СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1.1.1]ПРОПЕЛЛАНА Российский патент 2024 года по МПК C07C1/28 C07C13/605 

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США №62/886,769, поданной 14 августа 2019 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к способам получения бициклических соединений, и в частности получения [1.1.1]пропеллана в условиях реакции, которые предусматривают реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)никлопропана с магнием.

Описание

[0003] Традиционный способ получения трицикло[1.1.1.0^1,3]пентана (также известного как [1.1.1]пропеллан) представляет собой следующую периодическую реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с метиллитием (MeLi) в жестких безводных условиях реакции:

[0004] См. K.R. Mondanaro and W.P. Dailey, Org. Synth. 75 (1998) p. 98. Способ, описанный Mondanaro et al., приводит к образованию 2 эквивалентов метилбромида (MeBr) в качестве побочного продукта. MeBr не вступает в реакцию с [1.1.1]пропелланом, но его трудно удалить, и из-за него могут возникать значительные проблемы при проведении последующих реакций с использованием анионных химических процессов, таких как щелочноорганические или магний органические реакции. Хотя существует альтернативный способ приготовления [1.1.1]пропеллана, в котором используют фениллитий (PhLi) вместо MeLi, качество PhLi может существенно влиять на выход, а соответствующие 2 эквивалента полученного фенилбромида (PhBr) могут мешать последующим реакциям. Полученный PhBr можно удалять путем совместной отгонки растворов [1.1.1]пропеллана с низкокипящим носителем-растворителем, но этот способ является затратным при использовании в коммерческих масштабах. Кроме того, такие традиционные периодические процедуры, как правило, требуют тщательного контроля температуры реакции (например, от -78°С до -40°С), в особенности на начальных стадиях реакции, что при промышленной/килограммовой загрузке приводит к увеличению затрат и проблемам с масштабируемостью.

[0005] Кроме того, сообщалось о применении литиевой дисперсии вместо MeLi:

[0006] См. J. Belzner и др., Chem. Ber. 122 (1989) 397-398. Однако из-за потенциально агрессивной способности щелочных металлов вступать в реакцию с воздухом и влагой реакции с участием элементарного лития сложны для управления, особенно в больших масштабах.

[0007] Сообщалось о применении твердого магния для циклизации 1-бром-2-(хлорметил)циклопропана с образованием бицикло[1.1.0]бутана (ВСВ). Однако были получены значительные количества побочных продуктов в виде ненасыщенных углеводородов наряду с неприемлемым выходом и сложностью выделения ВСВ. См. А. И. Дьяченко, Известия Академии наук СССР, Серия химическая, №9 (1985 г.), 2043-2047. В связи с этим желательны улучшенные способы получения [1.1.1]пропеллана.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В настоящее время разработан способ получения [1.1.1]пропеллана в по существу безводных условиях реакции, включающий реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством элементарного магния в соответствии со схемой (I) следующим образом:

[0009] Неожиданно было обнаружено, что хотя элементарный магний обычно считается гораздо менее реакционноспособным с алкилгалогенидами, чем MeLi, PhLi и/или элементарный литий, удалось выявить относительно мягкие условия реакции, которые обеспечивают коммерчески приемлемые эффективность производства и выход [1.1.1]пропеллана.

[0010] В варианте осуществления предложен способ получения [1.1.1]пропеллана, включающий реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния в по существу безводных условиях реакции, которые выбраны для получения [1.1.1]пропеллана.

[0011] Эти и другие варианты осуществления более подробно описаны ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0012] Если не определено иное, все применяемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное обычному специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, предпочтение отдается определениям, приведенным в данном разделе.

[0013] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительный характер. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий» следует считать «включающим, без ограничений», «включающим, но не ограниченным» или т.п.; при использовании в настоящем документе термин «содержащий» представляет собой синоним терминов «включая», «включающий» или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки критичны, существенны или даже важны для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые можно использовать или не использовать в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте способа термин «содержащий» означает, что способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может включать дополнительные признаки или компоненты. Аналогичным образом группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте (например, в формуле изобретения). Группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте. Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0014] В отношении применения по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения не обозначает, что нельзя при необходимости комбинировать эти показатели. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

[0015] Используемый в настоящем документе термин «по существу безводный» имеет обычное значение, понятное специалистам в данной области в контексте описания условий, подходящих для осуществления реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния, и, таким образом, включает условия реакции, при которых количество воды и/или кислорода сведено к минимуму для уменьшения нежелательных побочных реакций. Такие по существу безводные условия реакции обычно аналогичны хорошо понятным условиям, используемым для реакций Гриньяра.

