1:1-1:1,2.

Температура реакции сочетания по Сузуки может составлять 90-100°С.

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-2 в качестве конечной точки реакции.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на схеме II Q представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₆алкенил, незамещенный или замещенный С₆-С₁₀арил, незамещенный или замещенный С₃-С₅ гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С₃-С₅ гетероциклоалкенил или незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил.

Схема III включает следующую стадию: проведение реакции, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-3, соединения формулы III-3 и формальдегида в органическом растворителе с получением гетероциклического соединения формулы I:

Способы и условия реакции являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой растворитель карбоновой кислоты (например, уксусную кислоту). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Формальдегид может представлять собой водный раствор формальдегида, и предпочтительно водный раствор формальдегида при 37 мас. %; и молярное отношение формальдегида к соединению формулы II-2 может составлять 1:1.

Молярное отношение соединения формулы II-2 к соединению формулы III-2 может представлять собой обычное молярное отношение в данной области техники, и молярное отношение соединения формулы II-2 к соединению формулы III-2 предпочтительно составляет 1,2:1-1:1,2.

Температура реакции может составлять 40-60°С.

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-3 в качестве конечной точки реакции.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на схеме III Z³ представляет собой атом углерода; R² представляет собой предпочтительно .

Схема IV включает следующую стадию: проведение реакции, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-3 и соединения формулы III-4 в органическом растворителе с получением гетероциклического соединения формулы I:

где X³ представляет собой уходящую группу (например, -ОМ, Br или Cl).

Способы и условия реакции являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой амидный растворитель (например, N,N-диметилформамид). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Основным реагентом может быть трет-бутоксид калия, а молярное отношение основного реагента к соединению формулы II-3 может составлять 2:1-3:1 (например, 2,2:1).

Молярное отношение соединения формулы II-3 к соединению формулы III-4 может представлять собой обычное молярное отношение в данной области техники, и молярное отношение соединения формулы II-3 к соединению формулы III-4 предпочтительно составляет 1,2:1-1:1,2.

Температура реакции может составлять 100-120°С.

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-3 в качестве конечной точки реакции. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на Схеме IV R² представляет собой и предпочтительно

Схема V включает следующую стадию: проведение реакции амидирования, как показано ниже, в отношении соединения формулы I (где R² представляет собой и Y представляет собой -NH-) и соединения формулы III-5 в органическом растворителе в присутствии основного реагента с получением гетероциклического соединения формулы I (где Y представляет собой

где X⁴ представляет собой галоген (например, Br или Cl).

Способы и условия реакции амидирования являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой галогенированный алкановый растворитель (например, дихлорметан). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Основной реагент может представлять собой N,N-диизопропилэтиламин, а молярное отношение основного реагента к соединению формулы II-4 может составлять 2:1-4:1 (например, 3:1).

Молярное отношение соединения формулы II-4 к соединению формулы III-5 может представлять собой обычное молярное отношение в данной области техники, и молярное отношение соединения формулы II-4 к соединению формулы III-5 предпочтительно составляет 1,2:1-1:1,2.

Температура реакции амидирования может составлять -10-20°С.

Ход реакции амидирования можно контролировать с помощью способов обнаружения, известных в данной области техники (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ), и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-4 в качестве конечной точки реакции.

Схема VI включает следующую стадию: проведение реакции снятия защиты, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-4 и соединения формулы III-5 в органическом растворителе в присутствии кислоты с получением гетероциклического соединения формулы I:

где Y представляет собой -NH-.

Способы и условия реакции снятия защиты являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой спиртовый растворитель (например, этанол). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Кислота может представлять собой соляную кислоту, и молярное отношение кислоты к соединению формулы II-4 может составлять 1:1-4:1 (например, 1,5:1).

Температура реакции снятия защиты может составлять -10-20°С.

Ход реакции амидирования можно контролировать с помощью способов обнаружения, известных в данной области техники (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ), и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-4 в качестве конечной точки реакции.

Схема VII включает следующую стадию: проведение реакции замещения, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-5 и NH(R^1-9R^1-10) в органическом растворителе с получением гетероциклического соединения формулы I (где Q представляет собой -S(=O)₂-N(R^1-9R^1-10)):

где X⁵ представляет собой Br или Cl.

Способы и условия реакции являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой нитрильный растворитель (например, ацетонитрил). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Молярное соотношение соединения формулы II-5 к NH(R^1-9R^1-10) может составлять 1:1-1:5.

NH(R^1-9R^1-10) может быть в форме, общепринятой в данной области техники, например, в форме водного аммиака, когда он представляет собой NH₃.

Температура реакции может составлять-10-20°С (например, 0°С).

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-3 в качестве конечной точки реакции.

Схема VIII включает следующую стадию: проведение реакции снятия защиты, как показано ниже, в отношении соединения формулы II-6 или формулы II-61 в органическом растворителе в присутствии кислоты с получением гетероциклического соединения формулы I

где X⁶, Х^6'и Х^6'' представляют собой N защитных групп.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, когда X⁶, Х^6'и Х^6'' представляют собой N защитных групп, N защитных групп может представлять собой 4-метоксибензил (РМВ).

Способы и условия реакции являются общепринятыми в данной области техники для таких реакций. Например:

Органический растворитель предпочтительно представляет собой галогенированный алкановый растворитель (например, дихлорметан). Количество органического растворителя не ограничено конкретным значением, пока протекает реакция.

Кислота может представлять собой трифторметансульфоновую кислоту, а объемно-массовое отношение кислоты к соединению формулы II-6 или формулы II-6' может составлять 1-5 мл/г (например, 3-4 мл/г).

Температура реакции может составлять 0-100°С (например, 30-50°С).

Ход реакции можно контролировать обычными в данной области техники способами обнаружения (например, ТСХ, ГХ, НЯМР или ВЭЖХ) и предпочтительно путем обнаружения исчезновения соединения формулы II-6 или формулы II-6' в качестве конечной точки реакции.

В настоящем изобретении после завершения реакции для лечения могут быть использованы обычные способы обработки. В настоящем изобретении после обработки, если получен неочищенный продукт гетероциклического соединения формулы I, для разделения и очистки могут быть использованы обычные средства, такие как препаративная ВЭЖХ, препаративная ТСХ или перекристаллизация.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6 или II-6':

R³, R², R¹, W, X, Y, R^2-1, R^2-2, n, m, X⁵, X⁶, X^6', Х^6'' и X¹ имеют определения, как описано выше.

В настоящем изобретении также предложены соединения, представленные ниже:

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или облегчения заболеваний у животного, которые опосредованы по меньшей мере частично Р2Х3 или связаны с активностью Р2Х3, содержащая гетероциклическое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтическая композиция может также содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Например, такая фармацевтическая композиция может содержать одно или более дополнительных гетероциклических соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, метаболитов, стереоизомеров, таутомеров или пролекарств. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтическая композиция может, например, содержать один или более активных ингредиентов, отличных от гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства.

Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства.

Эффективное количество соединения, фармацевтической композиции или лекарственного средства, раскрытых в настоящем документе, может быть легко определено посредством рутинных экспериментов, и наиболее эффективный и удобный путь введения и наиболее подходящий способ получения также может быть определен путем рутинных экспериментов.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут представлять собой вещества, широко используемые в области получения фармацевтической продукции. Вспомогательные вещества в основном используют для обеспечения безопасной, стабильной и функциональной фармацевтической композиции, а также могут обеспечивать способы растворения активных ингредиентов с желаемой скоростью или для содействия эффективному поглощению активных ингредиентов после введения композиции субъекту. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут представлять собой инертные наполнители или обеспечивать такую функцию, как стабилизация общего рН композиции или предотвращение разложения активных ингредиентов композиции. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать одно или более из следующего: связующие вещества, суспендирующие агенты, эмульгаторы, разбавители, наполнители, гранулирующие агенты, склеивающие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества, антиадгезивы, скользящие агенты, смачивающие агенты, гелеобразователи, агенты, замедляющие абсорбцию, ингибиторы растворения, усиливающие агенты, адсорбенты, буферные агенты, хелатирующие агенты, консерванты, красители, ароматизаторы и подсластители.

Вещества, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники; алюминий; стеарат алюминия; лецитин; белки сыворотки, такие как белок сыворотки человека; буферные вещества, такие как фосфат; глицин; сорбиновую кислоту; сорбат калия; частичную смесь глицеридов насыщенной растительной жирной кислоты; воду; соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, калий гидрофосфат, хлорид натрия и соль цинка; коллоидный диоксид кремния; трисиликат магния; поливинилпирролидон; полиакрилат; воски; полиэтилен-полиоксипропилен-блокирующий полимер; ланолин (wool fat); сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы; порошок камеди; солод; желатин; тальковый порошок; адъюванты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтилен гликоль; сложные эфиры, такие какэтилолеат и этиллаурат; агар; буферы, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; безпирогенная вода; изотонические соли; раствор Рингера; этанол, фосфатно-буферный раствор и другие нетоксичные подходящие смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, красители, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может быть получена в соответствии с описанием любым способом, известным для специалистов в данной области техники, например, обычными способами смешивания, растворения, гранулирования, эмульгирования, левигации, инкапсулирования, встраивания или лиофилизации.

Соединение, описанное в настоящем документе, может быть предложено в фармацевтических лекарственных формах, включая системы немедленного высвобождения, контролируемого высвобождения, устойчивого высвобождения или нацеленного высвобождения лекарственного средства. Например, типовые лекарственные формы включают растворы и суспензии, (микро)эмульсии, мази, гели и пластыри, липосомы, таблетки, драже, капсулы с мягкой или твердой оболочкой, суппозитории, вагинальные суппозитории (ovules), имплантаты, аморфные или кристаллические порошки, аэрозоли и лиофилизированные препараты. В зависимости от пути введения могут потребоваться специальные устройства для введения или доставки лекарственных средств, такие как шприцы и иглы, ингаляторы, насосы, инъекционные ручки, аппликаторы или специальные колбы. Фармацевтические лекарственные формы часто включают лекарственные средства, вспомогательные вещества и системы у па ковки/укупорки. К соединению, описанному в настоящем документе, могут быть добавлены одно или более вспомогательных веществ (также известных как неактивные ингредиенты), для улучшения или облегчения производства, стабильности, введения и безопасности лекарственных средств, и они могут обеспечивать средство для получения желаемого профиля высвобождения лекарственного средства. Таким образом, типы вспомогательных веществ, добавляемых в лекарственное средство, могут зависеть от различных факторов, таких как физические и химические свойства лекарственного средства, путь введения и способы получения. Могут быть использованы фармацевтические вспомогательные вещества в данной области техники, в том числе перечисленные в различных фармакопеях. (См. Фармакопею США (USP), Фармакопею Японии (JP), Европейскую Фармакопею (ЕР) и Британскую Фармакопею (BP); публикации Центра оценки и исследований лекарственных средств (CEDR) Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США (www.fda.gov), например, Inactive ingredient Guide, 1996; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 2002, edited by Ash & Ash, Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY; etc.)

Фармацевтические лекарственные формы соединения, раскрытого в настоящем документе, могут быть получены любым способом, хорошо известным в данной области техники, например, путем обычного смешивания, просеивания, растворения, плавления, гранулирования, изготовления драже, таблетирования, суспендирования, экструдирования, распылительной сушки, измельчения, эмульгирования, (нано/микро) инкапсулирования, встраивания или лиофилизации. Как описано выше, описанная в настоящем документе композиция может содержать один или более физиологически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активных молекул в препараты для фармацевтического применения.

Соответствующие препараты будут определяться в соответствии с желаемым путем введения. Например, для внутривенной инъекции композиция может быть получена в водном растворе и, при необходимости, физиологически совместимых буферах, включая, например, фосфат, гистидин или цитрат для регулирования рН препарата и тонизирующие агенты, такие как хлорид натрия или декстроза. Для трансмукозального или назального введения может быть предпочтительным полутвердый жидкий препарат или пластырь, возможно содержащий усилитель проникновения; и усилитель проникновения, как правило, известен в данной области техники. Для перорального введения соединение может быть получено в виде жидких или твердых лекарственных форм и использовано в качестве препаратов с немедленным высвобождением или контролируемым/замедленным высвобождением. Подходящие лекарственные формы для перорального приема индивидуумом включают таблетки, пилюли, драже, капсулы с твердой и мягкой оболочкой, жидкости, гели, сиропы, мази, суспензии и эмульсии. Соединение также может быть получено в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих обычные суппозиторные матрицы, такие как масло какао или другие глицериды.

Пероральные твердые лекарственные формы могут быть получены с использованием вспомогательных веществ, включая наполнители, разрыхлители, связующие вещества (сухие и влажные), ингибиторы растворения, смазывающие вещества, скользящие вещества, антиадгезивы, катионные ионобменные смолы, смачивающие агенты, антиоксиданты, консерванты, красители и ароматизаторы. Эти вспомогательные вещества могут быть синтетическими или природными источниками. Примеры таких вспомогательных веществ включают производные целлюлозы, лимонную кислоту, гидрофосфат кальция, желатин, карбонат магния, лаурилсульфат магния/натрия, маннит, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, силикаты, диоксид кремния, бензоат натрия, сорбит, крахмалы, стеариновую кислоту или их соли, сахара (т.е. декстрозу, сахарозу, лактозу и т.д.), тальк, слизь трагаканта, растительные масла (гидрированные) и воски. Этанол и вода могут быть использованы в качестве адъювантов для гранулирования. В некоторых случаях желательно покрыть таблетки, например, пленкой, маскирующей вкус, пленкой, устойчивой к желудочной кислоте, или пленкой с замедленным высвобождением. Натуральные и синтетические полимеры часто используются для покрытия таблеток в комбинации с красителями, сахарами и органическими растворителями или водой для получения драже. Когда капсулы превосходят таблетки, фармацевтические порошки, суспензии или растворы могут быть доставлены в форме совместимых капсул с твердой или мягкой оболочкой.

Согласно некоторым вариантам реализации описанное в настоящем документе соединение можно вводить местно, например, с помощью пластыря для кожи, полутвердого или жидкого препарата, такого как гели, (микро)эмульсии, мази, растворы, (нано/микро) суспензии или пены. Проникновение лекарственных средств в кожу и основные ткани может быть модулировано путем: например, использования усилителей проникновения; использования соответствующего отбора и комбинации липофильных, гидрофильных и амфифильных вспомогательных веществ, включая воду, органические растворители, воски, масла, синтетические и природные полимеры, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы; путем корректировки значения рН; и использования комплексообразующих агентов. Другие методы, такие как ионтофорез, также могут быть использованы для модуляции проникновения через кожу соединения, раскрытого в настоящем документе. Трансдермальное или местное введение будет предпочтительным, например, в ситуациях, когда местное введение с минимальным системным воздействием является желательным.

Для ингаляционного введения или назального введения соединение, используемое в настоящем документе, удобно вводить в виде растворов, суспензий, эмульсий или полутвердых аэрозолей из упаковок под давлением или небулайзеров, обычно с помощью пропеллентов, таких как галогенуглеводороды, полученные из метана и этана, диоксида углерода или любого другого подходящего газа. Для аэрозолей местного действия подходят углеводороды, такие как бутан, изобутен и пентан. В случае аэрозоля под давлением соответствующая единица дозирования может быть определена путем обеспечения измерения подачи клапана. Капсулы и картриджи, содержащие, например, желатин, могут быть приготовлены для использования в ингаляторе или инсуффляторе.

Обычно они содержат порошковые смеси соединений с подходящими порошковыми матрицами, такими как лактоза или крахмал.

Композиции, приготовленные для парентерального введения путем инъекции, как правило, стерильны и могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы, например, в ампулах, шприцах, шприцах-ручках или контейнерах для многократных доз, причем последние обычно содержат консерванты. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать препараты, такие как буферы, тонизирующие агенты, усилители вязкости, поверхностно-активные вещества, суспендирующие и диспергирующие агенты, антиоксиданты, биосовместимые полимеры, хелатирующие агенты и консерванты. В зависимости от места инъекции носитель может содержать воду, синтетические или растительные масла и/или органические сорастворители. В некоторых случаях, например, для лиофилизированных продуктов или концентратов, парентеральные препараты будут восстановлены или разбавлены перед введением. Депо-препараты, которые обеспечивают контролируемое или устойчивое высвобождение соединения, раскрытого в настоящем документе, могут включать инъекционные суспензии нано/микрочастиц или нано/микро или немикронизированных кристаллов. Другие матрицы, хорошо известные в данной области техники, полимеры, такие как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота) или их сополимеры, могут быть использованы в качестве матриц с контролируемым/устойчивым высвобождением. Другие депо-системы введения могут быть представлены в виде имплантатов и насосов, требующих разрезов.

Подходящие носители для внутривенного введения соединения, описанного в настоящем документе, хорошо известны в данной области техники и включают растворы на водной основе, содержащие основание (например, гидроксид натрия) для образования ионного соединения, сахарозу или хлорид натрия в качестве тонизирующего агента, и буферы, например, содержащие фосфат или гистидин. Может быть добавлен сорастворитель, такой как полиэтиленгликоль. Эти системы на водной основе могут эффективно растворять соединение, описанное в настоящем документе, и обеспечивать низкую токсичность после системного введения. Доля компонентов системы раствора может значительно варьироваться без разрушения характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, свойства компонентов могут изменяться. Например, могут быть использованы поверхностно-активные вещества низкой токсичности, такие как полисорбат или полоксамер, также могут быть использованы полиэтиленгликоль или другие сорастворители, могут быть добавлены биосовместимые полимеры, такие как поливинилбензидин, и вместо декстрозы могут быть использованы другие сахара и полиолы.

Терапевтически эффективная доза может быть сначала оценена с использованием различных способов, хорошо известных в данной области техники. Начальная дозировка для исследований на животных может быть основана на установленных эффективных концентрациях в анализах клеточных культур. Диапазоны доз, подходящие для индивидуумов человека, могут быть определены, например, с использованием данных, полученных в исследованиях на животных и анализах клеточных культур. Согласно некоторым вариантам реализации описанное в настоящем документе соединение может быть получено в виде лекарственных средств для перорального введения.

Эффективное или терапевтически эффективное количество или дозировка лекарственного средства (например, соединения, описанного в настоящем документе) относится к количеству лекарственного средства или соединения, которое вызывает улучшение симптомов или увеличение выживаемости у индивидуума. Токсичность и терапевтическая эффективность молекулы могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем измерения LD₅₀ (смертельная доза для 50% популяции) и ED₅₀ (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Соотношение доз токсичных и терапевтических эффектов представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются лекарственные средства, которые демонстрируют высокие терапевтические показатели.

Эффективное или терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения или фармацевтической композиции, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ищет исследователь, ветеринар, врач или другие клиницисты. Дозировка предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с минимальной токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и/или используемого пути введения. Правильный препарат, путь введения, доза и интервал времени между введениями должны быть выбраны на основе способов, известных в данной области техники, с учетом специфичности отдельного состояния.

Дозировка и временной интервал могут быть скорректированы по отдельности для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме, достаточных для достижения желаемого эффекта; т.е. минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС для каждого соединения будет варьироваться, но может быть оценена, например, на основании данных in vitro и экспериментов на животных. Дозировка, необходимая для получения МЕС, будет зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. В случае местного применения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственных препаратов может не быть связана с концентрацией в плазме.

Количество вводимого лекарственного средства или композиции может зависеть от различных факторов, включая пол, возраст и вес субъекта, подлежащего лечению, тяжесть поражения, путь введения и мнение назначающего врача.

При необходимости раскрытая в настоящем документе композиция может быть представлена в упаковке или с дозирующим устройством, содержащим одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активные ингредиенты. Например, упаковка или устройство могут содержать металлическую или пластиковую фольгу (такую как пенящийся пакет) или стекло и резиновую пробку, такую как во флаконе. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по введению. Композиция, содержащая описанное в настоящем документе соединение, приготовленную в совместимом фармацевтическом носителе, также может быть получена, помещена в соответствующий контейнер и маркирована для лечения определенного состояния.

Настоящее изобретение также относится к применению гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства или фармацевтической композиции для получения ингибитора Р2Х3.

В настоящем изобретении также предложено применение гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства. Лекарственное средство применяют для профилактики, лечения или облегчения заболеваний у животного, опосредованных по меньшей мере частично Р2Х3 или ассоциированных с активностью Р2Х3; в альтернативном варианте лекарственное средство применяют для лечения болей, заболеваний мочевыводящих путей или респираторных заболеваний.

Согласно некоторым вариантам реализации лекарственное средство можно применять для лечения заболеваний мочевыводящих путей у животного (например, человека), включая, но не ограничиваясь ими: недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, дизурию или цистит.

Согласно некоторым вариантам реализации лекарственное средство можно применять для лечения респираторных заболеваний у животного (например, человека), включая, но не ограничиваясь ими: респираторные расстройства, включая идиопатический легочный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких, астму, бронхоспазм или хронический кашель.

Согласно некоторым вариантам реализации лекарственное средство можно применять для лечения болей у животного (например, человека), включая, но не ограничиваясь ими: воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боль, вызванную ожогами, мигрень, кластерную головную боль или хроническую боль.

Настоящее изобретение также относится к применению гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства или фармацевтической композиции для лечения и предотвращения заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к применению гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства или фармацевтической композиции для предотвращения, работы над, лечения или облегчения заболеваний у животного (например, человека), опосредованных по меньшей мере частично Р2Х3 или связанных с активностью Р2Х3. Заболевания включают, но не ограничиваются ими: респираторные заболевания, кашель, хронический кашель, идиопатический фиброз легких, хроническую обструкцию легких, астму, боли, недержание мочи, аутоиммунные заболевания, гиперактивный мочевой пузырь, дизурию, воспаление, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, нарушения сна, эпилепсию, психиатрические заболевания, артрит, ней роде гене рацию, травматическое повреждение головного мозга, инфаркт миокарда, ревматоидный артрит, инсульт головного мозга, тромбоз, атеросклероз, синдром толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, заболевания пищеварительного тракта, дисфункцию желудочно-кишечного тракта, дыхательную недостаточность, сексуальную дисфункцию, заболевания сердечнососудистой системы, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, недержание мочи, цистит, артрит, эндометриоз, гематопатию, расстройства развития опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани или системные заболевания.

Согласно некоторым вариантам реализации заболевания включают боли, включая, но не ограничиваясь ими: воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боль, вызванную ожогами, мигренью или кластерной головной болью.

Согласно некоторым вариантам реализации заболевания включают заболевания мочевыводящих путей.

Согласно некоторым вариантам реализации заболевания включают респираторные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими: респираторные расстройства, включая идиопатический легочный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких, астму, бронхоспазм или хронический кашель.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения или предотвращения заболеваний, включающий введение пациенту эффективной дозы гетероциклического соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, метаболита, стереоизомера, таутомера или пролекарства или фармацевтической композиции.

Определения и общие термины

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Если не указано иное, следует применять следующие определения, используемые в данном документе. Для целей настоящего изобретения химические элементы соответствуют Периодической таблице элементов (версия CAS) и "Handbook of Chemistry and Physics", 75th edition, 1994. Кроме того, общие принципы органической химии можно найти в описаниях "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, и "March''s Advanced Organic Chemistry" by Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007, которые включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Термин "включать", "включает" или "включая" является открытым, то есть, включает то, что подразумевается под настоящим изобретением, но не исключая другие аспекты.

Термин "стереоизомер" относится к соединениям, имеющим одинаковую химическую структуру, но различное пространственное расположение атомов или групп. Стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, конформеры (ротамеры), геометрические изомеры (цис/транс), атропоизомеры и тому подобное.

Термин "энантиомер" относится к двум изомерам соединения, которые действительно перекрывают друг друга, но являются зеркальными изображениями друг друга.

Термин "диастереоизомер" относится к стерео изо мерам, имеющим два или более хиральных центров и молекулы которых не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, такими как температура плавления, температура кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография (например, ВЭЖХ).

Стереохимические определения и правила, используемые в данном документе, как правило, соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Любой асимметричный атом (например, углерод и т.д.) соединения, описанного в настоящем документе, может существовать в рацематной или энантиомерной форме, обогащенной, например, (R)-, (S) - или R,S-конфигурацией. Согласно некоторым вариантам реализации каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 0% энантиомерного избытка, по меньшей мере 60% энантиомерного избытка, по меньшей мере 70% энантиомерного избытка, по меньшей мере 80% энантиомерного избытка, по меньшей мере 90% энантиомерного избытка, по меньшей мере 95% энантиомерного избытка или по меньшей мере 99% энантиомерного избытка (R)- или (S)-конфигурации.

Любая полученная смесь стерео изомеров может быть разделена на чистые или по существу чистые геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры в зависимости от различий физико-химических свойств компонентов, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам, имеющим различные энергии, которые являются взаимопреобразуемыми при низкоэнергетическом барьере. Если таутомер возможен (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомера. Например, протонный таутомер, также известный как прототропный таутомер, включает взаимное превращение путем переноса протонов, такое как изомеризация кето-енола и изомеризация имин-динамина. Валентный таутомер включает интерконверсию путем рекомбинации некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является интерверсия таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кетотаутомеризация. Конкретным примером фенол-кетотаутомеризации является интерверсия таутомеров пиридин-4-ола и пиридин-4(1H)-она. Если не указано иное, все таутомерные формы соединения, описанного в настоящем документе, входят в объем настоящего изобретения.

В целом, термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода в данной структуре заменены конкретным заместителем. Кроме того, когда группа замещена одним или более заместителями, описанными выше, заместители независимы друг от друга, то есть один или более заместителей могут отличаться друг от друга или быть одинаковыми. Если не указано иное, замещение заместителя может происходить в различных замещаемых положениях замещенной группы. Когда более чем одно положение в данной структуре может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из конкретных групп, замещение заместителей может происходить в различных положениях, одинаково или по-разному.

Как будет понятно специалистам в данной области техники, , используемый в структурной формуле, описывающей группы в данном документе, означает, что соответствующие группы соединены с другими фрагментами и группами в соединении через этот участок в соответствии с условными обозначениями, используемыми в данной области техники.

В каждой части настоящего описания заместители раскрытого соединения описаны в соответствии с типами или диапазонами групп. В частности, следует отметить, что каждое отдельное подсочетание различных членов этих типов и диапазонов групп охватывается настоящим изобретением. Например, термин "C₁-С₆ алкил" или "С_1-6 алкил" может быть линейным или разветвленным и, в частности, относится к независимо описанному метилу, этилу, С₃ алкилу, С₄ алкилу, С₅ алкилу и С₆ алкилу; "С_1-4 алкил" конкретно относится к независимо описанному метилу, этилу, С₃ алкилу (т.е. пропилу, включая н-пропил и изопропил) и С₄ алкилу (т.е. бутилу, включая н-бутил, изобутил, етор-бутил и трет- бут ил).

В каждой части настоящего изобретения описаны соединительные заместители. Если в структуре явно требуется соединительная группа, переменные Маркуша, перечисленные для этой группы, следует рассматривать как соединительные группы. Например, если в структуре требуется соединительная группа, и "алкил" или "арил" перечислены для определения группы Маркуша, относящейся к переменной, то следует понимать, что "алкил" или "арил" представляет собой соединенную алкиленовую группу или ариленовую группу, соответственно.

Термин "алкил", используемый в данном документе, относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 1-20 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, н-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, н-гептил, н-октил и тому подобное.

В некоторых конкретных структурах, когда алкильная группа явно обозначена как соединительная группа, алкильная группа представляет собой связанную алкиленовую группу, например, C₁-С₆ алкил в группе "галогенированный С₁-С_б алкил" следует рассматривать как С₁-С₆ алкилен.

Термин "алкилен" относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, полученному в результате удаления двух атомов водорода из линейного или разветвленного насыщенного углеводородного радикала. Примеры алкиленовых групп включают метилен (-СН₂-), этилиден (включая -СН₂СН₂ - или -СН(СН₃)-), изопропилен (включая -СН(СН₃)СН₂ - или -С(СН₃)₂-) и тому подобное.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода, где существует по меньшей мере один ненасыщенный сайт, то есть двойная связь углерод-углерод sp2, которая включает позиционирование "цис" и "тане", или позиционирование "Е" и "Z". Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и тому подобное.

Термин "алкокси" или "алкил-О" означает, что алкильная группа соединена с остальной частью молекулы через атом кислорода, где алкильная группа описана в настоящем документе. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, 1-бутокси и тому подобное.

Термин "галогеналкил", "галогеналкокси" или "галогеналкил-О" означает, что алкильная или алкоксигруппа замещена одним или более атомами галогена, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, трифторметокси и тому подобное.

Термин "циклоалкил" относится к одновалентной или поливалентной насыщенной моноциклической или бициклической системе, содержащей 3-12 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное; где С₃-С₆ циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "циклоалкенил" относится к ненасыщенной моноциклической карбоциклоалкенильной группе, содержащей 3-6 кольцевых атомов углерода ("С₃-С₆ циклоалкенил"). Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогексадиенил и тому подобное.

Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенной моноциклической или бициклической системе, содержащей 3-10 кольцевых атомов, которые могут включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы (например, бициклические системы ("бициклический гетероциклоалкил")); где моноциклическая или бициклическая система содержит 3-9 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода ("С₃-С₉ гетероциклоалкил"). Бициклическая гетероциклоалкильная система может содержать один или более гетероатомов в одном или двух кольцах и является насыщенной. Если не указано иное, гетероциклоалкил может быть на основе углерода или азота, и группа -СН₂ может быть необязательно замещена -С(=O)-. Атом серы в кольце может быть необязательно окислен до S-оксида. Атом азота кольца может быть необязательно окислен до N-оксида. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкил, что означает, что гетероциклоалкил содержит 3-5 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S и N. Примеры гетеро циклоалкил а включают, но не ограничиваются ими: оксиранил, тиетанил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиримидинил, оксазинанил, тиоморфолинил, пиперазинил и тому подобное. Примеры замещения -СН₂-группы посредством -С(=O)- в гетероциклоалкиле включают, но не ограничиваются ими, 2-оксопирролидинил, 2-пиперидонил, 3-морфолинонил, 3-тиоморфолинонил и оксотетрагидропиримидинил и тому подобное или их изомеры и стереоизомеры. В некоторых вариантах реализации типовые С₃-С₉ гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, С₃-С₅ гетероциклоалкильные группы, описанные выше, в сочетании с азепанилом, оксепанилом, тиепанилом, диазепанилом, азоканилом, оксеканилом, тиоканилом, хинуклиди нилом, октагидроиндолилом, октагидроизоиндолилом, декагидрохинолинилом, декагидроизохинолинилом или их изомерами и стереоизомерами.

Термин "гетероциклоалкенил" относится к моноциклической или бициклической системе, содержащей частично ненасыщенные алкенильные группы, которая содержит 3-9 атомов углерода в кольце и по меньшей мере один атом в кольце, выбранный из атомов азота, серы и кислорода ("С₃-С₉ гетероциклоалкенил"); где гетероциклоалкенил является неароматическим и не содержит никакого ароматического кольца. Если не указано иное, гетероциклоалкенил может быть на основе углерода или азота, и группа -СН₂ может быть необязательно замещена -С(=O)-. Атом серы в кольце может быть необязательно окислен до S-оксида. Атом азота кольца может быть необязательно окислен до N-оксида. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкенил предпочтительно представляет собой С₃-С₅ гетероциклоалкенил; примеры С₃-С₅ гетероциклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, дигидрофуранил, дигидротиенил, дигидропирролил, диоксолил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиадиазолил, дигидротриазолил, дигидротетразолил, тетрагидропиридинил, 3,4-дигидро-2Н-пиран, пиранил, тиопиранил, дигидропиридинил, дигидропиразинил, дигидропиримидинил, оксазинил и дигидротетразолил или их изомеры и стереоизомеры. В некоторых вариантах реализации типовые С₃-С₉ гетероциклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, С₃-С₅ гетероциклоалкенильные группы, описанные выше, в сочетании с октагидроизохинолинилом, 3Н-индолилом, дигидроизохинолинилом, дигидрохинолилом или 4Н-хинолизинилом, или их изомерами и стереоизомерами.

Термин "галоген" или "гало" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин "арил" относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим углеродным кольцевым системам, содержащим 6-14 кольцевых атомов или 6-10 кольцевых атомов. Примеры арильных групп могут включать фенил, нафтил и антрил. Если не указано иное, группа "С₆-С₁₀ арил" относится карильной группе, содержащей 6-10 кольцевых атомов углерода.

Термин "гетероарил" относится к моноциклическим, бицикпическим и трициклическим системам, содержащим 5-6 атомов в кольце или 5-10 атомов в кольце или 5-12 атомов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы (например, структуре-хозяину в формуле) через любой разумный сайт (который может представлять собой С в СН или N в NH). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, тиазолил и тому подобное; и включают, но не ограничиваются ими, следующие бициклические кольца: бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, оксоиндолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и тому подобное.

Кроме того, следует отметить, что, если явно не указано иное, описание "... независимо", используемое в данном документе, следует понимать в широком смысле и означает, что каждая описанная отдельная группа является независимой от других и может быть независимо одинаковой или различной конкретной группой. Более подробно описание "…независимо" может означать, что конкретные опции, выраженные одними и теми же символами в разных группах, не влияют друг на друга; это также может означать, что конкретные опции, выраженные одними и теми же символами в одной и той же группе, не влияют друг на друга.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным объектам и композициям, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергическую или аналогичную неблагоприятную реакцию, такую как желудочно-кишечный дистресс и головокружение, при введении человеку.

Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или матрице, с которой вводят соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масло, в том числе полученные из нефти, животных, растений или путем синтеза, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло и кунжутное масло. В качестве носителей предпочтительно используют воду или водные физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина, в частности, растворы для инъекций. Подходящие фармацевтические носители описаны в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin.

Используемый в настоящем документе термин "пролекарство" представляет собой соединение, которое превращается in vivo в соединение формулы I. Такое превращение осуществляют путем гидролиза пролекарства в крови или ферментативного превращения пролекарства в исходную структуру в крови или ткани. Пролекарства, описанные в настоящем документе, могут представлять собой сложные эфиры, и в известном уровне техники сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве пролекарств, включают фениловые сложные эфиры, алифатические (С_1-24) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры аминокислот. Например, описанное в настоящем документе соединение, содержащее гидроксил, может быть ацилировано с получением пролекарства. Другие пролекарства включают фосфатные сложные эфиры, и эти фосфатные сложные эфиры получают фосфорилированием через гидроксил на исходной структуре. Для полного обсуждения пролекарств можно сослаться на следующее: Т. Higuchiand V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S, Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautioetai.; Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270; and S. J. Heckeretal., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345.

