Способ изготовления силиконового адгезива для фиксации полимерных медицинских изделий на физиологических тканях челюстно-лицевой области Российский патент 2023 года по МПК A61L15/58 A61L24/04 

Изобретение относится к способам изготовления чувствительных к давлению адгезионных композиций на основе полисилоксанов с оптимизированными адгезионо-когезионными свойствами, которые обеспечивают временную фиксацию медицинских и косметических изделий к физиологическим тканям человека.

Адгезионные композиции активно используются для решения медицинских задач. В частности, для создания материалов и изделий с функцией фиксации на физиологических поверхностях и контактирующих с кожей, широкое применение нашли так называемые адгезивы, чувствительные к давлению. На их основе получают медицинские пластыри, повязки для ран, трансдермальные пластыри и другие продукты. Термин «чувствительные к давлению адгезивы» (ЧДА) обозначает материал, представляющий собой особый класс полимеров или полимерных композиций, которые образуют прочные адгезионнные связи с подложками различной химической природы при кратковременном (1-5 с) приложении небольшого усилия (давления до 10 Па). Такие материалы должны обладать определенным набором физико-химических свойств, в частности подвижностью и текучестью при склеивании для формирования хорошего адгезионного контакта в сочетании с высокой межмолекулярной когезионной прочностью и эластичностью. Это требование необходимо для сопротивления напряжению отрыва и для рассеяния механической энергии разрушения адгезионной связи под действием силы отрыва. Суммируя, можно выделить два важных свойства чувствительных к давлению адгезивов: адгезия (то есть прочность прилипания к поверхности или сопротивление отслаиванию) и когезия (то есть устойчивость к сдвигу и разрушению адгезионного слоя по материалу клея). Баланс адгезионно-когезионных свойств особенно важен, когда композиция должна использоваться в контакте с физиологическими чувствительными тканями (кожные покровы), которые обладают низкой поверхностной энергией.

Известны формулы адгезивов включающие гидрофобные полимеры, такие как полиалкилакрилаты и их сополимеры, натуральный каучук, поливиниловые эфиры, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, сополимеры стирола и изопрена, сополимеры стирола и бутадиена, полихлоропрена и др. [Chang EP. Viscoelastic properties and windows of pressure sensitive adhesives. In: Benedek I, Feldstein MM, editors. Fundamentals of pressure sensitivity (handbook of pressure-sensitive adhesives and products). Boca Rato, London, New York: CRC-Taylor & Francis;2009. p. 5.1-22]. Основным ограничением медицинского применения гидрофобных полимеров, неспособных поглощать влагу, является потеря адгезивной способности при нанесении на гидратированную поверхность, которую представляет собой кожа. Использование гидрофильных полимеров позволяет получить адгезивы, проявляющие «липкость» к коже за счет абсорбции воды. Так, в патенте США №5700478 предложен способ получеия адгезива из 95-40% поливинилпирролидона (PVP), 0-50% гидроксипропилцеллюлозы и 11-60% глицерина. Однако это приводит к значительному набуханию композиции и, соответственно, значительному снижению когезии.

Для получения материалов с адгезией к сухим и влажным поверхностям создают композиции из гидрофильных и гидрофобных полимеров. Пример такой композиции представлен в заявке на патент Германии DE 4219368, где использовали комплекс полиакриловой кислоты с поливиниловым спиртом, к которому добавляли полиэтиленгликоль (Мм 200), полипропиленгликоль (Мм 425), глицерин. Адгезив на основе полиизобутилена гидрофилизуют, вводя целлюлозу и ее производные (патент US 4231369). Патент BY 15008 C1 представляет адгезионную композицию, содержащую дивинилстирольный термоэластопласт в качестве полимерной основы, агент липкости в виде пчелиного воска и глицеринового эфира талловой канифоли и/или канифоли, парафин в качестве пластификатора, гидроколлоид амилопектина и эфирное масло. Такой подход позволяет повысить гидрофильность композиции, но снижает адгезивные свойства и требует сложных процедур для смешения компонентов с низким сродством друг к другу.

