Чувствительный к давлению силиконовый адгезив для фиксации полимерных медицинских изделий на физиологических тканях челюстно-лицевой области Российский патент 2023 года по МПК A61K8/89 A61K31/80 A61L24/04 

Область техники

Данное изобретение относится к способам получения чувствительных к давлению адгезионных композиций на основе силиконовых полимеров. Более конкретно, изобретение относится к способам изготовления чувствительных к давлению адгезионных композиций на основе полисилоксанов с оптимизированными адгезионно-когезионными свойствами, которые обеспечивают временную фиксацию медицинских и косметических изделий к физиологическим тканям человека.

Технический результат изобретения - расширение арсенала чувствительных к давлению адгезивов медицинского и косметического назначения.

Известный уровень техники

Адгезионные композиции активно используются для решения медицинских задач. В частности, для создания материалов и изделий с функцией фиксации на физиологических поверхностях и контактирующих с кожей, широкое применение нашли так называемые адгезивы, чувствительные к давлению. На их основе получают медицинские пластыри, повязки для ран, трансдермальные пластыри и другие продукты. Термин «чувствительные к давлению адгезивы» (ЧДА) обозначает материал, представляющий собой особый класс полимеров или полимерных композиций, которые образуют прочные адгезионнные связи с подложками различной химической природы при кратковременном (1-5 с) приложении небольшого усилия (давления до 10 Па). Такие материалы должны обладать определенным набором физико-химических свойств, в частности подвижностью и текучестью при склеивании для формирования хорошего адгезионного контакта в сочетании с высокой межмолекулярной когезионной прочностью и эластичностью. Это требование необходимо для сопротивления напряжению отрыва и для рассеяния механической энергии разрушения адгезионной связи под действием силы отрыва. Суммируя, можно выделить два важных свойства чувствительных к давлению адгезивов: адгезия (то есть прочность прилипания к поверхности или сопротивление отслаиванию) и когезия (то есть устойчивость к сдвигу и разрушению адгезионного слоя по материалу клея). Баланс адгезионно-когезионных свойств особенно важен, когда композиция должна использоваться в контакте с физиологическими чувствительными тканями (кожные покровы), которые обладают низкой поверхностной энергией.

Известны формулы адгезивов включающие гидрофобные полимеры, такие как полиалкилакрилаты и их сополимеры, натуральный каучук, поливиниловые эфиры, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, сополимеры стирола и изопрена, сополимеры стирола и бутадиена, полихлоропрена и др. [Chang EP. Viscoelastic properties and windows of pressure sensitive adhesives. In: Benedek I, Feldstein MM, editors. Fundamentals of pressure sensitivity (handbook of pressure-sensitive adhesives and products). Boca Rato, London, New York: CRC-Taylor & Francis;2009. p. 5.1–22]. Основным ограничением медицинского применения гидрофобных полимеров, неспособных поглощать влагу, является потеря адгезивной способности при нанесении на гидратированную поверхность, которую представляет собой кожа. Использование гидрофильных полимеров позволяет получить адгезивы, проявляющие «липкость» к коже за счет абсорбции воды. Так, в патенте США №5700478 предложен способ получения адгезива из 95-40% поливинилпирролидона (PVP), 0-50% гидроксипропилцеллюлозы и 11-60% глицерина. Однако это приводит к значительному набуханию композиции и, соответственно, значительному снижению когезии.

Для получения материалов с адгезией к сухим и влажным поверхностям создают композиции из гидрофильных и гидрофобных полимеров. Пример такой композиции представлен в заявке на патент Германии DE 4219368, где использовали комплекс полиакриловой кислоты с поливиниловым спиртом, к которому добавляли полиэтиленгликоль (Мм 200), полипропиленгликоль (Мм 425), глицерин. Адгезив на основе полиизобутилена гидрофилизуют, вводя целлюлозу и ее производные (патент US4231369). Патент BY15008C1 представляет адгезионную композицию, содержащую дивинилстирольный термоэластопласт в качестве полимерной основы, агент липкости в виде пчелиного воска и глицеринового эфира талловой канифоли и/или канифоли, парафин в качестве пластификатора, гидроколлоид амилопектина и эфирное масло. Такой подход позволяет повысить гидрофильность композиции, но снижает адгезивные свойства и требует сложных процедур для смешения компонентов с низким сродством друг к другу.