Термин "метаболит", используемый в настоящем документе, относится к продукту, полученному путем метаболизма конкретного соединения или его соли in vivo. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы способами, хорошо известными в данной области техники, и их активность может быть охарактеризована с помощью анализов, как описано в настоящем документе. Такие продукты могут быть получены путем окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, обезжиривания, ферментативного расщепления и тому подобного в отношении вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединения, включая метаболиты, полученные путем приведения раскрытого в настоящем документе соединения в контакт с млекопитающим в течение достаточного периода времени.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем документе, относится как к органическим, так и к неорганическим солям соединения, описанного в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. М. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.

Фармацевтически приемлемые соли, образованные нетоксичными кислотами, включают, но не ограничиваются ими, соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, перхлорат; соли органической кислоты, такие как ацетат, оксалат, малеат, тартрат, цитрат, сукцинат, малонат; или соли, полученные другими способами, описанными в литературе, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентилпропионат, диглюконат, додеци л сульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, образованные подходящими основаниями, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N⁺(C_1-4 алкил)₄. В настоящем изобретении также рассматриваются соли четвертичного аммония, образованные любым соединением, содержащим N-группу. Водорастворимые или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены кватернизацией. Щелочной металл или щелочноземельный металл, которые могут образовывать соли, включают натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли дополнительно включают подходящие и нетоксичные соли аммония, четвертичные соли аммония и катионы амина, образованные противоионами, такими как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, С _1-8 сульфонаты и ароматические сульфонаты.

"Сольват", описанный в настоящем документе, относится к ассоциированному соединению одной или более молекул растворителя с соединением, описанным в настоящем документе. Растворители, которые образуют сольват, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту и аминоэтанол. Термин "гидрат" относится к ассоциированному соединению молекул растворителя с водой.

"Сложный эфир", описанный в настоящем документе, относится к сложному эфиру, который гидролизован in vivo и образован соединением, содержащим гидроксил или карбоксил. Такие сложные эфиры представляют собой, например, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые гидролизуются в организме человека или животного с получением исходного спирта или кислоты. Соединение формулы I, раскрытое в настоящем документе, содержит карбоксил, который может образовывать сложный эфир, гидролизованный in vivo с соответствующими группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, арилалкил и тому подобное.

"Нитроксид", раскрытый в настоящем документе, относится к N-оксиду, образованному окислением одного или более атомов азота, когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичных аминов или N-оксиды азотсодержащих гетероциклических атомов азота. Соответствующие амины могут быть обработаны окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота) с образованием N-оксидов (см. Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages). В частности, N-оксиды могут быть получены способом L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), в котором аминное соединение вступает в реакцию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Согласно некоторым вариантам реализации термин "лечить", "лечение" или "проведение лечения", используемый в настоящем документе, относится к облегчению заболеваний или расстройств (т.е. замедлению, или остановке, или уменьшению прогрессирования заболеваний или по меньшей мере одного их клинического симптома). Согласно другим вариантам реализации "лечить", "лечить" или "проведение лечения" относится к смягчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая физические параметры, которые могут не восприниматься пациентом. Согласно другим вариантам реализации "лечить", "лечить" или "проведение лечения" относится к модуляции заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизации ощутимого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо и тем, и другим образом. Согласно другим вариантам реализации "лечить", "лечить" или "проведение лечения" относится к предотвращению или задержке начала, возникновения или ухудшения заболевания или расстройства.

Если не указано иное, аббревиатуры для любой из защитных групп, аминокислот и других соединений, используемых в настоящем документе, представлены на основе их широко используемых и принятых аббревиатур или со ссылкой на Комиссию IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре (см. Biochem.1972, 11:942-944).

Биологическую активность соединения, описанного в настоящем документе, можно оценить с помощью любого общеизвестного способа. Соответствующие способы обнаружения хорошо известны в данной области техники. Например, соединение, описанное в настоящем документе, может быть протестировано на ингибирующую активность Р2Х3, фармакокинетическую активность и/или микросомальную стабильность печени и т.д. соответствующим обычным способом. Способы обнаружения, предложенные настоящим изобретением, представлены только в качестве примеров и не ограничивают настоящее изобретение. Раскрытое в настоящем документе соединение является активным по меньшей мере в одном из способов обнаружения, предусмотренных настоящим изобретением.

В данном описании такие термины, как "некоторые варианты реализации", "примеры" или "предпочтительный вариант реализации", означают, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанные со ссылкой на вариант реализации или пример, включены по меньшей мере в один вариант реализации или пример настоящего изобретения. В настоящем описании схематические описания терминов, используемых выше, необязательно относятся к одному и тому же варианту реализации или примеру. Кроме того, конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанные в настоящем документе, могут быть объединены в любом одном или более вариантах реализации изобретения или примерах соответствующим образом. Кроме того, различные варианты реализации или примеры и признаки различных вариантов реализации или примеров, описанных в настоящем описании, могут быть объединены специалистом в данной области техники в той мере, в какой они не противоречат друг другу.

Вышеуказанные предпочтительные условия могут быть объединены произвольно для получения предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения без отступления от общих знаний в данной области техники.

Реагенты и исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.

Преимущества настоящего изобретения: гетероциклическое соединение обладает высокой антагонистической активностью в отношении Р2Х3, хорошей селективностью, низкой токсичностью, хорошей метаболической стабильностью и небольшим влиянием на вкус, демонстрируя хорошие перспективы разработки лекарственного средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлено количество покашливаний, вызванных лимонной кислотой, для соединений согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем;

На фиг. 2 представлена латентность кашля, вызванного лимонной кислотой, для соединений согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем;

На фиг. 3 представлено количество покашливаний, вызванных лимонной кислотой, для соединений согласно настоящему изобретению по сравнению с их исходным уровнем;

На фиг. 4 представлено количество покашливаний, скорость подавления кашля и латентность кашля, полученные in vivo для части соединений согласно настоящему изобретению;

На фиг. 5 представлено количество покашливаний для соединений согласно настоящему изобретению в модели АТФ-лимонной кислоты;

На фиг. 6 показана латентность кашля для соединений согласно настоящему изобретению в модели АТФ-лимонной кислоты;

На фиг. 7 представлено соотношение хининовой/водопроводной воды, потребляемой крысами после введения соединений согласно настоящему изобретению; и

На фиг. 8 иллюстрирует соотношение хининовой/водопроводной воды, потребляемой крысами после введения соединений согласно настоящему изобретению в переменных концентрациях.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения. Экспериментальные процедуры без указания конкретных условий в следующих примерах проводятся в соответствии с традиционными процедурами и условиями или в соответствии с коммерческими инструкциями.

В настоящем изобретении используются следующие сокращения: TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидон), LDA (диизопропиламид лития), ДМФА (N,N-диметилформамид), ДМА (N,N-диметилацетамид), ДХМ (дихлорметан), DME (диметоксиэтан), РЕ (петролейный эфир), ЕА (этилацетат), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), ТГФ (тетрагидрофуран), Ас (ацетил), МеОН (метанол), Boc (трет-бутоксикарбонил), B2Pin2 (бис(пинаколато) дибор), rt (комнатная температура), HATU (2-(7-азабензотриазол-1-ил) - N,N,N,N-тетраметилурония гексафторфосфат), обр. хол. (условия с обратным холодильником), экв. (эквивалент), Rf (коэффициент удерживания), г (грамм), мг (миллиграмм), моль (моль), ммоль (миллимоль), ч (час), мин (минута), мл (миллилитр), мкл (микролитр).

Термин «в течение ночи» относится к 8-15 ч, например 12 ч; термин «комнатная температура» относится к 10-30°С; соотношение растворителей, таких как ПЭ/ЭА, относится к объемному соотношению.

Если не указано иное, все температуры в примерах, описанных ниже, приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, реагенты приобретаются у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company и Alfa Chemical Company, и используются без дополнительной очистки. Общие реагенты приобретаются у Shantou Xilong Chemical Plant Co. Ltd., Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory, Guangzhou Chemical Reagent Factory, Tianjin Haoyuyu Chemical Co., Ltd., Qingdao Tenglong Chemical Reagent Co., Ltd., и Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.

Безводный тетрагидрофуран, диоксан, толуол и диэтиловый эфир получают кипячением с обратным холодильником и сушкой металлическим натрием. Безводный дихлорметан и хлороформ получают кипячением с обратным холодильником и сушкой гидридом кальция. Этилацетат, петролейный эфир, н-гексан, N,N-диметилацетамид и N,N-диметилформамид предварительно сушат над безводным сульфатом натрия.

Следующие реакции обычно проводят под положительным давлением азота или аргона или путем помещения сушильной пробирки над безводным растворителем (если не указано иное), реакционную колбу закрывают подходящей резиновой пробкой и вводят субстрат шприцем. Каждый предмет стеклянной посуды сушат.

Хроматографическая колонка представляет собой колонку с силикагелем. Силикагель (300-400 меш) приобретают у Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. Спектральные данные ЯМР получают на спектрометре Bruker Avance 400 ЯМР или спектрометре Bruker Avance IIIHD 600 ЯМР с использованием CDCl₃, ДМСО-d6, CD3OD или ацетон-с/6 в качестве растворителей (данные представлены в ppm) и TMS (0 ppm) или хлороформа (7,25 ppm) в качестве эталонных стандартов. При наличии нескольких пиков будут использоваться следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), br (расширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов), ddd (дублет дублетов), ddt (дублет дублетов триплетов), dddd (дублет дублетов дублетов дублетов). Константы связывания выражены в герцах (Гц).

Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (МС) определяются на спектрометре Agilent 6320 серии LC-MS (ЖХ-МС), оснащенном бинарным насосом G1312A и aG1316ATCC (температура колонки поддерживается на уровне 30°С), с автоматическим пробоотборником G1329An детектором G1315BDAD, применяемым для анализа, и источником ИЭР, прилагаемым к спектрометру ЖХ-МС.

Указанные два спектрометра оснащены колонкой Agilent ZorbaxSB-C18 (2,1×30 мм, 5 мкм). Объем инъекции определяют по концентрации образца; скорость потока составляет 0,6 мл/мин; пиковые значения ВЭЖХ регистрируют при длине волны из УФ-видимого диапазона 210 нм и 254 нм.

Пример 1:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(R)-2-формилморфолин-4-карбоксилата

Смесь соединения 1-1 (10 г, 460 ммоль), TEMPO (0,073 г, 0,44 ммоль), водного раствора бромида натрия (0,5 М, 10 мл, 41 ммоль) и дихлорметана (100 мл) охлаждали до 0-5°С. К раствору гипохлорита натрия (1,5 М, 34 мл, 58 ммоль) добавляли бикарбонат натрия (2,3 г, 23 ммоль) и раствор доводили до рН 9,3 и добавляли по каплям в реакционную систему в течение 30 мин. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали в течение 0,5 ч, нагревали до 20°С и добавляли воду (50 мл). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном несколько раз. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-2 (6 г, выход 60%) в форме оранжево-желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=216,4.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилата

Диметил(1-диазо-2-оксопропил) фосфонат (6 г, 31,3 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила и метанола (5:1) и добавляли K₂CO₃ (59 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 20°С в течение 15 мин и медленно добавляли по каплям растворенный раствор соединения 1-2 (6 г, 28 ммоль) в смешанном растворителе (10 мл) ацетонитрила и метанола (5:1). После завершения добавления по каплям реакционную систему инкубировали при этой температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое затем добавляли к воде (около 100 мл) с осаждением твердого вещества. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали водой. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-4 (3,4 г, выход 56,7%) в форме твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=212,1.

Стадия 3.

К раствору соединения 1-4 (300 мг, 1,4 ммоль), соединения 1-5 (145 мг, 1,4 ммоль) и соединения 1-6 (145 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли CuCl (42 мг, 0,4 ммоль) и Cu(CF₃SO₃)₂ (154 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли DME (0,1 мл) и подвергали реакции при этой температуре в течение 5 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (15 мл) для гашения реакции, проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 1/1) с получением промежуточного соединения 1-7 (500 мг) в форме желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=404,2.

Стадия 4.

К раствору промежуточного соединения 1-7 (3 г, 7,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LiOH (936 мг, 22,3 ммоль) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную систему доводили до рН 6 HCl (1 М) при 0°С, экстрагировали ДХМ (10 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1-8 (2 г) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=376,1.

Стадия 5.

Промежуточное соединение 1-8 (375 мг) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли HATU (2 ммоль) и DIPEA (4 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (1,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 6-8 ч. После завершения реакции, как контролировали с помощью ТСХ, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 1-10 (275 мг, выход 65,8%), ЖХ-МС: [М+Н]⁺=419,3.

Стадия 6.

Промежуточное соединение 1-10 (418 мг, 1 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и по каплям добавляли метильный реагент Гриньяра при 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему гасили, и реакционную систему экстрагировали этилацетатом, промывали, сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 1-11 (236 мг, выход 63,3%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=374,1.

Стадия 7.

Промежуточное соединение 1-11 (373 мг) растворяли в ДХМ (5 мл) и по каплям добавляли раствор HCl в EtOH (1 н., 1,5 мл) при О°С.После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали в течение 2 ч и выливали в раствор NaHCO₃ для доведения рН до 8. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 1-12 (160 мг, выход 58,6%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=274,6.

Стадия 8.

Промежуточное соединение 1-12 (273 мг, 1 ммоль) и DIPEA (258 мг, 2 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли метилхлороформат (соединение 1-13) (282 мг, 3 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 3 ч, выливали в H₂O и подвергали экстракции ДХМ. Органическую фазу промывали раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 1-14 (300 мг, выход 91%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=332,2.

Стадия 9.

Промежуточное соединение 1-14 (331 мг, 1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (214 мг, 1,2 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную систему концентрировали до половинного объема, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 1-15 (300 мг, выход 73,3%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=410,2.

Стадия 10.

Промежуточное соединение 1-15 (0,82 г, 2 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (10 мл) и добавляли 1-ацетилгуанидин (242 мг, 2,4 ммоль) и триэтиламин (404 мг, 4 ммоль). Реакционную систему нагревали до кипения с обратным холодильником. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, экстрагировали ЭА и промывали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1 (531 мг, выход 64,4%).

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=413,2.

Пример 2:

Стадия (1) Получение 2,6-дифтор-4-бромбензальдегида

3,5-дифторбромбензол (10 г, 51,8 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и ЛДА (31 мл, 62,5 ммоль) добавляли по каплям при -78°С в атмосфере N₂. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали в течение 1 ч, добавляли ДМФА (4 мл, 51,9 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную систему выливали в раствор NH4CI и подвергали экстракции этилацетатом. Органическую фазу промывали раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2-2 (8 г, выход 70%) в форме желтого твердого вещества.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-бромфенил)-7-метилимидазо[1,2-а] пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 2-2 (200 мг, 0,9 ммоль), 2-амино-4-метилпиридин (100 мг, 0,9 ммоль), соединение 1-4 (191 мг, 0,9 ммоль), CuCl (27 мг, 0,27 ммоль) и Cu(CF₃SO₃)₂ (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли ДМА (0,05 мл) и перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и инкубировали в течение ночи. Полученную реакционную систему выливали в воду (5 мл) и экстрагировали ДХМ (5 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением промежуточного соединения 2-4 (100 мг, выход 21%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=522,3.

Стадия (3) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-бромфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин

Промежуточное соединение 2-4 (100 мг) растворяли в ДХМ (1 мл) и раствор HCl в EtOH (0,5 мл) добавляли по каплям при 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали в течение 2 ч и выливали в раствор NaHCO₃ для корректировки рН до 8. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ. Органическую фазу промывали раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 2-5 (60 мг, выход 75%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=422,6.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-бромфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-5 (320 мг, 0,76 ммоль) и DIPEA (86 мг, 0,91 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли метилхлороформат (соединение 2-6) (86 мг, 0,91 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 3 ч, выливали в H₂O и подвергали экстракции ДХМ. Органическую фазу промывали раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 2-7 (330 мг, выход 91%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=480,6.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-ацетамидофенил)-7-метилимидазо[1,2-а]

пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 2-7 (50 мг, 0,10 ммоль), ацетамида (соединение 2-8) (10 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли CS₂CO₃ (51 мг, 0,16 ммоль), ксантфос (1,2 мг, 0,002 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (2 мг, 0,002 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 2 (18 мг, выход 38%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=459,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,41 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 6,88 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,80 (d, J=12,3 Гц, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,59 (m, 1Н), 3,43-3,34 (m, 1Н), 3,15-3,01 (m, 2Н), 2,91 (m, 1Н), 2,63 (m, 1Н), 2,47 (s, 3H),2,19(s, 3Н).

Пример 3:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-аминофенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилат

К раствору соединения 2 (145 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли соляную кислоту (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли раствор NaHCO₃ (1 н.) для гашения реакции, подвергали экстракции ДХМ (5 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой маслянистой жидкости (90 мг). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=417,3.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метоксикарбониламино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 3-1 (70 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли метилхлорформиат (20 мг, 0,21 ммоль) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 3 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (3 мл), проводили экстракцию ДХМ (3 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 40/1) с получением соединения 3 (20 мг, 25% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=475,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,42 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,30 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,79-3,76 (m, 1Н), 3,67 (s, 3Н), 3,63-3,55 (m, 1Н), 3,38 (t, J=10,8 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (m, 2Н), 2,90 (dt, J=20,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,64 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 2,47 (s, 3Н).

Пример 4:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(1-трет-бутоксикарбонилпиррол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль), N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-бороновой кислоты (соединение 4-1) (26 мг, 0,12 ммоль) и K₂CO₃ (36 мг, 0,26 ммоль) в Н₂О (0,3 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) добавляли Pd (dppf) Cl₂ (2 мг, 0,016 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, добавляли воду (3 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 5/1) с получением желтой маслянистой жидкости (50 мг, выход 93%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=567,4.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(1Н-пиррол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 4-2 (20 мг, 0,035 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 М NaOH (4 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к воде (1 мл), подвергали экстракции ДХМ (1 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4 (17,3 мг, выход 92,9%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=467,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,41 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=9,2 Гц, 3Н), 6,91 (dd, J=2,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=3,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,24 (dd, J=3,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,81 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,63-3,56 (m, 1Н), 3,39 (t, J=10,6 Гц, 1Н), 3,17-3,04 (m, 2Н), 2,96-2,85 (m, 1Н), 2,71-2,59 (m, 1Н), 2,47 (s, 3Н).

Пример 5:

Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли имидазол (21 мг, 0,31 ммоль), (1R,2R)-N1,N₂-диметилциклогексил-1,2-диамин (1,5 мг, 0,01 ммоль) и K₂CO₃ (15 мг, 0,11 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему добавляли CuI (2 мг, 0,01 ммоль) и нагревали до 110°С в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат очищали с получением соединения 5 (8,4 мг, выход 17,2%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=468,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44(d, 1Н), 8,42(s, 1Н), 7,78(s, 1Н), 7,56 (d, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 6,91 (dd, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,60 (m, 1Н), 3,38 (m, 1Н), 3,12 (m, 2Н), 2,90 (m, 2Н), 2,64 (s, 3Н).

Пример 6:

Стадия (1) Получение 2,6-дифтор-4-цианобензальдегида

К раствору соединения 6-1 (2 г, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли LDA (8,6 мл, 17,2 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Затем реакционную систему перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере азота и по каплям добавляли ДМФА (1,26 г, 17,2 ммоль) в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную систему добавляли АсОН (10%) для гашения реакции, подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 8/1) с получением соединения 6-2 (1,5 г, 60% выход) в форме желтого твердого вещества.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-циано-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору соединения 6-2 (500 мг, 3 ммоль), соединения 1-5 (330 мг, 3 ммоль) и соединения 1-4 (630 мг, 3 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли CuCl (90 мг, 0,9 ммоль) и Cu(CF₃SO₃)₂ (330 мг, 0,9 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли DME (0,1 мл) и подвергали реакции при этой температуре в течение 5 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (15 мл) для гашения реакции, проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 1/1) с получением промежуточного соединения 6-3 (450 мг, выход 32%) в форме желтой маслянистой жидкости.

Стадия (3) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(7-метил-3- (морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензонитрила

К раствору промежуточного соединения 6-3 (400 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (6 мл) по каплям добавляли ТФУ (2 мл) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли насыщенный NaHCO₃ для гашения реакции при 0°С, проводили экстракцию дихлорметаном (3 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 40/1) с получением промежуточного соединения 6 (280 мг, 79% выход) в форме коричневого твердого вещества.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-циано-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 6-4 (230 мг, 0,6 ммоль) и DIPEA (230 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли метилхлорформиат (66 мг, 0,72 ммоль) при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции в течение 1 часа. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (3 мл), проводили экстракцию дихлорметаном (3 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 2/1) с получением соединения 6 (230 мг, 83% выход) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=427,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 68,19 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,37 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 6,72 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,03-3,74 (m, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,61 -3,51 (m, 1Н), 3,38 (t, J=11,8 Гц, 1Н), 3,09 - 2,82 (m, 3Н), 2,68-2,53 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н).

Пример 7:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Раствор соединения 6 (120 мг, 0,3 ммоль) и NaOMe (3 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли аминоацетальдегид диэтилацеталь (49 мг, 0,4 ммоль) и АсОН (34 мг, 0,6 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 50°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли HCl (0,5 мл) и МеОН (2 мл) и подвергали реакции при 65°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, добавляли 1 М соляную кислоту и лиофилизировали с получением соединения 7 (32 мг, 24% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=468,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 616,00 (s, 2Н), 15,16 (s, 1Н), 8,68 (s, 3Н), 8,00 (s, 1Н), 7,49 (s, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,70 (m, 3Н), 3,61 (m, 1Н), 3,34 (m, 1Н), 2,97 (m, 4Н), 2,62 (s, 3Н).

Пример 8:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(N-метилкарбамидоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Раствор соединения 6 (50 мг, 0,12 ммоль) и NaOMe (2 мг, 0,03 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли раствор MeNH₂/ТГФ (2 М, 0,1 мл, 0,15 ммоль) и АсОН (14 мг, 0,24 ммоль) при 50°С. Реакционную систему подвергали реакции в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 8 (17 мг, выход 31%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,54 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,57 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,56 (m, 1Н), 3,36 (m, 1Н), 3,22 (s, 2Н), 3,07 - 2,75 (m, 4Н), 2,61 (m, 1Н), 2,45 (s, 3Н).

Пример 9:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл), и реакционную систему добавляли Pd(PPh₃)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и 1-метил-2-(три-н-бутилстаннил)имидазол (78 мг, 0,2 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 85°С и инкубировали при этой температуре в течение 5 часов. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 9 (24 мг, выход 49%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=482,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,69 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,22 (d, 2Н), 7,15 (d, 1Н), 4,06 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,86 (m, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,68 (s, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 3,09 (d, 2Н), 2,99 (m, 1Н), 2,73 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н).

Пример 10:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(оксазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd(Ph₃P)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)оксазол (119 мг, 0,33 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 95°С и подвергали реакции в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 10 (12 мг, выход 25%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=469,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,43 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 6,89 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,93- 3,74 (m, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,64-3,56 (m, 1Н), 3,42-3,34 (m, 1Н), 3,13 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (m, 1Н), 2,73-2,60 (m, 1Н), 2,48 (s, 3Н).

Пример 11:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(фуран-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) и реакционную систему добавляли Pd(PPh₃)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)фуран (37 мг, 0,1 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 110°С и инкубировали при этой температуре в течение 18 часов. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 11 (12 мг, выход 24%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=468,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,55 (d, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,58 (d, 1Н), 7,14 (d, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,68 (m, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 3,05 (m, 2Н), 2,96 (m, 1Н), 2,71 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н).

Пример 12:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(тиофен-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и реакционную систему добавляли Pd(PPh₃)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и 2-{трин-бутилстаннил) тиофен (117 мг, 0,31 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 100°С и инкубировали при этой температуре в течение 8 часов. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 12 (18 мг, выход 35%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=484,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,22 (d, 1Н), 7,41 (m, 3Н), 7,31 (m, 2Н), 7,14 (dd, 1Н), 6,71 (d, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,62 (m, 1Н), 3,41 (m, 1Н), 3,03 (m, 2Н), 2,92 (m, 1Н), 2,64 (m, 1Н), 2,46 (s, 3Н).

Пример 13:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и реакционную систему добавляли Pd(PPh₃)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)метилпиррол (115 мг, 0,31 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 100°С и инкубировали при этой температуре в течение 8 часов. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 13 (28 мг, выход 54%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=481,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,86 (d, 1Н), 7,72 (S, 1Н), 7,42 (dd, 1Н), 7,39 (d, 2Н), 6,91 (t, 1Н), 6,49 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1Н), 4,02 (d, 1Н), 3,84 (s, 3Н) 3,75 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,38 (m, 1Н), 3,27 (m, 2Н), 2,96 (m, 1Н), 2,79(m, 1Н), 2,66(s, 3Н).

Пример 14:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-(2-(4-(1-этоксиэтил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (300 мг, 0,62 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл), и в реакционную систему добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (44 мг, 0,062 ммоль), три-трет-бутил(1-этоксиэтил)олово (680 мг, 1,88 ммоль). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 95°С и инкубировали при этой температуре в течение 3 часов. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 14-2 (215 мг, выход 73%) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=472,7.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(4-ацетил-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 14-2 (250 мг, 0,53 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл) и добавляли HCl (2 н., 1,7 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную систему выливали в раствор NaHCO₃ для доведения рН до 8. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ. Органическую фазу промывали раствором NaCl 2-3 раза с последующим разделением жидкости. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с получением соединения 14 (25 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=444,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,43 (d, 1Н), 7,76 (d, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 6,90 (dd, 1Н), 3,79 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,59 (m, 1Н), 3,36 (m, 1Н), 3,11 (m, 2Н), 2,86 (m, 1Н), 2,68 (s, 3Н), 2,63(m, 1Н), 2,47(s, 3Н).

Пример 15:

Стадия (1) Получение метил-(S,Е)-2-((2-(4-(3-(диметиламино)акрилоил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 14 (180 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ДМФА-ДМА (2 мл). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 95°С и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением промежуточного соединения 15-1 (120 мг, 59,4% выхода). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,7.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 15-1 (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл). В реакционную систему по каплям добавляли N₂H₄-H₂O (16 мг, 0,32 мг), нагревали до 100°С и инкубировали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением соединения 15 (49,8 мг, 66,4% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=468,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,86 (d, 1Н), 7,81 (d, 1Н), 7,76 (d, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,43 (dd, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 4,02 (m, 1Н), 3,79 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,37 (m, 1Н), 3,27 (m, 2Н), 2,94 (m, 1Н), 2,73 (m, 1Н), 2,66 (s, 3Н).

Пример 16:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(изоксазол-3-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 15-1 (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). В реакционную систему добавляли N₂OH-HCl (21 мг, 0,30 мг) по каплям, нагревали до 100°С и инкубировали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением соединения 16 (34,2 мг, 45,4% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=469,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,27 (d, 1Н), 7,66 (m, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 6,82 (dd, 1 H), 3,78 (m, 3Н), 3,61 (s, 3H), 3,54 (m, 1 H), 3,3,30 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).

Пример 17:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (100 мг, 0,21 ммоль), боронат (64 мг, 0,25 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (8 мг, 0,01 ммоль) и AcOK (6,2 мг, 0,625 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 90°С и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры с получением промежуточного соединения 17-2. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=528,2.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (55 мг, 0,1 ммоль), 2-бромпиридин (18 мг, 0,11 ммоль), Na₂CO₃ (33 мг, 0,31 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (6 мг, 0,005 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и небольшом количестве воды. В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 100°С. После завершения реакции реакционную систему фильтровали и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Органическую фазу промывали NaCl, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением соединения 17 (25 мг, выход 50%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=479,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,75 (d, 1Н), 8,27 (d, 1Н), 7,85 (t, 1Н), 7,76 (dd, 3Н), 7,56 (m, 1Н), 7,35 (m, 1Н), 6,76 (d, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,68 (s, 3H), 3,62(s, 1Н), 3,41 (s, 1 H), 3,03 (dd, 2H), 2,92 (s, 1 H), 2,64 (dd, 1 H), 2,47(s, 3H).

Пример 18:

Получение метил-(S)-2-((2-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)-1Н-пиррол-2-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (55 мг, 0,1 ммоль), 2-бромпиримидин (19 мг, 0,11 ммоль), Na₂CO₃ (27 мг, 0,31 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (4 мг, 0,005 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и небольшом количестве воды. В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 90°С. После завершения реакции реакционную систему фильтровали и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Органическую фазу промывали NaCl, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением соединения 18 (25 мг, выход 50%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=480,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,87 (d, 2Н), 8,24 (t, 1Н), 8,18 (d, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 6,76 (d, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,72-3,77 (m, 3Н), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,64 (dd, 1 H), 2,46 (s, 3H).

Пример 19:

Стадия (1) Получение метил-2-(2-((2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил) ацетата

3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамид (200 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-метилпиридин (108 мг, 1 ммоль), метилпропиолат (84 мг, 1 ммоль), CuCl (30 мг, 0,3 ммоль) и Cu(CF₃CO₃)₂ (109 мг, 0,3 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл). В атмосфере N₂ реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли ДМА (0,05 мл) и перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и инкубировали в течение ночи. Полученную реакционную систему выливали в H₂O (5 мл) и экстрагировали ДХМ (5 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным NaCl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением промежуточного соединения 19-3 (172 мг, выход 25%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=374,4.

Стадия (2) Получение 4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридина)-3,5-дифторбензоилметиламина

Промежуточное соединение 19-3 (82 мг, 0,22 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). В реакционную систему добавляли NH₃⋅H₂O (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с получением соединения 19 (25 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=359,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,36 (d, 1Н), 7,63 (d, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 7,02 (d, 1Н), 3,93 (s, 2Н), 2,97 (s, 3Н), 2,52 (s, 3Н).

Пример 20:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(3,5-дифторфенил)карбамоил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Раствор промежуточного соединения 1-8 (400 мг, 1,07 ммоль) и HATU (608 мг, 1,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли DIPEA (418 мг, 3,24 ммоль) и соединение 20-1 (168 мг, 1,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (15 мл) для гашения реакции, проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 10/1) с получением промежуточного соединения 20-2 (450 мг) в форме желтой маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение (S)-N-(3,5-дифторфенил)-7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида

К раствору промежуточного соединения 20-2 (330 мг, 0,7 ммоль) в ДХМ (4 мл) по каплям добавляли раствор HCl в этаноле (1 мл) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли насыщенный NaHCO₃ для гашения реакции при О°С, проводили экстракцию дихлорметаном (3 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 10/1) с получением промежуточного соединения 20-3 (80 мг, выход 31%) в форме коричневого твердого вещества.

Стадия (3) Получение этил-(S)-2-((2-(3,5-дифторфенил)карбамоил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-ацетата

К раствору промежуточного соединения 20-3 (80 мг, 0,2 ммоль) и DIPEA (25 мг, 0,6 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли метилхлорформиат (1 мл) при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции в течение 1 часа. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (3 мл), проводили экстракцию дихлорметаном (3 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 20 (15 мг, выход 16%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=459,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 68,30 (s, 1Н), 7,52 (s, 3Н), 6,90 (s, 1Н), 6,59 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 4,23 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 4,16 (dd, J=14,1, 7,1 Гц, 2Н), 3,96-3,79 (m, 3Н), 3,75 (d, J=12,2 Гц, 1Н), 3,41 (dd, J=11,9, 9,2 Гц, 1Н), 3,35-3,19 (m, 1Н), 2,99-2,85 (m, 1Н), 2,84-2,73 (m, 1Н), 2,50 (s, 3Н), 1,35-1,18 (m, 3Н).

Пример 21:

Стадия (1) Получение 5-формил-N-метилтиофен-2-карбоксамида

К раствору 5-формилтиофен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,2 ммоль) и ДМФА (12 мг) добавляли оксалилхлорид (447 мг, 1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 2 ч и добавляли водный раствор метиламина (40%, 746 мг, 9,6 ммоль) в течение 10 мин. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (3 мл) для гашения реакции, проводили экстракцию дихлорметаном (5 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, 1/1) с получением соединения 21-2 в форме белого твердого вещества (300 мг, выход 56%), ЖХ-МС: [М+Н]⁺=170,9.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((7-метил-2-(5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору соединения 21-2 (500 мг, 2,96 ммоль), 4-метилпиридин-2-амина (320 мг, 2,96 ммоль) и соединения 1-4 (625 мг, 2,96 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли хлорид меди (I) (88 мг, 0,89 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (321 мг, 0,89 ммоль) при комнатной температуре. В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли ДМА (0,05 мл) и подвергали реакции при этой температуре в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную систему добавляли воду (5 мл) для гашения реакции, экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 40/1) с получением промежуточного соединения 21-3 (300 мг, выход 56%) в форме желтой маслянистой жидкости, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=471,7.

Стадия (3) Получение (S)-5-(7-метил-3-(морфолин-2-ил-метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)тиофен-2-карбоксамида

К раствору промежуточного соединения 21-3 (400 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (4 мл) по каплям добавляли раствор HCl в этаноле (0,5 мл, 33%) при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли насыщенный МаНСО₃ для гашения реакции при 0°С, проводили экстракцию дихлорметаном (5 мл × 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 21-4 (300 мг) в виде желтой маслянистой жидкости, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=371,8.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((7-метил-2-(5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 21-4 (100 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA(105 мг, 0,81 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли метилхлорформиат (31 мг, 0,33 моль) при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (3 мл), проводили экстракцию дихлорметаном (3 мл × 2), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХс получением соединения 21 (28,5 мг, выход 28%) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=429,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,32 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 6,88- 6,80 (m, 1Н), 4,13 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (m, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,46-3,28 (m, 3Н), 3,01 (m, 1Н), 2,94 (s, 3Н), 2,91 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н).