[0016] В настоящем документе термин «непрерывный поточный способ» и аналогичные термины используют для обозначения химического способа, в котором используют поточное химическое производство и технологию. Примеры таких способов описаны в WO 2019/051038, опубликованном 14 марта 2019 г., который включен в настоящий документ путем ссылки и в особенности с целью описания способов непрерывного поточного технологического метода, а также оборудования и условий реакции.

[0017] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например, водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0018] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замена изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении благодаря большей метаболической стабильности, такие как, например, повышенный период полужизни in vivo или потребность в меньшей дозе. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода, или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий)и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

Способы получения [1.1.11пропедлана

[0019] В различных вариантах осуществления предложен способ получения [1.1.1]пропеллана, включающий реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния в по существу безводных условиях реакции, выбранных для получения [1.1.1]пропеллана. Относительные количества 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и твердого магния могут быть выбраны для достижения желаемого выхода в соответствии со стехиометрией реакции. Например, в варианте осуществления эффективное количество твердого магния представляет собой молярный избыток, который по меньшей мере в 2 раза превышает количество 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, например превышает по меньшей мере в 2,1 раза или в 2,2 раза. Твердый магний может быть в различных формах, таких как коммерчески доступные магниевые стружки, имеющие преимущественно большую площадь поверхности для гетерогенной реакции с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном.

[0020] В отличие от жестких безводных условий реакции, применяемых при использовании MeLi и реагентов элементарного лития, как описано выше, в вариантах осуществления по существу безводных условий реакции, описанных в настоящем документе, используют твердый элементарный магний, который обычно менее чувствителен к воде и/или кислороду, чем литий. В различных вариантах осуществления эта пониженная чувствительность повышает безопасность, не снижая эффективности производства, что способствует плодотворному масштабированию и коммерческой жизнеспособности. Например, в варианте осуществления способ получения [1.1.1]пропеллана включает приведение в контакт по меньшей мере около одного килограмма 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния в по существу безводных условиях реакции, как описано в настоящем документе.

[0021] В различных вариантах осуществления по существу безводные условия реакции предусматривают реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с твердым магнием в присутствии апротонного эфирного растворителя. В варианте осуществления апротонный эфирный растворитель содержит тетрагидрофуран (ТГФ). В различных вариантах осуществления апротонный эфирный растворитель содержит ТГФ и дополнительно содержит эфир, выбранный из диэтилового эфира, диэтоксиметана, дибутилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ди океана, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира и их смесей. В других вариантах осуществления апротонный эфирный растворитель дополнительно содержит углеводородный растворитель для 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и [1.1.1]пропеллана. В варианте осуществления углеводородный растворитель представляет собой толуол, гептан или их смесь. Количество углеводородного растворителя в смеси с апротонным эфирным растворителем может быть выбрано для обеспечения по меньшей мере частичной нерастворимости полученных солей (например, MgBrCl, MgBr₂ и/или MgCl₂), таким образом облегчая проработку полученной реакционной смеси [1.1.1]пропеллана за счет по меньшей мере частичного удаления полученной (-ых) нерастворимой (-ых) соли (солей) посредством подходящей методики разделения (например, фильтрации) для получения очищенного [1.1.1]пропеллана или его частично очищенной смеси.

[0022] Неожиданно было обнаружено, что количество ТГФ в смеси для растворения может влиять на выход получаемого [1.1.1]пропеллана в по существу безводных условиях реакции, описанных в настоящем документе. В варианте осуществления апротонный эфирный растворитель содержит количество ТГФ, которое является эффективным для увеличения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана по сравнению с другим сопоставимым растворителем, в котором отсутствует такое количество ТГФ.