Механизм адгезии ЧДА для временной фиксации изделий к физиологическим тканям складывается из трех этапов:

1. Динамическая стадия, известная как «склеивание», предполагает контакт между адгезивом и поверхностью, которая зависит от смачивания и быстрой растекаемости клея.

2. Второй этап «прилипание» зависит от способности клея оставаться в контакте с поверхностью. Этому способствуют такие физические характеристики, как текучесть и сопротивление ползучести. Во время этого более статического этапа адгезия будет нарастать, если взаимодействие адгезива с поверхностью увеличивается (например, взаимопроникновение).

3. Третий этап «расклейка» также является динамическим. Он заключается в отделении адгезива от поверхности с помощью процесса отслаивания, при котором сила направлена на разрыв связи через потерю адгезивных и когезивных свойств.

Другими словами, в случае необходимости приклеивания / фиксации медицинского изделия на поверхности кожного покрова или иной физиологической ткани, важно, чтобы протез был позиционирован и зафиксирован на коже, оставался на месте в течение всего времени лечения, а затем удален без нарушения целостности конструкции и повреждения подложки (кожного покрова). В этом случае наиболее перспективным материалом для создания адгезива являются силиконовые композиции, которые имеют:

• Поверхностное натяжение ниже, чем у кожи, поэтому могут смачивать поверхность быстро и на большой площади.

• Быстрая растекаемость при слабом, кратковременном давлении, усиливающаяся при легком надавливании и нагреве.

• Настраиваемые вязкоупругие свойства для обеспечения соответствующего уровня адгезии с точки зрения интенсивности и продолжительности.

Медицинские силиконовые адгезивы, чувствительные к давлению, представляют собой вязкоупругие соединения, основанные на концепции «смола в полимере». В отличие от органических адгезивов, они не требуют добавок, таких как антиоксиданты, стабилизаторы или другие потенциально экстрагируемые ингредиенты. Силиконовые адгезивы, чувствительные к давлению, получают путем конденсации полидиметилсилоксанов средней и низкой вязкости с концевыми гидроксильными группами в смолу MQ в присутствии аммиака. Смолу MQ получают в виде растворимой трехмерной сетки, состоящей из звеньев SiO _4/2 (Q) и звеньев R¹R²R³SiO _1/2 (M), где R1, R2 и R3 - метильные или гидроксильные группы. Диметиконол в качестве жидкости влияет на вязкоупругие свойства, смачивание и растекаемость клея. Смола действует как армирующий агент, придающий клейкость и эластичность. Содержание смолы является основным фактором, повышающим когезию до необходимого уровня для получения оптимального баланса липкости, адгезии и отслаивания.

Смесь силиконовой жидкости и смолы может обеспечить начальное соединение, но при отсутствии ковалентной связи между компонентами будут получены низкие когезионные свойства, которые повышают за счет снижения концентрации гидроксильных групп при проведении реакции конденсации, обычно, в присутствии аммиака. Усиление когезии смеси описано в патенте в EP 0180377 B1, где показана композиция с аминофункциональным лекарством из смолы (А) в виде сополимера, состоящего в основном из триорганосилоксановых звеньев, полученных, например, из гексаметилдисилазана и тетрафункциональных силоксановых звеньев в соотношении приблизительно от 0,6 до 0,9 и компонента (B) полидиметилсилоксана, что позволило сделать указанный адгезив более устойчивым к потере липкости и способным мгновенно прилипать к коже. Патент RU 2558934 С1 описывает адгезив для фиксации съемных зубных протезов, который представляет наиболее близкий аналог по технической сущности к предлагаемому средству. Этот адгезив основан на силоксановой композиции, полученной с использованием титанового катализатора для создания ковалентной связи в смеси «смола в полимере» в среде глицерина, и наполненный в качестве биологически активных добавок бифидумбактерином и гидроксиапатитом. Однако необходимо расширять ассортимент адгезивных средств для фиксации не только съемных зубных, но и лицевых протезов, что ставит задачу разработки адгезива, чувствительного к давлению, отвечающего всем вышеперечисленным свойствам, характеризующегося более высокими адгезионными и когезионными свойствами, обладающего антибактериальным действием, а также не вызывающим аллергических реакций и неприятных ощущений при использовании.

