Фармацевтическое средство растительного происхождения в виде спрея Российский патент 2023 года по МПК A61K36/45 A61K47/10 A61K47/58 A61K9/12 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию средства растительного происхождения в виде спрея на основе плодов малины обыкновенной обладающего противомикробным, противогрибковым, противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, антиоксидантным действием и Р-витаминной активностью. Средство может быть использовано для гигиены полости рта, а также в комплексной терапии инфекционно-воспалительных процессов слизистой полости рта, десен и верхних дыхательных путей.

Инфекционно-воспалительные процессы, вызванные различными бактериальными инфекциями и грибками, являются одними из самых частых причин заболеваний человека.

Разнообразие клинических форм, тяжесть заболеваний диктуют необходимость назначать химически синтезированные препараты, приводящие к сбою в работе внутренних органов и систем. Большинство препаратов противопоказано детям раннего возраста, беременным, пожилым людям, пациентам с органическими поражениями внутренних органов, обусловленных как возрастными изменениями, так и определенными заболеваниями.

Поэтому разработка нетоксичных средств растительного происхождения, обладающих благоприятным профилем эффективности и безопасности, позволяющих мягко и физиологично обеспечить лечебный эффект, не оказывая токсического воздействия на внутренние органы, является приоритетной задачей. Такие препараты могут назначаться в том числе детям и беременным женщинам.

Народной медицине известны способы лечения инфекционных заболеваний растениями. При этом большая роль отводится, содержащимся в растениях флавоноидам, фитонцидам, органическим кислотам - бензойной и салициловой, например, в ромашке аптечной (Лавренов В., Лавренова Г. Энциклопедия практической фитотерапии. Изд. «Сталкер», 2001, 590 стр. ; Справочник «Фитотерапия с основами клинической фармакологии» / под редакцией В.Г. Кукеса. М.: «Медицина», 1999, 187 стр. ; Яковлева М.А. «Антибактериальное действие эфирных масел лекарственных растений». URL: http://vivasanint.com/site/html/VirtualMagazines/Download/18 (дата обращения: 04.04.2011)).

Известны способы лечения инфекционных процессов ягодами, овощами и фруктами: вишни, ягодами черники, земляники, брусники, смородины, корнеплодами свеклы, плодами груш (Овощи и фрукты: сохраняем витамины // Каталог продуктов питания и товаров массового спроса и потребления на основе штрих-кода товара - "Товарная матрица": [сайт]. URL: http://www.goodsmatrix.ru/articles/84.html (дата обращения: 27.03.2011); Вишня обыкновенная // Зеленая аптека: [сайт]. URL: http://www.cerasus.pp.ru/01.shtml (дата обращения 04.04.2011); Плодоовощная продукция / Справочник Плодоовощная продукция / Химический состав / Компании тендеры закупки товары новости объявления статьи аналитика выставки покупка продажа услуги перевозки конкурсы // Плодоовощная продукция: [сайт]. URL: http://ovoshiprod.ru/lib/spravochnik/235517/ (дата обращения: 28.12.2010); ФитоТерапевт: Брусника обыкновенная. Описание, состав, свойства, применение и действие растения брусника обыкновенная. Брусничные листья и ягоды брусники. Лечение брусникой. Препараты брусники. Отвар листа брусники. Растение брусничник // Фитотерапевт: Лекарственные растения. Лечебные травы. Фитотерапия: [сайт]. URL: http://www.fitoterapevt.ru/vaccmium-vitis-idaea (дата обращения: 28.03.2011);

Несмотря на разнообразие растительных средств, обладающих антибактериальной активностью, существующие лекарственные препараты этого класса имеют узкий спектр действия, например, только антибактериальную активность или противогрибковую. Кроме того, известные средства представлены в виде эликсиров, настоек, мазей или саше для заваривания, что не всегда удобно в применении.

Адекватного прототипа заявленного изобретения в литературе не обнаружено.

Техническим результатом данного изобретения является расширение арсенала средств растительного происхождения, выполненного в том числе в виде спрея, обладающего противомикробным, противогрибковым, противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, антиоксидантным действием и Р-витаминной активностью.