[0023] По существу безводные условия реакции могут предусматривать относительно широкий диапазон температур реакции. Как отмечалось выше, традиционные условия периодической реакции для получения [1.1.1]пропеллана обычно требуют низких начальных температур в диапазоне от -78°С до -40°С, при этом постепенное нагревание до температуры выше -40°С осуществляют осторожно на более поздних стадиях по направлению к концу реакции. Было обнаружено, что когда [1.1.1]пропеллан получают с использованием эффективного количества магния, как описано в настоящем документе, начальную стадию реакции можно проводить при значительно более высоких температурах, например при температуре около -20°С или выше. Например, в различных вариантах осуществления такие значительно более высокие температуры для по существу безводных условий реакции могут предусматривать температуру реакции, гораздо более подходящую для коммерческого производства, например температуру в диапазоне от около 0°С до температуры рефлюкса реакционной смеси. В варианте осуществления по существу безводные условия реакции предусматривают температуру реакции в диапазоне от около 0°С до около 85°С. Температура реакции может быть выбрана посредством обычного экспериментирования с учетом представленных в настоящем документе идей. Регулирование температуры реакции можно осуществлять разными способами, известными специалистам в данной области, например путем применения внешнего нагрева или охлаждения, управления относительными скоростями подачи 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и твердых магниевых реагентов и/или управления давлением реакции (и, таким образом, например, температурой рефлюкса).

[0024] По существу безводные условия реакции могут предусматривать относительно широкий диапазон давлений реакции. Например, в различных вариантах осуществления по существу безводные условия реакции предусматривают давление реакции в диапазоне от около 10 кПа до около 500 кПа. Давление реакции может быть выбрано посредством обычного экспериментирования с учетом представленных в настоящем документе идей. Регулирование давления реакции можно осуществлять разными способами, известными специалистам в данной области, например путем проведения реакции в сосуде под давлением (например, путем подбора реакционного сосуда с баллоном) и/или путем приложения внешнего вакуума. Давление в диапазоне от немного выше давления окружающей среды (например, около 102 кПа) до около 1000 кПа используют для повышения точки кипения получаемого [1.1.1]пропеллана, тем самым снижая летучесть и/или повышая выход.

[0025] По существу безводные условия реакции могут предусматривать относительно широкий диапазон времени реакции для 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и твердых магниевых реагентов. Например, в различных вариантах осуществления по существу безводные условия реакции предусматривают время реакции в диапазоне от около 30 минут до около 10 часов. В некоторых вариантах осуществления, например когда условия реакции предусматривают условия для непрерывного потока, как описано в других разделах настоящего документа, время реакции может быть короче. Например, в различных вариантах осуществления по существу безводные условия реакции предусматривают время реакции в диапазоне от около 30 секунд до около 30 минут. Время реакции может быть выбрано посредством обычного экспериментирования с учетом представленных в настоящем документе идей. Неожиданно было обнаружено, что относительно высокий выход [1.1.1]пропеллана можно получать при удобных температурах реакции и короткой продолжительности реакции за счет осуществления на практике вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, например, как показано в примерах 1-3 ниже. На практике время реакции обычно выбирают в комбинации с температурой реакции и/или относительными скоростями подачи 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и твердых магниевых реагентов для достижения желаемой эффективности производства получаемого [1.1.1]пропеллана.

[0026] По существу безводные условия реакции могут предусматривать периодическое условие и/или условие для непрерывного потока. Например, в примерах ниже показаны периодические условия. Подходящие условия для непрерывного потока могут быть идентифицированы специалистами в данной области, как указано в описании WO 2019/051038, путем обычного экспериментирования с учетом представленных в настоящем документе идей.

[0027] Неожиданно было обнаружено, что вопреки в целом более низким ожиданиям относительно реактивности твердого магния по сравнению с MeLi или твердым литием, были выявлены по существу безводные условия реакции, предусматривающие его использование, которые приводят к относительно высокому выходу получаемого [1.1.1]пропеллана. В варианте осуществления по существу безводные условия реакции выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет около 10% или выше (например, в диапазоне от около 10% до около 90%). В другом варианте осуществления по существу безводные условия реакции выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет около 20% или выше (например, в диапазоне от около 20% до около 90%). В другом варианте осуществления по существу безводные условия реакции выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет около 30% или выше (например, в диапазоне от около 30% до около 90%). В другом варианте осуществления по существу безводные условия реакции выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет около 40% или выше (например, в диапазоне от около 40% до около 90%). В другом варианте осуществления по существу безводные условия реакции выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет около 50% или выше (например, в диапазоне от около 50% до около 90%). Специалисты в данной области могут применять обычное экспериментирование с учетом подробных идей, представленных в настоящем документе, для выявления подходящих по существу безводных условий реакции для получения желаемых результатов. Например, в варианте осуществления желаемый выход (например, по меньшей мере около 10%, 20%, 30%, 40% или 50%) получают путем применения комбинации любых двух или более параметров из температуры реакции, времени реакции, давления реакции, содержания ТГФ в апротонном эфирном растворителе и/или относительной скорости подачи 1,1 -дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и твердого магния, как описано в данном документе.