Примеры 22-24

Соединения были получены с использованием соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным в Примере 21.

Пример 25:

Стадия (1) Получение бензил-(3,5-дифтор-4-формилфенил)-карбамата

К раствору соединения 2-2 (1 г, 4,5 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли карбонат цезия (2 г, 6,3 ммоль), бензилкарбамат (0,8 г, 5,4 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,28 г, 0,45 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0,2 г, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную систему трижды продували азотом, нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи (16 ч) в атмосфере азота. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ=1/10) с получением промежуточного соединения 25-1 (0,72 г, 55,2% выхода) в форме желтого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=292,1.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(((бензилокси)-карбонил)амино)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К 20 мл микроволновой пробирке (Biotage) добавляли соединение 25-1 (0,2 г, 0,68 ммоль), соединение 1-4 (0,22 г, 1,03 ммоль) и соединение 1-5 (74 мг, 0,68 ммоль), хлорид меди (I) (20 мг, 0,2 ммоль), трифторметансульфонат меди (II) (74 мг, 0,2 ммоль) и толуол (6 мл). После добавления реакционную систему продували азотом в течение 2 мин и подвергали реакции при 120°С в течение ночи (16 ч) после герметизации пробирки. Новое пятно было получено путем разработки пластины ТСХ (РЕ/ЕА=1/1) со значением Rf около 0,3 и было идентифицировано в качестве целевого продукта с помощью жидкостной хроматографии. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с силикагелем и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ=1/1) с получением промежуточного соединения 25-2 (184 мг, выход 45,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=593,6.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-((бензилокси)-карбонил)амино)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К промежуточному соединению 25-2 (0,8 г, 1,35 ммоль) добавляли раствор HCl в этилацетате (около 4 М, 5 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, как контролировали с помощью жидкостной хроматографии, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, к которому добавляли дихлорметан (5 мл), триэтиламин (0,4 г, 4 ммоль) и метилхлорформиат (0,19 г, 2 ммоль). После добавления реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, определенного при контроле с помощью жидкостной хроматографии, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА) с получением промежуточного соединения 25-3 (675 мг, выход 90,8%) в форме коричневого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=551,2.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 25-3 (200 мг, 0,363 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия (около 40 мг, 20% масс/масс.) при комнатной температуре. После добавления реакционную систему продували водородным баллоном 3 раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, определенного при контроле с помощью жидкостной хроматографии, реакционную систему фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА) с получением промежуточного соединения 25-4 (111 мг, выход 74%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=417,2.

Стадия (5) Получение (S)-4-(((3,5-дифтор-4-(3-((4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил) -7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-фенил)-амино)-4-оксобутановой кислоты

К раствору промежуточного соединения 25-4 (100 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триэтиламин (24 мг, 0,24 ммоль) и янтарный ангидрид (28,8 мг, 0,288 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную систему нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 4 ч. После завершения реакции, определенного при контроле с помощью жидкостной хроматографии, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ на основе бикарбоната аммония) и лиофилизировали с получением соединения 25 (90 мг, выход 72,5%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=517,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD):6 8,39 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (m, 2Н), 7,33 (s, 1Н), 6,87-6,85 (m, 1Н), 3,85-3,58 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,60-3,56 (m, 1Н), 3,39-3,33 (m, 1Н), 3,13-3,02 (m, 2Н), 2,93-2,87 (m, 1Н), 2,74-2,65 (m, 4Н), 2,64-2,60 (m, 1H),2,46(s, 3Н).

Пример 26:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору соединения 25 (77,6 мг, 0,15 ммоль) в уксусном ангидриде (2 мл) добавляли ацетат натрия (9,2 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ с трифторуксусной кислотой) и лиофилизировали с получением соединения 26 (30 мг, 40% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,44-7,40 (m, 3Н), 4,02-3,99 (m, 1Н), 3,82-3,69 (m, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 3,35-3,24 (m, 5Н), 2,92-2,88 (m, 4Н), 2,76-2,71 (m, 1Н), 2,64 (s, 3Н).

Пример 27:

(S,E)-4-((3,5-дифтор-4-(3-(4-(метоксикарбонил)-морфолин-2-ил)-метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-фенил)-амино)-4-оксобутил-2-еновая кислота

К раствору промежуточного соединения 25-4 (20 мг, 0,048 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли малеиновый ангидрид (7 мг, 0,071 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную систему нагревали до 60°С и подвергали реакции в течение ночи (16 ч). После завершения реакции, определенного при контроле с помощью жидкостной хроматографии, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ с трифторуксусной кислотой) и лиофилизировали с получением соединения 27 (16 мг, выход 65%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,9. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,9 (br, 1Н), 10,88 (s, 1Н), 8,78 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,56 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 7,31-7,30 (m, 1Н), 6,53 (d, J=12 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=12 Гц, 1Н), 3,90-3,87 (m, 1Н), 3,76-3,62 (m, 3Н), 3,57-3,54 (m, 3Н), 3,25-3,07 (m, 4Н), 2,85-2,80 (m, 1Н), 2,52 (перекрыв., 3Н).

Пример 28:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору соединения 27 (100 мг, 0,25 ммоль) в уксусном ангидриде (3 мл) добавляли ацетат натрия (32,7 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ с трифторуксусной кислотой) и лиофилизировали с получением соединения 28 (40 мг, выход 30%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=497,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,83 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,56-7,52 (m, 2Н), 7,43-7,39 (m, 1Н), 7,68 (s, 2Н), 4,02-3,99 (m, 1Н), 3,83-3,69 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,36-3,33 (m, 1Н), 3,30-3,22 (m, 2Н), 2,92-2,90 (m, 1Н), 2,87-2,73 (m, 1Н), 2,64 (s, 3Н).

Пример 29:

Получение метил-(S,Е)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(4-амино-4-оксобутил-2-енамидо)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору соединения 28 (20 мг, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли водный раствор бикарбоната аммония (5%, 2 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ на основе бикарбоната аммония) и лиофилизировали с получением соединения 29 (10 мг, 40% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=514,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб): 5 11,36 (s, 1Н), 8,38 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,45-7,42 (m, 3Н), 7,33 (s, 1Н), 6,82-6,80 (m, 1Н), 6,35-6,28 (m, 2Н), 3,73-3,62 (m, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 3,51-3,46 (m, 1Н), 3,25-3,22 (m, 2Н), 3,02-3,00 (m, 2Н), 2,83-2,79 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н).

Пример 30:

Стадия (1) Получение (1-ацетилпиперидин-4-ил)метилацетата

4-гидроксиметилпиперидин (5,2 г, 45,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл) и добавляли триэтиламин (13,5 г, 133,61 ммоль). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли уксусный ангидрид (13,8 г, 135,4 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную систему промывали разбавленной соляной кислотой (1 н., 40 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 30-3 (6,2 г) в форме желтой маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

Соединение 30-3 (6,2 г) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (3,75 н., 25 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную систему концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА/МеОН=50/1) с получением соединения 30-4 (7,5 г) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=158,0.

Стадия (3) Получение 1-ацетилпиперидин-4-карбальдегида

Соединение 30-4 (3,2 г, 20,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (12,9 г, 30,52 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА-ЕА/МеОН=50/1) с получением соединения 30-5 (1,0 г, выход 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=156,1.

Стадия (4) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 30-5 (200 мг, 1,29 ммоль) растворяли в безводном толуоле (40 мл) и добавляли 4-метил-2-аминопиридин (140 мг, 1,29 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (272 мг, 1,29 ммоль), хлорид меди (I) (40 мг, 0,4 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (140 мг, 0,39 ммоль). В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли две капли N,N-диметилацетамида, нагревали и перемешивали в течение 6 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН=20/1) с получением промежуточного соединения 30-6 (227 мг, выход 38%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=456,8.

Стадия (5) Получение (S)-1-(4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил) ацетамида

Промежуточное соединение 30-6 (227 мг, 0,49 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (1 мл, 33%). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 30-7 (250 мг, неочищенный продукт), которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС [М+Н]⁺=357,8.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 30-7 (356 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли пиридин (244 мг, 3,09 ммоль) с последующим добавлением метилхлорформиата (62 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением соединения 30 (360 мг, выход 87%).

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=415,6. 1НЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,42 (s, 1Н), 7,56 (d, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,60 (m, 1Н), 3,54 (t, 4Н) 3,38 (dd, 1Н), 3,12 (m, 2Н), 2,90 (m, 2Н), 2,83 (m, 2Н), 2,64 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 1,69 (m, 4Н).

К раствору соединения 28 (20 мг, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли водный раствор бикарбоната аммония (5%, 2 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (способ на основе бикарбоната аммония) и лиофилизировали с получением соединения 29 (10 мг, 40% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=514,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,36 (s, 1Н), 8,38 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,45-7,42 (m, 3Н), 7,33 (s, 1Н), 6,82-6,80 (m, 1Н), 6,35-6,28 (m, 2Н), 3,73-3,62 (m, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 3,51-3,46 (m, 1Н), 3,25-3,22 (m, 2Н), 3,02-3,00 (m, 2Н), 2,83-2,79 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н).

Пример 30:

Стадия (1) Получение (1-ацетилпиперидин-4-ил)метилацетата

4-гидроксиметилпиперидин (5,2 г, 45,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл) и добавляли триэтиламин (13,5 г, 133,61 ммоль). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли уксусный ангидрид (13,8 г, 135,4 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную систему промывали разбавленной соляной кислотой (1 н., 40 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 30-3 (6,2 г) в форме желтой маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

Соединение 30-3 (6,2 г) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (3,75 н., 25 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную систему концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА/МеОН=50/1) с получением соединения 30-4 (7,5 г) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=158,0.

Стадия (3) Получение 1-ацетилпиперидин-4-карбальдегида

Соединение 30-4 (3,2 г, 20,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (12,9 г, 30,52 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА-ЕА/МеОН=50/1) с получением соединения 30-5 (1,0 г, выход 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=156,1.

Стадия (4) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 30-5 (200 мг, 1,29 ммоль) растворяли в безводном толуоле (40 мл) и добавляли 4-метил-2-аминопиридин (140 мг, 1,29 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (272 мг, 1,29 ммоль), хлорид меди (I) (40 мг, 0,4 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (140 мг, 0,39 ммоль). В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли две капли N,N-диметилацетамида, нагревали и перемешивали в течение 6 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН=20/1) с получением промежуточного соединения 30-6 (227 мг, выход 38%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=456,8.

Стадия (5) Получение (S)-1-(4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил) ацетамида

Промежуточное соединение 30-6 (227 мг, 0,49 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (1 мл, 33%). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 30-7 (250 мг, неочищенный продукт), которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС [М+Н]⁺=357,8.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 30-7 (356 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли пиридин (244 мг, 3,09 ммоль) с последующим добавлением метилхлорформиата (62 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением соединения 30 (360 мг, выход 87%).

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=415,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,42(s, 1Н), 7,56(d, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 3,82 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,60 (m, 1Н), 3,54 (t, 4Н) 3,38 (dd, 1Н), 3,12 (m, 2Н), 2,90 (m, 2Н), 2,83 (m, 2Н), 2,64 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 1,69(m, 4Н).

Пример 31:

Стадия (1) Получение метил-4-бром-3,5-дифторбензоата

4-бром-3,5-дифторбензойную кислоту (11,5 г, 48,5 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (1,0 мл). Реакционную систему подвергали реакции с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ПЭ) с получением соединения 31-2 (10 г, выход 82%) в форме бесцветной маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение метил-4-(1-этоксиэтил)-3,5-дифторбензоата

Соединение 31-2 (10,0 г, 39,83 ммоль) растворяли в безводном толуоле (90 мл) и добавляли ацетат палладия (449 мг, 2 ммоль), трифенилфосфин (2,0 г, 8,0 ммоль) и трибутил- (1-этоксиэтил)станнан (15,9 г, 44 ммоль). Реакционную систему кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ПЭ) с получением соединения 31-4 (7,4 г, выход 76%) в форме бесцветной жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=214,8/242,8.

Стадия (3) Получение метил-4-(2-бромацетил)-3,5-дифторбензоата

Соединение 31-4 (7,4 г, 30,46 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (20 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (5,4 г, 30,46 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную систему концентрировали до половины объема, разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 31-5 (9,0 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=292,5.

Стадия (4) Получение метил-3,5-дифтор-4-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензоата

Промежуточное соединение 31-5 (9,0 г) растворяли в этаноле (90 мл) и добавляли 4-метил-2-аминопиридин (3,3 г, 30,47 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции с обратным холодильником в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (60 мл), доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=1/1) с получением промежуточного соединения 31-6 (4,2 г, выход 56%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=303,8.

Стадия (5) Получение 3,5-дифтор-Г\1-метил-4-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 31-6 (1,5 г, 4,96 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли водный раствор метиламина (6 мл, 25-30%). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную систему концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА-ЕА/МеОН=50/1) с получением промежуточного соединения 31-7 (1,1 г, выход 73%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=302,8.

Стадия (6) Получение 3,5-дифтор-4-(7-метил-3-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 31-7 (150 мг, 0,49 ммоль) и пиперазин-2-он (50 мг, 0,49 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и добавляли водный раствор формальдегида (40 мг, 37%). Реакционную систему нагревали до 50°С и подвергали реакции в течение 3 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Полученную реакционную систему разбавляли дихлорметаном (10 мл) и доводили до рН 8 водным раствором гидроксида натрия (2 н.). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ДХМ/МеОН=20/1) с получением соединения 31 (39,2 мг, выход 19%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=414,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): 58,52 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 6,94 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,90 (s, 2Н), 3,21 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,97 (s, 3Н), 2,66 - 2,54 (m, 2Н), 2,48 (s, 3Н).

Пример 32:

Стадия (1) Получение метилпиперазин-1-карбоксилата

Пиперазин (3 г, 34,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и порциями добавляли метилхлорформиат (658 мг, 6,96 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в реакционную систему добавляли водный раствор гидроксида калия (50 мл, 1 н.) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества (1,8 г, выход 36%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=145,7.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил) пиперазин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 31-7 (150 мг, 0,49 ммоль) и соединение 32-2 (180 мг) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и добавляли водный раствор формальдегида (40 мг, 37%). Реакционную систему нагревали до 50°С и подвергали реакции в течение 3 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Полученную реакционную систему разбавляли дихлорметаном (10 мл) и доводили до рН 8 водным раствором гидроксида натрия (2 н.). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью ВЭЖХс получением соединения 32 (98,2 мг, выход 43%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,7. ¹Н ЯМР: ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,55 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,94 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,66 (s, 3Н), 3,47-3,36 (m, 4Н), 2,97 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 2,37-2,29 (m, 4Н).

Пример 33:

Получение 3,5-дифтор-4-(7-метил-3-морфолинометилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 31-7 (100 мг, 0,33 ммоль) и морфолин (29 мг, 0,33 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл) и добавляли водный раствор формальдегида (28 мг, 37%). Реакционную систему нагревали до 50°С и подвергали реакции в течение 3 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Полученную реакционную систему разбавляли дихлорметаном (15 мл) и доводили до рН 8 водным раствором гидроксида натрия (2 н.). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХс получением соединения 33 (50,2 мг, выход 38%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=401,7. ¹НЯМР(400 МГц, CDCl₃): 68,44 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,58-7,37 (m, 4Н), 6,80 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,67 - 3,60 (m, 4Н), 3,03 (d, J=4,6 Гц, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 4Н).

Пример 34:

Стадия (1) Получение трет-бутил-3,5-дифторбензоата

3,5-дифторбензойную кислоту (10,0 г, 63,25 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (100 мл) и добавляли ДМАП (2,3 г, 18,98 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (27,6 г, 126,50 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=20/1) с получением соединения 34-2 (12,0 г, выход 88%) в форме бесцветной маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4-формилбензоата

LDA (2 н., 8,4 мл) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Соединение 34-2 (3,0 г, 14,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и полученный раствор добавляли к реакционной системе. Реакционную систему перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, добавляли ДМФА (1,2 г, 16,8 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч при температуре, поддерживаемой не выше -70°С. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (60 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения 34-3 (1,5 г, выход 44%) в форме желтого твердого вещества.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-(((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолинкарбоксилата

Соединение 34-3 (480 мг, 1,98 ммоль) растворяли в безводном толуоле (4 мл) и добавляли 4-метил-2-аминопиридин (215 мг, 1,98 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (419 мг, 1,98 ммоль), хлорид меди (I) (62 мг, 0,63 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (216 мг, 0,60 ммоль). В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли две капли N,N-диметилацетамида, нагревали и перемешивали в течение 6 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением промежуточного соединения 34-4 (340 мг, выход 31%) в форме коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=544,7.

Стадия (4) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(7-метил-3-(морфолинил-2-метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 34-4 (340 мг, 0,62 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (1 мл, 33%). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 34-5 (400 мг) в форме желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=388,7.

Стадия (5) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(3-(4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 34-5 (400 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли пиридин (244 мг, 3,09 ммоль) с последующим добавлением метилхлорформиата (62 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали с получением промежуточного соединения 34-6 (190 мг). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=446,6.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(4-((цианометил)карбамоил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 34-6 (445 мг, 1 ммоль) растворяли в CH₃CN (10 мл) и добавляли триэтиламин (1,2 ммоль), ДМАП (1,2 ммоль) и EDCl (1,2 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 34-7 (362 мг, выход 75%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=484,6.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 34-7 (483 мг, 1 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли определенное количество CCl₄ и PPh₃. Реакционную систему нагревали до 50°С и проводили анализ с помощью ЖХ-МС на предмет завершения реакции. После завершения реакции реакционную систему очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 34 (50 мг, выход 10%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=502,1.

Пример 35:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид (2,0 г, 9,05 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (0,97 г, 9,05 ммоль), соединение 1-4 (1,9 г, 9,05 ммоль), хлорид меди (I) (0,27 г, 2,70 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (0,98 г, 2,70 ммоль) растворяли в растворе толуола (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 10 мин, добавляли N,N-диметилацетамид (0,5 мл) и подвергали реакции при 85°С в течение еще 5 ч. Затем реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (40 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением промежуточного соединения 35-2 (1,2 г, выход 29%) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=460,1.

Стадия (2) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(7-метил-3- (морфолин-2-илметил)имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)фенола

Промежуточное соединение 35-2 (1,0 г, 1,91 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и раствор HCl в этаноле (2 мл, 33%) добавляли по каплям. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения рН до 8, добавляли воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 35-3 (800 мг) в форме желтого масла. ЖХ-МС [М+Н]⁺=360,7.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 35-3 (350 мг, 0,97 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (378 мг, 2,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и метилхлорформиат (110 мг, 1,16 ммоль) добавляли по каплям с поддержкой температуры 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему добавляли к раствору гидроксида лития (1,0 мл, 3 N) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции рН реакционной системы доводили до значения 5 разбавленной соляной кислотой, разбавляли водой (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и сушили. Органическую фазу фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток отделяли с помощью ВЭЖХ с получением соединения 35 (150 мг, выход 37%) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=418,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,57 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,47 (s, 1 Н), 7,08 (d, J=6,9 Гц, 1 Н), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,92 - 3,76 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,69 -3,57 (m, 1Н), 3,39 (dd, J=11,9, 2,7 Гц, 1 Н) 3,16 - 3,10 (m, 2Н), 2,98 - 2,86 (m, 1Н), 2,74 - 2,63 (m, 1Н),2,53 (s,3H).

Пример 36:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоилокси)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 35 (359 мг, 1 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли триэтиламин (2 ммоль). Метиламиноформилхлорид (186 мг, 2 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (2 мл), и полученный раствор по каплям добавляли к реакционной системе. После завершения реакции реакционную систему нейтрализовали и промывали, сушили, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 36 (62 мг, выход 13%). ЖХ-МС [М+Н]⁺=475,1.

Пример 37:

Стадия (1) Получение 2-(3,5-дифторфенил)-1,3-диоксолана

3,5-дифторбензальдегид (5,68 г, 40 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,69 г, 4 ммоль) и этиленгликоль (7,45 г, 120 ммоль) растворяли в толуоле (80 мл). Реакционную систему кипятили с обратным холодильником для разделения воды в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали раствором NaHCO₃ (40 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1) с получением соединения 37-3 (7,0 г, 94% выход) в форме белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,03-7,00 (m, 2Н), 6,82-6,76 (m, 1 Н), 5,79 (s, 1 Н), 4,09-4,05 (m, 2Н), 4,07-3,99 (m, 2Н).

Стадия (2) Получение 4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-дифторбензальдегида

Соединение 37-3 (7,0 г, 37,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную систему охлаждали до -78°С в атмосфере азота и по каплям добавляли LDA (22,4 мл, 44,8 ммоль). После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляли безводный ДМФА (3,3 г, 44,3 ммоль). После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 2,5 ч. Затем в реакционную систему добавляли насыщенным NH₄Cl (20 мл) для гашения реакционной смеси, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением промежуточного соединения 37-4 (0,90 г, выход 12%) в форме белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,18 (s, 1Н), 7,28 (d, J=9,8 Гц, 2Н), 5,82 (s, 1Н), 4,06-4,00 (m, 2Н), 4,01-3,93 (m, 2Н).

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 37-4 (100 мг, 0,47 ммоль), соединение 1-4 (100 мг, 0,47 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (51 мг, 0,47 ммоль), хлорид меди (I) (25 мг, 0,14 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (51 мг, 0,14 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) в одногорловой колбе. Реакционную систему нагревали до 85°С в атмосфере азота, добавляли по каплям с двумя каплями ДМА и подвергали реакции при этой температуре в течение 5 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную систему разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали, а фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением промежуточного соединения 37-5 (150 мг, выход 62%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=516,7.

Стадия (4) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-формилфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 37-5 (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл) и воде (1 мл) и добавляли TsOH (90 мг, 0,3 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему разбавляли водой (50 мл), добавляли Na₂CO₃ (92 мг, 0,87 ммоль) и (Вос)₂O (75 мг, 0,35 ммоль), перемешивали в течение 1,5 ч и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением промежуточного соединения 37-6 (60 мг, 44,8% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=472,7.

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-трифторметил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-он (35 мг, 0,13 ммоль) растворяли в растворе ацетата натрия (2 мл, 15 масс. %). Реакционную систему перемешивали при 90°С в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры. Промежуточное соединение 37-6 (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и крепком растворе аммиака (0,6 мл), и раствор добавляли к реакционной системе и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе. Остаточную жидкость экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1) с получением промежуточного соединения 37-8 (45 мг, выход 72,2%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=578,6.

Стадия (6) Получение (S)-2-(((2-(2,6-дифтор-4-(4-трифторметил-1Н-имидазол)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 37-8 (45 мг, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (0,5 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную систему концентрировали с помощью роторного выпаривания с получением промежуточного соединения 37-9 (80 мг, неочищенный продукт). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=478,7.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенил) -7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 37-9 (80 мг, неочищенный продукт) и DIPEA(30 мг, 0,23 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем в реакционную систему добавляли по каплям раствор метилхлороформата в дихлорметане (0,1 н., 0,8 мл), перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1), получали и лиофилизировали с получением соединения 37 (7,0 мг, выход 16,3%) в форме белого твердого продукта.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=536,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 13,18 (s, 1Н), 8,58 (brs, 1Н), 7,97 - 7,93 (m, 3H), 7,53 (s, 1 Н), 7,16 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,05 - 3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,64 -3,56 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 3,09 - 2,85 (m, 3H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

Пример 38:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-циано-1Н-имидазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 37 (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли сильный аммиак (0,8 мл) и воду (0,8 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Затем реакционную систему разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол=20:1) и лиофилизировали с получением соединения 38 (11 мг, выход 44,6%) в форме белого твердого продукта.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=493,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 15,61 (brs, 1 Н), 8,31 (d, J=7,0 Гц, 1 Н), 7,74 (s, 1 Н), 7,47 (s, 1Н), 7,33 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 3,97 - 3,72 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 1 Н), 3,42 - 3,30 (m, 1Н), 3,03 - 2,85 (m, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 1Н), 2,54(s, 3H).

Пример 39:

Стадия (1) Получение N- (2-бром-5-метилфенил)-2,2,2-трифторацетамида

2-бром-5-метилбензоламин (2,5 г, 13,44 ммоль) и пиридин (3,3 мл, 40,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). В реакционную систему добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (3,4 г, 16,12 ммоль) при 0°С и подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывали водой (10 мл × 2) и разбавляли соляную кислоту (30 мл, 1 моль/л), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 39-3 (3,4 г, выход 90%) в виде серого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=281,7.

Стадия (2) Получение R- (морфолин-2-ил) метанола

(R)-N-Вос-2-гидроксиметилморфолин (3,5 г, 16,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и раствор HCl в этаноле (3,5 мл, 33%) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 39-5 (1,8 г, выход 95%, неочищенный продукт) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=118,1.

Стадия (3) Получение метил-(R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 39-5 (4,0 г, 16,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и DIPEA (12,5 г, 96,78 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Затем метилхлороформат (1,97 г, 20,97 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли по каплям в реакционную систему при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли дихлорметан (100 мл), промывали рассолом (35 мл × 2) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г силикагеля, этилацетат:петролейный эфир=1:2) с получением промежуточного соединения 39-6 (1,0 г, выход 35%) в форме бесцветного масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=176,9.

Стадия (4) Получение метил-(R)-2-формилморфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 39-6 (600 мг, 3,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (1,74 г, 4,11 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли насыщенный тиосульфат натрия (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную систему экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2), промывали солевым раствором (15 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением промежуточного соединения 39-А (180 мг, выход 30%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=174,5.

Стадия (5) Получение 4-этинил-3,5-дифтор-N-метилбензамида

Диметил-(1-диазо-2-оксопропил) фосфонат (2,2 г, 11,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и метаноле (3 мл), затем добавляли карбонат калия (2,3 г, 16,56 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамид (1,5 г, 7,53 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г силикагеля, этилацетат:петролейный эфир=1:5) с получением промежуточного соединения 39-8 (1,2 г, 81% выход) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=196,1.

Стадия (6) Получение 3,5-дифтор-4- (6-метил-1Н-индол-2-ил)бензамида

К N,N-диметилформамиду (20 мл) добавляли промежуточное соединение 39-8 (1,4 г, 7,18 ммоль), промежуточное соединение 39-3 (2,43 г, 8,61 ммоль), карбонат калия (1,97 г, 15,09 ммоль), йодид меди (I) (0,14 г, 1,43 ммоль) и L-пролин (0,25 г, 2,87 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем реакционную систему охлаждали, выливали в воду (60 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3) и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г силикагеля, проявитель: этилацетат:петролейный эфир=1:2) с получением промежуточного соединения 39-9 (800 мг, выход 44%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=301,8.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилиндол-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Трифторуксусную кислоту (304 мг, 2,66 ммоль) и триэтилсилан (617 мг, 5,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) в круглодонной колбе (25 мл). Промежуточное соединение 39-9 (160 мг, 0,53 ммоль) и промежуточное соединение 39-А (110 мг, 0,64 ммоль) затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и раствор по каплям добавляли к реакционной системе при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2) и разделяли препаративной обращенно-фазовой хроматографией с получением соединения 39 (18 мг, выход 7,4%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,18 (brs, 1Н), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,21 (s, 1 Н), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1 Н), 6,29 (brs, 1 Н), 3,88 - 3,75 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,60 - 3,55 (m, 1Н), 3,45-3,39 (m, 1Н), 3,07 (d, J=3,6 Гц, 3H), 3,04 -2,98 (m, 1Н), 2,90-2,88 (m, 1 Н), 2,78 (dd, J=14,9, 6,6 Гц, 1 Н), 2,50 (s, 3H), 2,49 - 2,41 (m, 1Н).

Пример 40:

Стадия (1) Получение метил-(R)-2-((((метилсульфонил)оксо)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 39-6 (400 мг, 2,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (737 мг, 5,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и метилсуфонилхлорид (313 мг, 2,74 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли дихлорметан (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 40-1 (600 мг, неочищенный продукт) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=254,9.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-5-метил-1Н-индол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 39-9 (250 мг, 0,83 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и промежуточное соединение 40-1 (421 мг, 1,67 ммоль) и трет-бутоксид калия (205 мг, 1,83 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при 120°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии с получением соединения 40 (35 мг, выход 9,2%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,57 (d, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,43 (d, J=7,7 Гц, 1Н),7,22 (s, 1Н), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 6,22 (brs, 1Н), 4,15-3,99 (m, 2Н), 3,85 - 3,60 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1Н), 3,32 (t, 1Н), 3,08 (d, J=4,7 Гц, 3H), 2,81 (t, J=11,6 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3H), 2,39 (dd, J=13,0, 10,8 Гц, 1Н).

Пример 41:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=461,2.

Пример 42:

Стадия (1) Получение этил-2-(4-фенилметилморфолин-2-ил)ацетата

2-(фенилметиламино)этанол (45,0 г, 298 ммоль) и триэтиламин (30,0 г, 298 ммоль) растворяли в воде (450 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С, добавляли (£)-этил-4-бромбут-2-еноат (57,5 г, 298 ммоль), подвергали реакции в течение ночи и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения 42-3 (27,0 г, выход 35%) в форме желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=264,2.

Стадия (2) Получение 2-(4-фенилметилморфолин-2-ил)этанола

Соединение 42-3 (27,0 г, 103 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С в атмосфере азота, добавляли порциями гидрид алюминия лития (3,9 г, 103 ммоль) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную систему добавляли декагидратом сульфата натрия для гаски реакции, фильтровали и промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением соединения 42-4 (17,4 г, выход 76%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=222,1.

Стадия (3) Получение трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 42-4 (17,6 г, 78,4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (51,3 г, 235 ммоль) растворяли в абсолютном метаноле (180 мл) и добавляли палладий на углероде (1,74 г, 10%). Реакционную систему продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=3/1) с получением соединения 42-5 (12,5 г, выход 68%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=232,3.

Стадия (4) Получение трет-бутил-2-(2-карбонилэтил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 42-5 (2,0 г, 1,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (5,5 г, 2,15 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную систему добавляли тиосульфатом натрия для гаски реакции и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением соединения 42-6 (1,1 г, выход 67%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=230,1.

Стадия (5) Получение трет-бутил-2-(проп-2-ин-1-ил)морфолин-4-карбоксилата

Диметил-(1-диазо-2-оксопропил) фосфонат (4,0 г, 20,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и ацетонитриле (8 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли соединение 42-6 (4,0 г, 17,5 ммоль) и карбонат калия (2,4 г, 17,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения 42-7 (2,1 г, выход 53%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М-55]⁺=226.2.

Стадия (6) Получение трет-бутил-2-(3-бромпроп-2-ин-1-ил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 42-7 (2,1 г, 9,3 ммоль) и нитрат серебра (1,9 г, 11,1 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (1,8 г, 10,2 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=20/1) с получением промежуточного соединения 42-8 (2,0 г, выход 71%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=304,2.

Стадия (7) Получение трет-бутил-2-((2-бром-7-метилимидазо[1,2- с]пиримидин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 42-8 (2,0 г, 6,5 ммоль), 6-метилпиримидин-4-амин (0,85 г, 7,9 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (0,24 г, 0,65 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере кислорода, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением промежуточного соединения 42-10 (400 мг, выход 15%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=411,1.

Стадия (8) Получение трет-бутил-2-(((7-метил-2-(трибутилстаннил) имидазо[1,2-с]пиримидин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 42-10 (40 мг, 0,1 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннан (170 мг, 0,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (11 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота и детектировали с помощью ЖХ-МС для завершения с получением промежуточного соединения 42-11 (выход 5%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=623,5.

Стадия (9) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-с]пиримидин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 37-9.

Стадия (10) Получение (S)-2-(((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- с]пиримидин-3-ил)метил)морфолина

Соединение было получено в соответствии со способом получения, как описано на стадии (6) примера 37.

Стадия (11) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- с]пиримидин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение было получено в соответствии со способом получения, как описано на стадии (7) примера 37.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=460,2.

Пример 43:

Стадия (1) Получение 4-бром-3,5-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-метилбензолсульфонамида

1-(4-метоксифенил)-N-метил метила мин (1,30 г, 8,24 ммоль) и триэтиламин (2,10 г, 20,61 ммоль) растворяли в дихлорметане (16 мл) и по каплям добавляли раствор 4-бром-3,5-дифторбензолсульфонилхлорида (2,00 г, 6,87 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С. Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 4 часов. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) для гашения реакции, экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 43-3 (2,30 г, выход 78%) в форме белого твердого вещества. МС [M+Na]=427,6, 429,6.

Стадия (2) Получение 3,5-дифтор-4-формил-N-(4-метоксибензил)-N-метилбензолсульфонамида

Промежуточное соединение 43-3 (1,70 г, 4,19 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (17 мл) в атмосфере азота и н-бутиллитий (2,4 моль/л, 1,75 мл) добавляли по каплям при 78°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч, добавляли по каплям N,N-диметилформамид (367 мг, 5,03 ммоль) и подвергали реакции в течение 3 ч. Затем в реакционную систему добавляли разбавленную соляную кислоту (0,5 моль/л, 10 мл) для гашения реакционной смеси, разбавляли водой (50 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 43-4 (600 мг, выход 32%) в форме белого твердого вещества. МС [M+Na]=377,8.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(N- (4-метоксибензил)-N-метилсульфамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 43-4 (600 мг, 1,69 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (183 мг, 1,69 ммоль) и трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (359 мг, 1,69 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл) в атмосфере азота и добавляли хлорид меди (I) (50 мг, 0,51 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (183 мг, 0,51 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 10 мин, добавляли диметилацетамид (0,1 мл) и подвергали реакции при 85°С в течение еще 5 часов. Затем реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную систему фильтровали и добавляли фильтрат водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 43-5 (298 мг, выход 27%) в форме светло-желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=656,7.

Стадия (4) Получение гидрохлорида (S)-3,5-дифтор-N- (4-метоксибензил)-N-метил-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 43-5 (298 мг, 0,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,45 мл) добавляли по каплям. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 43-6 (300 мг, неочищенный продукт в виде гидрохлорида) в виде светло-желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=556,8.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(N- (4-метоксибензил)-N-метилсульфамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 43-6 (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (202 мг, 2,00 ммоль) при 0°С с последующим добавлением по каплям раствора метилхлорформиата (57 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 4 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 43-7 (200 мг, 88% чистота, 64,5% выход) в форме коричневого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=615,2.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(N-метилсульфамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 43-7 (200 мг, 0,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (10%, 15 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (15 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 43 (80,2 мг, 49,8% выход) в виде белого твердого вещества.