Механизм адгезии ЧДА для временной фиксации изделий к физиологическим тканям складывается из трех этапов:

1. Динамическая стадия, известная как «склеивание», предполагает контакт между адгезивом и поверхностью, которая зависит от смачивания и быстрой растекаемости клея.

2. Второй этап «прилипание» зависит от способности клея оставаться в контакте с поверхностью. Этому способствуют такие физические характеристики, как текучесть и сопротивление ползучести. Во время этого более статического этапа адгезия будет нарастать, если взаимодействие адгезива с поверхностью увеличивается (например, взаимопроникновение).

3. Третий этап «расклейка» также является динамическим. Он заключается в отделении адгезива от поверхности с помощью процесса отслаивания, при котором сила направлена на разрыв связи через потерю адгезивных и когезивных свойств.

Другими словами, в случае необходимости приклеивания/фиксации медицинского изделия на поверхности кожного покрова или иной физиологической ткани, важно, чтобы протез был позиционирован и зафиксирован на коже, оставался на месте в течение всего времени лечения, а затем удален без нарушения целостности конструкции и повреждения подложки (кожного покрова). В этом случае наиболее перспективным материалом для создания адгезива являются силиконовые композиции, которые имеют:

• Поверхностное натяжение ниже, чем у кожи, поэтому могут смачивать поверхность быстро и на большой площади.

• Быстрая растекаемость при слабом, кратковременном давлении, усиливающаяся при легком надавливании и нагреве.

• Настраиваемые вязкоупругие свойства для обеспечения соответствующего уровня адгезии с точки зрения интенсивности и продолжительности.

Медицинские силиконовые адгезивы, чувствительные к давлению, представляют собой вязкоупругие соединения, основанные на концепции «смола в полимере». В отличие от органических адгезивов, они не требуют добавок, таких как антиоксиданты, стабилизаторы или другие потенциально экстрагируемые ингредиенты. Силиконовые адгезивы, чувствительные к давлению, получают путем конденсации полидиметилсилоксанов средней и низкой вязкости с концевыми гидроксильными группами в смолу MQ в присутствии аммиака. Смолу MQ получают в виде растворимой трехмерной сетки, состоящей из звеньев SiO _4/2 (Q) и звеньев R¹R²R³SiO _1/2 (M), где R¹, R² и R³ - метильные или гидроксильные группы. Диметиконол в качестве жидкости влияет на вязкоупругие свойства, смачивание и растекаемость клея. Смола действует как армирующий агент, придающий клейкость и эластичность. Содержание смолы является основным фактором, повышающим когезию до необходимого уровня для получения оптимального баланса липкости, адгезии и отслаивания.

Смесь силиконовой жидкости и смолы может обеспечить начальное соединение, но при отсутствии ковалентной связи между компонентами будут получены низкие когезионные свойства, которые повышают за счет снижения концентрации гидроксильных групп при проведении реакции конденсации, обычно, в присутствии аммиака. Усиление когезии смеси описано в патенте в EP0180377 B1, где показана композиция с аминофункциональным лекарством из смолы (А) в виде сополимера, состоящего в основном из триорганосилоксановых звеньев, полученных, например, из гексаметилдисилазана и тетрафункциональных силоксановых звеньев в соотношении приблизительно от 0,6 до 0,9 и компонента (B) полидиметилсилоксана, что позволило сделать указанный адгезив более устойчивым к потере липкости и способным мгновенно прилипать к коже. Патент RU 2558934 С1 описывает адгезив для фиксации съемных зубных протезов, который представляет наиболее близкий аналог по технической сущности к предлагаемому средству. Этот адгезив основан на силоксановой композиции, полученной с использованием титанового катализатора для создания ковалентной связи в смеси «смола в полимере» в среде глицерина, и наполненный в качестве биологически активных добавок бифидумбактерином и гидроксиапатитом. Однако необходимо расширять ассортимент адгезивных средств для фиксации не только съемных зубных, но и лицевых протезов, что ставит задачу разработки адгезива, чувствительного к давлению, отвечающего всем вышеперечисленным свойствам, характеризующегося более высокими адгезионными и когезионными свойствами, обладающего антибактериальным действием, а также не вызывающим аллергических реакций и неприятных ощущений при использовании.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции для временной фиксации медицинских и косметических изделий к физиологическим тканям, включающей:

(a) Силиконовый компаунд, выступающий в качестве полимерной силиконовой основы и представляющий собой смесь кремнийорганических смол, силан/силоксановых полимеров, и сополимеров указанных компонентов полученных путем поликонденсации;

(b) пластифицирующий полимер;

(c) биоадгезивный полимер;

(d) растворитель;

(e) противовоспалительный и противомикробный агент

Эти и другие признаки изобретения являются очевидными для специалистов области при прочтении описания изобретения

Описание изобретения

Композиции по настоящему изобретению представляют собой силиконовый чувствительный к давлению адгезив (ЧДА) для обеспечения достаточной адгезии и удерживания на лицевой и других поверхностях изделий из полимерных материалов, обеспечивающих закрытия челюстно-лицевых дефектов. "Достаточная адгезия" обозначает, что изделие (протез), на который нанесена композиция легко прилипает к поверхности-мишени, не требуя чрезмерного давления для прилипания изделия к поверхности и поддержания контакта с ней. Пригодные силиконовые чувствительные к давлению адгезивы включают продукт поликонденсации полидиорганосилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащие смолы с блокированными гидроксильными группами, их варианты с блокированными силанольными группами таких продуктов поликонденсации, а также смеси полученных продуктов поликонденсации (сополимеров) с силиконовыми полимерами и смолами. В общепринятой терминологии такие смеси могут называться силиконовыми компаундами.

Количество смеси силиконов с кремнийорганическими смолами, используемой в композициях, зависит от ряда факторов, включая уровень вязкости или вязкости конечной композиции. В общем, диапазон содержания силиконового компаунда, используемого в настоящем изобретении, составляет от примерно от 10% до примерно 50% вес. В таких вариантах воплощения, как клеи для прямого нанесения на изделие кисточкой или в пленках для крепления к ротовым поверхностям, типично используются более высокие уровни, в интервале значений от примерно 50% до примерно 70% вес. В качестве силиконового компаунда использовали компаунд СИЭЛ 159-485 мед (АО «ГНИИХТЭОС»), состоящий из смеси блокированных сополимеров силикон/смола, которые получены путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами.