[0028] В различных вариантах осуществления исходный продукт реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния представляет собой реакционную смесь, которая содержит полученный [1.1.1]пропеллан вместе с оставшимся (оставшимися) реагентом (-ами), растворителем (-ями) и/или образовавшимися побочными продуктами (такими как соли). Полученный [1.1.1]пропеллан можно выделять из реакционной смеси и очищать различными способами. Например, для очистки [1.1.1]пропеллана можно использовать стандартную водную обработку с последующей экстракцией органического растворителя, что может быть предпочтительным при проведении обработки в лабораторных масштабах. В более крупных масштабах может быть предпочтительным удаление [1.1.1]пропеллана в ходе реакции и/или после по существу завершения реакции. Например, в варианте осуществления полученный [1.1.1]пропеллан выделяют из реакционной смеси путем отгонки при пониженном давлении, как показано в примерах 1-2 ниже. Кроме того, возможно применение других способов выделения (например, фильтрации для удаления нерастворимой соли, как описано в настоящем документе).

[0029] Продукт, полученный путем очистки реакционной смеси, можно использовать как выделенный или можно дополнительно очищать при необходимости. Например, полученный [1.1.1]пропеллан, который выделяют из реакционной смеси путем отгонки при пониженном давлении, может быть достаточно чистым для последующего применения. В варианте осуществления полученный [1.1.1]пропеллан очищают с получением очищенного [1.1.1]пропеллана, имеющего чистоту около 90% или выше. В некоторых вариантах осуществления желательна дополнительная очистка [1.1.1]пропеллан-содержащего продукта, полученного на начальной стадии выделения. Такую очистку можно осуществлять способами, известными специалистам в данной области, в соответствии с изложенными в настоящем документе идеями, такими как отгонка. В варианте осуществления полученный [1.1.1]пропеллан очищают с получением очищенного [1.1.1]пропеллана, имеющего чистоту около 95% или выше. В другом варианте осуществления полученный [1.1.1]пропеллан очищают с получением очищенного [1.1.1]пропеллана, имеющего чистоту около 99% или выше. Чистоту можно определять способами, известными специалистам в данной области, такими как газовая хроматография (ГХ).

ПРИМЕРЫ

[0030] В дополнительных примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

ПРИМЕР 1

[0031] В сухую колбу в атмосфере азота добавляли 1 г магниевых стружек. Добавляли 10 мл безводного ТГФ для покрытия стружек. Реакционную колбу и пустую колбу, выдерживаемую в бане с сухим льдом/ацетоном, соединяли между собой канюлей. По существу безводные условия реакции создавали путем постепенного добавления раствора 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана (6 г) в 20 мл ТГФ в реакционную колбу при поддержании щадящего орошения с помощью нагревательной ванны. Полученный [1.1.1]пропеллан непрерывно извлекали путем приложения частичного вакуума к холодной приемной колбе. Собранный раствор пропеллана в ТГФ взвешивали и анализировали с помощью *Н ЯМР, показавшего выход [1.1.1]пропеллана 36%.