Задачей изобретения является расширение арсенала чувствительных к давлению адгезивов медицинского и косметического назначения.

Техническим результатом изобретения, является разработка способа изготовления адгезивов чувствительных к давлению медицинского и косметического назначения для фиксации лицевых протезов.

Технический результат, достигается за счет того, что способ изготовления силиконового адгезива для фиксации полимерных медицинских изделий на физиологических тканях челюстно-лицевой области, заключающийся в том, что в сосуде из нержавеющей стали, снабженном смесителем, смешивают до получения гомогенной вязкой субстанции ингредиенты адгезива, в качестве которых используют: силиконовый компаунд, выступающий в качестве полимерной силиконовой основы и представляющий собой смесь кремнийорганических смол, силан/силоксановых полимеров, и сополимеров указанных компонентов полученных путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами; пластифицирующий полимер, выбранный из жидких диорганосилоксановых полимеров; гидрофильный биоадгезивный полимер; растворитель этилацетат; коллоидное серебро, при следующем содержании компонентов в мас. %: Силиконовый компаунд - 30; Пластифицирующий полимер - 20; Биоадгезивный полимер - 9; Растворитель этилацетат - 40; Коллоидное серебро - 1.

Композиции по настоящему изобретению представляют собой силиконовый чувствительный к давлению адгезив (ЧДА) для обеспечения достаточной адгезии и удерживания на лицевой и других поверхностях изделий из полимерных материалов, обеспечивающих закрытия челюстно-лицевых дефектов. "Достаточная адгезия" обозначает, что изделие (протез), на который нанесена композиция легко прилипает к поверхности-мишени, не требуя чрезмерного давления для прилипания изделия к поверхности и поддержания контакта с ней. Пригодные силиконовые чувствительные к давлению адгезивы включают продукт поликонденсации полидиорганосилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащие смолы с блокированными гидроксильными группами, их варианты с блокированными силанольными группами таких продуктов поликонденсации, а также смеси полученных продуктов поликонденсации (сополимеров) с силиконовыми полимерами и смолами. В общепринятой терминологии такие смеси могут называться силиконовыми компаундами.

Количество смеси силиконов с кремнейорганическими смолами, используемой в композициях, зависит от ряда факторов, включая уровень вязкости или вязкости конечной композиции. В общем, диапазон содержания силиконового компаунда, используемого в настоящем изобретении, составляет от примерно от 10% до примерно 50%. В таких вариантах воплощения, как клеи для прямого нанесения на изделие кисточкой или в пленках для крепления к ротовым поверхностям, типично используются более высокие уровни, в интервале значений от примерно 50% до примерно 70%. В качестве силиконового компаунда, используется компаунд, состоящий из смеси блокированных сополимеров силикон/смола, которые получены путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами, и варианты с блокированными силанольными группами таких продуктов поликонденсации. Продукт поликонденсации представляет собой сополимер силикон/смола с гидроксильными радикалами, связанными с атомом кремния. Указанные продукты смешиваются в определенных пропорциях и представлены коммерчески доступным продуктом СИЭЛ 159-485 мед.