МС [М+Н]⁺=494,7. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,61 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,11 - 4,95 (m, 1 Н), 4,22 - 4,06 (m, 1Н), 3,96 - 3,90 (m, 1Н), 3,86 - 3,77 (m, 1Н), 3,74 (s, 3H), 3,69 - 3,63 (m, 1Н), 3,45 - 3,39 (m, 1Н), 3,13 -3,02 (m, 2Н), 3,01 - 2,92 (m, 1 Н), 2,79 (s, 3H), 2,75 - 2,70 (m, 1Н), 2,63 (s, 3H).

Пример 44:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение получали в соответствии с патентной литературой CN105246888A.

Стадия (2) Получение метил-(2S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Положительное контрольное соединение 1 (120 мг, 0,3 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,1 мл) растворяли в абсолютном метаноле (3 мл). Реакционную систему продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Остаток последовательно разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=40/1) с получением соединения 44 (61 мг, выход 50%) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=463,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,48 (brs, 2Н), 4,30 - 4,23 (m, 1Н), 4,12-4,04 (m, 1Н), 3,99-3,69 (m, 4Н), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,30 (s, 2Н), 3,20-3,10 (m, 1Н), 3,03 (d, J=3,5 Гц, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 1 Н), 2,74 - 2,62 (m, 2Н), 2,18 - 2,06 (m, 2Н), 1,80 -1,68 (m, 1Н), 1,20 (d, J=5,8 Гц, 3H).

Пример 45:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (250 мг, 0,52 ммоль) растворяли в безводном толуоле (3 мл) и добавляли в атмосфере азота трет-бутил-3-карбонилпиперазин-1-карбоксилат (125 мг, 0,62 ммоль), карбонат калия (216 мг, 1,56 ммоль), транс-(1R,2R)-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (7,4 мг, 0,052 ммоль) и йодид меди (I) (10 мг, 0,052 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 110°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 1), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (4 г колонки с силикагелем, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением промежуточного соединения 45-2 в виде желтого масла (200 мг, выход 64%), ЖХ-МС: [М+Н]⁺=600,9.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 45-2 (200 мг, 0,33 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,5 мл) добавляли по каплям при температуре, поддерживаемой на 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения рН до 8 при температуре, поддерживаемой на 0°С, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 1), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 45-3 (175 мг) в виде желтого масла, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=500,9.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 45-3 (175 мг, 0,35 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 30 мг, 0,364 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (287 мг, 1,36 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 1), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 45 (74 мг, выход 41%) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=514,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,86 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,43 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1Н), 4,18 (m, 3H), 4,18-4,11 (m, 1Н), 4,01 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,88-3,74 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1 H), 3,26 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,00 - 2,86 (m, 1 H), 2,82 - 2,70 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H).

Пример 46:

Стадия (1) Получение 1- трет-бутил-4-метил-(R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата

Трет-бутил-(R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,6 г, 27,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). В атмосфере азота реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли метилхлорформиат (1,0 г, 11,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 1 часа. Затем реакционную систему экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением промежуточного соединения 46-2 (1,7 г, выход 68%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=275,2.

Стадия (2) Получение 1-трет-бутил-4-метил-(R)-2-формилпиперазин-1,4-дикарбоксилата

Промежуточное соединение 46-2 (1,7 г, 6,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). В атмосфере азота реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли периодинан Десс-Мартина (3,9 г, 9,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную систему экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением промежуточного соединения 46-3 (360 мг, выход 21%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М-55]⁺=217,1.

Стадия (3) Получение 1- трет-бутил-4-метил-(S)-2-этинилпиперазин-1,4-дикарбоксилата

Соединение 1-3 (305 мг, 1,6 ммоль) и карбонат калия (365 мг, 2,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2,5 мл) и абсолютном метаноле (0,5 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли растворенный раствор промежуточного соединения 46-3 (360 мг, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) и абсолютном метаноле (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением промежуточного соединения 46-4 (165 мг, выход 46%) в форме белой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М-55]⁺=213,7.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2-(2,6-дифтор-4- (метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)-1-трет-бутилкарбоксилат-пиперазин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 46-4 (165 мг, 0,6 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (66 мг, 0,6 ммоль), 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамид (123 мг, 0,6 ммоль), хлорид меди (I) (18 мг, 0,2 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (67 г, 0,2 ммоль) растворяли в безводном толуоле (3 мл). Реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли N,N-диметилацетамид (0,2 мл) и проводили реакцию при 85°С в течение 5 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, проводили реакцию в течение ночи и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН=40/1) с получением промежуточного соединения 46-6 (105 мг) в форме коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=558,2.

Стадия (5). Получение метил-(S)-2-((2-(2-(2,6-дифтор-4- (метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)пиперазин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 46-6 (105 мг, 0,2 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор HCl в этаноле (0,5 мл) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную систему концентрировали. Остаток отделяли препаративной обращенно-фазовой хроматографией с получением соединения 46 (3,5 мг) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,5. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,75 (brs, 1Н), 7,84 (m, 3H), 7,42 (brs, 1 Н), 4,10 - 4,02 (m, 2Н), 3,70 - 3,66 (m, 1 Н), 3,66 (s, 3H), 3,57 - 3,37 (m, 3H), 3,20 -3,10 (m, 2Н), 2,98(s, 3H), 2,95 -2,85 (m, 1 Н), 2,64(s, 3H).

Пример 47:

Стадия (1) Получение метил-3,5-дифтор-4-(3-(гидроксиметил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензоата

Промежуточное соединение 47-1 (синтезированное по способу получения промежуточного соединения 31-7, ЖХ-МС [М+Н]⁺: 303,18) (1,2 г, 4,0 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8 мл) и добавляли уксусную кислоту (8 мл), водный раствор формальдегида (0,25 мл, 24 ммоль) и ацетат натрия (1,31 г, 16 ммоль). Реакционную систему нагревали до 50°С и подвергали реакции в течение 16 часов. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя. Остаток разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН=50/1) с получением промежуточного соединения 47-2 (945 мг, выход 71%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=333,2.

Стадия (2) Получение метил-4-(3-(хлорметил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензоата

Промежуточное соединение 47-2 (1,2 г, 4,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и тионилхлорид (4 мл) добавляли при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 3 часов. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя с получением промежуточного соединения 47-2 (900 мг) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=336,1.

Стадия (3) Получение метил-3,5-дифтор-4-(7-метил-3-((3-оксо-4-морфолинил)метил)имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензоата

Морфолин-3-он (101 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и гидрид натрия (80 мг, 2 моль) добавляли на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции в течение 0,5 ч, добавляли метильное промежуточное соединение 47-4 (351 мг, 1 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную систему выливали в ледяную воду (10 мл), проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 2), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 47-5 (120 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=416,4.

Стадия (4) Получение 3,5-дифтор-4-(7-метил-3- (((3-оксо-4-морфолинил)метил) имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 47-5 (120 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и последовательно добавляли МеОН (3 мл), Н₂О (3 мл) и гидроксид лития (61 мг, 1,45 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой (10 мл) и концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Водную фазу доводили до рН 5-6 соляной кислотой (1 н.) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=15:1) с получением промежуточного соединения 47-6 (85 мг, 72,4% выхода) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=402,3.

Стадия (S) Получение 3,5-дифтор-N-метил-4-(7-метил-3-(((3-оксо-4-морфолинил)метил)имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 47-6 (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и последовательно добавляли гидрохлорид метиламина (20 мг, 0,3 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил) - N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (114 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (44 мг, 0,4 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему разбавляли водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=30:1) с получением соединения 47 (21 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=415,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1Н), 6,96 (d, J=6,9 Гц, 1 Н), 5,00 (s, 2Н), 4,14-4,12 (m, 2Н), 3,75-3,71 (m, 2Н), 3,04-3,01 (m, 2Н), 2,98 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Пример 48:

Стадия (1) Получение 4-(3-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензойной кислоты

Трет-бутил-3-карбонилпиперазинкарбоксилат (400 мг, 2,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную систему охлаждали на ледяной водяной бане в течение 5 мин, медленно добавляли гидрид натрия (120 мг, 3,0 ммоль) и подвергали реакции в течение 30 мин. Затем в реакционную систему добавляли промежуточное соединение 47-3 (350 мг, 1,0 ммоль) (60% чистота показана на ЖХ-МС) и перемешивали в течение ночи. После того, как реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), в реакционную систему по каплям добавляли соляную кислоту (1 н.) для доведения рН до 3-4, разбавляли водой (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (45 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/СН₃ОН=10/1) с получением промежуточного соединения 48-1 (300 мг, чистота 50%, показанная на ЖХ-МС) в форме светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=501,2.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-карбометоксифенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)-2-карбонилпиперазинкарбоксилата

Промежуточное соединение 48-1 (300 мг, 0,69 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). В реакционную систему добавляли по каплям ацетилхлорид (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=1/1) с получением промежуточного соединения 48-2 (70 мг, чистота 60%, показанная на ЖХ-МС) в виде бесцветной маслянистой жидкости, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,1.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)-2-карбонилпиперазинкарбоксилата

Промежуточное соединение 48-2 (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли водный раствор метиламина (2 мл, 25-30% масс./масс.). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли H₂O (15 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 48-3 (60 мг, чистота 60%, показанная на ЖХ-МС) в форме бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=514,1.

Стадия (4) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)-2-карбонил-пиперазина

Промежуточное соединение 48-3 (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали путем ротационного выпаривания, разбавляли дихлорметаном (40 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии и лиофилизировали с получением соединения 48 (3 мг) в форме белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=414,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,47 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (s, 1Н), 6,95 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,99 (s, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 3,00 - 2,95 (m, 5Н), 2,87 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,49 (s, 3H).

Пример 49:

Стадия (1) Получение трет-бутил-3,5-дифторбензоата

3,5-дифторбензойную кислоту (10 г, 63,25 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (100 мл) и добавляли ДМАП (12,3 г, 18,975 ммоль) и Вос-ангидрид (27,6 г, 126,5 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=20/1) с получением соединения 49-2 (12 г, выход 88%) в форме бесцветной маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4-формилбензоата

LDA (2 М, 8,4 мл) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Соединение 49-2 (3 г, 14 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и полученный раствор добавляли к реакционной системе. Реакционную систему перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, добавляли ДМФА (1,228 г, 16,8 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч при температуре, поддерживаемой не выше -70°С. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (60 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Этилацетатные фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения 49-3 (1,5 г, выход 44%) в форме желтого твердого вещества.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 49-3 (480 мг, 1,98 ммоль) растворяли в безводном толуоле (4 мл) и добавляли соединение 1-4 (419 мг, 1,98 ммоль), соединение 1-5 (215 мг, 1,98 ммоль), хлорид меди (I) (62 мг, 0,63 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (216 мг, 0,60 ммоль). В атмосфере азота реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли две капли N,N-диметилацетамида, нагревали и перемешивали в течение 6 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением промежуточного соединения 49-4 (340 мг, выход 31%) в форме коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=544,7.

Стадия (4) Получение (S)-3,5-дифтор-4- (7-метил-3- (морфолин-2-илметил)имидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 49-4 (340 мг, 0,62 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (1 мл, 33%). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 49-5 (400 мг) в форме желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=388,7.

Стадия (5) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(3-(4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-2-ил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 49-5 (400 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли пиридин (244 мг, 3,09 ммоль) с последующим добавлением метилхлорформиата (62 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали с получением промежуточного соединения 49-6 (190 мг). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=446,6.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-карбометоксифенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 49-6 (50 мг, 0,1124 ммоль) растворяли в абсолютном метаноле (5 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (0,1 мл). Реакционную систему перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли тонкослойной хроматографией (РЕ/ЕА=3/1) с получением соединения 49 (20,8 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=460,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,27 (brs, 1Н), 7,73 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,54 (brs, 1Н), 6,80 (brs, 1Н), 4,00 (s, 3H), 3,99 -3,75 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 1Н), 3,45 - 3,35 (m, 1Н), 3,10 - 3,85 (m, 3H), 2,67 - 2,57 (m, 1Н), 2,48 (s, 3H).

Пример 50:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-паразол)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (120 мг, 0,25 ммоль) растворяли в безводном толуоле (3 мл) и добавляли карбонат калия (104 мг, 0,75 ммоль), йодид меди (I) (4,8 мг, 0,025 ммоль), 1Н-пиразол (34 мг, 0,50 ммоль) и транс-(1R,2R)-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (3,6 мг, 0,025 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 110°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 1), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 50 (18,7 мг, выход 16%) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=468,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44 - 8,40 (m, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 6,88 (d, J=7,0 Гц, 1 Н), 6,61 (s, 1Н), 3,89 - 3,76 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 1Н), 3,42 - 3,36 (m, 1Н), 3,15 - 3,06 (m, 2Н), 2,96 - 2,80 (m, 1Н), 2,72 - 2,60(m, 1 Н), 2,47 (s, 3H).

Пример 51:

Стадия (1) Получение метил- (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-формиламинофенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 3-1 (360 мг, 0,86 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ТСХ, реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный солевой раствор (10 мл), доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 51-1 (220 мг, выход 52%) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=445,1.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-изоцианофенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 51-1 (220 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламин (149 мг, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и медленно добавляли оксихлорид фосфора (115 мг, 0,75 ммоль) по каплям при 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции, как контролировали с помощью ЖХМС, реакционную систему добавляли водой при 0°С для гашения реакции при температуре, поддерживаемой на 25°С ниже. Затем реакционную систему доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением промежуточного соединения 51-2 (210 мг, 84% выход, неочищенный продукт) в форме желтой маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. МС [М+Н]⁺=427,0.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-(карбэтокси<этоксикарбонил>)-1Н-имидазол-1 -ил)-2,6-дифторфенил) -7-метил имидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 51-2 (170 мг, 0,4 ммоль), этилизоцианоацетат (45 мг, 0,4 ммоль), хлорид меди (I) (8,6 мг, 0,06 ммоль) и 1,10-фенантролин (22 мг, 0,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 60°С в течение 3 часов в атмосфере азота и подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью FCC с получением соединения 51 (160 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=540,1.

1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 6,85 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1 Н), 4,30 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,77 (d, J=12,2 Гц, 1 Н), 3,66 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 3,56 (s, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 1 Н), 3,29 - 3,21 (m, 1 Н), 3,10 - 3,00 (m, 2Н), 2,90 - 2,74 (m, 1Н), 2,60 - 2,45 (m, 1 Н), 2,40 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,1 Гц,3H).

Пример 52:

Стадия 1.

Соединение 52-1 получали путем замены метилхлорформиата ацетилхлоридом в соответствии со способом получения соединения 6 в Примере 6.

Стадия 2.

Соединение 52 получали с использованием соединения 52-1 в качестве исходного вещества, в соответствии со способом получения, описанным в Примере 7.

ЖХ-МС: [M+H]⁺=466,1

Пример 53:

Стадия (1) Получение 1-бром-2-(метоксиметокси)-4-метилбензола

2-бром-5-метилфенол (1,6 г, 8,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и гидрид натрия (855 мг, 21,37 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота на бане со льдом и водой. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 30 мин, по каплям добавляли бромметилметиловый эфир (1,4 г, 11,12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-2 (1,7 г, выход 68%) в форме бесцветного масла.

Стадия (2) Получение 1-йод-2-(метоксиметокси)-4-метилбензола

Промежуточное соединение 53-2 (528 мг, 2,29 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и н-бутиллитий (1,2 мл, 2,75 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 20 минут, добавляли по каплям раствор йода (874 мг, 3,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и подвергали реакции в течение 2 часов. Затем в реакционную систему добавляли ледяную воду (20 мл) для гашения реакции, добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и экстрагировали этилацетатом (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 53-3 (570 мг, чистота 80%, выход 72%, неочищенный продукт) в виде коричневого масла.

Стадия (3) Получение 2-йод-5-метилфенола

Промежуточное соединение 53-3 (570 мг, 2,05 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и раствор HCl в этаноле (1,03 мл, 4,1 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-4 (400 мг, 70% чистота, 58% выход) в форме бесцветного масла.

Стадия (4) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4- ((2-йод-5-метилфенокси)метил)бензоата

Промежуточное соединение 53-4 (400 мг, 1,71 ммоль), трифенилфосфин (673 мг, 2,57 ммоль) и трет-бутил-3,5-дифтор-4- (гидроксиметил)бензоат (418 мг, 1,71 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере азота и добавляли ди- трет-бутилазодикарбоксилат (591 мг, 2,57 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-6 (375 мг, чистота 75%, выход 37%) в форме желтого масла. ИЭР-МС [M+Na]⁺: 462,5

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторбензил)оксо)-4-метилфенил)этинил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 53-6 (290 мг, 0,63 ммоль) и трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (146 мг, 0,69 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота и добавляли йодид меди (I) (12 мг, 0,063 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (91 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (4 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-7 (132 мг, 75% чистота, 29% выход) в виде коричневого твердого вещества. ИЭР-МС [M+Na]⁺: 565,6

Стадия (6) Получение (S)-4-(3-((4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-6-метилбензофуран-2-ил)-3,5-дифторбензойной кислоты

Промежуточное соединение 53-7 (132 мг, 0,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота и добавляли трет-бутоксид калия (96 мг, 0,72 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (10 мл), доводили до рН 4 разбавленной соляной кислотой (1 н.) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-8 (100 мг, 70% чистота, 55% выход) в форме коричневого твердого вещества. ИЭР-МС [M+Na]⁺: 510,1.

Стадия (7) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилбензофуран-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 53-8 (100 мг, 0,20 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (114 мг, 0,30 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N'-диизопропилэтиламин (1,79 мл, 1,40 ммоль) и метиламина гидрохлорид (68 мг, 1,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 53-9 (65 мг, выход 63%) в форме светло-желтого твердого вещества. ИЭР-МС [M+Na]⁺: 522,7.

Стадия (8) Получение гидрохлорида (S)-3,5-дифтор-N -метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-илметил)бензофуран-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 53-9 (65 мг, 0,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и раствор HCl в этаноле (0,5 мл, 0,52 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 53-10 в виде светло-желтого твердого вещества (70 мг, неочищенный продукт), ИЭР-МС [М+Н]⁺: 400,7.

Стадия (9) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилбензофуран-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 53-10 (70 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламин (0,99 мл, 0,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и по каплям добавляли метилхлороформиат (21 мг, 0,22 ммоль) при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 4 часов. Затем реакционную систему выливали в ледяную воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 53 (22 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества.

ИЭР-МС [М+Н]⁺: 458,8. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (s, 1 Н), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 3,81-3,78 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 1Н), 3,39 -3,38 (m, 1Н), 2,97 (s, 3H), 2,95-2,86 (m, 2Н), 2,83 - 2,76 (m, 1Н), 2,62-2,58 (m, 1Н),2,51 (s, 3H).

Пример 54:

Стадия (1) Получение 2-йод-5-метилпиридин-3-ола

Йод (2,56 г, 10,08 ммоль) добавляли к раствору 5-метилпиридин-3-ола (1,10 г, 10,08 ммоль) и карбоната калия (4,18 г, 30,24 ммоль) в воде (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную систему доводили до рН 6 разбавленной соляной кислотой и экстрагировали ДХМ (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 54-2 (1,9 г, 79,4% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 235,9.

Стадия (2) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4-(((((((2-йод-5-метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензоата

Промежуточное соединение 54-2 (773 мг, 3,29 ммоль), трет-бутил-3,5-дифтор-4-(гидроксиметил) бензоат (884 мг, 3,62 ммоль) и трифенилфосфин (949 мг, 3,62 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) при 0°С в атмосфере азота, и по каплям добавляли раствор DTAD (833 мг, 3,619 ммоль) в ТГФ (5 мл). После завершения добавления по каплям реакционную систему медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 54-4 (1,5 г, выход 97,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 462,0.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторбензил)окси)-5-метилпиридин-2-ил)этинил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 54-4 (500 мг, 1,08 ммоль) и трет-бутил-(25)-2-этинилморфолин-4-илформиата (344 мг, 1,62 ммоль) в ЧАЕ (30 мл) добавляли йодид меди (I) (21 мг, 0,11 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (38 мг, 0,054 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 90°С в течение ночи. Затем реакционную систему упаривали досуха для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением промежуточного соединения 54-6 (452 мг, выход 73,2%) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 545,2.

Стадия (4) Получение (S)-4-(3-((4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-6-метилфурано[3,2-b]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензойной кислоты

К раствору промежуточного соединения 54-6 (453 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (232 мг, 2,08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), доводили до рН 6 муравьиной кислотой и экстрагировали ЕА (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 54-7 (230 мг, 56,7% выхода) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 489,2.

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилфурано[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 54-7 (230 мг, 0,47 ммоль) и HATU (268 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли DIEA (243 мг, 1,88 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали в течение 10 мин, добавляли гидрохлорид метиламина (63 мг, 0,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли к воде (50 мл) для гашения реакции и экстрагировали ЭА (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 54-8 (162 мг, 68,1% выхода) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 502,2.

Стадия (6) Получение (S)-3,5-дифтр-N-метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-илметил)фурано[3,2-b]пиридин-2-ил)бензамида

Раствор HCl в ЭА (3 М, 2 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 54-8 (162 мг, 0,32 ммоль) в ЭА (1 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали на роторном испарителе с получением гидрохлорида (S)-3,5-дифтор-N-метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-илметил)фурано[3,2-b]пиридин-2-ил)бензамида в виде желтого твердого вещества (130 мг, неочищенный продукт), ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 402,1.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилфурано[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 54-8 (130 мг, 0,32 ммоль) и ЧАЮ (100 мг, 0,96 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли метилхлорформиат (61 мг, 0,64 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с помощью роторного испарения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и лиофилизировали с получением соединения 54 (110 мг, 74,3% выход за две стадии) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 460,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8.45 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.64 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 3.93 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 3.77 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 3.71-3.63 (m, 4Н), 3.38 - 3.29 (m, 1Н), 3.03-2.92 (m, 5Н), 2.90-2.80 (m, 1Н), 2.67-2.56 (m, 1Н), 2.55 (s, 3Н).

Пример 55:

Стадия (1) Получение 5-йод-2-метилпиридин-4-ола

Йод (7,8 г, 31 ммоль) добавляли к раствору 6-метилпиридин-2-ола (3,0 г, 28 ммоль) и гидроксида калия (6,3 г, 112 ммоль) в метаноле (200 мл) порциями при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему доводили до рН 6 концентрированной соляной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 55-2 (1,2 г, выход 18,6%) в форме не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 235,8.

Стадия (2) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4-(((((((5-йод-2-метилпиридин-4-ил)окси)метил)бензоата

Промежуточное соединение 55-2 (470 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-3,5-дифтор-4-(гидроксиметил) бензоат (733 мг, 3,0 ммоль) и трифенилфосфин (1049 мг, 4,0 ммоль) добавляли к ТГФ (25 мл) при 0°С в атмосфере азота, и по каплям добавляли раствор DTAD (1382 мг, 6,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). После завершения добавления по каплям реакционную систему медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 55-4 (620 мг, 66,5% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺ = 461,6.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((4-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторбензил)окси)-6-метилпиридин-3-ил)этинил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 55-4 (620 мг, 1,35 ммоль) и /трет-бутил-(25)-2-этинилморфолин-4-илформиата (436 мг, 2,06 ммоль) в ЧАЕ (20 мл) добавляли йодид меди (I) (26 мг, 0,14 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (48 мг, 0,07 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 90°С и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 55-5 (520 мг, 68,6% выхода) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 544,8.

Стадия (4) Получение (S)-4-(3-((4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-6-метилфурано[3,2-с]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензойной кислоты

К раствору промежуточного соединения 55-5 (500 мг, 0,92 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли t-BuOK (258 мг, 2,30 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 6 муравьиной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 55-6 (250 мг, 53,3% выхода) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 488,7.

Стадия (5) Получение /трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилфурано[3,2-с]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 55-6 (250 мг, 0,51 ммоль) и HATU (233 мг, 0,61 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли DIEA (264 мг, 2,04 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли гидрохлорид метиламина (52 мг, 0,77 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 55-7 (250 мг, 94,12% выхода) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 502,2.

Стадия (6) Получение (S)-3,5-дифтор-N-метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-илметил)фурано[3,2-с]пиридин-2-ил)бензамида

К раствору промежуточного соединения 55-7 (250 мг, 0,50 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли раствор HCl (g) в ЕА (3 М, 10 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 55-8 (250 мг, неочищенный продукт). ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 402,1.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4- (метилкарбамоил)фенил) -6-метилфурано[3,2-с]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 55-8 (300 мг, 0,75 ммоль) и ТЭА (228 мг, 2,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли метилхлорформиат (142 мг, 1,50 ммоль) в атмосфере азота на ледяной водяной бане. После завершения добавления по каплям реакционную систему нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 55 (70 мг, выход 20,0%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 460,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,93 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (s, 1Н), 3,90 (d, J=13,0 Гц, 1Н), 3,83 - 3,77 (m, 2Н), 3,65 (s, 3Н), 3,64 - 3,58 (m, 1Н), 3,39 (dt, J=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,95 (s, 3Н), 2,94 - 2,81 (m, 3Н), 2,70 - 2,63 (m, 1Н), 2,69 (s, 3Н).

Пример 56:

Стадия (1) Получение 3-йод-6-метилпиридин-2-ола

6-метилпиридин-2-ол (5 г, 46 ммоль) и гидрокарбонат натрия (7,73 г, 92 ммоль) добавляли к смеси воды и дихлорметана (500 мл, 3/2) при перемешивании при комнатной температуре и добавляли йод (11,68 г, 46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 56-2 (2,5 г, выход 21,74%) в форме грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 235,0.

Стадия (2) Получение трет-бутил-3,5-дифтор-4-((((((3-йод-6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)бензоата

Промежуточное соединение 56-2 (510 мг, 2,17 ммоль), трет-бутил-3,5-дифтор-4-(гидроксиметил) бензоат (583 мг, 2,39 ммоль) и трифенилфосфин (626 мг, 2,39 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) при 0°С в атмосфере азота, и по каплям добавляли раствор DTAD (550 мг, 2,39 ммоль) в ТГФ (5 мл). После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 56-3 (860 мг, 94,84% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 462,1.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-дифторбензил)окси)-6-метилпиридин-3-ил)этинил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 56-3 (500 мг, 1,08 ммоль) и /трет-бутил-(25)-2-этинилморфолин-4-илформиата (344 мг, 1,62 ммоль) в триэтиламине (20 мл) добавляли йодид меди (I) (21 мг, 0,11 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (38 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 56-4 (570 мг, выход 91,67%) в форме коричневато-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 567,1.

Стадия (4) Получение (S)-4-(3-((4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-6-метилфурано[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензойной кислоты

К раствору промежуточного соединения 56-4 (502 мг, 0,92 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли /трет-бутоксид калия (310 мг, 2,76 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 6 муравьиной кислотой и концентрировали на роторном испарителе (масляным насосом) для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 56-5 (108 мг, выход 39,13%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 489,8.

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилфурано[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 56-5 (180 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (211,06 мг, 0,56 ммоль) и DIEA (143 мг, 1,11 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли гидрохлорид метиламина (50 мг, 0,74 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 56-6 (90 мг, выход 48,65%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 502,8.

Стадия (6) Получение (S)-3,5-дифтор-N-метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-илметил)фурано[2,3-b]пиридин-2-ил)бензамида

К раствору промежуточного соединения 56-6 (100 мг, 0,20 ммоль) в ЕА (1 мл) добавляли раствор HCl (г) в ЕА (3 М, 2 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением гидрохлорида промежуточного соединения 56-7 (100 мг, неочищенный продукт), ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 401,9.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метилфурано[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору гидрохлорида промежуточного соединения 56-7 (100 мг, 0,20 ммоль) и ТЭА (101 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли раствор метилхлорформиата (47,25 мг, 0,50 ммоль) в дихлорметане (1 мл) на водяной бане со льдом. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную систему добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и лиофилизировали с получением соединения 56 (45 мг, выход 49,01%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 460,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,19 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,89 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 3,85 - 3,75 (m, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 3,66 - 3,58 (m, 1Н), 3,44 - 3,35 (m, 1Н), 2,97 (s, 3Н), 2,92 - 2,82 (m, 3Н), 2,73 - 2,58 (m, 1H),2,65(s, 3Н).

Пример 57:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 39. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 459,4.

Пример 58:

Последовательно добавляли промежуточное соединение 3-1 (400 мг, 0,96 ммоль), триэтилортоформиат (456 мг, 3,07 ммоль), азид натрия (78 мг, 1,20 ммоль) и уксусную кислоту (923 мг, 15,37 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем перемешивали при 70°С в течение 3 дней. Затем реакционную систему доводили до рН 9 и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта (270 мг) в форме белого твердого вещества, которое затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 58 (109 мг, 99% чистота, 24% выход) в форме белого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺ = 470. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (s, 1Н), 8,39 (dd, J=24,5, 7,3 Гц, 1Н), 8,01 - 7,83 (m, 2Н), 7,41 - 7,28 (m, 1Н), 6,82 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,61 (t, J=9,8 Гц, 2H), 3,52 (s, 3Н), 3,46 (dd, J=7,5, 2,8 Гц, 1H), 3,20 (m, 2,8 Гц, 1H), 3,10-2,93 (m, 2Н), 2,77 (s, 1Н), 2,51 (s, 1Н), 2,35 (s, 3Н).

Пример 59:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-карбамидоил-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 6 (800 мг, 1,88 ммоль) и метоксид натрия (51 мг, 0,94 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли твердое вещество NH₄Cl (152 мг, 2,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему доводили до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), концентрировали при пониженном давлении до 1/2 объема и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 59-1 (760 мг, неочищенный продукт) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]+: 444

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(1-(этоксикарбонил) цикпопропил)-1Н-имидазол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 59-1 (800 мг, 1,80 ммоль) и этил-1-(2-бромацетил)циклопропан-1-карбоксилат (329 мг, 1,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) в атмосфере азота и добавляли бикарбонат калия (360 мг, 3,6 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 70°С в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли водой (30 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 59-3 (600 мг, выход 57%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺: 580

Стадия (3) Получение (S)-1-(2-(3,5-дифтор-4-(3-((4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 59-3 (600 мг, 1,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и абсолютном метаноле (2 мл), и раствор гидроксида лития (1,5 мл, 3 М) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную систему нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную систему доводили до рН 4 разбавленной соляной кислотой (1 н.) и концентрировали с получением неочищенного продукта (450 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт (50 мг) очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 59 (4,6 мг) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС [М+Н]+: 552. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,81 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н)., 4,00 - 3,81 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,63 - 3,57 (m, 1Н), 3,45 - 3,35 (m, 1Н), 3,05 - 2,85 (m, 3Н), 2,66 - 2,57 (m, 1Н), 2,52 (s, 3Н), 1,92-1,86 (m, 2Н), 1,25-1,19 (m, 2Н).

Пример 60:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1-(метоксикарбонил) циклопропан-1-карбоксамидо)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

1-(метоксикарбонил) циклопропан-1-карбоновую кислоту (104 мг, 0,72 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (275 мг, 0,72 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (252 мг, 1,95 ммоль) и промежуточное соединение 3-1 (200 мг, 0,48 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением промежуточного соединения 60-2 (100 мг, 51,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 543,7.

Стадия (2) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1-(метоксикарбонил) циклопропан-1-карбоксамидо)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 60-2 (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и по каплям добавляли раствор гидроксида лития (0,18 мл, 3 М). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли по каплям разбавленную соляную кислоту (1 М) для доведения рН до 6, добавляли воду (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 60 (65,9 мг, 67,6% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 529,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,84 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,64 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,01-3,97(m, 1Н), 3,86-3,74 (m, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,69-3,65 (m, 1Н), 3,39-3,36 (m, 1Н), 3,25-3,24 (m, J=5,2 Гц, 2Н), 2,99-2,85 (m, 1Н), 2,81-2,67 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 1,75-1,72 (m, 2Н), 1,71-1,68 (m, 2Н).

Пример 61:

Стадия (1) Получения 1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-2-метиленсукцината

Монометилтаконат (3,00 г, 21,10 ммоль), (2,4-диметокси)бензиловый спирт (3,90 г, 23,21 ммоль) и трифенилфосфин (6,65 г, 25,33 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота и по каплям добавляли раствор DIAD (5,12 г, 25,33 ммоль) в ТГФ (10 мл). После завершения добавления по каплям реакционную систему нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (60 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию этилацетатом (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 61-3 (4,5 г, выход 72,2%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Na]⁺ = 316,8.

Стадия (2) Получение 2,4-диметоксибензил-1-(2-метокси-2-карбонилэтил)циклопропанкарбоксилата

К смеси гидроксида калия (30 мл, 40% водн.) и диэтилового эфира (20 мл) добавляли 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (4,0 г, 13,6 ммоль, 50% содержание воды) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 15 мин и оставляли стоять для отделения жидкости. Верхнюю органическую фазу собирали и сушили над безводным сульфатом натрия. Промежуточное соединение 61-3 (600 мг, 2,04 ммоль) и ацетат палладия (92 мг, 0,41 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (15 мл) при 0°С в атмосфере азота и по каплям добавляли свежий раствор диазометана в диэтиловом эфире. После завершения добавления по каплям реакционную систему медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную систему добавляли абсолютный метанол (10 мл) для гашения реакционной смеси и фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 61-4 (520 мг, выход 82,7%) в виде бесцветного масла. МС [M+Na]+ = 330,8.