ПРИМЕР 2

[0032] В сухую колбу, содержащую мешалку и зонд термопары, через мембранную перегородку в колбе добавляли 0,58 граммов магниевых стружек, а затем помещали колбу в атмосферу азота. В колбу добавляли апротонный эфирный растворитель, содержащий 10 мл ТГФ и метил-трет-бутилового эфира в объемном соотношении 1:1. Колбу затем нагревали до 30°С. Отдельно 1,1 -дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан (3 г) растворяли в 10 мл ТГФ и метил-трет-бутилового эфира в объемном соотношении 1:1. По существу безводные условия реакции создавали путем добавления около 1/10 этого раствора в реакционную колбу с последующим добавлением 0,48 мл диизобутилалюминиевого гидрида (1М в ТГФ). Через 15 минут постепенно добавляли остальную часть раствора 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана в безводных условиях реакции для поддержания температуры реакции около 40-50°С. Еще через 30 мин полученную смесь апротонного эфирного растворителя и полученного раствора [1.1.1]пропеллана перемещали под частичным вакуумом в холодную приемную колбу. Собранный раствор [1.1.1]пропеллана и растворители взвешивали и анализировали с помощью ¹Н ЯМР, показавшего выход [1.1.1]пропеллана 42%.

ПРИМЕР 3

[0033] В колбу, содержащую мешалку, добавляли 0,73 грамма магниевых стружек. Колбу оснащали резиновой мембранной перегородкой с цифровой термопарой и помещали затем в атмосферу азота. В колбу добавляли 10 мл ТГФ и 1,0 мл диизобутилалюминиевого гидрида (1М в ТГФ). Через 1 ч по существу безводные условия реакции создавали путем добавления раствора дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана (3 г) в ТГФ (9 мл) в колбу со скоростью для поддержания температуры реакции до 20-25°С. Через дополнительный 1 ч аликвоту раствора проверяли с помощью ¹Н ЯМР, показавшего выход пропеллана 54%.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения [1.1.1]пропеллана. Метод включает реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния в безводных условиях реакции, выбранных для получения [1.1.1]пропеллана. Техническим результатом изобретения является предоставление способа получения целевого продукта в мягких условиях реакции с обеспечением коммерчески приемлемой эффективности производства. 20 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения [1.1.1]пропеллана, включающий реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния в по существу безводных условиях реакции, выбранных для получения [1.1.1]пропеллана.

2. Способ по п. 1, в котором по существу безводные условия реакции предусматривают осуществление реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с твердым магнием в присутствии апротонного эфирного растворителя, который содержит тетрагидрофуран.

3. Способ по п. 2, в котором апротонный эфирный растворитель дополнительно содержит эфир, выбранный из диэтилэфира, диэтоксиметана, дибутилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, диоксана, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира и их смесей.

4. Способ по п. 2 или 3, в котором апротонный эфирный растворитель дополнительно содержит углеводородный растворитель для 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и [1.1.1]пропеллана.

5. Способ по п. 4, в котором углеводородный растворитель выбран из толуола и гептана.

6. Способ по п. 4 или 5, дополнительно включающий фильтрацию реакционной смеси, полученной в результате реакции, для тем самым по меньшей мере частичного удаления по меньшей мере одной нерастворимой соли.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором эффективное количество твердого магния представляет собой молярный избыток, который по меньшей мере в 2 раза превышает количество 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором по существу безводные условия реакции дополнительно выбраны для получения выхода получаемого [1.1.1]пропеллана, который составляет 10% или выше.

9. Способ по п. 8, в котором выход составляет 20% или выше.

10. Способ по п. 8, в котором выход составляет 30% или выше.

11. Способ по п. 8, в котором выход составляет 40% или выше.

12. Способ по п. 8, в котором выход составляет 50% или выше.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором по существу безводные условия реакции предусматривают температуру реакции в диапазоне от 0°C до 85°C.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором по существу безводные условия реакции предусматривают время реакции в диапазоне от 30 минут до 10 часов.

15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий отделение по меньшей мере части полученного [1.1.1]пропеллана от реакционной смеси, содержащей 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан и твердый магний.

16. Способ по любому из пп. 1-15, включающий приведение в контакт по меньшей мере одного килограмма 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с эффективным количеством твердого магния.

17. Способ по любому из пп. 1-16, дополнительно включающий очистку полученного [1.1.1]пропеллана с получением очищенного [1.1.1]пропеллана, имеющего чистоту 90% или выше.

18. Способ по п. 17, в котором чистота составляет 95% или выше.

19. Способ по п. 18, в котором чистота составляет 99% или выше.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором по существу безводные условия реакции предусматривают периодическое условие.

21. Способ по п. 1, в котором по существу безводные условия реакции предусматривают условие для непрерывной поточной реакции, выполняемое в непрерывном поточном реакторе.