Пластифицирующий материал

В дополнение к силиконовому компаунду композиция по настоящему изобретению далее включает один или смесь пластифицирующих материалов для регулирования как адгезионной, так и когезионной способности матрицы. Пластифицирующий агент размягчает силиконовые компаунды, обеспечивая возможность адгезии, в частности, к влажным поверхностям. Пластифицирующий агент может также выполнять функцию поддержания вязкости матрицы на достаточном уровне для предотвращения выделения из композиции других компонентов, особенно активных веществ или для оптимизации вязкостных свойств с целью оптимизации нанесения. Пригодными в качестве пластифицирующего материала были найдены жидкие полимеры на основе диорганополисилоксана. Жидкие диорганосилоксановые полимеры охватывают широкий спектр кинематической вязкости, от примерно 10 до примерно 1000000 сантистокс (сСт) при 25°С. К жидким полимерам на основе диорганополисилоксана по настоящему изобретению относятся диорганополисилоксановые полимеры, содержащие повторяющиеся звенья, соответствующие формуле (R₂SiO)_n, где R представляет собой моновалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, амила, гексила, винила, аллила, циклогексила, аминоалкила, фенила, фторалкила и их смесей. Жидкие диорганополисилоксановые полимеры, используемые в настоящем изобретении, могут содержать один или больше этих радикалов в качестве заместителей на основной цепи силоксанового полимера. Например, особенно пригодной была найдена смесь относительно низковязкого жидкого диорганополисилоксанового полимера (вязкость в интервале значений от примерно 10 до примерно 10000 сСт) и более высоковязкого полимера (вязкость в интервале значений от примерно 1000 до примерно 100000 сСт). Низковязкий жидкий диорганополисилоксановый полимер преимущественно выполняет функцию разбавления силиконовых ЧДА, и высоковязкий жидкий диорганополисилоксановый полимер дополнительно способствует поддержанию оптимальной вязкости для суспендирования наночастиц серебра. В одном варианте воплощения пластифицирующий материал включает смесь жидких полидиметилсилоксановых (ПМС) полимеров, таких как ПМС-100 (примерно 100 сСт) и ПМС-100000 (примерно 10000 сСт), каучук силиконовый СКТН марок А – Г (условные вязкости от 90 до 1080 с).

Биоадгезивный материал

Третий компонент композиций по настоящему изобретению представляет собой биоадгезивный материал, функцией которого является усиление адгезионной способности силиконовых композиций к физиологическим тканям в течение длительного периода времени. Пригодные биоадгезивные материалы имеют гидрофильный характер. Принято, что биоадгезивный материал обеспечивает проникновение воды в гидрофобный силиконовый компаунд (матрицу), тем самым способствуя высвобождению активных веществ, в частности тех из них, которые являются водорастворимыми, из силиконовой матрицы к целевой поверхности, такой как челюстно-лицевая область. Пригодные биоадгезивные материалы включают многоосновные спирты, такие как сорбит и глицерин и их производные, такие как простые и сложные эфиры; полимеры или сополимеры этиленоксида, пропиленоксида, акрилатов и винилпирролидона (повидоны) и гидроксиэтилцеллюлозные полимеры. Примеры включают доступные фармакологические вещества, такие как глицерин, Повидон, поливиниловый спирт по ГОСТ 10779-78.

Биоадгезивный полимер обычно присутствует в композиции в количестве от примерно 0,5 до примерно 50 мас.%.

Растворитель

Растворитель может необязательно присутствовать в композициях по настоящему изобретению для улучшения смешиваемости компонентов, в частности силиконового компаунда и пластифицирующего агента для образования адгезивной композиции, которая может быть легко нанесена на полимерную поверхность медицинского изделия, например, в виде непрерывного клеевого слоя или пленочного покрытия.

Растворитель может быть летучим растворителем, который испаряется из композиции после нанесения и включает от примерно 1% до примерно 60 мас.% композиции. Пригодные растворители включают летучие силиконы, углеводородные растворители и их смеси, разрешенные к медицинскому применению.

Летучие силиконовые жидкости включают циклометиконы, имеющие 3-, 4- и 5-членные кольцевые структуры, фенилтриметиконы, алкил-замещенные метиконы.

Общие классы растворителей, пригодных для использования в данном изобретении, включают сложные эфиры, кетоны, спирты, имеющие точки кипения в интервале значений от 60 до 200°С. Такие растворители включают, без ограничений, этанол, ацетон, бутанон, этилацетат, пропилацетат их смеси.

Противовоспалительный агент

Адгезив, приготовленный из комбинации описанных выше компонентов, пригоден в том числе и для доставки веществ для терапии, ухода или предотвращения реакций тканей в закрываемой медицинским изделием челюстно-лицевой областью.

Агент предпочтительно содержит активное вещество в количестве, которое при целевом использовании промотирует полезный эффект, желательный для пользователя, без вреда для челюстно-лицевой области, с которой он контактирует. Примеры благоприятных воздействий такого агента включает, без ограничений профилактика и лечение состояний, таких как воспаленные и/или кровоточащие участки, ранки слизистой, поражения тканей, язвы, афтозные язвы; и устранение негативных реакций, вызванных указанными выше состояниями и другими причинами, такими как размножение микробов.