Стадия (3) Получение 2-(1-((2,4-диметоксибензил)оксо)карбонил)циклопропил)уксусной кислоты

К смеси промежуточного соединения 61-4 (500 мг, 1,62 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (10 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (11,9 мл, 11,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 часов. Затем реакционную систему нагревали до комнатной температуры, доводили до рН 4 разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 61-5 (320 мг, 73,2% выход, неочищенный продукт) в виде желтого масла. МС [М-Н]^- = 292,4.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(2-(1-(((2,4-диметоксибензил)оксо)карбонил)циклопропил)ацетамидо)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 61-5 (300 мг, 1,02 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли DIEA (527 мг, 4,08 ммоль) и HATU (466 мг, 1,22 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 45°С в течение 0,5 ч, добавляли промежуточное соединение 3-1 (213 мг, 0,51 ммоль) и перемешивали при 45°С в течение еще 18 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 61-6 (160 мг, выход 22,6%) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 692,7.

Стадия (5) Получение (S)-1-(2-((3,5-дифтор-4-(3-((4-(карбометоксиметокси<метоксикарбонил>)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)амино)-2-карбонилэтил)циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 61-6 (100 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии и лиофилизировали с получением соединения 61 (29 мг, выход 36,9%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 542,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,44 (brs, 1Н), 8,51 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,43 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=6,7 Гц, 1Н). 4,10-3,75 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,65-3,61 (m, 1Н), 3,45 - 3,35 (m, 1Н), 3,05 - 2,85 (m, 3Н), 2,76-2,68 (m, 1Н), 2,58 (s, 3Н), 1,39 (s, 2Н), 0,94 (s, 2Н).

Пример 62:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 44. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 464,2.

Пример 63:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(диэтилмалонат)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (300 мг, 0,62 ммоль), 1,3-диэтилмалонат (200 мг, 1,24 ммоль) и бромиденон (180 мг, 1,24 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (60%, 55 мг, 1,36 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 100°С в течение 10 часов. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 63-2 (230 мг, выход 66%) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 560,2.

Стадия (2) (S)-2-(3,5-дифтор-4-(3-((4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)уксусная кислота

Промежуточное соединение 63-2 (210 мг, 0,38 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (1,5 мл) и добавляли раствор гидроксида натрия (3 М, 45 мг, 1,14 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему доводили до рН 6 раствором соляной кислоты (1 М), добавляли воду (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 63-3 (140 мг, выход 77%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 460,2.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(2-амино-2-карбонилэтил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 63-3 (70 мг, 0,15 ммоль) и 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (87 мг, 0,23 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (60 мг, 0,46 ммоль) и хлорид аммония (10 мг, 0,19 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение еще 2 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 63 (10,5 мг, 15% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 459,2.¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,60 (brs, 1Н), 7,97 (brs, 1Н), 7,67-7,62 (brs, 1Н), 7,27-7,08 (m, 3Н), 6,50 (brs, 1Н), 4,08-3,78 (m, 4Н), 3,73 (s, 3Н), 3,71-3,58 (m, 2Н), 3,45-3,37 (m, 1Н), 3,07-3,03 (m, 2Н), 3,00-2,92 (m, 1Н), 2,77-2,69 (m, 1Н), 2,62 (s, 3Н).

Пример 64:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-(2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 63-3 (459 мг, 1 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (10 мл) и добавляли H₂SO₄ (0,1 ммоль). Реакционную систему нагревали до кипения с обратным холодильником. После завершения реакции, определенного при контроле с помощью ТСХ, реакционную систему разбавляли водой с рН, доведенным до нейтрального, и концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу подвергали экстракции ЭА. Органическую фазу сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 64-1 (0,36 г, 74% выход), ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 488,2.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 64-1 (70 мг, 0,15 ммоль) и 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (87 мг, 0,23 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (60 мг, 0,46 ммоль) и раствор метиламина в тетрагидрофуране (1 М, 0,1 мл, 0,15 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение еще 2 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 64 (17,2 мг, 24% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 473,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,59 (brs, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,55 (brs, 1Н), 7,19 (d, J=7,4 Гц 1Н), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,10- 3,90 (m, 3Н), 3,86-3,78 (m, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,73-3,65 (m, 2Н), 3,46 -3,35 (m, 1Н), 3,08-3,02 (m, 2Н), 3,00-2,90 (m, 1Н), 2,85 (s, 3Н), 2,76-2,70 (m, 1Н), 2,62 (s, 3Н).

Пример 65:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 63. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 485,2.

Пример 66:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 63. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 499,3.

Пример 67:

Стадия (1) Получение 1-(3,5-дифторфенил)циклопропан-1-амина

3,5-дифторбензонитрил (10,0 г, 71,89 ммоль) и тетраизопропилтитанат (27,0 г, 95,00 ммоль) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (120 мл) и бромистый этилмагний (3 М в диэтиловом эфире, 55 мл, 165,35 ммоль) добавляли при -20°С в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 30 мин, добавляли диэтиловый эфир трифторида бора (46,5%, 44 г, 143,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Затем реакционную систему добавляли раствором гидроксида натрия (3 М, 72 мл, 215,67 ммоль) и фильтровали, а фильтрат добавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 67-2 (2 г, выход 16,6%) в форме желтого масла, МС [М+Н]⁺ = 170,0.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(1-(3,5-дифторфенил)циклопропил)карбамата

Промежуточное соединение 67-2 (2,0 г, 11,83 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,9 г, 17,75 ммоль) и триэтиламин (2,4 г, 23,67 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 67-3 (640 мг, выход 18,08%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 269,9.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(1-(3,5-дифторфенил)циклопропил)(метил)карбамата

Промежуточное соединение 67-3 (620 мг, 2,30 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота и добавляли гидрид натрия (60%, 138 мг, 3,45 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли метилйодид (720 мг, 5,07 ммоль) и подвергали реакции при 40°С в течение 1 ч. Затем в реакционную систему добавляли ледяную воду (20 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 67-4 (260 мг, выход 40%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 283,9.

Стадия (4) Получение трет-бутил-(1-(3,5-дифтор-4-формилфенил)циклопропил)(метил)карбамата

Промежуточное соединение 67-4 (260 мг, 0,92 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляли диизопропиламид лития (2Mb тетрагидрофуране, 0,6 мл, 1,10 ммоль) при -78°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при -78°С в течение 1 ч, добавляли безводный N,N-диметилформамид (67 мг, 0,92 ммоль) и подвергали реакции в течение еще 30 минут. После завершения реакции в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 67-5 (250 мг, выход 85%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 311,9.

Стадия (5) Получение (S)-2-этинилморфолина

Промежуточное соединение 1-4 (200 мг, 0,95 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,5 мл) добавляли при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 67-6 (230 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла, МС [М+Н]⁺ = 120,0.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 67-6 (230 мг, неочищенный продукт, 0,95 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,1 г, 8,51 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) и медленно добавляли метилхлороформиат (180 мг, 1,90 ммоль) на ледяной водяной бане. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (15 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 67-7 (160 мг, неочищенный продукт) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺ = 169,7.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклопропил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 67-5 (250 мг, 0,80 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (87 мг, 0,80 ммоль), метил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (136 мг, 0,80 ммоль), хлорид меди (I) (24 мг, 0,24 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (87 мг, 0,24 ммоль) растворяли в растворе толуола (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 10 мин, добавляли N,N-диметилацетамид (0,1 мл) и перемешивали при 85°С в течение еще 5 ч. Затем реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную систему фильтровали и добавляли фильтрат водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 67-8 (150 мг, выход 32,6%) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺ = 570,8.

Стадия (8) Получение метил-(S)-2-(((2-(2,6-дифтор-4-(1-(метиламино)цикпопропил) фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 67-8 (150 мг, 0,26 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,5 мл) добавляли при 0°С.Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе, разбавляли дихлорметаном (30 мл), растворяли с насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем реакционную систему подвергали экстракции. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 67 (55,4 мг, 43,5% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 470,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,85 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,02 - 3,93(m, 1Н), 3,87 - 3,73 (m, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,69 - 3,62 (m, 1Н), 3,39 - 3,35 (m, 1Н), 3,28 - 3,23(m, 2Н), 2,99 - 2,85 (m, 1Н), 2,75 (s, 3Н), 2,74 - 2,66 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 1,61 - 1,54(m, 2Н), 1,52 - 1,46 (m, 2Н).

Пример 68:

Стадия (1) Получение метил- (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-формилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

7рет-бутил-(R)-2-(2-(4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат (2,0 г, 4,0 ммоль) растворяли в ацетоне (15 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли по каплям разбавленную соляную кислоту (1 н., 5 мл) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем реакционную систему доводили до рН 8 насыщенным раствором карбоната натрия (8 мл), по каплям добавляли метилхлорформиат (0,45 г, 4,8 ммоль) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную реакционную систему добавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (60 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 68-1 (770 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺ = 430.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 68-1 (100 мг, 0,23 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и добавляли карбонат калия (16 мг, 0,11 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторметилтриметилсилана (50 мг, 0,30 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляли HCl (2 мл, 2 н.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 68-2 (80 мг, выход 69%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 500.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)сульфонил)окси)этил))-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 68-2 (80 мг, 0,16 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (34 мг, 0,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до 0°С, по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (81 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 68-3 (100 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 632.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 68-3 (100 мг, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (62 мг, 0,48 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли метиламин в тетрагидрофуране (1 мл, 2 н.). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем в реакционную систему добавляли воду (20 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 68 (трифторацетатная соль, 18,3 мг, 22% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 513.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,56 (brs, 2Н), 4,62-4,52 (m, 1Н), 4,14-3,77 (m, 3Н), 3,72(s, 3Н), 3,71 - 3,65 (m, 1 H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,12 - 3,11 (m, 2H), 2,01 - 2,88 (m, 1 H), 2,78 - 2,68 (m, 1H),2,61 (s,6H).

Пример 69:

Стадия (1) Получение метил-(2S)-2-((2-(4-(3-((трет-бутилсульфинил)амино)оксетан-3-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (300 мг, 0,63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляли н-бутиллитий (0,32 мл, 0,76 ммоль) при -78°С на бане сухой лед-ацетон. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции в течение 15 мин, добавляли по каплям раствор 2-метил-N-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (121 мг, 0,69 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и проводили реакцию при -78°С в течение 3 ч. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл) для гашения реакционной смеси, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 69-2 (60 мг, 70% чистота, 12% выход) в форме коричневого твердого вещества. ИЭР-МС [М+Н]⁺: 576,7.

Стадия (2) Получение метил-(2S)-2-((2-(4-(3-(трет-бутилсульфинил)(метил)амино)оксетан-3-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 69-2 (60 мг, 0,10 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота и гидрид натрия (10 мг, 0,25 ммоль) добавляли на ледяной водяной бане. Реакционную систему перемешивали в течение 0,5 ч, добавляли по каплям раствор йодметана (21 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Затем реакционную систему выливали в ледяную воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 69-3 (50 мг, 70% чистота, 57% выход) в форме коричневого твердого вещества. ИЭР-МС [М+Н]+: 590,8

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-(метиламино)оксетан-3-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 69-3 (50 мг, 0,085 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и раствор HCl в этаноле (0,1 мл, 0,40 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную систему перемешивали в течение 15 мин, выливали в ледяную воду (10 мл), доводили до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 69 (6,4 мг, 15,6% выход) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС [М+Н]⁺: 486,8

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,26 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 5 7,20 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,74 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 4,82 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,98 -3,80 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,64 - 3,60 (m, 1Н), 3,47 - 3,36 (m, 1Н), 3,10 - 2,97 (m, 2Н), 2,97 - 2,86 (m, 1Н), 2,65 (dd, J=13,1, 10,7 Гц, 1Н), 2,47 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н).

Пример 70:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 63. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 473,3. Пример 71:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-иламино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (40 мг, 0,08 ммоль), 3-оксетан (7 мг, 0,096 ммоль), карбонат цезия (78 мг, 0,24 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (7 мг, 0,008 ммоль) и (±)-2,2'-бис- (дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (10 мг, 0,016 ммоль) растворяли в безводном толуоле (5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 71 (25 мг, 62,5% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 473,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,35 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,15 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 4,88 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,61 (dt, J=13,1, 6,7 Гц, 1Н), 4,44 (td, J=6,1, 2,1 Гц, 2Н), 373 - 3,64 (m, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,51 - 3,45 (m, 1 H), 3,25 (dt, J=11,7, 2,6 Гц, 1 H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 1 H), 2,60 - 2,46 (m, 1H),2,36(s, 3Н).

Пример 72:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 517,1.

Пример 73:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 501,2.

Пример 74:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 483,3.

Пример 75:

Получение метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) в атмосфере азота и добавляли оксолан-3-амин (11 мг, 0,12 ммоль), карбонат цезия (98 мг, 0,30 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9 мг, 0,01 ммоль) и (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (13 мг, 0,02 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 75 (14,7 мг, выход 30,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 487,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 6,95 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=10,9 Гц, 2Н). 4,19-4,08 (m, 1Н), 4,99-3,95 (m, 2Н), 3,90-3,78 (m, 4Н), 3,77-3,73 (m, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,62 -3,57 (m, 1Н), 3,43-3,36 (m, 1Н), 3,14-3,03 (m, 2Н), 2,97 - 2,85 (m, 1Н), 2,72 - 2,62 (m, 1Н), 2,49 (s, 3Н), 2,38 - 2,28 (m, 1Н), 1,98 - 1,88 (m, 1Н).

Пример 76:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (80 мг, 0,17 ммоль) растворяли в толуоле(5 мл) в атмосфере азота и последовательно добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (21 мг, 0,20 ммоль), карбонат цезия (166 мг, 0,51 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (16 мг, 0,017 ммоль) и (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (21 мг, 0,034 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 76 (51,9 мг, выход 58,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 501,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 6,80 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 6,41 - 6,34 (m, 1Н), 6,38 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3,91 - 3,85 (m, 2Н), 3,75 - 3,63 (m, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,55 - 3,41 (m, 4Н), 3,32 - 3,22 (m, 1Н), 3,05 - 2,92 (m, 2Н), 2,90 - 2,76 (m, 1Н), 2,62 -2,50 m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,94 - 1,86 (m, 2Н), 1,45 - 1,34 (m, 2Н).

Пример 77:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 502,2.

Пример 78:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 485,2.

Пример 79:

Получение метил-(25)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-карбонилцикпопентил)амино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 3-1 (60,0 мг, 0,14 ммоль) растворяли в цикпопент-2-еноне (3 мл) в атмосфере азота и добавляли безводный трихлорид алюминия (117,5 мг, 1,15 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии и лиофилизировали с получением соединения 79 (29,7 мг, выход 42%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 499,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (brs, 1Н), 7,46 (brs, 1Н), 6,70 (brs, 1Н), 6,27 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 4,17 - 4,08 (m, 1Н), 4,00 - 3,76 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,64 - 3,56 (m, 1Н), 3,47 - 3,36 (m, 1Н), 3,02 - 2,97 (m, 2Н), 2,94 - 2,85 (m, 1Н), 2,75 (dd, J=18,2, 6,5 Гц, 1Н), 2,64 (dd, J=13,1, 10,7 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,39-2,32 (m, 1Н), 2,30-2,22 (m, 1Н), 2,12-2,00 (m, 2Н).

Пример 80:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(4-гидроксицикпогексил)амино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в безводном толуоле (3 мл) в атмосфере азота и добавляли 4-аминоциклогексанол (58 мг, 0,50 ммоль), карбонат цезия (407 мг, 1,25 ммоль), (±)-2,2'-бис- (дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (52 мг, 0,084 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (40 мг, 0,043 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 80-2 (150 мг, выход 70%) в форме желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 514,8.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-карбонилциклогексил)амино)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 80-2 (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота и добавляли периодинан Десса-Мартина (185 мг, 0,44 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 80 (20,2 мг, 20,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 512,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,82 - 8,78 (m, 1Н), 7,65 -7,64 (m, 1Н), 7,38 - 7,36 (m, 1Н), 6,53 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 6,46 - 6,41 (m, 1Н), 3,98 - 3,95 (m, 1Н), 3,92 - 3,75 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,39 - 3,35 (m, 1Н), 3,25 - 3,18 (m, 2Н), 2,99 - 2,90 (m, 1Н), 2,80 - 2,72 (m, 1Н), 2,63 (s, 3Н), 2,59 -2,55 (m, 1Н), 2,48 -2,44 (m, 1Н), 2,34 - 2,29 (m, 1Н), 1,97 - 1,97 (m, 2Н), 1,86 -1,49 (m, 4Н).

Пример 81:

Получение метил-(2S)-2-((2-(4-(1,1-дигидрокситетрагидротиофен-3-ил)амино)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (80 мг, 0,16 ммоль), гидрохлорид 3-аминотетрагидротиофена 1,1-дисульфона (43 мг, 0,24 ммоль), карбонат цезия (217 мг, 0,64 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (21 мг, 0,03 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (15 мг, 0,02 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) для гашения реакции и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 81 (32,4 мг, выход 36%) в форме желтого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 535,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1Н), 7,55 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=9,8 Гц, 2Н), 4,37 - 4,30 (m, 1Н), 4,01 - 3,79 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,63 - 3,56 (m, 1Н), 3,55-3,48 (m, 1Н), 3,45 - 3,32 (m, 2Н), 3,25-3,16 (m, 1Н), 3,13 - 3,05 (m, 1Н), 3,03-2,86 (m, 3Н), 2,67 - 2,62 (m, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 2,45 - 2,36 (m, 1Н).

Пример 82:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 571,2.

Пример 83:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 541,3.

Пример 84:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 521,2.

Пример 85:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 3-1 (80 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (74 мг, 0,57 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, по каплям добавляли раствор метил-4-(хлороформил)бензоата (75 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную систему разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 85-2 (100 мг, выход 49%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 579,2.

Стадия (2) Получение (S)-4-((3,5-дифтор-4-(3-((4-(карбометокси<метоксикарбонил>)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)карбамоил)бензойной кислоты

Промежуточное соединение 85-2 (50 мг, 0,09 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (22 мг, 0,55 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему доводили до рН 4-5 разбавленной соляной кислотой (1 н.) и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 85 (35 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺ = 565,2.

¹Н ЯМР(400 МГц, d6-ДМСО) δ 13,24 (s, 1Н), 10,84 (s, 1Н), 8,42 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,10 (q, J=7,0 Гц, 4Н), 7,69 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 6,83 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,77 - 3,59 (m, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,52 - 3,46 (m, 1 H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,90 - 7,74 (m, 1H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,39 (s, 3Н).

Пример 86:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 522,2.

Пример 87:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 471,2.

Пример 88:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 513,3.

Пример 89:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(1-цианоциклопропан-1-карбоксамидо<оксалиламино>)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2- а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

1-цианоциклопропан-1-карбоновую кислоту (52 мг, 0,47 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N-тетраметилурония гексафторфосфат (180 мг, 0,47 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (162 мг, 1,25 ммоль) и промежуточное соединение 3-1 (130 мг, 0,31 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Затем в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 89 (35,8 мг, 23% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 510,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,83 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,67 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 7,40 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,98 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3,83 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 3,76 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,70 - 3,65 (m, 1Н), 3,37 - 3,34 (m, 1Н), 3,24 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,00 - 2,85 (m, 1Н), 280 - 2,67 (m, 1Н), 2,64 (s, 3Н), 1,81 - 1,76 (m, 2Н), 1,75-1,70 (m, 2Н).

Пример 90:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 517,2.

Пример 91:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 545,4.

Пример 92:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 531,2.

Пример 93:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 531,4.

Пример 94:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(R)-2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилата

Трет-бутил-(R)-2-(бромметил)морфолин-4-карбоксилат (1,0 г, 3,58 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) и добавляли азид натрия (700 мг, 10,75 ммоль). Реакционную систему нагревали до 90°С в течение 8 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (40 мл) для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 94-2 (738 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 243,2.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 94-2 (738 мг, 3,05 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли катализатор, в качестве которого использовали влажный палладий на угле (200 мг, 10% масс/масс). Реакционную систему продували водородом и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 94-3 (580 мг, выход 82%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 217,2.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-(((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 94-3 (580 мг, 2,68 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 2-хлор-5-метил-3-нитропиридин (509 мг, 2,95 ммоль) и триэтиламин (895 мг, 8,84 ммоль). Реакционную систему нагревали до кипения в течение 24 ч. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 4/1) с получением промежуточного соединения 94-5 (710 мг, выход 75%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 353,1.

Стадия (4) Получение трет-бутил-(S)-2-(((((3-амино-5-метилпиридин-2-ил)амино)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 94-5 (326 мг, 0,96 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл) и добавляли влажный палладий на углеродном катализаторе (50 мг, 10% масс/масс). Реакционную систему продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную систему фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 94-6 (266 мг, выход 81%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 323,2.

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 94-6 (266 мг, 0,82 ммоль), бисульфит натрия (512 мг, 4,92 ммоль) и 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамид (213 мг, 1,07 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл). Реакционную систему нагревали до 100°С и подвергали реакции в течение 15 часов. После завершения реакции реакционную систему добавляли водой (30 мл) для гашения реакции и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Реакционную систему отделяли с помощью колоночной хроматографии (ЕА) с получением промежуточного соединения 94-8 (210 мг, выход 46%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺ = 502,1.

Стадия (6) Получение (Я)-3,5-дифтор-N-метил-4-(6-метил-3-(морфолин-2-ил-метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)бензамида

Промежуточное соединение 94-8 (210 мг, 0,52 ммоль) растворяли в этилацетате (4 мл) и раствор HCl в этилацетате (1 мл, 4 N) добавляли по каплям. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем реакционную систему концентрировали с получением промежуточного соединения 94-9 (гидрохлорид, 222 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=402,1.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-6-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 94-9 (222 мг, 0,52 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (157 мг, 1,56 ммоль). В атмосфере азота реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли по каплям метилхлороформат (59 мг, 0,62 ммоль) и подвергали реакции в течение 3 часов. Затем реакционную систему разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 94 (64 мг, 27% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=460,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,39 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,56 (brs, 2Н), 7,02 (brs, 1 Н), 4,50-4,41 (m, 1Н), 4,25-4,15 (m, 1Н), 4,12-3,96 (m, 1Н), 3,85-3,65 (m, 5Н), 3,65-3,55 (m, 1Н),3,30-3,20 (m, 1Н), 3,07 (s, 3Н), 2,85-2,70 (m, 1Н), 2,57 (s, 3Н), 2,56-2,46 (m, 1Н).

Пример 95:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=543,3.

Пример 96:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 25. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=524,3.

Пример 97:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метоксикарбонил)циклопропан-1-карбоксамидо)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 97-1 (31 мг, 0,22 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (82 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (1,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (75 мг, 0,58 ммоль) и промежуточное соединение 3-1 (60 мг, 0,14 ммоль) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 97 (11,7 мг, выход 15%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=543,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,84 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,64 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1Н), 4,01-3,97 (m, 1Н), 3,85-3,82(m, 1 Н), 3,80 (s, 3Н), 3,78-3,71 (m, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,39-3,35 (m, 1Н), 3,28-3,21 (m, 2Н), 2,98-2,90 (m, 1Н), 2,80-2,70 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 1,71-1,64 (m, 4Н).

Пример 98:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=484,2.

Пример99:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=485,3.

Пример 100:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=483,4.

Пример 101:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=485,2.

Пример 102:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 4. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=518,2.

Пример 103:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 15. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=472,5.

Пример 104:

Соединение 6 (540 мг, 1,27 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и добавляли магнитную мешалку с последующим добавлением NaN₃ (247,7 мг, 3,81 ммоль) и NH₄Cl (271 мг, 5,08 ммоль). Реакционную систему медленно нагревали до 100°С и подвергали реакции в течение ночи. После завершения реакции, как было обнаружено ЖХМС, реакционную систему растворяли водой и экстрагировали ЭА с последующим отделением жидкости. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта (200 мг). Неочищенный продукт отделяли с помощью преп.ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 104 (54,1 мг, чистота 95,03%) в форме беловатого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+=470,10. 1Н ЯМР (400 МГц,CD3OD) δ 8,81 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,69 (s, 1Н), 7,36 (dd, J=1,2 Гц,7,2 Гц, 1Н), 4,01 (m, 1Н), 3,85 (m, 1Н), 3,73 (m, 2Н), 3,68 (s, 3Н), 3,37 (m, 1 Н), 3,26 (m, 2Н), 2,92 (br, 1Н), 2,75 (m, 1Н), 2,64 (s, 3Н).

Пример 105:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 7. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=547,2.

Пример 106:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 38. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=497,4.

Пример 107:

Получение (S)-1-(3,5-дифтор-4-(3-(((4-(карбометокси<метоксикарбонил>)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Соединение 51 (30 мг, 0,06 ммоль) и гидроксид натрия (7 мг, 0,30 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и воде (1 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему доводили до рН 4-5 разбавленной соляной кислотой (1 н.) и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 107 (10 мг, 33% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=512,1.

1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,56 (brs, 1Н), 8,44 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,89 (brs, 1Н), 7,37 (brs, 1Н), 6,84 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 3,74-3,60 (m, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,51-3,45 (m, 1Н), 3,26-3,21 (m, 1Н), 3,10-2,98 (m, 2Н), 2,88-2,75 (m, 1Н), 2,60-2,48 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н).

Пример 108:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 50. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=526,2.

Пример 109:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (130 мг, 0,25 ммоль), 4-(трифторметил)-1Н-имидазол (40 мг, 0,3 ммоль), ацетат меди (II) (67 мг, 0,37 ммоль) и пиридин (39 мг, 0,5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл). Реакционную систему нагревали до 60°С и проводили реакцию в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 109 (13 мг, выход 9%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=536,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃):δ 8,29 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,10-3,80 (m, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,65-3,57 (m, 1Н), 3,46-3,35 (m,1Н), 3,09-2,95 (m, 3Н), 2,70-2,62 (m,1H), 2,49 (s,3H).

Пример 110:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-карбамоил-1Н-имидазол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 107 (30 мг, 0,06 ммоль), HATU (34 мг, 0,09 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (23 мг, 0,18 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли безводный хлорид аммония (10 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный солевой раствор (15 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 110 (28 мг, 83% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=511,1.

1Н ЯМР (400 МГц, MEOD) δ 8,43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 6,90 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,89-3,76 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,63-3,58 (m, 1 Н), 3,41-3,35 (m, 1Н), 3,16-3,10 (m, 2Н), 2,98-2,82 (m, 1Н), 2,72-2,58 (m, 1Н), 2,48 (s, 3Н).

Пример 111:

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 5. МС [М+Н]⁺=483,3.

Пример 112:

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 5. МС [М+Н]⁺=498,2.

Пример 113:

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 5. МС [М+Н]⁺=552,2.

Пример 114:

Получение (S)-2-(3,5-дифтор-4-(3-((4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)оксазол-4-карбоновой кислоты

Стадия (1) Получение метил-(R)-2-((2-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2,6-дифторбензальдегид (600 мг, 2,8 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (302,8 мг, 2,8 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (595 мг, 2,8 ммоль), хлорид меди (I) (84 мг, 0,84 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (304 мг, 0,84 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную систему перемешивали при 85°С в течение 30 мин, добавляли по каплям N,N-диметилацетамид (0,1 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 114-2 (1,2 г, выход 55,36%) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=516,2.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-формилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 114-2 (1,2 г, 2,33 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл) при комнатной температуре и добавляли разбавленную соляную кислоту (10 мл, 1 н.). Реакционную систему перемешивали в течение ночи. После завершения реакции рН реакционной системы доводили до значения 8-9 насыщенным раствором карбоната натрия, добавляли ВОС-ангидрид (766 мг, 3,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную систему экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 114-3 (563 мг, 51,3% выхода) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=471,2.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-(карбометоксиметокси<метоксикарбонил>)оксазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]иридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 114-3 (495 мг, 1,05 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (4 мл) в атмосфере азота и добавляли метил-(2S)-2-амино-3-гидроксипропионатную кислоту (163 мг, 1,05 ммоль) и карбонат калия (290 мг, 2,10 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли бромтрихлорметан (625 мг, 3,15 ммоль) и 1,8-диаза-цикло[5.4.0]ундец-7-ен (480 мг, 3,15 ммоль), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную реакционную систему добавляли водой (20 мл) для гашения реакции и экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 114-4 (231 мг, 37,2% выхода) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=569,2.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-(3,5-дифтор-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)оксазол-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 114-4 (231, 0,41 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном (30 мл) и медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) при перемешивании с последующим отделением жидкости. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 114-5 (195 мг, 97,6% выход) в виде коричневого твердого вещества. МС [М+Н]+=469,1.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-(<карбометоксиметоксикарбонил>)оксазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 114-5 (150 мг, 0,30 ммоль) и диизопропилэтиламин (160 мг, 1,20 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали в течение 10 мин и добавляли по каплям метилхлорформиат (34 мг, 0,36 ммоль). После завершения добавления по каплям реакционную смесь подвергали реакции в течение 2 ч. Затем реакционную систему концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 114-6 (110 мг, 66,7% выход) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=527,1.

Стадия (6) Получение 2-[3,5-дифтор-4-(3-{[(2S)-4-(карбометокси<метоксикарбонил>)морфолин-2-ил]метил}-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 114-6 (80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 1 н.). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную систему доводили до рН 5 разбавленной соляной кислотой и концентрировали. Остаток отделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения 114 (33 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=513,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,24 (brs,1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,47 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,88 (d, J=7,0 Гц, 1 Н), 3,82-3,73 (m, 1Н), 3,69-3,60 (m, 2Н), 3,56 (s, 3Н), 3,49 (s, 1Н), 3,27-3,18 (m, 1Н), 3,14-3,00 (m, 2Н), 2,87-2,75 (m, 1Н), 2,55-2,45 (m, 1Н), 2,40 (s, 3Н).

Пример 115:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 114. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=493,2.

Пример 116:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 114. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=493,2.

Пример 117:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 51 (30 мг, 0,06 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор бромистого метилмагния в н-гексане (3 М, 0,06 мл, 0,18 ммоль) добавляли по каплям в атмосфере азота на ледяной водяной бане. После завершения добавления по каплям реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли насыщенным раствором хлорида аммония для гашения реакции и концентрировали с помощью роторного выпаривания с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 117 (5 мг, 17% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=526,1.

1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,43 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 6,85 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,84 (s, 1Н), 3,78-3,60 (m, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,52-3,46 (m, 1Н), 3,29-3,21 (m, 1Н), 3,08-3,02 (m, 2Н), 2,90-2,75 (m, 1Н), 2,60-2,46 (m, 1Н), 2,39 (s, 3Н), 1,45 (s, 6Н).

Пример 118:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 114. МС [М+Н]⁺=525,2.

Пример 119:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-(2-гидроксипропил-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 114-6 (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и метилмагния хлорид (0,3 мл, 3,0 М) добавляли по каплям с поддержкой температуры -20°С. Реакционную систему перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. Затем реакционную систему добавляли небольшое количество воды для гашения реакции и концентрировали. Остаток отделяли препаративной хроматографией с получением соединения 119 (10,8 мг, выход 7,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺: 527,0

1Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,80 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 6,89 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,89-3,74 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,64-3,57 (m, 1Н), 3,41-3,33 (m, 1Н), 3,16-3,09 (m, 2Н), 2,96-2,80 (m, 1Н), 2,70-2,55 (m, 1 Н), 2,49 (s, 3Н), 1,61 (s, 6Н).

Пример 120:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 10. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=494,3.

Пример 121:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 10. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=492,4.

Пример 122:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 10. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=473,5.

Пример 123:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 10. ЖХ-МС: [М+Н]+=487,1.

Пример 124:

Промежуточное соединение 17-2 (190 мг, 0,36 ммоль), 1Н-пиразол-3-карбонитрил (40 мг, 0,43 ммоль), безводный ацетат меди (II) (98 мг, 0,54 ммоль) и пиридин (57 мг, 0,72 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл). Реакционную систему нагревали до 60°С и проводили реакцию в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 124 (70 мг, белое твердое вещество) и соединения 124-2 (5 мг, 42% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=493,3.

Соединение 124: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (brs, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,05-3,76 (m, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,66-3,58 (m, 1Н), 3,10-2,83 (m, 3Н), 2,70-2,62 (m,1Н), 2,51 (s, 3Н).

Соединение 124-2: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (brs, 1H), 7,88 (s, 1Н), 7,70-7,50 (m, 3Н), 7,14 (s, 1H), 6,83 (brs, 1H), 4,08-3,75 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 3H).

Пример 125

Стадия (1) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(7-метил-3-(морфолинил-2-метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Соединение 124 (40 мг, 0,08 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и воде (1 мл) и добавляли гидроксид калия (13 мг, 0,24 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением промежуточного соединения 125-1 (40 мг, неочищенный продукт), которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=454,2.

Стадия (2) Получение (S)-1-(3,5-дифтор-4-(3-((4-(метоксикарбонил)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 125-1 (40 мг, 0,08 ммоль, неочищенный продукт) растворяли в тетрагидрофуране/воде (2 мл, 1/1) и по каплям добавляли метилхлороформат (10 мг, 0,108 ммоль) на бане с ледяной водой. Реакционную систему подвергали реакции при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему доводили до рН 4 разбавленной соляной кислотой и концентрировали. Остаточную водную фазу лиофилизировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 125 (7,6 мг, 18% выход), ЖХ-МС: [М+Н]⁺=512,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=2,1 Гц, 1 Н), 7,70 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,06-3,78 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,66-3,58 (m, 1Н), 3,46-3,35 (m, 1Н), 3,05-2,85 (m, 3Н), 2,70-2,62 (m, 1Н), 2,49 (s, 3Н).

Пример 126:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-(карбометокси<метоксикарбонил>)1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Метил-(S)-2-((7-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат (700 мг, 1,67 ммоль), метил-3-пиразолкарбоксилат (210 мг, 1,67 ммоль) и безводный карбонат калия (692 мг, 5,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 130°С в течение 4 ч. Затем реакционную систему охлаждали, добавляли ледяную воду (15 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 126-2 (300 мг, 80% чистота, 27% выход) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=526,2.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 126-2 (150 мг, 0,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до 0°С на ледяной водяной бане, добавляли по каплям раствор бромистого метилмагния (3 М, 0,3 мл, 0,9 ммоль) с температурой, поддерживаемой на 0°С, и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) при 0°С для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 126 (30 мг, 17% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=525,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MEOD): δ 8,45 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,93 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 3,89-3,76 (m, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,64-3,60 (m, 1Н), 3,16-3,11 (m, 2Н), 3,00-2,85 (m, 1Н), 2,71-2,60 (m, 1Н), 2,49 (s, 3H), 1,64 (s, 6Н).