Пластифицирующий материал

В дополнение к силиконовому компаунду композиция по настоящему изобретению далее включает один или смесь пластифицирующих материалов для регулирования как адгезионной, так и когезионной способности матрицы. Пластифицирующий агент размягчает силиконовые компаунды, обеспечивая возможность адгезии, в частности, к влажным поверхностям. Пластифицирующий агент может также выполнять функцию поддержания вязкости матрицы на достаточном уровне для предотвращения выделения из композиции других компонентов, особенно активных веществ или для оптимизации вязкостных свойств с целью оптимизации нанесения. Пригодными в качестве пластифицирующего материала были найдены жидкие полимеры на основе диорганополисилоксана. Жидкие диорганосилоксановые полимеры охватывают широкий спектр кинематической вязкости, от примерно 10 до примерно 1000000 сантистокс (сСт) при 25°С. К жидким полимерам на основе диорганополисилоксана по настоящему изобретению относятся диорганополисилоксановые полимеры, содержащие повторяющиеся звенья, соответствующие формуле (R2SiO)n, где R представляет собой моновалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, амила, гексила, винила, аллила, циклогексила, аминоалкила, фенила, фторалкила и их смесей. Жидкие диорганополисилоксановые полимеры, используемые в настоящем изобретении, могут содержать один или больше этих радикалов в качестве заместителей на основной цепи силоксанового полимера. Например, особенно пригодной была найдена смесь относительно низковязкого жидкого диорганополисилоксанового полимера (вязкость в интервале значений от примерно 10 до примерно 10000 сСт) и более высоковязкого полимера (вязкость в интервале значений от примерно 1000 до примерно 100000 сСт). Низковязкий жидкий диорганополисилоксановый полимер преимущественно выполняет функцию разбавления силиконовых ЧДА, и высоковязкий жидкий диорганополисилоксановый полимер дополнительно способствует поддержанию оптимальной вязкости для суспендирования наночастиц серебра. В одном варианте воплощения пластифицирующий материал включает смесь жидких полидиметилсилоксановых (ПМС) полимеров, таких как ПМС-100 (примерно 100 сСт) и ПМС-100000 (примерно 10000 сСт), каучук силиконовый СКТН марок А - Г (условные вязкости от 90 до 1080 с)

Биоадгезивный материал

Третий компонент композиций по настоящему изобретению представляет собой биоадгезивный материал, функцией которого является усиление адгезионной способности силиконовых композиций к физиологическим тканям в течение длительного периода времени. Пригодные биоадгезивные материалы имеют гидрофильный характер. Принято, что биоадгезивный материал обеспечивает проникновение воды в гидрофобный силиконовый компаунд (матрицу), тем самым способствуя высвобождению активных веществ, в частности тех из них, которые являются водорастворимыми, из силиконовой матрицы к целевой поверхности, такой как челюстно-лицевая область. Пригодные биоадгезивные материалы включают многоосновные спирты, такие как сорбит и глицерин и их производные, такие как простые и сложные эфиры; полимеры или сополимеры этиленоксида, пропиленоксида, акрилатов и винилпирролидона (повидоны) и гидроксиэтилцеллюлозные полимеры. Примеры включают доступные фармакологические вещества, такие как глицерин, Повидон, поливиниловый спирт по ГОСТ 10779-78.

Биоадгезивный полимер обычно присутствует в композиции в количестве от примерно 0,5 до примерно 50 мас. %.

Растворитель

Растворитель может необязательно присутствовать в композициях по настоящему изобретению для улучшения смешиваемости компонентов, в частности силиконового компаунда и пластифицирующего агента для образования адгезивной композиции, которая может быть легко нанесена на полимерную поверхность медицинского изделия, например, в виде непрерывного клеевого слоя или пленочного покрытия.

Растворитель может быть летучим растворителем, который испаряется из композиции после нанесения и включает от примерно 1% до примерно 60 мас. % композиции. Пригодные растворители включают летучие силиконы, углеводородные растворители и их смеси, разрешенные к медицинскому применению.

Летучие силиконовые жидкости включают циклометиконы, имеющие 3-, 4- и 5-членные кольцевые структуры, фенилтриметиконы, алкил-замещенные метиконы.

Общие классы растворителей, пригодных для использования в данном изобретении, включают сложные эфиры, кетоны, спирты имеющие точки кипения в интервале значений от 60 до 200°С. Такие растворители включают, без ограничений, этанол, ацетон, бутанон, этилацетат, пропилацетат их смеси.

Противовоспалительный агент

Адгезив, приготовленный из комбинации описаннных выше компонентов, пригоден в том числе и для доставки веществ для терапии, ухода или предотвращения реакций тканей в закрываемой медицинским изделием челюстно-лицевой областью.