Заявленный технический результат достигается благодаря применению в средстве экстракта малины, полученного из высушенного жмыха плодов малины, полиэтиленгликоля 1500, поливинилпирролидона, 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид и воды при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Спиртовой экстракт жмыха плодов малины - 5-15;

Полиэтиленгликоль 1500 - 30-40;

Поливинилпирролидон – 2;

1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид - 0,01-0,02;

Вода очищенная - 42-62.

Новым является то, что на сегодняшний день отсутствуют спрей на основе экстракта жмыха малины в качестве лечебно-профилактических препаратов. Все известные растительные препараты либо используют выжимку сока ягод, либо листья и стебли растений, используемые для заваривания. Использование высушенного жмыха малины и экстракта из него из литературы было неизвестно. Кроме того форма спрея гораздо эффективнее в применении. Распыление позволяет оросить всю слизистую полости рта и создать максимальный иммуномодулирующий и бактерио-вирулицидный эффект в области носоглотки.

Средство является лечебно-профилактическим и используется как для лечения, так и для профилактики инфекционно-воспалительных процессов слизистой полости рта, десен и верхних дыхательных путей.

Полиэтиленгликоль 1500 применяется в качестве растворителя для экстракта жмыха малины.

Поливинилпирролидон образует комплексы с фенольными соединениями экстракта жмыха малины, таким образом повышая их биодоступность.

1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид выполняет функцию биоцида.

Лекарственный препарат в форме спрея, полученный из вышеуказанного средства, содержит в 100 г препарата:

Экстракт жмыха малины - 5-15 г,

Полиэтиленгликоль 1500 - 30-40 г,

Поливинилпирролидон - 2 г,

1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид - 0,01-0,02 г,

Вода очищенная - 42-62 г.

Заявляемый препарат содержит в одной дозе спиртового экстракта жмыха малины 0.01-0.03 г. и 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид 0.00002-0.0001 г.

Количество доз спрея в 100 г заявленного образца составляет 500 доз, так как одна распыляемая доза препарата составляет 0.2 г.

В состав экстракта малины, полученного с помощью технологии, указанной ниже, входит несколько классов биологически активных веществ, таких как жирные, дикарбоновые, фенилкарбоновые кислоты, биофлавоноиды (катехины, антоцианы, флавоноиды и т.д.), дубильные вещества (эллаготонины). Содержание большей относительно сока малины концентрации веществ, входящих в состав средства, действует эффективнее в отношении сложноустроенных вирусов, микроорганизмов и грибов.

Жирные кислоты, входящие в состав экстракта малины, представлены преимущественно левулиновой, линоленовой (Омега 3), линолевой (Омега 6) и олеиновой (Омега 9) кислотами. Они предупреждают развитие хронических инфекционно-воспалительных процессов полости рта и ЛОР-органов (синуситов, ринитов, гайморитов, пародонтоза, пародонтита и пр.). Вышеперечисленные кислоты защищают слизистую от проникновения микробов в период вирусных заболеваний (простуд, гриппа, ангины, бронхитов, кашля) уничтожают патогенную флору, помогая быстрее излечиваться от простудных и вирусных заболеваний. Жирные кислоты разжижают и помогают удалить слизь при респираторных заболеваниях, способствуют отхождению мокроты, проявляют иммуномодулирующее, бактерицидное, регенерирующее, противовирусное, антисептическое, противовоспалительное, противогрибковое, ранозаживляющее антиагрегатное действие (препятствуют тромбообразованию), делая стенки сосудов более крепкими и эластичными.

Смесь дикарбоновых кислот, из которых наиболее фармакологически ценными являются - малоновая, яблочная, фумаровая, янтарная и азелаиновая кислоты, а из трикарбоновых - лимонная кислота и ее изомеры.

Комплекс вышеуказанных кислот обладает противовоспалительным, репаративным, противогрибковым и антисептическим действием, в том числе при термических ожогах ротовой полости, вызванных γ-облучением, снимает гипоксию клеток.

Восемь фенилкарбоновых кислот, входящих в состав экстракта, подразделяются на производные гидроксикоричных (фенилуксусная, феруловая кислоты) и производные бензойных (бензойная, ванилиновая, гентизиновая, эллаговая) кислот, которые обладают иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным, противогрибковым, противомикробным, спазмолитическим, антиоксидантным, репарирующим и обезболивающим действием, являются ингибиторами гиалуронидазы, циклооксигеназы, ингибируют синтез простагландинов.