Пригодные агенты включают любое вещество, которое в общем считается безопасным для использования на поверхности физиологических тканей. Уровень агента в композициях по настоящему изобретению, в общем, если не указано конкретно, составляет от примерно 0,01% до примерно 50%. В зависимости от типа агента и состояния, лечение которого проводится, уровень агента может составлять от примерно 0,1% до примерно 20% или от примерно 0,5% до примерно 10% или от примерно 1% до примерно 7%, от веса композиции.

Композиции или агенты с противовоспалительными свойствами по настоящему изобретению могут включать многие активные вещества, ранее известные специалистам. Далее приведен не ограничивающий перечень активных веществ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении в качестве противовоспалительного или противомикробного агента, например, коллоидное серебро, наночастицы серебра; кетопрофен, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные агенты; эфирные масла и смеси эфирных масел, таких как катехол, эвкалиптол, тимол и другие; витамины и витаминоподобные вещества.

Следующие примеры иллюстрируют принципы и практику настоящего изобретения, хотя и не являются ограничивающими.

Пример 1. Композиция адгезива, чуствительного к давлению

Ряд композиций для фиксации медицинских изделий в соответствии с настоящим изобретением приведены ниже с количествами ингредиентов в весовых %. Адгезивные композиции готовят путем смешения ингредиентов композиции в пригодном сосуде, таком как резервуар из нержавеющей стали, снабженный смесителем до получения гомогенной вязкой субстанции (Таблица 1).

Таблица 1

Композиция I II III IV V Компонент, % Компаунд СИЭЛ 159-485 мед
(АО «ГНИИХТЭОС») 30 30 50 50 70 Пластификатор ПМС-100 ¹ 20 10 20 10 10 Биоадгезивный полимер
1% раствор Повидон К-30 в глицерине ² 9 19 9 19 9 Растворитель этилацетат ³ 50 50 30 30 10 Противомикробный агент - коллоидное серебро ⁴ 1 1 1 1 1

1 ПМС-100 (ООО «Софэкс-Силикон», Россия);

2 Повидон К-30 (ООО «Мегафарм», Россия);

3 Этилацетат ГОСТ 8981-78 (ООО «Этилацетат», Россия);

4 Коллоидное серебро (ООО «Витамакс», Россия).

Пример 2. Определение адгезионной и когезионной прочности адгезивов, чувствительных к давлению для фиксации медицинских изделий

Определение прочности соединения медицинского изделия с физиологической тканью с помощью клеевого соединения, сформированного предлагаемой композицией адгезива, чувствительного к давлению проводили с помощью испытаний на раздир.

Аппаратурное оформление и порядок исследований выполняли в соответствии с регламентированными требованиями ГОСТ 28966.1-91. Были изготовлены парные образцы из кожи домашнего скота (свиная кожа) и полимера, применяемого для изготовления медицинских изделий, которые соединяли между собой посредством предлагаемых в Примере 1 композиций, после чего производили испытания. Образцы из полимерного материала для испытаний представляли собой прямоугольные полоски размером 80×20×5 мм. Испытательные образцы, изготовленные из нативной свиной кожей (взятой с нижней части живота, после сбривания волосяного покрова) соответствовали таким же размерам 80×20 мм, за исключением толщины, значение которой варьировалось в диапазоне от 1,5 до 2,0 мм

Исследование прочности клеевых соединений при расслаивании проводили на универсальной испытательной машине Instron 5965 Series (Illinois Tool Works Inc, США), укомплектованной датчиком нагрузки ±50 Н.