Агент предпочтительно содержит активное вещество в количестве, которое при целевом использовании промотирует полезный эффект, желательный для пользователя, без вреда для челюстно-лицевой области, с которой он контактирует. Примеры благоприятных воздействий такого агента включает, без ограничений профилактика и лечение состояний, таких как воспаленные и/или кровоточащие участки, ранки слизистой, поражения тканей, язвы, афтозные язвы; и устранение негативных реакций, вызванных указанными выше состояниями и другими причинами, такими как размножение микробов.

Пригодные агенты включают любое вещество, которое в общем считается безопасным для использования на поверхности физиологических тканей. Уровень агента в композициях по настоящему изобретению, в общем, если не указано конкретно, составляет от примерно 0,01% до примерно 50%. В зависимости от типа агента и состояния, лечение которого проводится, уровень агента может составлять от примерно 0,1% до примерно 20% или от примерно 0,5% до примерно 10% или от примерно 1% до примерно 7%.

Композиции или агенты с противовоспалительными свойствами по настоящему изобретению могут включать многие активные вещества, ранее известные специалистам. Далее приведен не ограничивающий перечень активных веществ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении в качестве противовоспалительного или противомикробного агента, например, коллоидное серебро, наночастицы серебра; кетопрофен, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные агенты; эфирные масла и смеси эфирных масел, таких как катехол, эвкалиптол, тимол и другие; витамины и витаминоподобные вещества.

Следующие примеры иллюстрируют принципы и практику настоящего изобретения, хотя и не являются ограничивающими.

Пример 1. Композиция адгезива, чуствительного к давлению.

Ряд композиций для фиксации медицинских изделий в соответствии с настоящим изобретением приведены ниже с количествами ингредиентов в весовых %. Адгезивные композиции готовили смешивая ингредиенты композиции в сосуде из нержавеющей стали, снабженным смесителем до получения гомогенной вязкой субстанции при следующем содержании компонентов, мас. %: (Таблица 1).

Таблица 1 Компонент, % Предлагаемая композиция Компаунд СИЭЛ 159-485мед
(АО «ГНИИХТЭОС») 30 Пластификатор ПМС-100 ¹ 20 Биоадгезивный полимер
1% раствор Повидон К-30 в глицерине ² 9 Растворитель этилацетат ³ 40 Противомикробный агент - коллоидное серебро ⁴ 1 1 ПМС-100 (ООО «Софэкс-Силикон», Россия)
2 Повидон К-30 (ООО «Мегафарм», Россия)
3 Этилацетат ГОСТ 8981-78 (ООО «Этилацетат», Россия)
4 Коллоидное серебро (ООО «Витамакс», Россия)

Пример 2 Определение адгезионной и когезионной прочности адгезивов, чуствительных к давлению для фиксации медицинских изделий.

Определение прочности соединения медицинского изделия с физиологической тканью с помощью клеевого соединения, сформированного предлагаемой композицией адгезива, чуствительного к давлению проводили с помощью испытаний на раздир.

Аппаратурное оформление и порядок исследований выполняли в соответствии с регламентироваными требованиями ГОСТ 28966.1-91. Были изготовлены парные образцы из кожи домашнего скота (свиная кожа) и полимера, применяемого для изготовления медицинских изделий, которые соединяли между собой посредством предлагаемых в Примере 1 композций, после чего производили испытания. Образцы из полимерного материала для испытаний представляли собой прямоугольные полоски размером 80×20×5 мм. Испытательные образцы, изготовленные из нативной свиной кожей (взятой с нижней части живота, после сбривания волосяного покрова) соответствовали таким же размерам 80×20 мм, за исключением толщины, значение которой варьировалось в диапазоне от 1,5 до 2,0 мм

Исследование прочности клеевых соединений при расслаивании проводили на универсальной испытательной машине Instron 5965 Series (Illinois Tool Works Inc, США), укомплектованной датчиком нагрузки ±50 Н.