Биофлавоноиды подразделяют на катехины, антоцианы, флавоноиды, которые в свою очередь способны ингибировать многочисленные ферменты (гидролазы, оксидоредуктазы, ДНК-синтетазы, РНК-полимеразы, фосфатазы, протеин-фосфокиназы, оксигеназы и оксидазы аминокислот).

Входящие в состав экстракта малины флавоноиды (кверцетин, кверцетин-3-О-глюкурозид, производные эллаговой кислоты), подавляют деятельность болезнетворных микроорганизмов, являются мощным антиоксидантом и способны защитить ткани от повреждений, вызванных избытком гистамина (воспалительные реакции), обладают противовирусными, противовоспалительными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами.

Катехины ((+)-D-Катехин, (-)-Эпикатехин) обладают иммуномодулирующим, антиоксидантным, противомикробным действием, положительно влияют на состояние сосудов и капилляров (Р-витаминная активность), предотвращая образование раковых опухолей, снижая уровень ПЛНП (холестерина) и ускоряя обмен веществ.

Антоцианы (цианидин-3-О-софорозид, цинидин-3-O-(2''-глюкозилрутинозид), цианидин-3-О-глюкозид, цианидин-3-О-рутинозид), в организме человека проявляют противовоспалительный, противовирусный, противогрибковый, спазмолитический, кровоостанавливающий, противоотечный, антиоксидантный эффект, активируют обмен веществ на клеточном уровне, уменьшают проницаемость капилляров, повышают эластичность сосудов (за счет угнетения активности гиалуронидазы), потенцируют синтез коллагена, стабилизируют фосфолипиды клеточных мембран, снижают артериальное давление (расслабляют кровеносные сосуды), улучшают состояние соединительных тканей, подавляют разрастание злокачественных образований (стимулируют апоптоз раковых клеток), повышают антиоксидантную защиту организма, способствуют скорому выздоровлению от респираторных заболеваний.

Дубильные вещества (производные галотонинов, сангуин Н-10 изомер 1, ламбертианин С без эллагового фрагмента, сангуин Н-10 изомер 2, ламбертианин С изомер, ламбертианин С, сангуин Н-6), которые проявляют выраженные сосудосуживающие, успокаивающие свойства, а также действуют как натуральный антисептик. Являясь дубильными веществами, вступают в необратимую реакцию с белками, ингибируя ферменты всех бактериальных, грибковых, вирусных, воспалительных процессов, таким образом не позволяют микроорганизмом вырабатывать резистентность к данному препарату. Содержащийся в экстракте кетон малины, нормализует работу иммунной системы, стимулирует неспецифический иммунитет, замедляет воспалительные реакции, усиливает метаболизм, способствует быстрейшему обновлению и регенерации поверхности слизистой оболочки. Проявляет активность в отношении вирусов герпеса.

Р-витаминная активность заключается в способности снижать проницаемость кровеносных сосудов, уменьшать их ломкость, являясь мощным антиоксидантом, который защищает организм от окисленных элементов, нейтрализует очаги воспаления, снижая концентрацию реактивного белка в крови.

Было изучено иммуномодулирующее действие экстракта жмыха малины. Исследования проводились на основе реакции бластерной трансформации лимфацитов (РБТЛ) путем влияния на функциональную активность лимфоцитов в реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) тестировались на субстанции (мононуклеарные клетки(лимфоциты)), которые были получены из венозной крови, проверены на иммунологию в результате чего при разведении субстанции 1/10, 1/20, 1/200 наблюдалось увеличение количества лимфоцитов (от 50% до 65%), которые важны после последствий онкологических заболеваний, химиотерапии, лучевой терапии и т.д.

[Источник - кандидатская работа Полищука И.Н, УДК615.451.1:582.635.5:543.632.233; Харьков-2020].

Широкий диапазон влияния иммуномодуляторов на функции иммунной защиты организма позволяет использовать средство для нормализации показателей иммунитета при лечении ОРЗ, гриппа, инфекционных заболеваний пищеварительного тракта, аллергической настроенности организма, онкологических заболеваний.