Пример 127:

Стадия (1) Получение 2,6-дифтор-4- (4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)бензальдегида

2,4,6-трифторбензальдегид (2,0 г, 12,5 ммоль), 4-нитро-1Н-пиразол (1,4 г, 12,5 ммоль) и триэтиламин (3,8 г, 37,5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл) для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 127-3 (450 мг, выход 14%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=254.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 127-3 (450 мг, 1,78 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (192 мг, 1,78 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (375 мг, 1,78 ммоль), хлорид меди (I) (53 мг, 0,53 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (193 мг, 0,53 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 85°С и перемешивали в течение 20 мин, добавляли N,N-диметилацетамид (0,15 мл) и подвергали реакции при 85°С в течение 5 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли водой (30 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 127-4 (260 мг, выход 26%) в форме коричневой маслянистой жидкости. ЖХ-МС [М+Н]⁺=555,2.

Стадия (3) Получение (S)-2-(((2-(2,6-дифтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 127-4 (260 мг, 0,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С на ледяной водяной бане, добавляли по каплям раствор HCl в этаноле (33%, 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему концентрировали с помощью роторного выпаривания с получением промежуточного соединения 127-5 (280 мг, неочищенный продукт), которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС [М+Н]⁺=455,2.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 127-5 (200 мг, 0,44 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (284 мг, 2,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота. В реакционную систему по каплям добавляли метилхлорформиат (50 мг, 0,52 ммоль) при 0°С на ледяной водяной бане. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 127-6 (110 мг, выход 48%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=513,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,25 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (m, 3Н), 6,78 (s, 1Н), 4,00-3,75 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,67-3,56 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,10-2,85 (m, 3Н), 2,68-2,60 (m, 1Н), 2,47 (s, 3Н).

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 127-6 (80 мг, 0,15 ммоль) и насыщенный хлорид аммония (0,5 мл) растворяли в этаноле (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 80°С, добавляли порошок железа (44 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 127 (9 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=483,2.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,34 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,00-3,75 (m, 3Н), 3,69 (s, ЗН), 3,66 -3,56 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,08-2,85 (m, 3Н), 2,67-2,61 (m, 1Н), 2,46 (s, 3Н).

Пример 128:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Стадия (1)Получение 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2,6-дифторбензальдегида

2,4,6-трифторбензальдегид (2,0 г, 12,49 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл) и 4-бромпиразол (1,8 г, 12,49 ммоль) и триэтиламин (3,8 г, 37,47 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 128-3 (800 мг, выход 22,2%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=287,7.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 128-3 (600 мг, 2,09 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (226 мг, 2,09 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (442 мг, 2,09 ммоль), хлорид меди (I) (62 мг, 0,63 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (227 мг, 0,63 ммоль) растворяли в растворе толуола (6 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 10 мин, добавляли N,N-диметилацетамид (0,2 мл) и подвергали реакции при 85°С в течение еще 5 часов. Затем реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему фильтровали, в фильтрат добавляли воду (30 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 128-4 (200 мг, выход 17%) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺=588,8.

Стадия (3) Получение (S)-2-((2-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 128-4 (200 мг, 0,34 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,5 мл) добавляли по каплям при температуре, поддерживаемой на 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную систему добавляли по каплям с насыщенным раствором бикарбоната натрия для корректировки рН до 8 при температуре, поддерживаемой на 0°С, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 128-5 (180 мг, неочищенный продукт) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺=488,7.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 128-5 (180 мг, 0,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (143 мг, 1,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и по каплям добавляли метилхлорформиат (42 мг, 0,44 ммоль) в атмосфере азота при температуре, поддерживаемой на уровне 0°С.После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную систему добавляли воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 128-6 (150 мг, выход 81%) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=546,7.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 128-6 (150 мг, 0,27 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота и добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолан) (87 мг, 0,34 ммоль), ацетат калия (54 мг, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (10 мг, 0,014 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 128-7 (180 мг, неочищенный продукт) в желтом масле, МС [М+Н]⁺=593,7.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 128-7 (180 мг, 0,27 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перекись водорода (0,5 мл) добавляли по каплям. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную систему по каплям добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (2 мл) для гашения реакции, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 128 (22,9 мг, 17,3% выхода) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=483,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,86 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,70 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1Н), 7,42 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,03-4,00 (m, 1Н), 3,85-3,76 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,40-3,36 (m, 1Н), 3,28-3,26 (m, 2Н), 2,99-2,90 (m, 1Н), 2,80-2,72 (m, 1Н), 2,66 (s, 3Н).

Пример 129:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 128 (45 мг, 0,09 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота, и последовательно добавляли карбонат цезия (36 мг, 0,11 ммоль) и йодметан (20 мг, 0,14 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 129 (5,3 мг, выход 11,4%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=497,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,42 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 6,88 (dd, J=7,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,86-3,76 (m, 3H), 3,66 (s, 3Н), 3,63-3,58 (m, 1Н), 3,42-3,36 (m, 1Н), 3,12-3,11 (m, 2Н), 2,93-2,88 (m, 1Н), 2,68-2,61 (m, 1Н), 2,47 (s, 3Н).

Пример 130:

Стадия (1) Получение 2-(1Н-пиразол-3-ил)ацетилгидразида

5-нитропиридин-2-ол (10,0 г, 71,38 ммоль) растворяли в гидразингидрате (50 мл). Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему концентрировали путем ротационного выпаривания с получением промежуточного соединения 130-2 (10,0 г, неочищенный продукт) в виде красного масла. ЖХ-МС [М+Н]=140,7.

Стадия (2) Получение 2-(1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты

Промежуточное соединение 130-2 (10 г) добавляли к концентрированной соляной кислоте (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 130-3 (10 г, неочищенный продукт) в виде бесцветного прозрачного масла, МС [М+Н]+=127,0.

Стадия (3) Получение этил-2-(1Н-пиразол-3-ил)ацетата

Промежуточное соединение 130-3 (10,0 г, неочищенный продукт) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (33%, 12,5 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 130-4 (12 г, неочищенный продукт) в виде коричневого масла, МС [М+Н]⁺=155,0.

Стадия (4) Получение этил-2-(1-тритил-1Н-пиразол-3-ил)ацетата

Промежуточное соединение 130-4 (12,0 г, неочищенный продукт) растворяли в безводном ДМФА (100 мл) и добавляли трифенилметилхлорид (20,0 г, 77,42 ммоль) и триэтиламин (28,8 г, 285,5 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (300 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 130-5 (2,3 г, выход 7,5%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=418,8.

Стадия (5) Получение этил-1-(1-тритил-1Н-пиразол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилата

Промежуточное соединение 130-5 (1,0 г, 2,52 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему охлаждали до -78°С, по каплям добавляли диизопропиламид лития (2,4 мл, 2 н., 4,80 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем в реакционную систему добавляли диброметан (2,8 г, 15,13 ммоль), медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции в реакционную систему добавляли насыщенный хлорид аммония (10 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 130-6 (550 мг, выход 51,6%) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺=444,8.

Стадия (6) Получение этил-1-(1Н-пиразол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилата

Промежуточное соединение 130-6 (400 мг, 1,01 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и метаноле (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему доводили до рН 10 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 130-7 (65 мг, 35,6% выход) в форме белого твердого вещества, МС [М+Н]+=181,0.

Стадия (7) Получение метил-(5)-2-((2-(4-(3-(1-(карбэтокси<этоксикарбонил>)циклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 130-7 (35 мг, 0,19 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (1,5 мл) и добавляли промежуточное соединение 126-1 (87 мг, 0,21 ммоль) и карбонат калия (66 мг, 0,48 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 130°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему добавляли к воде (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 130-8 (25 мг, выход 22,7%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=579,8.

Стадия (8) Получение (S)-1-(1-(3,5-дифтор-4-(3-((4-(карбометокси<метоксикарбонил>)морфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты

Промежуточное соединение 130-8 (25 мг, 0,044 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл)/метаноле (1 мл) и добавляли раствор гидроксида лития (0,5 мл, 1 н.). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакционной смеси реакционную систему доводили до рН 4 разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и лиофилизировали с получением соединения 130 (5,0 мг, выход 20,6%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=551,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,31 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,84 ((d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 3,05-3,77 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,66-2,59 (m, 1Н), 3,46-3,37 (m, 1Н), 3,10-2,99 (m, 2Н), 2,99-2,87 (m, 1Н), 2,70-2,63 (m, 1Н), 2,50 (s, 3Н), 1,94 (dd, J=7,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,47 (dd, J=7,6, 4,1 Гц, 2Н)

Пример 131:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 126. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=524,2.

Пример 132:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=472,2.

Пример 133:

Получение метил-(S)-2-(((2-(4-(4-(1-карбамилциклопропил)-1Н-имидазол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 59 (400 мг, 0,72 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (410 мг, 1,08 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (279 мл, 2,16 ммоль) и хлорид аммония (58 мг, 1,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (30 мл) для гашения реакционной смеси и подвергали экстракции этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта (200 мг) в форме коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт (50 мг) очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 133 (11,1 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺: 551

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,39 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 6,80 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 5,56 (brs, 1Н), 3,90-3,80 (m, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,62-3,54 (m, 1Н), 3,43-3,34 (m, 1Н), 3,04-2,82 (m, 3Н), 2,67-2,56 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 1,65-1,59 (m, 2Н), 1,15-1,09 (m, 2Н).

Пример 134:

Стадия (1) Получение 1-тозил-1Н-пиррол-3-сульфонилхлорида

N-п-толуолсульфонилпиррол (2,00 г, 9,01 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и медленно по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (5 мл) при 0°С на бане с ледяной водой. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему медленно добавляли по каплям к льду (100 г) и проводили экстракцию дихлорметаном (80 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 134-3 (600 мг, выход 21%) в форме белого твердого вещества.

Стадия (2) Получение N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тозил-1Н-пиррол-3-сульфонамида

Бис-(4-метоксибензил)-амин (195 мг, 0,76 ммоль) и триэтиламин (191 мг, 1,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 134-3 (200 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°С на ледяной водяной бане. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 134-5 (300 мг, выход 88%) в форме белого твердого вещества. МС [M+Na]⁺=562.

Стадия (3) Получение N,N-бис(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-3-сульфонамида

Промежуточное соединение 134-5 (800 мг, 1,48 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли водный раствор карбоната калия (3 мл, 7,40 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 4 уксусной кислотой, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 134-6 (500 мг, выход 88%) в форме белого твердого вещества. МС [М+Na]⁺=408,8.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(3-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-1Н-пиррол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Метил-(S)-2-((7-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат (271 мг, 0,65 ммоль, промежуточное соединение 134-7, полученный согласно способу получения промежуточного соединения 2-7, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=420,2) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), и добавляли карбонат калия (269 мг, 1,95 ммоль) и N,N-бис(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-3-сульфонамид (251 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 130°С в течение 6 часов в атмосфере азота. Затем реакционную систему добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 134-8 (320 мг, выход 44%) в форме коричневого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=786,2.

Стадия (5) Получение метил-(S) 2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-сульфамоил-1Н-пиррол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 134-8 (280 мг, 0,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (10%, 10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 134 (22,6 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=545,7.

1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,73-7,63 (m, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,16-7,13 (m, 1Н), 7,11 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 6,80-6,69 (m, 2Н), 4,96 (s, 2Н), 4,00-3,82 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,64-3,58 (m, 1Н), 3,45-3,38 (m, 1Н), 3,12-2,99 (m, 2Н), 2,98-2,88 (m, 1Н), 2,69-2,59 (m, 1Н), 2,46 (s, 3Н).

Пример 135:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 126. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=525,2.

Пример 136:

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=551,2.

Пример 137:

Соединение было получено в соответствии со способом получения соединения 5. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=492,7.

Пример 138:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-цианопиррол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 4-2 (290 мг, 0,51 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и хлорсульфонилизоцианат (58 мг, 0,41 ммоль) медленно добавляли по каплям при -78°С. После завершения добавления по каплям в течение 2 мин реакционную систему подвергали реакции при -78°С в течение 1 ч, добавляли по каплям N,N-диметилформамид (0,44 мл) в течение 1 мин и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 138-2 (200 мг, выход 66%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=592,8.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(5-циано-1Н-пиррол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 138-2 (200 мг, 0,41 ммоль) растворяли в абсолютном метаноле (3 мл) и добавляли раствор гидроксида натрия (3 М, 0,4 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли по каплям разбавленную соляную кислоту (1 М) для доведения рН до 6, добавляли воду (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 138 (41,2 мг, выход 25%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=492,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,85 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,64 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 7,42-7,41 (m, 1Н), 6,99 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,02-3,99 (m, 1Н), 3,85-3,75(m, 3Н), 3,69-3,34 (m, 1Н), 3,28-3,26 (m, 2Н), 3,00-2,88 (m, 1Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н).

Пример 139:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(5-цианотиофен-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-7 (100 мг, 0,21 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) и (5-цианотиофен-2-ил)бороновой кислоте (32 мг, 0,21 ммоль), фосфате калия (132 мг, 0,62 ммоль), ацетате палладия (9,4 мг, 0,042 ммоль) и бромиде тетрабутиламмония (20 мг, 0,062 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 139 (выход 3,8%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=509,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,47 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 6,95 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 3,79-3,89 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,63-3,59 (m, 1Н), 3,40-3,37 (m, 1Н), 3,14-3,13 (m, 2Н), 2,93-2,88 (m, 1Н), 2,70-2,61 (m, 1Н), 2,49 (s, 3Н).

Пример 140:

Стадия (1) Получение (S)-1-(2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)пропан-1-она

Промежуточное соединение 2-5 (500 мг, 1,18 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и в атмосфере азота добавляли N,N'-диизопропилэтиламин (304 мг, 2,36 ммоль) с последующим добавлением по каплям пропионилхлорида (131 мг, 1,42 ммоль) при температуре, поддерживаемой на 0°С.После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (40 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 140-2 (450 мг, выход 79%) в форме коричневого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]+=478,7.

Стадия (2) Получение (S)-5-(3,5-дифтор-4-(7-метил-3-(((4-пропионилморфолин-2-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)тиофен-2-карбонитрила

Промежуточное соединение 140-2 (100 мг, 0,21 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) и (5-цианотиофен-2-ил)бороновой кислоте (32 мг, 0,21 ммоль), фосфате калия (134 мг, 0,63 ммоль), ацетате палладия (9,6 мг, 0,043 ммоль) и бромиде тетрабутиламмония (22 мг, 0,068 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 140 (14,7 мг, выход 13,9%) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=507,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,45 (brs, 1Н), 7,83 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,58 (t, 2Н), 7,37 (brs, 1Н), 6,95-6,87 (m, 1Н), 4,32-4,23 (m, 1Н), 3,84-3,81 (m, 1Н), 3,77-3,68 (m, 1Н), 3,65-3,56 (m, 1Н), 3,44-3,36 (m, 1Н), 3,16-3,15 (m, 2Н), 2,96-2,85 (m, 1Н), 2,76-2,63 (m, 1Н), 2,48 (s, 3Н), 2,40-2,27 (m, 2Н), 1,09-1,03 (m, 3Н).

Пример 141:

Стадия (1) Получение 2,6-дифтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида

2,4,6-трифторбензальдегид (4,0 г, 24,98 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и добавляли 1Н-1,2,3-триазол (1,7 г, 24,98 ммоль) и триэтиламин (7,6 г, 74,95 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 141-3 в форме светло-желтого масла (530 мг, выход 10,2%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=209,9.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 141-3 (520 мг, 2,49 ммоль), промежуточное соединение 1-5 (268 мг, 2,49 ммоль), промежуточное соединение 1-4 (525 мг, 2,49 ммоль), хлорид меди (I) (74 мг, 0,75 ммоль) и трифторметансульфонат меди (271 мг, 0,75 ммоль) растворяли в безводном толуоле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли N,N'-диметилацетамид (0,2 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 141-4 (80 мг, выход 6,7%) в форме бесцветного масла, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=510,8.

Стадия (3) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 141-4 (80 г, 0,16 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (0,3 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 141-5 (128 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС [М+Н]⁺=410,8.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-(2-(2,6-дифтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 141-5 (128 мг, 0,16 ммоль, неочищенный продукт) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и в атмосфере азота добавляли N,N'-диизопропилэтиламин (200 мг, 1,56 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора метилхлорформиата в дихлорметане (10 мг/мл, 1,8 мл, 0,19 ммоль) при температуре, поддерживаемой на 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта. Продукт отделяли препаративным методом высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения 141 (14 мг, выход 19,35%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]+=468,8.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,47 (s, 1Н), 6,75 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,05-3,80 (гл, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 3Н), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н).

Пример 142:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((7-метил-2-(2,4,6-трифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат

2,4,6-трифторбензальдегид (3,0 г, 18,74 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (2,0 г, 18,74 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (4 г, 18,74 ммоль), хлорид меди (I) (562 мг, 5,68 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (2,1 г, 5,68 ммоль) растворяли в растворе толуола (30 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 10 мин, добавляли N,N-диметилацетамид (0,5 мл) и подвергали реакции при 85°С в течение еще 5 ч. Затем реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему фильтровали, в фильтрат добавляли воду (50 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 142-2 (3,0 г, выход 34,8%) в форме желтого масла, МС [М+Н]⁺=461,8.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 142-2 (300 мг, 0,65 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) и добавляли 1,2,4-триазол (40 мг, 0,58 ммоль) и карбонат калия (180 мг, 1,30 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение 1 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 142-3 (150 мг, выход 45,2%) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺=510,8.

Стадия (3) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 142-3 (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и раствор HCl в этаноле (33%, 0,5 мл) добавляли по каплям при температуре, поддерживаемой на 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную систему доводили до рН 8 с насыщенным раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 142-4 (130 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества, МС [М+Н]⁺=410,8.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 142-4 (130 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (123 мг, 0,95 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и по каплям добавляли метилхлороформат (36 мг, 0,38 ммоль) в атмосферу азота при температуре, поддерживаемой на 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 142 (30,4 мг, выход 20,5%) в форме желтого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=468,7.

1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,35 (s, 1Н), 8,88 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,44 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1Н), 4,05-4,02 (m, 1Н), 3,85-3,74 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,39-3,35 (m, 1Н), 3,31-3,22 (m, 2Н), 2,98-2,88 (m, 1Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,67 (s, 3Н).

Пример 143:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 3-1 (75 мг, 0,18 ммоль) и диформилгидразид (486 мг, 0,54 ммоль) растворяли в безводном пиридине (10 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, по каплям добавляли триэтиламин (128 мг, 1,26 ммоль) и триметилхлорсилан (294 мг, 2,7 ммоль) последовательно в атмосфере азота, перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный солевой раствор (10 мл), доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 143 (30 мг, 36% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=469,2.

1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 9,31 (s, 2Н), 8,44 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 6,85 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,82-3,84 (m, 1Н), 3,70-3,61 (m, 2Н), 3,56 (s, 3Н), 3,52-3,45 (m, 1Н), 3,29-3,21 (m, 1Н), 3,12-3,00 (m, 2Н), 2,90-2,71 (m, 1Н), 2,59-2,45 (m, 1Н), 2,39 (s, 3Н).

Пример 144:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-(1-цианохлорпропил)-1Н-имидазол-2-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 133 (150 мг, 0,27 ммоль) и триэтиламин (121 мг, 1,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). В атмосфере азота реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (125 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси и проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 144 (23,7 мг, выход 16%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺: 533

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 6,91 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,00-3,75 (гл, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,44-3,33 (m, 1Н), 3,03-2,82 (m, 3Н), 2,66-2,56 (m, 1Н), 2,55 (s, 3Н), 1,68-1,58 (m, 4Н).

Пример 145:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-(((2-(2,6-дифтор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (130 мг, 0,25 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота и добавляли метил-6-бромикотинат (64 мг, 0,30 ммоль), карбонат калия (103 мг, 0,74 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (30 мг, 0,025 ммоль) с последующим добавлением воды (0,5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 145-2 (70 мг, выход 53%) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=553,2.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-никотиновая кислота)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 145-2 (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и раствор гидроксида лития (3 М, 0,13 мл) добавляли по каплям. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли по каплям разбавленную соляную кислоту (1 М) для доведения рН до 6, добавляли воду (10 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 145 (30,1 мг, 44% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=523,6.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,30 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,88 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,53 (dd, J=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,44 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,03-4,01 (m, 1Н), 3,87-3,70 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,40-3,36 (m, 1Н), 3,31-2,23 (m, 2Н), 2,98-2,89 (m, 1Н), 2,82-2,71 (m, 1Н), 2,67 (s, 3Н).

Пример 146:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(формамидо)пиридинил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (120 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота и добавляли 6-бромикотинамид (55 мг, 0,27 ммоль), карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (27 мг, 0,023 ммоль) с последующим добавлением воды (0,5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 146 (16,9 мг, 14% выход) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=522,6. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,21 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,88 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,44 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1Н), 4,04-4,01 (m, 1Н), 3,86-3,71 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,40-3,36 (m, 1Н), 3,31-3,25 (m, 2Н), 2,99-2,90 (m, 1Н), 2,83-2,73 (m, 1Н), 2,67 (s, 3Н).

Пример 147:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-гидроксипиридинил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 17-2 (130 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота и добавляли 2-бром-5-гидроксипиридин (51 мг, 0,30 ммоль), карбонат калия (102 мг, 0,74 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (28 мг, 0,025 ммоль) с последующим добавлением воды (0,5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 147 (62,7 мг, 51,4% выход) в форме желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=495,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,49 (s, 1H),8,91 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 7,80 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,94 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3,64-3,62 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,12 (m, 3H), 2,88-2,76 (m, 1Н), 2,68-2,62(m, 1Н), 2,58 (s, 3H).

Примеры 148-170

Соединения согласно примерам 148, 151, 152, 154, 155, 156 и 157 были получены с использованием соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным в примере 2. Соединения согласно примерам 165-166 были получены в соответствии со способом синтеза, как описано в примере 10; и соединение согласно примеру 170 было получено в соответствии со способом синтеза, описанным в примере 25.

Пример 150:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К толуолу (60 мл) последовательно добавляли промежуточное соединение 150-1 (2 г, 16 ммоль), промежуточное соединение 1-4 (3,4 г, 16 ммоль), промежуточное соединение 2-2 (3,6 г, 16 ммоль), CuCl (0,5 г, 6 ммоль) и Cu(CF₃SO₃)₂ (1,75 г, 6 ммоль). Реакционную систему продували N₂ четыре раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли ДМА (1 мл), нагревали и подвергали реакции в течение 5 ч, и охлаждали и перемешивали в течение ночи (16,5 ч) после остановки нагревания. После завершения реакции, определенного с помощью ЖХМС, реакционную систему разбавляли ДХМ (100 мл), добавляли воду (80 мл) и 25% водный аммиак (15 мл), перемешивали в течение 30 мин и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (100 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором последовательно, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 150-2 (3,4 г) в форме светло-желтого масла.

Стадия (2)

Промежуточное соединение 150-2 (1,3 г, 2,42 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл). Реакционную систему трижды продували N₂ и охлаждали до -5°С ниже. Затем DAST (0,40 мл, 3,03 ммоль) разбавляли ДХМ (5 мл) и добавляли по каплям к реакционной системе. Полученную реакционную систему нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 16 часов. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему охлаждали до 5°С ниже, разбавляли ДХМ, медленно выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ при 5°С ниже, перемешивали и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 150-3 (0,32 г) в форме желтого масла.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-ацетамидо-2,6-дифторфенил)-7-(фторметил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К диоксану (8 мл) последовательно добавляли промежуточное соединение 150-3 (0,32 г, 0,59 ммоль), ацетамид (0,05 г, 0,71 ммоль), Cs₂CO₃ (0,29 г, 0,71 ммоль) и ксантфос (0,07 г, 0,12 ммоль). Реакционную систему продували N₂ три раза, добавляли Pd₂(dba)₃ (0,05 г, 0,06 ммоль), продували N₂ три раза и подвергали реакции при 80°С в течение 19 часов. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему разбавляли ДХМ (15 мл) и водой (30 мл), перемешивали и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 150-4 (0,47 г, неочищенный продукт) в виде красного масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия (4) Получение (S)-N-(3,5-дифтор-4-(7-(фторметил)-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенил)ацетамида

Промежуточное соединение 150-4 (0,47 г, неочищенный продукт) растворяли в ЭА (5 мл) и добавляли раствор HCl в ЭА (15 мл). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 5,5 часа. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему разбавляли ЭА (10 мл) и водой (10 мл), обратно экстрагировали при перемешивании с получением водной фазы и ЭА фазу обратно экстрагировали водой (10 мл × 1). Водные фазы объединяли, добавляли ДХМ (15 мл), доводили рН до 9-10 твердым Na₂CO₃, перемешивали и отстаивали для отделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 150-5 (0,2 г) в виде красного масла.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(4-ацетамидо-2,6-дифторфенил)-7-(фторметил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 150-5 (100 мг, 0,227 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли DIPEA (0,4 мл). Реакционную систему продували N₂ один раз и охлаждали до 5°С ниже. Затем реакционную систему добавляли по каплям метилхлорформиата (43 мг, 0,504 ммоль), нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 1 часа. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему разбавляли ДХМ (15 мл) и водой (20 мл), перемешивали и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли с помощью преп. ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 150 (20,2 мг, чистота 98,34%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [М+Н]⁺=477,25. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=7,1 Гц, 8H), 8,52 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,54 (s, 7H), 7,46-7,37 (m, 13H), 6,99 (d, J=7,1 Гц, 8Н), 5,54 (s, 7H), 5,42 (s, 7H), 4,98-4,83 (m, 169H), 4,79 (d, J=15,2 Гц, 2Н), 4,58 (s, 9H), 3,80 (t, J=13,0 Гц, 25Н), 3,66 (d, J=11,2 Гц, 19H), 3,58 (s, 8Н), 3,33 (tt, J=6,6, 3,2 Гц, 27Н), 3,21-3,04 (m, 15H), 2,89 (s, 10H), 2,63 (s, 15H), 2,17 (s, 18H).

Пример 153:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 153-1 (0,77 г, 4,74 ммоль), промежуточное соединение 1-4 (1,0 г, 4,74 ммоль), промежуточное соединение 2-2 (1,04 г, 4,74 ммоль), CuCl (0,14 г, 1,42 ммоль) и Cu(CF₃SO₃)₂ (0,51 г, 1,42 ммоль) последовательно растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную систему продували N₂ четыре раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли ДМА (0,3 мл), нагревали и подвергали реакции в течение 6 ч, и охлаждали и перемешивали в течение ночи (16 ч) после остановки нагревания. После завершения реакции, определенного с помощью ЖХМС, реакционную систему разбавляли ДХМ (100 мл), добавляли воду (100 мл) и 25% водный аммиак (10 мл), перемешивали в течение 10 мин и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (50 мл × 3). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором последовательно, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (небольшое количество метанола) с получением промежуточного соединения 153-2 (0,8 г, чистота 86,37%) в виде желтого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=578,03.

Стадия (2) Получение (S)-2-(((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-(трифторметил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 153-2 (0,8 мг, 1,4 ммоль) растворяли в ЭА (10 мл). Реакционную систему охлаждали до °С ниже. Затем реакционную систему добавляли раствор HCI в ЕА (3 М, 15 мл) и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч и 50 мин. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХМС, реакционную систему разбавляли ЭА (10 мл) и обратно экстрагировали водой (20 мл × 2). Водные фазы объединяли, добавляли ДХМ (20 мл), доводили до рН 8-9 твердым Na₂CO₃, перемешивали и оставляли стоять для отделения ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 153-3 (0,65 г, чистота 94,48%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=476,0.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 153-3 (650 мг, 1,4 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли DIPEA (0,21 мл). Реакционную систему продували N₂ один раз и охлаждали до 5°С ниже. Затем в реакционную систему добавляли по каплям метилхлороформат (150 мг, 1,6 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ЖХМС, реакционную систему разбавляли ДХМ (10 мл) и водой (30 мл), перемешивали и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при 40°C с получением промежуточного соединения 153-4 (650 мг, чистота 93,67%, неочищенный продукт) в виде желтого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=534,05.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-ацетамидо-2,6-дифторфенил)-7-(трифторметил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 153-4 (300 мг, 0,56 ммоль), ацетамид (70 мг, 0,84 ммоль), CS₂CO₃ (350 мг, 0,84 ммоль), ксантфос (40 мг, 0,056 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (60 мг, 0,056 ммоль) последовательно растворяли в диоксане (10 мл). Реакционную систему продували N₂ четыре раза и подвергали реакции при 80°С в течение 20 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ЖХМС, реакционную систему разбавляли ДХМ (15 мл) и водой (30 мл), перемешивали и оставляли стоять для разделения фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли с помощью преп. ВЭЖХ (Н₂О/CH₃CN) и лиофилизировали с получением соединения 153 (60 мг, чистота 99,01%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=513,15.

¹H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ 10,45 (s, 1H), 8,74 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,9 Гц, 2H), 7,24 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 3,78 (d, J=12,9 Гц, 1 H), 3,65 (t, J=10,7 Гц, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,23 (td, J=11,8, 2,8 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=15,4, 7,2 Гц, 2Н), 2,81 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).

Пример 158:

Стадия (1) Получение (S)-1-(2-(((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Соединение было получено в соответствии со способом получения промежуточного соединения 2-7. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=484,0.

Стадия (2) Получение (S)-1-(2-((7-хлор-2-(2,6-дифтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Промежуточное соединение 158-1 (120 мг, 0,25 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли имидазол (25 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (103 мг, 0,75 ммоль), йодид меди (I) (4,7 мг, 0,025 ммоль) и транс-(1R,2R)-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (3,5 мг, 0,025 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 110°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 158 (13,6 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=471,7.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,59 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,92-3,54 (m, 3H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 2H), 3,01-2,63 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,06 (d, 3H).

Пример 159:

Получение (S)-1-(2-((7-хлор-2-(2,6-дифтор-4-(оксазол-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Промежуточное соединение 158-1 (4,2 г, 8,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,0 г, 1,73 ммоль) добавляли к толуолу (125 мл) последовательно. Реакционную систему перемешивали в атмосфере азота. Затем реакционную систему вводили 2-(трибутилстаннил) оксазол (4,9 г, 13,00 ммоль) через шприц, нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. По данным ТСХ оставалось малое количество промежуточного соединения 158-1, и проводили непосредственную обработку. Реакционную систему охлаждали, добавляли насыщенный водный раствор фторида калия (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь экстрагировали ДХМ (100 мл) с последующим отделением жидкости. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 159 (0,49 г, 99% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=473,05.

¹H ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 8,66-8,55 (m, 18Н), 8,64-8,56 (m, 17H), 8,34 (s, 16H), 8,34 (s, 14H), 7,77 (dd, J=7,6, 2,5 Гц, 45Н), 7,77 (dd, J=7,6, 2,5 Гц, 47Н), 7,50 (s, 15H), 7,50 (s, 14H), 7,08 (td, J=7,1, 1,9 Гц, 17Н), 7,08 (td, J=7,1, 1,9 Гц, 17Н), 4,20 (d, J=12,8 Гц, 13Н), 4,20 (d,J=12,8 Гц, 11H), 4,05 (d, J=12,0 Гц, 9Н), 4,05 (d, J=12,0 Гц, 13Н), 3,74 (d, J=12,8 Гц, 9Н), 3,70 (dd, J=30,3, 12,1 Гц, 29Н), 3,67 (d, J=11,5 Гц, 17Н), 3,55 (d, J=13,5 Гц,19Н), 3,45 (dd, J=7,2,3,2 Гц, 11H), 3,58-3,20 (m, 61H), 3,26 (dd, J=11,6,9,5 Гц, 11Н), 3,26 (dd, J=11,6, 9,5 Гц, 31 Н), 3,26 (dd, J=11,6, 9,5 Гц, 29Н), 3,20-2,94 (m, 51Н), 3,23-3,09 (m, 38Н), 2,80 (dd, J=12,7, 10,7 Гц, 9Н), 2,80 (dd, J=12,7, 10,7 Гц, 10Н), 2,55 (d, J=3,1 Гц, 6Н), 2,64-2,45 (m, 22Н), 2,39-2,22 (m, 12Н), 2,36-2,24 (m, 11Н), 1,92 (s, 47H), 1,92 (s, 48Н).

Пример 160:

Получение (S)-1-(2-((7-хлор-2-(2,6-дифтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Промежуточное соединение 158-1 (170 мг, 0,35 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли паразол (36 мг, 0,53 ммоль), карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль), йодид меди (I) (7 мг, 0,037 ммоль) и транс-(1R,2R)-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (5 мг, 0,035 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 110°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Фильтрат добавляли водой (30 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 160 (5,8 мг, выход 3,5%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=471,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,93 (dd, J=7,4, 3,2 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (m, 1Н), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,51 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,65-6,64 (m, 1Н), 4,43-4,40 (m, 0.5H), 4,29-4,26 (m, 0.5H), 3,92-3,89 (m, 1Н), 3,86-3,80 (m, 1Н), 3,72-3,69 (m, 1Н), 3,46-3,36 (m, 1Н), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 1Н), 2,75-2,70 (m, 0.5H), 2,58-2,52 (m, 0.5H), 2,08 (s, 3H).

Пример 161:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 149 (0,3 г) растворяли в EtOH (4 мл) и добавляли концентрированную HCl (6 мл). Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено новое пятно, обнаруженное с помощью ТСХ. Затем реакционную систему концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии с получением соединения 161 (0,14 г) в виде белого твердого вещества, МС [М+Н]⁺=437,2.

¹H-ЯМР (1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44, 7,56, 6,88, 6,68, 6,68, 4,07, 4,05, 3,96, 3,93, 3,82, 3,78, 3,69, 3,51, 3,46, 2,73, 2,48.) (NB190027-03-02).

Пример 162:

Стадия (1) Получение (S)-1-(2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Промежуточное соединение 2-5 (1,20 г, 2,84 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,10 г, 8,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и по каплям добавляли ацетилхлорид (268 мг, 3,41 ммоль) на ледяной водяной бане с поддержкой температуры 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (30 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат = 5:1) с получением промежуточного соединения 162-1 (700 мг, выход 53,8%) в форме желтого масла. МС [М+Н]⁺=464,9.