Адгезивы наносили на половину площади (40×20 мм) силиконовых образцов, с помощью кисти с толщиной слоя 0,1-0,3 мм. Для обеспечения равномерности клеевого шва в соответствии с требованиями ГОСТ 28966.1-91 склеенные образцы 3 раза прокатывали ручным стальным катком массой 3 кг. Для каждой композиции было изготовлено по три образца клеевого соединения. Образцы фиксировали в испытательную машину свободными (не склеенными) частями. Испытания проводили через 10 мин после прокатки. Скорость испытаний соответствовала скорости движения зажимов разрывной машины 100 мм/мин.

Расчет прочности клеевых соединений проводили по полученным данным зависимостей нагрузка-перемещение, согласно ГОСТ (Таблица 2). Характер разрушения и процент остатка адгезива на поверхности кожи и полимерного материала определяли визуально. В качестве сравнения приведены адгезионно-когезионные характеристики коммерческого клея Technovent (Великобритания) на основе этилацетата (B-460) и на водной основе (G-609), полученные по аналогичной методике измерения (Поляков Д.И. Протеритетическая реконструкция ушной раковины с использованием технологии трехмерной печати. Дисс. канд. наук, 2021 г. Москва)

Таблица 2

Композиция Прочность соединения Н/мм Характер разрушения I 0,65±0,05 Когезионное, 50%. Адгезив неравномерно остается на коже и частично остается полимерном материале. II 0,75±0,05 Когезионное, 50%. Адгезив почти полностью остается на коже и частично на полимерном материале III 0,80±0,05 Когезионное, 50%. Адгезив неравномерно остается на коже. На полимерном материале не значительное отслаивание клея IV 0,80±0,05 Когезионное, 95%. Адгезив равномерно остается на коже и почти полностью остается на полимерном материале V 0,75±0,05 Когезионное, 50%. Адгезив равномерно остается на коже и практически полностью отлипает от полимерного материала B-460 0,81±0,05 Когезионное разрушение по клею, адгезив равномерно остается на коже и силиконовом материале G-609 0,22±0,03 Когезионное разрушение по клею, адгезив преимущественно остается на силиконовом материале

Хотя настоящее изобретение было показано и описано применительно к его подробным вариантам осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения в его форме и детализации без отступления от сущности и объема заявленного изобретения.

Изобретение относится к чувствительным к давлению адгезионным композициям на основе полисилоксанов с оптимизированными адгезионно-когезионными свойствами. Предложена чувствительная к давлению адгезивная композиция медицинского и косметического назначения, включающая: компаунд СИЭЛ 159-485 мед в качестве силан/силоксановой полимерной основы, состоящий из смеси блокированных сополимеров силикон/смола, которые получены путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами; пластифицирующий полимер, способный изменять вязкость силиконового компаунда и содержащий жидкий диорганополисилоксановый полимер; биоадгезивный полимер; растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, глицерина, этилацетата и циклометикона, или других разрешенных к медицинскому применению; противовоспалительный/противомикробный агент. Технический результат - расширение арсенала чувствительных к давлению адгезивов медицинского и косметического назначения, которые обеспечивают временную фиксацию медицинских и косметических изделий к физиологическим тканям человека. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Чувствительная к давлению адгезивная композиция медицинского и косметического назначения, включающая: компаунд СИЭЛ 159-485 мед в качестве силан/силоксановой полимерной основы, состоящий из смеси блокированных сополимеров силикон/смола, которые получены путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами; пластифицирующий полимер, способный изменять вязкость силиконового компаунда и содержащий жидкий диорганополисилоксановый полимер; биоадгезивный полимер; растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, глицерина, этилацетата и циклометикона, или других разрешенных к медицинскому применению; противовоспалитель-ный/противомикробный агент.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компаунд присутствует в композиции на уровне от примерно 30 до примерно 70% мас.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пластифицирующий материал на основе жидкого диорганополисилоксанового полимера представляет собой один или смесь полидиметилсилоксанов, имеющих вязкость от примерно 100 до примерно 100000 сантистокс (сСт) при 25°С.

4. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве биоадгезивного полимера выбраны Повидоны с К-числом от 30 до 90 и глицерин.

5. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве антимикробной добавки выбраны наночастицы серебра.