Находящиеся в организме человека лейкоциты, нейтрофилы и т.д. играют важную роль в специфической и неспецифической защите организма от внешних и внутренних патогенных агентов, а также в реализации типичных патологических процессов. Содержание их в крови отвечает за защиту внутренних органов, мышц, костей и иных структур организма от бактерий, вирусных инфекций и паразитарных одноклеточных форм грибков. Нейтрофилы выделяю цитокины, которые оказывают антибактериальное действие на организм.

Нейтрофилы обладают большим набором антибиотических белков, которые хранятся в гранулах двух типов. Первичные (азурофильные) гранулы - это лизосомы, содержащие кислые гидролазы, миелопероксидазу и мурамидазу (лизоцим). Во вторичных (специфических) гранулах дополнительно к лизоциму обнаружен лактоферрин. Кроме ферментов и лактоферрина в этих гранулах содержатся в высоких концентрациях антибиотические белки - дезенфины, сепроцидины, кателецидины и белок, индуцирующий проницаемость бактериальных клеток. Действие лизоцима разрушает полисахариды микробной оболочки и блокирует развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий. Помимо антибактериальных свойств, препарат стимулирует неспецифическую реактивность организма, оказывает противовоспалительное действие, активно борется с различными микробами в крови и воспалениями полости рта. Нейтрофилы играют важную роль в защите организма от бактериальных, грибковых и вирусных инфекций.

Препарат обладает прямым действием, т.к. действует непосредственно на структуры вируса и его репликацию.

Получают заявленное фармацевтическое средство путем отжима плодов малины суточного срока в гидравлическом бытовом прессе для получения сока. Из 10 кг свежих плодов малины получают 6,5-7 л сока. Оставшиеся выжимки массой 3-3,5 кг просушивают при нормальных условиях в течение 1-2 суток. Следует отметить, что выжимки не бродят и не покрываются плесенью. Связано это с наличием в их составе свободных Сахаров, которые выступают осмотическим консервантом, минимальным количеством воды в выжимках в пределах 12-14% от массы и большим количеством органических кислот и фенольных соединений, которые ингибируют ферментные системы малины. Полученные высушенные выжимки плодов малины после являются сырьем для получения жидкого экстракта плодов малины, обладающего противомикробным, фунгицидным и антивирусным действием.

Выжимки измельчают на мельнице с размером сита в пределах 6 мм. После высушивания и измельчения из 10 кг свежих плодов малины получают 2,0 кг порошка выжимок плодов. Порошок загружают в стеклянный реактор на 50 литров. Через нижнюю подачу подают 20 кг 95% спирта этилового, включают лопастную мешалку со скоростью 50 об/мин. Первичная экстракция проходит в течение 8-16 часов. После чего экстракт сливают и упаривают в роторном испарителе под вакуумом 4 кПа при температуре 35-40°С теплоносителя. Полученную отгонку доводят до 10 литров спиртом и повторно экстрагируют, перемешивая, в течение 3 часов. Полученный экстракт упаривают ориентировочно до 1 литра. Стандартизованный жидкий экстракт фильтруют через полидентфторидную мембрану, размер фильтр 0,22 мкм, упаковывают, маркируют и хранят при температуре не выше 25°С.

Полученный жидкий экстракт исследовали по химическому составу, на стабильность, срок годности, противомикробную, фунгицидную, противовирусную активность и дальше использовали для получения спрея с экстрактом малины как антисептического средства для лечения заболеваний полости рта, вызванных различными возбудителями инфекций.

Для приготовления спрея 100 гр жидкого экстракта жмыха ягод малины с содержанием сухого остатка не менее 8% загружают в колбу роторного испарителя. Далее загружают в колбу навеску ПЭГ 1500 в количестве 30 гр, проводят растворение в течении 30 мин при температуре бани 50°С, далее производят отгон этанола и прекращают нагрев. При остывании продукта до 40°С к нему добавляют водный раствор содержащий 0,02 гр декаметоксина и 0,2 сахарината натрия, и проводят перемешивание с нагревом 40°С в течении 60 мин. Далее продукт фильтруют через фильтр 0,22 мкм в накопительную емкость, и дозируют во флаконы из темного пластика по 30 мл, укупоривают.

Примеры составов заявляемого средства, в которых содержание компонентов соответствует оптимальному значению и приведенным в формуле изобретения граничным значениям, а также значениям, которые выходят за граничные значения, приведены в нижеследующей таблице.