Стадия (2) Получение (S)-1-(2-((2-(2,6-дифтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино)этан-1-она

Промежуточное соединение 162-1 (150 мг, 0,32 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли имидазол (33 мг, 0,48 ммоль), карбонат калия (135 мг, 0,98 ммоль), йодид меди (I) (6 мг, 0,032 ммоль) и транс-(1R,2R)-N,N'-диметил-1,2-цикпогександиамин (4,6 мг, 0,032 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 110°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 162 (21,3 мг, 14,6% выхода) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=451,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,48 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,22-3,21 (m, 0.5H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 0.5H), 2,73-2,67 (m, 0.5H), 2,49 (s, 3H), 2,47-2,44 (m, 0.5H), 2,05 (d, 3H).

Пример 163:

Получение (S)-1-(2-(2-(2,6-дифтор-4-(оксазол-2-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолино) этан-1-она

Промежуточное соединение 162-1 (150 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2-(трибутилстаннил) оксазол (174 мг, 0,48 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (37 мг, 0,032 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 85°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, в фильтрат добавляли воду (30 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 163 (78,8 мг, 54% выход) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=452,8.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,93 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H),3,61-3,54(m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,17-3,16 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 1H),2,74-2,63 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,04 (d, 3H).

Пример 164:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(3-пропионил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 134-7 (50 мг, 0,12 ммоль), 1-(1Н-пиразол-3-ил)пропан-1-он (30 мг, 0,12 ммоль) и карбонат калия (30 мг, 0,36 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (5 мл). Реакционную систему перемешивали при 130°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрат диспергировали в этилацетате (15 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 164 (5 мг, выход 7,5%) в форме желтого твердого вещества.

МС [M+Н]⁺=523,8. 1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8,51 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,03 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 3,89-3,78 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 4H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Пример 167:

Получение (S)-N-(4-(3-((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3,5-дифторфенил)ацетамида

Промежуточное соединение 162-1 (240 мг, 0,518 ммоль) и ацетамид (45,9 мг, 0,778 ммоль), карбонат цезия (150 мг, 0,778 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (6,00 мг, 0,010 ммоль) добавляли в реакционную колбу и 1,4-диоксан. Реакционную систему продували N₂, добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий (9,50 мг, 0,010 ммоль), продували N₂ снова и нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 4 ч. После завершения реакции, как контролировали с помощью ЖХМС, в реакционную систему добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 2). Сложную фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с удалением дихлорметана. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 167 (102 мг, 52,4% выхода) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+H]⁺=443,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,40 (s, 1Н), 8,42-8,35 (m, 1H), 7,41 (dd, J=9,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 6,80 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 4,07 (dd, J=23,0, 13,0 Гц, 1H), 3,73-3,56 (m, 2Н), 3,51-3,36 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1Н), 3,15 (td, J=11,7,2,6 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=5,8, 2,7 Гц, 2Н), 2,77(dd, J=12,9, 10,5 Гц, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (dd, J=12,6, 11,1 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,91 (d, J=12,7 Гц, 3H).

Пример 168:

Стадия (1) Получение 6-бром-4-метилникотинальдегида

2,5-дибром-4-метилпиридин (5,0 г, 17,19 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до -78°С, добавляли н-бутиллитий (7,5 мл, 2,4 N) и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную систему добавляли N,N-диметилформамид (2,5 г, 34,38 ммоль) и подвергали реакции при -78°С в течение 3 ч. Полученную реакционную систему добавляли разбавленную соляную кислоту (1 н., 20 мл) для гашения реакции, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 168-2 (2,3 г, выход 54%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺: 199,8.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 168-2 (320 мг, 1,50 ммоль), трет-бутил-(2S)-2-этинилморфолин-4-илкарбоксилат (317 мг, 1,50 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (162 мг, 1,50 ммоль), хлорид меди (I) (45 мг, 0,45 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (163 мг, 0,45 ммоль) добавляли к безводному толуолу (6 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 85°С, по каплям добавляли N,N-диметилацетамид (0,1 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 168-3 (324 мг, выход 41%) в форме коричневого порошкообразного твердого вещества. МС [М+Н]⁺=500,7.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((7-метил-2-(4-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 168-3 (320 мг, 0,64 ммоль), 1H-пиразол (130 мг, 1,92 ммоль), йодид меди (I) (12 мг, 0,06 ммоль), (1R,2R)-N₁,N₂-диметилциклогексан-1,2-диамин (18 мг, 0,13 ммоль) и фосфат калия (408 мг, 1,92 ммоль) добавляли к диоксану (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему подвергали реакции при 100°С в течение 6 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (15 мл) для гашения реакции, фильтровали и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 168-4 (170 мг, выход 55%) в форме коричневато-желтого масла. МС [М+Н]⁺=488,9.

Стадия (4) Получение (S)-2-((7-метил-2-(4-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 168-4 (170 г, 0,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (33%, 1,0 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 168-5 (145 мг) в виде коричневого твердого вещества, МС [М+Н]⁺=388,9.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((7-метил-2-(4-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 168-5 (135 мг, 0,35 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и добавляли диизопропилэтиламин (225 мг, 1,75 ммоль) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора метилхлорформиата в дихлорметане (10 мг/мл, 3,5 мл). Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : этилацетат = 2:1) с получением продукта. Продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 168 (45 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества.

МС [М+H]⁺=446,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 6,71 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,51-6,47 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Пример 169:

Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(2-карбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 3-1 (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) в атмосфере азота и добавляли 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран (35 мг, 0,26 ммоль) и ацетат натрия (50 мг, 0,48 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 169 (20,2 мг, выход 17,4%) в виде белого твердого вещества. МС [М+Н]⁺=482,8.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,42 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=10,1 Гц, 2H), 7,50 (dt, J=6,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1H), 6,89 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1H), 6,29 (dt, J=4,3, 1,9 Гц, 1H), 4,66 (t, J=1,8 Гц, 2H), 3,82-3,79 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,57 (m, 1Н), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).

Пример 171:

Стадия (1) Получение 4-бром-3,5-дифтор-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамида

Бис(4-метоксибензил) амин (36,0 г, 140 ммоль, соединение 171-2) и Et₃N (21,2 г, 210 ммоль) последовательно растворяли в дихлорметане (1000 мл). Реакционную систему перемешивали на ледяной бане и добавляли 4-бром-3,5-дифторбензолсульфонилхлорид (40,5 г, 139 ммоль, соединение 171-1) порциями (экзотермическая реакция) с поддержкой внутренней температуры менее 10°С. После добавления соединения 171-1 ледяную баню удаляли и реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,0 ч. После того, как соединение 171-1 потребляли, как было обнаружено с помощью ТСХ (РЕ/ЕА = 10/1), фазу ДХМ промывали водным раствором лимонной кислоты (400 мл × 2, 10% масс.) и насыщенным солевым раствором (400 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 171-3 (68,3 г, 96% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=511,1.

Стадия (2) Получение 3,5-дифтор-4-формил-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 171-3 (68,3 г, 133,3 ммоль) растворяли в ТГФ (800 мл). Реакционную систему нагревали до 40°С для растворения нерастворенного твердого вещества, три раза продували N₂ и охлаждали до -70°С ниже. Затем в реакционную систему добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М, 64 мл, 1,2 экв.) медленно с поддержанием внутренней температуры менее -70°С. После завершения добавления н-бутиллития по каплям в реакционной смеси проводили реакцию в течение 45 мин, добавляли ДМФА (12,7 г, 1,3 экв.) и проводили реакцию в течение еще 2,0 ч. В реакционную систему добавляли соляную кислоту (0,5 М) для гашения реакции и доводили рН до 4 с последующим отделением жидкости. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (300 мл × 2). Остаток после упаривания ТГФ на роторном испарителе растворяли в объединенных фазах ДХМ, которые затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта (74 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 171-4 (55 г, 90% выход, чистый продукт) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=461,2.

Стадия (3) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В круглодонную колбу объемом 100 мл последовательно добавляли промежуточное соединение 171-4 (18,2 г, 39,4 ммоль, 1,0 экв.), 4-метилпиридин-2-амин (4,26 г, 39,4 ммоль, 1,0 экв., соединение 1-5), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (8,33 г, 39,4 ммоль, 1,0 экв., соединение 1-4), CuCl (1,17 г, 11,8 ммоль, 0,3 экв.), Cu(OTf)₂ (4,34 г, 11,8 ммоль, 0,3 экв.), толуол (200 мл) и ДМА (12 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза и нагревали на масляной бане при 85°С в течение ночи (12 ч). Исходное вещество (соединение 1-5) было израсходовано, а промежуточное соединение 171-4 оставалось таким, как было обнаружено с помощью ТСХ. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (100 мл) и воду (150 мл) и перемешивали в течение 5 мин с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (150 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 171-5 (11,2 г, 96% чистота, 37% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-MC:[M+H]⁺=761,9.

Стадия (4) Получение (S)-3,5-дифтор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 171-5 (11,2 г, 14,7 моль) растворяли в ДХМ (33 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (4 М, 33 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакции, определенного с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл). Водную фазу доводили до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (100 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали вращательным выпариванием с получением промежуточного соединения 171-6 (9,7 г) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: [M+Н]⁺=622,2.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 171-6 (9,7 г, 14,7 ммоль, 1,0 экв) растворяли в ДХМ (40 мл) и добавляли Et₃N (2,96 г, 29,3 ммоль, 2,0 экв) с последующим добавлением по каплям метилхлороформиата (2,08 г, 22 ммоль, 1,5 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (150 мл) и ДХМ (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением фазы ДХМ. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (50 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 171-7 (9,4 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=720,9.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 171-7 (9,4 г) растворяли в ДХМ (30 мл) и добавляли ТФУ (30 мл). Реакционную систему перемешивали при 35°С в течение ночи. Был получен продукт (выход 80%), что было показано методом ЖХМС. Затем реакционную систему дополняли TFA (10 мл) и подвергали реакции при 40°С в течение 4,0 ч. Полученную реакционную систему концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт растворяли с ацетонитрилом и разделяли с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 171 (3,165 г, выход 50,6%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=481,1.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (d, J=7,11 Гц, 1Н), 7,69 (s, 2H), 7,59 (d, J=6,6, 2H), 7,33 (s,1H), 6,84-6,78 (m, 1Н), 3,76 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 3,60 (d, J=11,6 Гц, 2H), 3,53 (s, 3Н), 3,44 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 3,31 (s, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,02 (qd, J=15,7,6,1 Гц, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).

Пример 172:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В круглодонную колбу емкостью 100 мл последовательно добавляли трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (3,1 г, 1,0 экв., промежуточное соединение 1-4), 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (2,76 г, 1,0 экв., соединение 172-1), 4-хлорпиридин-2-амин (1,61 г, 1,0 экв., соединение 172-2), CuCl (0,37 г, 0,3 экв.), Cu(OTf)₂ (1,36 г, 0,3 экв.) и изопропанол (50 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза и подвергали реакции на масляной бане при 80°С в течение ночи. Исходное вещество (соединение 172-2) было израсходовано по данным ТСХ. Реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления изопропанола и последовательно экстрагировали ЭА и водным аммиаком. ЕА-фазу последовательно промывали насыщенным солевым раствором и лимонной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 172-3 (3,0 г, чистота 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=542,2.

Стадия (4) Получение (S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 172-3 (2,67 г) растворяли в дихлорметане (24 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (24 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему концентрировали на роторном испарителе, добавляли воду (15 мл) и дихлорметан (15 мл) и экстрагировали с получением водной фазы. Водную фазу доводили до рН 8-9 (слабая щелочность) водным раствором карбоната натрия с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 172-4 (1,70 г, чистота 88,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=442,1.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 172-4 (1,4 г, 1,0 экв) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (480 мг, 1,5 экв) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (388 мг, 1,3 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч, и продукт получали, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин с последующим отделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлормета новые фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 172-5 (1,01 г, чистота 93,02%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,8.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 172-5 (0,73 г, 1,0 экв) растворяли в диоксане (4 мл) и добавляли BnSH (0,24 г, 1,3 экв), Pd₂(dba)₃ (0,04 г, 0,03 экв), ксантфос (0,04 г, 0,05 экв) и DIEA (0,60 г, 3,0 экв). Реакционную систему продували N2 три раза и подвергали реакции при 80°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что показал контроль методом ЖХМС. В реакционную систему добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл) с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 172-6 (0,82 г, чистота 91,53%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=544,2.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(4-(хлорсульфонил)-2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 172-6 (510 мг) добавляли в реакционную колбу и растворяли ацетонитрилом (3 мл) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (281 мг, 5,0 экв.). В реакционную систему добавляли по каплям SO₂Cl₂ (506 мг, 4,0 экв.) на ледяной бане и проводили реакцию при 0°С в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, а промежуточное соединение 172-7 было получено, как было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (8) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Водный аммиак (2 мл) разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную систему при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Исходное вещество было израсходовано полностью, и был получен целевой продукт, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему дважды экстрагировали водой и этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 172 (185 мг, чистота 99,74%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:[М+Н]⁺=501,1.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,11 (d, J=7,4, 1 H), 7,29 (d, J=1,6, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,14 (d, J=6,6, 2H), 6,60 (dd, J=7,4, 2,1, 1H), 3,33 (d, J=12,8, 1H), 3,13 (d, J=11,3, 2H), 3,07 (s,3H), 2,97 (d, J=7,8, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,53 (dd, J=15,5, 8,3, 1H).

Пример 173:

Стадия (1) Получение (S)-3,5-дифтор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 171-6 получали в соответствии со стадиями в примере 1. Промежуточное соединение 171-6 (620 мг, 0,94 ммоль, 1,0 экв) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли Et₃N (236 мг, 2,34 ммоль, 2,5 экв) с последующим добавлением по каплям ангидрида уксусной кислоты (191 мг, 1,88 ммоль, 2 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч. После завершения реакции, как определено с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (30 мл) и ДХМ (50 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 173-1 (450 мг, выход 68,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=705,2.

Стадия (2) Получение (S)-4-(3-((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбензолсульфонамида

Промежуточное соединение 173-1 (420 мг) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему нагревали до 35°С, подвергали реакции в течение 4,0 ч, и проводили ее обработку. В реакционную систему добавляли воду (20 мл) и ДХМ (20 мл). Водную фазу доводили до рН 9 раствором карбоната натрия с последующим разделением жидкости с получением ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта, который затем суспендировали с ДХМ/ПЭ (1:10) с получением соединения 173 (104 мг, выход 37,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (1H, dd, J 36,9, 6,8), 7,60 (1H, s), 7,53 (2H, t, J 6,0), 6,80 (2H, t, J 12,6), 6,57 (1H, s), 4,37 (1H, t, J 11,4), 3,91-3,72 (1H, m), 3,51 (2H, d, J 12,1), 3,35 (1H, dd, J 21,8, 11,9), 3,16 (0,5 H, t, J 11,6), 3,09-2,78 (2H, m), 2,66 (0,5H, t, J 11,1), 2,47 (3H, d, J 3,8), 2,44-2,32 (0,5H, m), 2,04 (2H, s), 1,98 (1H, s), 1,82 (2H, s).

Пример 174:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил) сульфамоил)-2,6-дифторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

3,5-дифтор-4-формил-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамид (29 г, 62,84 ммоль), 4-хлорпиридин-2-амин (8,08 г, 62,84 ммоль) и трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (13,28 г, 62,84 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл) и диметилацетамиде (150 мл). Реакционную систему хорошо перемешивали и в которую добавляли хлорид меди (I) (1,87 г, 18,85 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (6,82 г, 18,85 ммоль) и подвергали реакции при 85°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Затем реакционную систему добавляли к воде (750 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Органическую фазу последовательно промывали водным аммиаком (100 мл × 1) и насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1-3:1) с получением промежуточного соединения 174-1 (18 г, 85% чистота, 39% выход) в виде коричневато-желтого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=783,0.

Стадия (2) Получение (S)-4-(7-хлор-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3,5-дифтор-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 174-1 (17 г, 21,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл) и раствор HCI в этилацетате (60 мл, 3 М) добавляли по каплям с поддержкой температуры 0°С. После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Исходное вещество было израсходовано полностью по данным ТСХ (РЕ/ЕА = 3/1, Rf = 0,1). Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт доводили до рН 8 водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия при перемешивании в течение 20 мин, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 174-2 (13 г, 90% чистота, 87% выход) в виде коричневого пенообразного твердого вещества, ЖХ-МС (М+Н)⁺=683,0.

Стадия (3) Получение (S)-4-(3-(((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3,5-дифтор-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 174-2 (1,5 г, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и триэтиламин (444 мг, 4,39 ммоль) добавляли при 0°C с последующим добавлением уксусного ангидрида по каплям (336 г, 3,29 ммоль). Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную систему добавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 1/4-1/2) с получением промежуточного соединения 174-3 (1,1 г, 69% выход) в виде желтовато-белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=725,1.

Стадия (4) Получение (S)-4-(3-((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3,5-дифторбенсульфонамида

Промежуточное соединение 174-3 (1,1 г, 1,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную систему по каплям добавляли водный раствор бикарбоната натрия для доведения рН до 8 и проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл × 3). Органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии. Полученные фазы ацетонитрила, воды и трифторуксусной кислоты концентрировали, доводили до рН 8 раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия при перемешивании в течение 20 мин, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество после концентрирования три раза промывали ацетонитрилом, добавляли ацетонитрил (10 мл) и чистую воду (30 мл) и лиофилизировали с получением соединения 174 (358 мг, 97% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=484,2.

¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ 8,62 (t, J=7,3Гц, 1Н), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,73 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 7,64 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 7,10 (td, J=7,3,2,ЗГц, 1Н), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,05 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 3,69-3,60 (m, 1Н), 3,56 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 3,52-3,37 (m, 1Н), 3,25 (td, J=11,5, 2,3 Гц, 1Н), 3,20-2,97 (m, 3Н), 2,80 (dd, J=12,9, 10,5 Гц, 1H), 2,54 (dd, J=12,7,2,9 Гц, 1Н), 2,29 (dd, J=12,8, 10,9 Гц, 1Н), 1,94 (d, J=4,2 Гц, 3Н).

Пример 175:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилсульфонил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 2-4 было получено в соответствии со стадиями в примере 2. Промежуточное соединение 2-4 (90 мг), NaSO₂ Me (22 мг), Cu(OAc)₂ (32 мг) и KOAc (34 мг) последовательно добавляли в реакционную колбу, содержащую ДМСО (5 мл). Реакционную систему подвергали реакции при 100°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано, и было получено новое пятно, обнаруженное с помощью ТСХ (РЕ/EtOAc = 1/1). В реакционную систему последовательно добавляли EtOAc (10 мл), промывали NH₄Cl (10 мл × 3) и насыщенный солевой раствор (10 мл × 3), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. ТСХ с получением промежуточного соединения 175-1 (28 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=522,1.

Стадия (2) Получение (S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилсульфонил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

К промежуточному соединению 175-1 (0,1 г) добавляли раствор HCl в метаноле (3 мл, 4 М) при комнатной температуре. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали вращательным выпариванием с получением промежуточного соединения 175-2 (80 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилсульфонил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 175-2 (80 мг) добавляли в реакционную колбу, содержащую ДХМ (5 мл), и добавляли триэтиламин (30 мг). Реакционную систему добавляли с метилхлорформиатом (27 мг) при 0°С и подвергали реакции при этой температуре в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, и был получен целевой продукт, что было обнаружено с помощью ТСХ. Продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 175 (20 мг, 99,1% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=480,1.

¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ 8,44 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 6,85 (d, J=6,9 Гц, 1H), 3,77 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 3,63 (d, J=11,9 Гц, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,46 (s, 1Н), 3,39 (s, 2H), 3,28-3,16 (m, 1H), 3,13-2,97 (m, 1Н), 2,38 (s, 2H).

Пример 176:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В круглодонную колбу объемом 100 мл последовательно добавляли 4-бром-2-хлорбензальдегид (2,0 г, 1 экв., соединение 176-1), соединение 1-4 (1,9 г, 1 экв.), соединение 1-5 (1,0 г, 1 экв.), CuCl (0,27 г, 0,3 экв.), Cu(OTf)₂ (0,99 г, 0,3 экв.), толуол (20 мл) и ДМА (2 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 176-1) было израсходовано по данным ТСХ. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (10 мл) и воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 минут с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 176-2 (1,46 г, чистота 95%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=520,2.

Стадия (2) Получение (S)-2-(((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 176-2 (1,46 г) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли раствор HCl в EtOAc (4 М, 10 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водную фазу довод или до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (10 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 176-3 (1,05 г, чистота 90%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=420,1.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 176-3 (1,05 г, 1,0 экв) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли DIPEA (0,65 г, 2,0 экв) с последующим добавлением по каплям метилхлорацетата (0,27 г, 1,5 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1 ч. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением ДХМ-фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (10 мл × 2). Фазы ДХМ объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 176-4 (0,88 г, чистота 96%). ЖХ-МС: [М+Н]⁺=478,2.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2-хлорфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 176-4 (0,78 г, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли BnSH (0,23 г, 1,1 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,15 г, 0,1 экв.), ксантфос (0,1 г, 0,1 экв.) и DIPEA (0,42 г, 2,0 экв.). Реакционную систему продували N₂ три раза и подвергали реакции при 85°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что было показано при контроле методом ТСХ. После завершения реакции реакционную систему добавляли к воде (10 мл) и ЕА (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением EtOAc фазы. Водную фазу подвергали экстракции EtOAc (10 мл × 2). Фазы EtOAc объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 176-5 (0,85 г, чистота 92%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=522,0.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 176-5 (150 мг) добавляли в реакционную колбу, содержащую ДХМ (1 мл), ледяную уксусную кислоту (86,3 мг, 5,0 экв.) и SO₂Cl₂ (154,9 мг, 4,0 экв.) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено промежуточное соединение 176-6, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Раствор NH₃ в ТГФ (0,4 М, 5 мл) медленно добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной системе при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Исходное вещество было израсходовано полностью, и был получен целевой продукт, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему концентрировали досуха и очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 176 (18 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=479,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,43 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (s, 2H), 7,36 (s, 1Н), 6,83 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,79-3,59 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,23 (dd, J=11,8, 9,1 Гц, 1Н), 3,05 (qd, J=15,6, 6,3 Гц, 2Н), 2,82 (s, 1H),2,51 (s, 1Н), 2,38 (s, 3H).

Пример 177:

Стадия (1) Получение 4-бром-2-хлор-6-фторбензальдегида

В круглодонную колбу емкостью 100 мл последовательно добавляли метил-4-бром-2-хлор-6-фторбензоат (1,0 г, 1,0 экв., соединение 177-1) и безводный тетрагидрофуран. Реакционную систему охлаждали до -70°С, затем медленно добавляли DIBAL-H (3,8 мл, 1,2 экв.) и подвергали реакции при этой температуре в течение 2 ч. Исходное вещество было полностью израсходовано, и было получено новое пятно, обнаруженное с помощью ТСХ. В реакционную систему добавляли водный раствор HCl (1 M) для гашения реакции, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 177-2 (0,9 г, чистота 80%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=237,1.

Стадия (2) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К толуолу (20 мл) и ДМА (2 мл) добавляли промежуточное соединение 177-2 (0,75 г, 1,0 экв.), соединение 1-5 (0,67 г, 1,0 экв.), соединение 1-4 (0,34 г, 1,0 экв.), CuCl (0,19 г, 0,3 экв.) и Cu(OTf)₂ (0,69 г, 0,3 экв.). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 1-4) было израсходовано по данным ТСХ. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (10 мл) и воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 минут с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 177-3 (0,2 г, 99% чистота) в виде коричневого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=538,1.

Стадия (3) Получение (S)-2-(((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 177-3 (0,2 г) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли раствор HCl в ЭА (10 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водную фазу доводили до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 177-4 (170 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=438,1.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 177-4 (170 мг, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли триэтиламин (120 мг, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям метилхлорацетата (55 мг, 1,5 экв.). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 177-5 (175 мг, 96% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=496,1.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2-хлор-6-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 177-5 (175 мг, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли BnSH (53 мг, 1,1 экв.), Pd₂(dba)₃ (36 мг, 0,1 экв.), ксантфос (25 мг, 0,1 экв.) и DIPEA (95 мг, 2,0 экв.). Реакционную систему продували N₂ три раза и подвергали реакции при 85°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что было показано при контроле методом ТСХ. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением этилацетатной фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Этилацетатные фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 177-7 (165 мг, чистота 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=540,0.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)-6-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 177-7 (160 мг) добавляли в реакционную колбу, содержащую дихлорметан (5 мл), добавляли ледяную уксусную кислоту (90 мг, 5,0 экв) и SO₂Cl₂ (160 мг, 4,0 экв) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено промежуточное соединение 177-8, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(2-хлор-6-фтор-4-сульфамоилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Водный аммиак (10 мл) медленно добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной системе при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 0,2 ч. Исходное вещество было израсходовано полностью, и был получен целевой продукт, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему концентрировали досуха и очищали с помощью препаративной хроматографии. с получением соединения 177 (80 мг, чистота 98,982%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=497,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,44 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,77 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 3,63 (d, J=11,9 Гц, 2H), 3,55 (s, 3Н), 3,43 (s, 1H), 3,19 (dt, J=11,8, 5,8 Гц, 1Н), 3,01 (qd, J=15,5, 6,0 Гц, 2Н), 2,78 (s, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,38 (s,3H).

Пример 178:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В круглодонную колбу объемом 100 мл последовательно добавляли соединение 1-4 (680 мг, 1,0 экв.), соединение 176-1 (706 мг, 1,0 экв.), 4-хлорпиридин-2-амин (413 мг, 1,0экв., соединение 178-1), Cul (61 мг, 0,1 экв.), Cu(OTf)₂ (116 мг, 0,1 экв.) и ДМСО (7 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 1-4) было израсходовано по данным ТСХ. После того, как реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (15 мл). Реакционную систему встряхивали в течение 5 мин с последующим отделением жидкости с получением органической фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 178-2 (0,65 г) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=540,2.

Стадия (2) Получение (S)-2-((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 178-2 (0,65 г) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (6 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакционной реакции, как обнаружено ТСХ, реакционную систему концентрировали вращательным выпариванием, добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл) и экстрагировали с получением водной фазы. Водную фазу доводили до рН 8-9 (слабая щелочность) водным раствором карбоната натрия с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 178-3 (512 мг, чистота 95%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=440,1.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлорфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 178-3 (500 мг, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли триэтиламин (206 мг, 2,0 экв.) с последующим добавлением по каплям метилхлорацетата (115 мг, 1,2 экв.). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч и получали продукт, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (15 мл) и перемешивали в течение 30 мин с последующим отделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 178-4 (0,52 г) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=498,2.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бензилтио-2-хлорфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 178-4 (0,52 г, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (6 мл) и добавляли BnSH (0,16 г, 1,2 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,05 г, 0,05 экв.), ксантфос (0,06 г, 0,1 экв.) и DIEA (0,41 г, 3,0 экв.). Реакционную систему продували N₂ три раза и подвергали реакции при 80°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что показал контроль с помощью ЖХМС. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл) с последующим отделением жидкости с получением этилацетатной фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Этилацетатные фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 178-5 (0,48 г, чистота 86%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=542,2.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 178-5 (220 мг) добавляли в реакционную колбу ацетонитрила (3 мл), ледяную уксусную кислоту (121 мг, 5,0 экв.) и SO₂Cl₂ (218 мг, 4,0 экв.) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено промежуточное соединение 178-6, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Водный аммиак (1,5 мл) разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную систему при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Исходное вещество было полностью израсходовано, и был получен целевой продукт, обнаруженный с помощью ЖХ-МС. Реакционную систему дважды экстрагировали водой и этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 178 (30 мг, 99,6% чистоты) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,1.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,61 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,09 (dd, J=7,4, 2,1 Гц, 1 Н), 3,79 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 3,63 (d, J=11,5 Гц, 3Н), 3,56 (s, 4H), 3,51 (s, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,12 (s, 1H), 3,03 (dd, J=15,6, 8,4 Гц, 1Н),2,81 (s, 1H).

Пример 179:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 177-2 (2,16 г, 1,0 экв.), 4-хлорпиридин-2-амин (1,17 г, 1,0 экв., соединение 179-1), соединение 1-4 (1,92 г, 1,0 экв.), Cul (0,19 г, 0,1 экв.) и Cu(OTf)₂ (0,33 г, 0,1 экв.) добавляли к изопропанолу (25 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 1-4 было израсходовано по данным ТСХ; реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (10 мл) и воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 мин с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 179-2 (0,93 г, чистота 92%) в виде светло-желтого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [M+Н]⁺=558,0.

Стадия (2) Получение (S)-2-(((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 179-2 (0,93 г) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (10 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водную фазу довод или до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 179-3 (0,78 г) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,1. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 179-3 (690 мг, 1,0 экв) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (380 мг, 2,0 экв) с последующим добавлением по каплям метилхлорацетата (213 мг, 1,5 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 179-4 (472 мг, чистота 96%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,9.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2-хлор-6-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 179-4 (420 мг, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли BnSH (130 мг, 1,2 экв.), Pd₂(dba)₃ (84 мг, 0,1 экв.), ксантфос (50 мг, 0,1 экв.) и DIPEA (210 мг, 2,0 экв.). Реакционную систему продували N₂ три раза и подвергали реакции при 85°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что было показано при контроле методом ТСХ. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением этилацетатной фазы.

Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Этилацетатные фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 179-5 (465 мг, чистота 94%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=560,1.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)-6-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 179-5 (415 мг) добавляли в реакционную колбу дихлорметана (5 мл), добавляли ледяную уксусную кислоту (224 мг, 5,0 экв.) и SO₂Cl₂ (415 мг, 4,0 экв.) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено промежуточное соединение 179-6, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-6-фтор-4-сульфамоилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Водный аммиак (10 мл) медленно добавляли по каплям к указанной реакционной системе при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 0,2 ч. Исходное вещество было израсходовано полностью, и был получен целевой продукт, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 179 (170 мг, 99,778% чистоты) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=517,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,61 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,79 (dd, J=6,5, 4,4 Гц, 2Н), 7,64 (dt, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,14-7,05 (m, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 3,81 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 3,63 (d, J=11,6 Гц, 2H), 3,56 (s, 3Н), 3,45 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,20 (td, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 3,04 (ddd, J=23,5, 15,5, 5,9 Гц, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,51 (s, 1H).

Пример 180:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В 100 мл круглодонную колбу последовательно добавляли 4-бром-2-хлор-5-фторбензальдегид (1,5 г, 6,4 ммоль, соединение 180-1), соединение 1-4 (2,67 г, 12,6 ммоль) и соединение 1-5 (0,68 г, 6,4 ммоль), а затем добавляли толуол (15 мл) и N,N-диметилацетамид (1 мл) с последующим добавлением катализаторов хлорида меди (I) (187,6 мг, 1,9 ммоль) и трифторметансульфоната меди (II) (685,4 мг, 1,9 ммоль). Реакционную систему продували азотом три раза и подвергали реакции при 85°С в течение 4 ч. После завершения реакции получали целевой продукт, обнаруженный с помощью ЖХ-МС. Реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя, растворяли дихлорметаном (50 мл), добавляли водный аммиак (50 мл) и перемешивали с последующим отделением жидкости с получением органической фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (150 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором 3 раза, соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 180-2 (1,9 г, выход 59,9%) в виде светло-желтого пенообразного твердого порошка. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=538,1.

Стадия (2) Получение (S)-2-(((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 180-2 (0,7 г, 1,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Реакционную систему добавляли раствором HCl в 1,4-диоксановом растворе (4 мл, 4,0 моль/л) на ледяной бане, а затем подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,0 ч. После завершения реакции, как было обнаружено ТСХ, реакционную систему концентрировали путем ротационного выпаривания для удаления растворителя, добавляли воду (5 мл) и этилацетат (5 мл) и оставляли стоять для разделения жидкости с получением водной фазы. Водную фазу доводили до рН 9-10 (слабая щелочность) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором 3 раза и концентрировали с получением промежуточного соединения 180-3 (560 мг, выход 91,5%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=438,1.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 180-3 (560 мг, 1,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли триэтиламин (260 мг, 2,56 ммоль). Реакционную систему добавляли с метилхлороформатом (145,5 мг, 1,54 ммоль) на ледяной бане, подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 ч и получали продукт, как определено с помощью ЖХ-МС. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (5 мл) для гашения реакционной смеси и оставляли стоять для отделения жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (5 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 180-4 (520 мг, выход 81,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=496,1.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2-хлор-5-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 180-4 (520 мг, 1,05 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли Pd₂(dba)₃ (28,8 мг, 0,0315 ммоль), ксантфос (30,3 мг, 0,0525 ммоль), DIEA (401,7 мг, 3,15 ммоль) и BnSH (169,6 мг, 1,36 ммоль). Реакционную систему продували азотом 3 раза и подвергали реакции при 80°С в течение ночи. Исходное вещество было полностью израсходовано по данным ЖХ-МС. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Реакционную систему перемешивали и оставляли стоять для отделения жидкости с получением этилацетатной фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Этилацетатные фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 180-5 (500 мг, выход 88,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=440,2.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)-5-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение субстрата 180-5 (500 мг, 0,92 ммоль) добавляли в реакционную колбу ацетонитрила (15 мл), ледяную уксусную кислоту (276 мг, 4,6 ммоль) добавляли и сульфонилхлорид (500 мг, 3,7 ммоль) медленно добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано и было получено промежуточное соединение 180-6, что было определено с помощью ЖХ-МС, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,9. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-(2-(2-хлор-5-фтор-4-сульфамоилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Водный аммиак (15 мл) разбавляли ацетонитрилом (10 мл) и по каплям добавляли к реакционной системе предыдущей стадии при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Исходное вещество было полностью израсходовано, и был получен целевой продукт, обнаруженный с помощью ЖХ-МС. Реакционную систему оставляли стоять для отделения жидкости с получением органической фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом 2 раза. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии и разделяли с помощью препаративной ТСХ с получением соединения 180 (140 мг, 99,5% чистота) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=497,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,42 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,89 (s, 2Н), 7,87 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 6,83 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,84-3,73 (m, 1Н), 3,64 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 3,58-3,52 (m, 3Н), 3,53-3,45 (m, 1Н), 3,22 (td, J=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,12 (dd, J=15,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,00 (dd, J=15,6, 8,2 Гц, 1Н), 2,81 (s, 1Н), 2,53 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 2,42-2,29 (m, 3Н).