Адгезивы наносили на половину площади (40×20 мм) силиконовых образцов, с помощью кисти с толщиной слоя 0,1-0,3 мм. Для обеспечения равномерности клеевого шва в соответствии с требованиями ГОСТ 28966.1-91 склеенные образцы 3 раза прокатывали ручным стальным катком массой 3 кг. Для каждой композиции было изготовлено по три образца клеевого соединения. Образцы фиксировали в испытательную машину свободными (не склеенными) частями. Испытания проводили через 10 мин после прокатки. Скорость испытаний соответствовала скорости движения зажимов разрывной машины 100 мм/мин.

Расчет прочности клеевых соединений проводили по полученным данным зависимостей нагрузка-перемещение, согласно ГОСТ (Таблица 2). Характер разрушения и процент остатка адгезива на поверхности кожи и полимерного материала определяли визуально. В качестве сравнения приведены адгезионно-когезионные характеристики коммерческого клея Technovent (Великобритания) на основе этилацетата (B-460) и на водной основе (G-609), полученные по аналогичной методике измерения (Поляков Д.И. Протеритетическая реконструкция ушной раковины с использованием технологии трехмерной печати. Дисс. Канд.наук, 2021, г. Москва)

Таблица 2 Композиция Прочность соединения Н/мм Характер разрушения Предлагаемая композиция 0,65±0,05 Когезионное, 50%. Адгезив неравномерно остается на коже и частично остается полимерном материале. B-460 0,81±0,05 Когезионное разрушение по клею, адгезив равномерно остается на коже и силиконовом материале G-609 0,22±0,03 Когезионное разрушение по клею, адгезив преимущественно остается на силиконовом материале

Изобретение относится к области изготовления чувствительных к давлению адгезионных композиций на основе полисилоксанов с оптимизированными адгезионно-когезионными свойствами, которые обеспечивают временную фиксацию медицинских и косметических изделий к физиологическим тканям человека. Предлагаемый способ изготовления силиконового адгезива для фиксации полимерных медицинских изделий на физиологических тканях челюстно-лицевой области заключается в том, что в сосуде из нержавеющей стали, снабженном смесителем, смешивают до получения гомогенной вязкой субстанции ингредиенты адгезива, в качестве которых используют: силиконовый компаунд, выступающий в качестве полимерной силиконовой основы и представляющий собой смесь кремнийорганических смол, силан/силоксановых полимеров, и сополимеров указанных компонентов, полученных путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами; пластифицирующий полимер, выбранный из жидких диорганосилоксановых полимеров; гидрофильный биоадгезивный полимер; растворитель этилацетат; коллоидное серебро, при следующем содержании компонентов в мас.%: силиконовый компаунд – 30; пластифицирующий полимер – 20; биоадгезивный полимер – 9; растворитель этилацетат – 40; коллоидное серебро – 1. Получаемый адгезив характеризуется высокими адгезионными и когезионными свойствами, обладает антибактериальным действием, не вызывает аллергических реакций и неприятных ощущений при использовании. Технический результат: разработка способа изготовления адгезивов чувствительных к давлению медицинского и косметического назначения для фиксации лицевых протезов. 2 табл., 2 пр.

Способ изготовления силиконового адгезива для фиксации полимерных медицинских изделий на физиологических тканях челюстно-лицевой области, заключающийся в том, что в сосуде из нержавеющей стали, снабженном смесителем, смешивают до получения гомогенной вязкой субстанции ингредиенты адгезива, в качестве которых используют: силиконовый компаунд, выступающий в качестве полимерной силиконовой основы и представляющий собой смесь кремнийорганических смол, силан/силоксановых полимеров, и сополимеров указанных компонентов, полученных путем поликонденсации полидиалкилсилоксана с блокированными силанольными группами и кремнийсодержащей смолы с блокированными гидроксильными группами; пластифицирующий полимер, выбранный из жидких диорганосилоксановых полимеров; гидрофильный биоадгезивный полимер; растворитель этилацетат; коллоидное серебро при следующем содержании компонентов в мас.%:

Силиконовый компаунд 30 Пластифицирующий полимер 20

Биоадгезивный полимер 9 Растворитель этилацетат 40 Коллоидное серебро 1