Заявленная композиция была исследована на активность в отношении следующих штаммов микроорганизмов американской коллекцией типовых культур (АТСС) - Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus Vulgaris АТСС 4636, Pseudomonas Aeruginosa АТСС 27853, Candida albicans АТСС 653/885, Basillus Subtilis ATCC 6633 и на клинические штаммы микроорганизмов, обладающие резистентностью к различным антибиотикам.

Грамположительные бактерии - Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, являются возбудителями гнойно-воспалительных процессов, ангины, тонзиллита, фарингита, стоматита, при обострении вызывают пневмонию и бронхит.

Грамотрицательные бактерии - Escherichia coli, Acinetobacter sp, Klebsiella pneumonia, Salmonella трех видов: enteritidi, typhi, typhimurium, Enterobacter cloacae, Proteus двух видов: vulgaris, Shigella, flexneri, mirabilis, Pseudomons aeruginosa, которые являются возбудителями астмы, насморка, жара, кашля.

Грибы, такие как: Candida трех видов, Epidermophyton sp D. и Aspergillus niger, обитают в слизистой оболочке полости рта (возникают при иммунодефиците).

С.Albicans - обитает в слизистой оболочке полости рта (возникают при иммунодефиците), вызывает боль при глотании, першение, осиплость голоса.

С.glabrata - является причиной поверхностных и глубоких микозов, поражают слизистые оболочки, вызывает покраснение и отек слизистых, боль и повышенную чувствительность в ротовой полости, появление налета творожистого вида, зуд и жжение (особенно во время поглощения острой или горячей пищи), затрудненное глотание, повышение температуры.

С.krusera - поражает ротовую полость, пищевод, вызывает белый налет на слизистых оболочках, сильный зуд в области поражения, покраснение слизистых оболочек, эрозии на поврежденных участков, боль и жжение при глотании.

Epidermophyton sp D. - поражает кожные покровы преимущественно в местах локализации естественных кожных складок.

Aspergillus niger - поражает слизистые оболочки, вызывает респираторные заболевания, сопровождающиеся кашлем и жаром, вызывают заболевание под названием «черная плесень».

Исследования по задержке роста микроорганизмов проводились путем нанесения на агар-агар, полностью заселенный микроорганизмами, диска, пропитанного средством. В процессе диффузии в агаровый слой происходит задержка роста, которая измеряется в миллиметрах. Результаты изложены в Таблице 2. Задержка более 20 мм свидетельствует о биоцидной активности средства.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству и препарату в виде спрея, обладающим противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans. Фармацевтическое средство в форме спрея обладает противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans на основе экстракта малины, полученного из высушенного жмыха плодов малины, полиэтиленгликоля 1500, поливинилпирролидона, 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид и воды при следующем соотношении компонентов, мас. %: спиртовой экстракт жмыха плодов малины - 5-15, полиэтиленгликоль 1500 - 30-40, поливинилпирролидон - 2, 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид - 0,01-0,02, вода очищенная - 42-62. Предлагается препарат в форме спрея, обладающий противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans, полученный из вышеописанного средства, содержащий в 100 г препарата: спиртовой экстракт жмыха плодов малины - 5-15 г, полиэтиленгликоль 1500 - 30-40 г, поливинилпирролидон - 2 г, 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид - 0,01-0,02 г, воду очищенную - 42-62 г. Вышеописанное средство и препарат расширяют арсенал средств растительного происхождения в виде спрея, обладают выраженной противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans, а также иммуномодулирующей активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическое средство в форме спрея, обладающее противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans на основе экстракта малины, полученного из высушенного жмыха плодов малины, полиэтиленгликоля 1500, поливинилпирролидона, 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид и воды при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Спиртовой экстракт жмыха плодов малины - 5-15 Полиэтиленгликоль 1500 30-40 Поливинилпирролидон 2 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид 0,01-0,02 Вода очищенная 42-62

2. Препарат в форме спрея, обладающий противомикробной активностью в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Basillus subtilis и Candida albicans, полученный из средства по п. 1, содержащий в 100 г препарата:

Спиртовой экстракт жмыха плодов малины 5-15 г Полиэтиленгликоль 1500 30-40 г Поливинилпирролидон 2 г 1,10-декамителен-бис (N,N-диметилметоксикарбонилметил) аммония дихлорид 0,01-0,02 г Вода очищенная - 42-62 г