Пример 181:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

К 100 мл круглодонной колбе последовательно добавляли промежуточное соединение 180-1 (1,5 г, 1,0 экв.), соединение 179-1 (0,81 г, 1,0 экв.), соединение 1-4 (1,3 г, 1,0 экв.), CuCl (0,19 г, 0,3 экв.), Cu(OTf)₂ (0,69 г, 0,3 экв.), толуол (20 мл) и ДМА (2 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 1-4) было израсходовано по данным ТСХ. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (10 мл) и воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 минут с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 181-1 (0,35 г, 99% чистота) в виде светло-желтого пенообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=558,1.

Стадия (2) Получение (S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолина

Промежуточное соединение 181-1 (0,1 г) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли HCl/EtOAc (10 мл, 3 М). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 часа. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водную фазу доводили до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 181-2 (80 мг) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=458,1.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-бром-2-хлор-5-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 181-2 (80 мг, 1,0 экв) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли триэтиламин (36 мг, 2,0 экв) с последующим добавлением по каплям метилхлорацетата (25 мг, 1,5 экв). Реакционную систему подвергали реакции в течение 1,0 ч. После завершения реакции, определенного с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (10 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 181-3 (0,1 г, 96% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,9.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2-хлор-5-фторфенил)-7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 181-3 (0,45 г, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли BnSH (0,13 г, 1,1 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,08 г, 0,1 экв.), ксантфос (0,05 г, 0,1 экв.) и DIPEA (0,23 г, 2,0 экв.). Реакционную систему продували N₂ три раза и подвергали реакции при 85°С в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что было показано при контроле методом ТСХ. После завершения реакции реакционную систему добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин с последующим отделением жидкости с получением этилацетатной фазы. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Этилацетатные фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 181-4 (0,3 г, чистота 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=560,2.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-4-(хлорсульфонил)-5-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 181-4 (280 мг) добавляли в реакционную колбу дихлорметана (5 мл), добавляли ледяную уксусную кислоту (150 мг, 5,0 экв) и SO₂Cl₂ (270 мг, 4,0 экв) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Исходное вещество было израсходовано, а промежуточное соединение 181-5 было получено, как было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки.

Стадия (6) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-сульфамоилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Раствор NH₃ в тетрагидрофуране (0,4 М, 5 мл) медленно добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной системе при 0°С. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Исходное вещество было израсходовано полностью, и целевой продукт был получен, как обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 181 (30 мг, 99% чистоты) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=517,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,62 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,94 (s, 2Н), 7,90 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (m, 1Н), 7,67 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J=7,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,84 (s, 1Н), 3,65 (s, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 3,52 (t, J=9,4 Гц, 1Н), 3,27-3,16 (m, 2Н), 3,04 (dd, J=15,6, 8,5 Гц, 1Н), 2,82 (s, 1Н), 2,52 (d, J=1,9 Гц, 1Н).

Пример 182:

Стадия (1) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2,6-дифторфенил)-6-фтор-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В 100 мл круглодонную колбу добавляли промежуточное соединение 171-4 (1,5 г, 3,25 ммоль), 5-фтор-4-метилпиридин-2-амин (410 мг, 3,25 ммоль) и промежуточное соединение 1-4 (686,7 мг, 3,25 ммоль), а затем добавляли толуол (15 мл) и диметилацетамид (5 мл) с последующим добавлением катализаторов хлорида меди (I) (96,5 мг, 0,98 ммоль) и трифторметансульфоната меди (II) (353 мг, 0,98 ммоль). Реакционную систему продували азотом три раза и подвергали реакции при 80°С в течение ночи. После завершения реакции получали целевой продукт, обнаруженный с помощью ЖХ-МС. Реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя, растворяли дихлорметаном (50 мл), добавляли водный аммиак (50 мл) и перемешивали с последующим отделением жидкости с получением органической фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (150 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором 3 раза, соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 182-2 (920 мг, выход 36,3%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости.

Стадия (2) Получение (S)-3,5-дифтор-4-(6-фтор-7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 182-2 (410 мг, 0,53 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл). Реакционную систему добавляли с раствором HCl в 1,4-диоксановом растворе (2 мл, 4,0 моль/л) на ледяной бане, а затем подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакцию завершали, как было обнаружено с помощью ТСХ. Анализ: реакционную систему концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя, добавляли воду (2 мл) и этилацетат (2 мл) и оставляли стоять для разделения жидкости с получением водной фазы. Водную фазу доводили до рН 8-9 (слабая щелочность) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором 3 раза и концентрировали с получением промежуточного соединения 182-3 (330 мг, выход 92,5%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=681,2.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2,6-дифторфенил)-6-фтор-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 182-3 (330 мг, 0,49 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли триэтиламин (100 мг, 0,98 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (70 мг, 0,73 ммоль) на ледяной бане. После завершения добавления реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, как обнаружено с помощью ТСХ, реакционную систему добавляли с водой (5 мл) для гашения реакционной смеси и оставляли стоять для отделения жидкости с получением дихлорметановой фазы. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (5 мл × 2). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 182-4 (200 мг, выход 55,1%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=739,1.

Стадия (4) Получение метил-(S)-2-((2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилфенил)-6-фтор-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 182-4 (200 мг, 0,27 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Исходное вещество было израсходовано полностью, что было обнаружено с помощью ТСХ, и затем была выполнена обработка. Реакционную систему добавляли водой (5 мл) для гашения реакции, затем добавляли дихлорметан (3 мл) и оставляли стоять для отделения жидкости с получением водной фазы. Водную фазу доводили до рН 8-9 (слабая щелочность) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Дихлорметановые фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе для удаления растворителя и очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 182 (82 мг, 97,8% чистоты, 60,98% выхода) в виде белого порошкообразного твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,71 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,68 (s, 2Н), 7,59 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,80 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 3,59 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 3,53 (s, 3Н), 3,44 (s, 1Н), 3,26 (s, 1Н), 3,18 (dd, J=11,8, 9,1 Гц, 1Н), 3,06 (dd, J=15,4, 3,8 Гц, 1Н), 2,98 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,76 (s, 1Н), 2,32 (s, 3Н).

Пример 183:

Стадия (1) Получение метил-(S)-2-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2,6-дифторфенил)-7-хлор-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В круглодонную колбу объемом 10 мл последовательно добавляли трет-бутил-(3,5-дифтор-4-формилфенил)карбоксилат (0,75 г, 1,0 экв., соединение 183-1), 4-хлор-5-фторпиридин-2-амин (0,43 г, 1,0 экв., соединение 183-2), соединение 1-4 (0,5 г, 1,0 экв.), Cul (0,17 г, 0,3 экв.), Cu(OTf)₂ (0,32 г, 0,3 экв.), толуол (10 мл) и ДМА (1 мл). Реакционную систему продували азотом 3 раза, нагревали на масляной бане при 85°С и подвергали реакции в течение ночи (12 часов). Исходное вещество (соединение 1-4) было израсходовано по данным ТСХ. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный аммиак (5 мл) и воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 мин, с последующим отделением жидкости с получением толуольной фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (15 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 183-3 (0,18 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=555,0.

Стадия (2) Получение метил-(S)-2-((2-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-хлор-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 183-3 (0,18 г) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли HCl/EtOAc (3 М, 5 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, которое было обнаружено с помощью ТСХ, в реакционную систему добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водную фазу доводили до рН 9-10 (слабая щелочность) карбонатом натрия с последующим разделением жидкости с получением ДХМ фазы. Водную фазу подвергали экстракции ДХМ (10 мл × 2). ДХМ фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 183-4 (0,12 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=455,0.

Стадия (3) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(бензилтио)-2,6-дифторфенил)-7-хлор-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 183-4 (0,2 г, 1,0 экв.) и BnSSBn (0,11 г, 1,0 экв.) растворяли в MeCN (3 мл). Реакционную систему трижды продували азотом. Аскорбиновую кислоту (40 мг, 0,5 экв.) растворяли с ДМСО (0,5 мл) и добавляли к реакционной системе, которую затем перемешивали и подвергали реакции в течение 10 мин, а затем добавляли с t-BuONO (70 мг, 1,5 экв.). Исходное вещество было израсходовано полностью, что было обнаружено с помощью ТСХ. В реакционную систему добавляли воду (2 мл) и затем проводили экстракцию EtOAc (10 мл × 3). Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 183-5 (0,11 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=562,1.

Стадия (4) Получение метил-(2S)-2-((7-хлор-2-(4-(хлорсульфонил)-2,6-дифторциклогекса-2,4-диен-1-ил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 183-5 (100 мг) добавляли в реакционную колбу ДХМ (1 мл), ледяную уксусную кислоту (53,4 мг, 5,0 экв.) и SO₂Cl₂ (96,1 мг, 4,0 экв.) добавляли по каплям на ледяной бане. Реакционную систему подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Исходное вещество было израсходовано, и было получено промежуточное соединение 183-6, что было обнаружено с помощью ЖХМС. Реакционную систему использовали непосредственно на следующей стадии без обработки. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=540,2.

Стадия (5) Получение метил-(S)-2-((7-хлор-2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилфенил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

NH₃/МеОН (2 мл, 7 М) медленно добавляли по каплям к указанной реакционной системе при 0°С и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Исходное вещество было полностью израсходовано, и был получен целевой продукт, обнаруженный с помощью ЖХ-МС. Реакционную систему концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 183 (3,0 мг) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=519,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,05 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,64 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,87 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 3,61 (d, J=8,1 Гц, 3Н), 3,57 (s, 4Н), 3,50 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 3,23-3,13 (m, 3Н), 3,05-2,80 (m, 1Н).

Пример 184:

Стадия (1) Получение 4-(бензилтио)-2-метилбензонитрила

4-фтор-2-метилбензонитрил (5,00 г, 37,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляли карбонат калия (7,50 г, 54,35 ммоль) и бензилтиол (3,5 мл). Реакционную систему перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (80 мл) для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-2 (4,88 г, выход 52,4%) в форме желтого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=239,8.

Стадия (2) Получение 4-циано-3-метилбензолсульфонилхлорида

В атмосфере азота промежуточное соединение 184-2 (4,88 г, 20,39 ммоль) растворяли в подготовленном растворителе (75 мл ацетонитрила, 3,5 мл уксусной кислоты, 1,5 мл воды). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли порциями 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (8,04 г, 40,78 ммоль) и подвергали реакции в течение 2 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (100 мл) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-4 (2,8 г, 60,3% выход) в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (s, 1Н), 7,96 (d, J=8,2, 1Н), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 2,71 (s, 3Н).

Стадия (3) Получение 4-циано-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилбензолсульфонамида

Бис(4-метоксибензил)амин (2,80 г, 11,13 ммоль) и триэтиламин (3,40 г, 33,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Реакционную систему добавляли с промежуточным соединением 184-4 (2,40 г, 11,13 ммоль) на ледяной водяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли воду (50 мл) для гашения реакции и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-5 (3,30 г, выход 64,9%) в форме светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=458,6.

Стадия (4) Получение 4-формил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилбензолсульфонамида

Промежуточное соединение 184-5 (3,00 г, 6,87 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (1 н., 17,2 мл) и перемешивали при 0°С в течение ночи. Затем в реакционную систему добавляли разбавленную соляную кислоту (60 мл, 1 н.) для гашения реакции и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-6 (1,68 г, выход 55,7%) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=461,6.

Стадия (5) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-метилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

В атмосфере азота промежуточное соединение 184-6 (500 мг, 1,14 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (123 мг, 1,14 ммоль), трет-бутил-(S)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (242 мг, 1,14 ммоль), хлорид меди (I) (35 мг, 0,34 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (124 мг, 0,34 ммоль) растворяли в безводном толуоле (5 мл). Реакционную систему нагревали до 85°С, затем добавляли N,N'-диметилацетамид (0,1 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную систему фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-7 (380 мг, 42,7% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=740,5.

Стадия (6) Получение (S)-N,N-(4-метоксибензил)-3-метил-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 184-7 (380 мг, 0,51 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и добавляли раствор HCl в этаноле (1,5 мл, 4 н.). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную систему концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 184-8 (450 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС [М+Н]⁺=640,5.

Стадия (7) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-метилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 184-8 (450 мг, неочищенное) и N,N'-диизопропилэтиламин (325 мг, 2,53 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали на ледяной водяной бане и по каплям добавляли раствор метилхлороформата в дихлорметане (10 мг/мл, 4,5 мл). После завершения добавления по каплям реакционную систему подвергали реакции при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции в реакционную систему добавляли воду (20 мл) и проводили экстракцию дихлорметаном (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 184-9 (150 мг, выход 35,4%) в форме белого твердого вещества, ЖХ-МС [М+Н]⁺=698,5.

Стадия (9) Получение метил-(S)-2-((7-метил-2-(2-метил-4-сульфамоилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 184-9 (150 мг, 0,21 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную систему непосредственно концентрировали на роторном испарителе и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии с получением соединения 184 (17 мг, выход 17,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н]⁺=458,5.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,56(s, 1Н), 7,42 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,53 (brs, 2Н), 3,98-3,76 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 3Н), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н).

Пример 185:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=472,1.

Пример 186:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=440,2.

Пример 187:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=479,1.

Пример 188:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=499,1.

Пример 189:

Стадия (1) Получение 4-(бензилтио)-2-(трифторметил)бензонитрила

4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрил (5,00 г, 26,44 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляли карбонат калия (7,50 г, 54,35 ммоль). В реакционную систему добавляли бензилмеркаптан (2,80 мл), нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (80 мл) для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-2 (6,80 г, 83,3% выход) в форме желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=293,7.

Стадия (2) Получение 4-циано-3-(трифторметил) бензолсульфонилхлорида

Промежуточное соединение 189-2 (6,80 г, 23,18 ммоль) растворяли в полученном растворителе (95 мл ацетонитрила, 4 мл уксусной кислоты, 2,5 мл воды) в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли порциями 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (9,14 г, 46,37 ммоль) и подвергали реакции в течение 2 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (100) для гашения реакционной смеси и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-3 (3,50 г, 51,5% выход) в форме белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=270,2.

Стадия (3) Получение 4-циано-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

Триэтиламин (3,93 г, 38,94 ммоль) и бис(4-метоксибензил) амин (3,34 г, 12,98 ммоль) растворяли в дихлорметане (85 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему периодически охлаждали до 0°С, добавляли промежуточное соединение 189-3 (3,50 г, 12,98 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную систему добавляли к воде (50 мл) для гашения реакции. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-4 (5,00 г, 75,1% выход) в форме светло-желтого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=512,7.

Стадия (4) Получение 4-(гидроксиметил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 189-4 (4,40 г, 8,97 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную систему охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (1 н., 27 мл), медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем в реакционную систему добавляли разбавленную соляную кислоту (80 мл, 1 н.) для гашения реакционной смеси, затем фильтровали, и фильтрат подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением промежуточного соединения 189-5 (5,00 г, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=494,6.

Стадия (5) Получение 4-формил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 189-5 (5,00 г, неочищенный продукт) растворяли в безводном дихлорметане (70 мл) и периодинан Десса-Мартина (4,85 г, 11,56 ммоль) добавляли порциями. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем в реакционную систему добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (20 мл) для гашения реакции и затем добавляли воду (30 мл). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-6 (2,00 г, выход 45,2% за две стадии) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=515,5.

Стадия (6) Получение трет-бутил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 189-6 (500 мг, 1,01 ммоль), 4-метилпиридин-2-амин (110 мг, 1,01 ммоль), трет-бутил-(5)-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (214 мг, 1,01 ммоль), хлорид меди (I) (30 мг, 0,30 ммоль) и трифторметансульфонат меди (II) (110 мг, 0,30 ммоль) растворяли в безводном толуоле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему нагревали до 85°С, добавляли 5 капель N,N'-диметилацетамида и перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-7 (280 мг, выход 34,8%) в форме бесцветного прозрачного масла, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=794,4.

Стадия (7) Получение (S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(7-метил-3-(морфолин-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

Промежуточное соединение 189-7 (280 мг, 0,35 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и раствор HCl в этаноле (0,6 мл, 4 н.) добавляли по каплям. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 189-8 (300 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=694,5.

Стадия (8) Получение метил-(S)-2-((2-(4-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 189-8 (300 мг, неочищенный продукт) растворяли в безводном дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота и N,N'-диизопропилэтиламин (225 мг, 1,75 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную систему охлаждали на ледяной водяной бане, добавляли по каплям раствор метилхлороформата в дихлорметане (10 мг/мл, 3,3 мл) и затем подвергали реакции при 0°С в течение 4 ч. Затем реакционную систему добавляли воду (20 мл) для гашения реакции и проводили экстракцию дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 189-9 (200 мг, 74,2% выход) в форме белого твердого вещества, ЖХ-МС [М+Н]⁺=752,4.

Стадия (9) Получение метил-(S)-2-((7-метил-2-(4-сульфамоил-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Промежуточное соединение 189-9 (200 мг, 0,26 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную систему непосредственно концентрировали на роторном испарителе и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии с получением соединения 189 (51 мг, выход 37,5%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: [М+Н]⁺=512,6.

¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (brs, 1Н), 8,13 (brs, 1Н), 8,04 (brs, 1Н),7,60 (brs, 1Н), 7,47(brs, 1Н), 7,00-6,65 (m, 3Н), 4,00-3,70 (m, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 3,52-3,28 (m, 2Н), 3,00-2,77 (m, 3Н), 2,62-2,50 (m, 1Н), 2,49 (s, 3Н).

Пример 190:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=480,2.

Пример 191:

Соединение получали в соответствии со способом получения, описанным в Примере 181. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=481,4.

Пример 192:

Получение метил-(S)-2-((2-(4-(4-циано-1Н-имидазол-1-ил)-2,6-дифторфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата

Соединение 110 (100 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (89 мг, 0,88 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (82 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в атмосфере азота на ледяной водяной бане. Реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную систему разбавляли дихлорметаном (30 мл), последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 192 (30 мг, 30% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]⁺=492,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,83 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,61 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,39 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,01 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 3,83 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 3,76 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,37-3,35 (m, 1Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,97-2,85 (m, 1Н), 2,82-2,67 (m, 1Н), 2,64 (s, 3Н).

Биологические эксперименты

Пример А: Оценка биологической активности in vitro

Антагонистическое свойство для соединений, раскрытых в настоящем документе, определяли с помощью способа FLIPR (флуоресцентного сканера планшетов для визуализации), который показал, что соединения являются ингибиторами внутриклеточного повышения кальция, индуцированного активацией hP2X3 (человеческий пуринергический Р2Х рецептор подтипа 3, номер доступа NM_002559.4), экспрессируемых в клетках HEK293 (линия клеток почечного эпителия человека, АТСС).

Клетки HEK293, которые стабильно экспрессируют hP2X3, культивировали в среде с высоким содержанием глюкозы DMEM, содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, Gibco, 10099-141), 1% пенициллин-стрептомицин (Gibco, 15140-122) и 1 мг/мл G418 (Invitrogen, 10131027) в клеточном инкубаторе при 37°С, 5% влажности. Клетки в количестве 400000 клеток/мл высевали в 384-луночный планшет (10000 клеток/лунка) за 18-24 часа до эксперимента FLIPR, а затем инкубировали в течение ночи в клеточном инкубаторе. В день эксперимента среду отбрасывали и клетки промывали в буфере FLIPR (каждый 30 мл буфера содержал 0,3 мл пробенецида (Thermo, Р36400), 0,6 мл 1 М HEPES (Invitrogen, 15630080) и 29,1 мл HBSS (Invitrogen, 14065056)). В каждую лунку добавляли 20 мкл 0,5× кальций-6 флуоресцентного красителя (Molecular Devices, R8190) и затем подвергали инкубации с загрузкой красителем при 37°С в течение 1,5 ч. В каждую лунку добавляли 10 мкл исследуемого соединения (которое растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и серийно разбавляли буфером) или носителя, а затем оставляли уравновешиваться в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем клеточную пластину помещали в FLIPR для определения базовой флуоресценции (возбуждение при 485 нм и эмиссия при 525-535 нм). Затем добавляли агонист (BZ-ATP (Sigma, В6396) при конечной концентрации 2,5 мкМ) или носитель (сверхчистая вода) в количестве 10 мкл/лунку, значения флуоресценции измеряли в течение 2 мин с интервалами в 1 секунду и, наконец, анализировали выходные значения флуоресценции.

Значения IC₅₀, полученные вышеуказанным способом, приведены в таблице 2.

Положительное контрольное соединение 1:

Положительное контрольное соединение 2:

Как видно из данных в таблице 2, раскрытые в настоящем документе соединения проявляют хорошую ингибирующую активность в отношении Р2Х3, причем большинство соединений проявляют более сильную ингибирующую активность, чем у положительного контрольного соединения 2, а некоторые из соединений демонстрируют более сильную ингибирующую активность, чем у положительного соединения 1. Предпочтительны соединения с более сильной ингибирующей активностью, чем у положительного контрольного соединения 2, и соединения с более сильной ингибирующей активностью, чем у положительного соединения 1.

Пример В: Оценка селективности в отношении рецепторов Р2Х2/3 in vitro

Селективность соединений, раскрытых в настоящем документе, для рецептора Р2Х2/3 определяли с помощью способа FLIPR (флуоресцентное сканирующее устройство для визуализации планшетов), демонстрируя, что соединения являлись ингибиторами внутриклеточного повышения кальция, индуцированного активацией hP2X2/3 (гете род и мерные рецепторы, образованные пуринергическими рецепторами Р₂Х человека подтипа 2 и подтипа 3, номер доступа NM_002559.4 для Р2Х2 и номер доступа NM_002559.4 для Р2Х3), экспрессируемых в клетках HEK293 (линия клеток почечного эпителия человека, АТСС).

Клетки HEK293, которые стабильно экспрессируют hP2X2/3, культивировали в среде с высоким содержанием глюкозы DMEM, содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, Gibco, 10099-141), 1% пенициллин-стрептомицин (Gibco, 15140-122) и 1 мг/мл G418 (Invitrogen, 10131027) в клеточном инкубаторе при 37°С, 5% влажности. Клетки в количестве 250000 клеток/мл высевали в 96-луночный планшет (25000 клеток/лунка) за 18-24 часа до эксперимента FLIPR, а затем инкубировали в течение ночи в клеточном инкубаторе. В день эксперимента среду отбрасывали и клетки промывали в буфере FLIPR (0,3 мл пробенецида (Thermo, Р36400), 0,6 мл 1 М HEPES (Invitrogen, 15630080) и 29,1 мл HBSS (Invitrogen, 14065056) на 30 мл буфера). В каждую лунку добавляли 75 мкл 1 мМ флуоресцентного красителя Fluo-4 AM (Thermo, F14202) и затем проводили инкубацию с нагрузкой красителем при 37°С в течение 1,0 ч. 96-луночный планшет затем один раз промывали буфером, добавляли буфер, содержащий исследуемое соединение или носитель, при 50 мкл на лунку и затем инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем клеточную пластину помещали в FLIPR для базовых флуоресцентных измерений (возбуждение при 485 нм и эмиссия при 525-535 нм). Затем добавляли агонист (BZ-ATP (Sigma, В6396) при конечной концентрации 5, мкМ) или носитель (сверхчистая вода) в количестве 50 мкл/лунку, значения флуоресценции измеряли в течение 2 мин с интервалами в 1 секунду и, наконец, анализировали выходные значения флуоресценции.

Значения IC₅₀, полученные вышеуказанным способом, приведены в таблице 2.

Как видно из данных в таблице 3, раскрытые в настоящем документе соединения проявляют плохую ингибирующую активность в отношении гетеродимерного рецептора Р2Х2/3 и хорошую селективность в отношении Р2Х3 и Р2Х2/3. Кратность селективности = (IC₅₀ в отн. P2X2/3)/(IC₅₀ в отн. Р2Х3). Предпочтительными являются соединения с кратностью селективности более 200, а более предпочтительными являются соединения с кратностью селективности более 1000.

Пример С: Исследование активности в моделях только с лимонной кислотой

Самцов морских свинок Dunkin Hartley (300-350 г) помещали в ящик для распыления животных, а затем дверь ящика для распыления закрывали, пока включалась ультразвуковая форсунка (Guangdong Yuehua). 17,5% лимонной кислоты вводили в блок распыления с максимальной скоростью распыления (около 2 мл/мин) в течение 20 с, и кашель животных в течение 10 мин непрерывно наблюдали с момента начала распыления. В течение 10-минутного наблюдения кашель животных подсчитывали вручную, и количество покашливаний оценивали в соответствии со связанными с кашлем действиями морских свинок, такими как подергивание брюшины, раскрытие рта и резкий наклон головы вниз. Регистрировали количество покашливаний в течение первых 5 мин и 10 мин, а также латентность кашля морских свинок, а именно время от начала индукции лимонной кислотой до появления первого кашля.

Указанный выше эксперимент проводили на следующих типичных соединениях: соединение 2, соединение 7, соединение 53, соединение 149, соединение 161, соединение 162, соединение 164, соединение 165 и соединение 172. Результаты представлены в таблице 4 и на фиг.1, 2, 3 и 4 демонстрируют, что по сравнению с холостым носителем или состоянием перед введением соединение 2, соединение 7, соединение 53, соединение 149, соединение 161, соединение 162, соединение 164, соединение 165 и соединение 172 при 30 мг/кг могут эффективно уменьшать количество покашливаний и продлевать латентность кашля, и эффективность этих соединений существенно не отличается от эффективности положительного контрольного соединения 1, что указывает на то, что соединение 2, соединение 7, соединение 53, соединение 149, соединение 161, соединение 162, соединение 164, соединение 165 и соединение 172 могут уменьшать количество кашля и улучшать латентность кашля, и их эффективность эквивалентна эффективности положительного соединения.

Пример D: Исследование активности в моделях кашля с АТФ-лимонной кислотой

Самцов морских свинок Dunkin Hartley (300-400 г) помещали в плетизмографический ящик для всего тела для адаптации в течение 3-5 мин, затем проводили распыление АТФ в течение 2 мин, и через 3 мин, 5 мин распыления лимонной кислоты, при этом все скорости распыления составляли около 300 мкл/мин. Регистрировали количество кашля и латентность кашля животных в течение 10 мин от начала распыления лимонной кислоты. В течение 10-минутного наблюдения кашель животных подсчитывали вручную, и кашель оценивали в соответствии со связанными с кашлем действиями морских свинок, такими как подергивание брюшины, раскрытие рта, резкий наклон головы вниз и тому подобное. Регистрировали количество покашливаний в течение 10 мин, а также латентность кашля морских свинок.

Животных разделяли на группу носителя, группу с положительным результатом по декстрометорфану (63 мг/кг), группу с положительным результатом по AF-219 (30 мг/кг) и группу введения соединения примера 173 (3, 10, 30 мг/кг), и перорально вводили все соединения. За исключением того, что декстрометорфан вводили за 40 минут до воздействия АТФ-литровой кислоты, остальные соединения вводили за 2 часа до воздействия АТФ-лимонной кислоты.

Как показано в таблице 5 и на фиг. 5 и 6, все группы лечения соединением демонстрируют тенденцию к уменьшению количества кашля по сравнению с группой носителя, и декстрометорфан, и соединение 172 могут значительно уменьшить количество кашля, а соединение 172 демонстрирует ингибирование дозозависимым образом. Соединение 172 проявляет более сильный эффект по подавлению кашля, чем положительное контрольное соединение 2.

Пример Е: Анализ цитотоксичности in vitro

Анализ цитотоксичности in vitro соединений, раскрытых в настоящем документе, проводили в клетках HepG2 с использованием способа CCK-8. Клетки HepG2 (Beina Bio) в фазе логарифмического роста собирали, концентрацию клеточной суспензии корректировали, а затем клетки высевали на 96-луночный планшет для культивирования клеток при 50000 клеток/лунку. Затем клетки инкубировали в течение ночи в клеточном инкубаторе с влажностью 5% при 37°С, и после достижения 80-90% слияния клеток, тестируемые соединения или носитель (ДМСО) при различных градиентах концентрации добавляли после смены среды. Планшет инкубировали в клеточном инкубаторе с влажностью 5% при 37°С в течение 48 ч. После обработки среду из планшета выбрасывали. Планшет дважды промывали PBS, добавляли рабочий раствор CCK-8 (Beyotime) в количестве 100 мкл на лунку и затем инкубировали при 37°С в течение 1,5 ч не на свету. Поглощение при ОП_{450 нм} измеряли для каждой лунки на микропланшет-ридере, и анализировали и рассчитывали значение CC₅₀ каждого соединения.

Значения СС₅₀, полученные вышеуказанным способом, приведены в таблице 6.

Как видно изданных в таблице 4, большинство соединений, раскрытых в настоящем документе, демонстрируют относительно хорошую безопасность, а диапазоны СС₅₀ составляют более 10 мкМ, что удовлетворяет требованию цитотоксичности in vitro общих соединений. Соединения со значением СС₅₀ более 30 мкМ являются предпочтительными, а соединения со значением СС₅₀ более 50 мкМ являются более предпочтительными.

Пример F: Испытание метаболической стабильности in vitro Метаболическую стабильность соединений, описанных в настоящем документе, in vitro определяли путем инкубации микросом печени различных видов. Правильное количество тестируемого соединения добавляли в реакционную систему микросомы печени (1 мг/мл белка микросомы печени, 25 Ед/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 1 мМ НАДФ, 6 мМ D-глюкозы-6-фосфата и 5 мМ MgCl₂), а затем смесь инкубировали в чайнике на водяной бане при 37°С для начала реакции. В каждый момент времени 100 мкл реакционной смеси вносили в центрифужную пробирку, содержащую 400 мкл внутреннего стандартного рабочего раствора (содержащего 200 нг/мл раствора дексаметазона, диклофенака, толбутамида и лабеталола в ацетонитриле), предварительно охлажденного при 0°С для прекращения реакции, и смесь затем центрифугировали при 10000 г в течение 10 мин при 4°С. Надосадочную жидкость собирали для анализа ЖХ-МС с целью получения значений in vitro метаболического периода полувыведения исследуемых соединений в микросомах печени различных видов.

Значения Т_1/2, полученные вышеуказанным способом, приведены в таблице 7.

Как видно из данных в таблице 5, раскрытые в настоящем документе соединения демонстрируют относительно хорошую метаболическую стабильность у человека, крысы и морской свинки. По сравнению с положительным контрольным соединением 1, описанные в настоящем документе соединения имеют сходный метаболический период полувыведения из микросомы печени человека, но более длительный период полувыведения для крыс и морских свинок. Кроме того, по сравнению с положительным соединением 1 метаболизм соединений, описанных в настоящем документе, у крыс и морских свинок более близок к метаболизму у человека, что полезно для соответствующей экспериментальной оценки соединений у крыс и морских свинок. Соединения с Т_1/2>30 мин в микросоме печени человека являются предпочтительными, а соединения с Т_1/2>90 мин в микросоме печени человека являются более предпочтительными.

Пример G: Тест на дисгевзию с двумя флаконами

Самцов крыс SD (класс SPF, в возрасте 6-8 недель) подвергали адаптивному питьевому обучению в течение 3 дней после их взятия для опытов, и конкретное содержание обучения было следующим: животных кормили в отдельных клетках и помещали по две бутылки воды (обе были обычной питьевой водой) в каждую клетку; во время адаптивного обучения питьевая вода была полностью запрещена ночью каждый день (бутылки с питьевой водой извлекались), а затем пополняли запасы с 8:30 утра до 17: 30 вечера; и операцию повторяли в течение 3 дней, позиции двух бутылок воды меняли каждый день, и животные могли свободно питаться в течение всего адаптивного тренировочного периода. Все бутылки с питьевой водой извлекали за 20 ч до начала формального эксперимента, и всех животных лишали воды до начала эксперимента. В эксперименте все животные были случайным образом сгруппированы, а затем подвергнуты однократной внутрибрюшинной инъекции исследуемого соединения или носителя перед пополнением запаса воды. Время введения определяли в соответствии с T_max исследуемого соединения. Затем животных помещали в отдельные клетки и давали две бутылки питьевой воды (одну бутылку нормальной питьевой воды и одну бутылку воды с 0,3 мМ хинина). Потребление воды животными наблюдали в течение 15 минут, статистический анализ проводили на основе потребления воды с хинином/потребления нормальной воды, и положительное контрольное соединение 2 использовали в качестве положительного контроля дисгевзии.

Указанный выше эксперимент проводили на следующих типичных соединениях: соединение 2, соединение 7, соединение 53, соединение 149, соединение 161, соединение 162, соединение 164 и соединение 165. Результаты, представленные в таблице 8 и на фиг.7, показывают, что для соединения 2, соединения 7, соединения 53, соединения 149, соединения 161, соединения 162, соединения 164 и соединения 165 при дозе 20 мг/кг соотношение потребления хинина/воды остается практически неизменным по сравнению с введением носителя, при этом соотношение потребления хинина/воды значительно снижено по сравнению с введением положительного контрольного соединения 2, что указывает на меньшее влияние соединения 2, соединения 7, соединения 53, соединения 149, соединения 161, соединения 162, соединения 164 и соединения 165 на вкус животных.

Вышеуказанный эксперимент проводили на иллюстративном соединении 172. Результаты, представленные в таблице 9 и на фиг.8, иллюстрируют, что для соединения 172 в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг соотношение потребления хинина/воды крысами остается практически неизменным по сравнению с введением носителя, что указывает на то, что соединение 172 оказывает небольшое влияние на вкус животных; по сравнению с положительным контрольным соединением 2 соотношение потребление хинина/воды значительно снижено, и это показывает, что риск возникновения дисгевзии в случае соединения 172 гораздо ниже, чем у положительного соединения 2, и соединение 172, как показано, является более безопасным.

Хотя примеры настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны выше, следует понимать, что приведенные выше примеры являются иллюстративными и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение, и что специалисты в данной области техники могут вносить изменения, модификации, замены и изменения в приведенные выше примеры в пределах объема настоящего изобретения.