ПРОТИВОГРИБКОВОЕ И АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/08 A61K31/137 A61K31/14 A61K47/10 A61K47/44 A61P31/04 A61P31/10 

Заявляемое изобретение относится к лечебно-профилактическим, косметическим, медицинским препаратам и является противогрибковым и антимикробным средством местного комплексного действия, которое имеет противогрибковую и антибактериальную активность, проявляет противовоспалительное, дезодорирующее и противозудящее действие.

Заявляемое противогрибковое средство комплексного действия может быть использовано для профилактики и лечения грибковых и других инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Также заявляемое средство может быть использовано для дезодорирования стоп и обуви. Кроме того, заявляемое средство может быть использовано для угнетения активности роста штаммов: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus vulgaris АТСС 4636, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Basillus subtilis ATCC 6633 и Candida aibicans ATCC 653/885, Aspergillus niger ATCC 16404, Epidermophyton floccosum ATCC 15694, Microsporum gypsum ATCC 24102.

Наиболее близким по совокупности признаков к заявляемому объекту является выбранное в качестве прототипа противогрибковое лекарственное средство в форме влагалищных суппозиториев "ТЕРБЕНИОЛ", описанное в патенте Украины на полезную модель №33021, опубликовано 10.06.2008, которое содержит в одном суппозитории бензалкония хлорид, тербинафина гидрохлорид, нимесулид, твин-80, и в качестве основы - полиетиленоксид-400 и полиетиленоксид-1500 при следующем соотношении компонентов, масс. %:

тербинафина гидрохлорид - 0,09-0,011

бензалкония хлорид - 0,013-0,017

нимесулид - 0,09-0,11

TBiH-80 - 0,02-0,04.

Полиэтиленоксид-400 и полиэтиленоксид-1500 (в соотношении 5:95) - до 3,0.

Недостатками указанного технического решения является возможность использования его только в форме влагалищных суппозиториев, и не возможность использования для профилактики и лечения грибковых и других инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Также изобретение не обладает дезодорирующим и противозудящим действием, не может быть использовано для стопы и обуви. Кроме того, использование нимисулида - синтетического противовоспалительного средства, может вызвать аллергическую реакцию.

В основу изобретения поставлена задача создать противогрибковое средство комплексного действия пригодного для местного применения, которое имеет противогрибковую и антибактериальную активность, проявляет противовоспалительное, дезодорирующее и противозудящее действие.

Поставленная задача решается путем получения средства, содержащего тербинафина гидрохлорид и бензалкония хлорид, и лекарственного препарата на его основе используемого в виде спрея. Отличительной особенностью является то, что заявляемое средство дополнительно содержит спирты, масло мятное и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, масс. %:

тербинафина гидрохлорид - 0,3-1

бензалкония хлорид - 0,03-0,1

спирты - 10-80,99

масло мятное - 0,03-0,1

вода очищенная - остальное.

Спирты согласно изобретению представляют собой любой фармацевтически приемлемый одноатомный либо многоатомный спирт, либо их смеси. Предпочтительно спирты представляют собой либо индивидуальный спирт, выбранный из группы включающей пропиленгликоль, глицерин, 96% спирт этиловый, либо их смеси, состоящие из двух или трех спиртов.

Наличие спиртов улучшает растворимость действующих веществ и оказывает противозудящее действие. Мятное масло за счет охлаждающего и отвлекающего эффекта вместе со спиртом создает противозудный эффект. При этом спирт и мятное масло участвуют в процессе уничтожения бактерий и грибов, которые являются причиной зуда, усиливая действие активных веществ препарата.

Сочетание активных компонентов тербинафина гидрохлорида и бензалкония хлорида в средстве местного действия приводит к подавлению активности роста штаммов: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Basillus subtilis ATCC 6633 и Candida aibicans ATCC 653/885, Aspergillus niger ATCC 16404, Epidermophyton floccosum ATCC 15694, Microsporum gypsum ATCC 24102. Использование в средстве местного действия масла мятного обеспечивает противовоспалительное, дезодорирующее и противозудящее действие.

Заявляемый препарат содержит в одной дозе тербинафина 0,0003-0,001 г и бензалкония хлорида 0,00003-0,0001 г. Количество вещества в одной дозе спрея заявленного препарата рассчитывалась следующим образом.

X₁ = отношение количество вещества в 100 г препарата к количеству доз в 100 г.

Количество доз спрея в 100 г заявленного образца составляет 1000 доз, так как одна распыляемая доза препарата составляет 0,1 г.

Снижение концентрации тербинафина в заявляемом средстве по сравнению с прототипом составляет от 11 до 300 раз, а бензалкония хлорида от 170 до 400 раз. При этом заявляемая смесь проявляет высокую активность по отношению к указанным выше штаммам, что демонстрируют примеры далее по тексту описания. Исходя из примеров сила действия заявленного препарата как минимум на порядок выше относительно ранее известных, что доказывает наличие синергетического эффекта, проявляющегося при взаимодействии смеси действия заявленного средства.

Заявляемое противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия содержит следующие компоненты, масс. %:

тербинафина гидрохлорид 0,3-1

бензалкония хлорид 0,03-0,1

спирты 10-80,99

масло мятное 0,03-0,1

вода очищенная 18,65-89,64.

Лекарственный препарат в форме спрея, полученный из вышеуказанного средства, содержит в 100 г препарата:

тербинафина гидрохлорид 0,3-1 г

бензалкония хлорид 0,03-0,1 г

спирты 10-80,99 г

масло мятное 0,03-0,1 г

вода очищенная 18,65-89,64 г.

Заявляемое противогрибковое средство комплексного действия изготавливают следующим образом.

Загружают в реактор спирты, масло мятное, тербинафин гидрохлорид, бензалкония хлорид, исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин.

Примеры составов заявляемого противогрибкового средства комплексного действия, в которых содержание компонентов соответствует оптимальному значению и приведенным в формуле изобретения граничным значениям, а также значениям, которые выходят за граничные значения, приведены в нижеследующей таблице.

Для исследования свойств заявляемого противогрибкового средства комплексного действия осуществили приготовление микробной суспензии штаммов (микроорганизмов), которую проводили с использованием прибора Densi-La-Meter (производство PLIVA-Lachema, Чехия; длина волны 540 нм).

Микробную суспензию штаммов готовили путем смыва физиологическим раствором чистой культуры бактерий. Синхронизацию культур штаммов проводили с использованием низкой температуры (4°С). Микробная нагрузка составляла 10⁷ микробных клеток на 1 мл среды и устанавливалась по стандарту McFarland. В работу брали 18-24 часовую культуру штаммов микроорганизмов. Для исследований использовали агар Мюллера-хинтона (Производство Индия «HIMediaLaboratorles Pvt. Ltd India», срок пригодности среды к Xi.2018р.). Для Candidaalbicans использовали агар Сабуро (Производство - Индия, «HIMediaLaboratorles Pvt. Ltd India» срок пригодности среды к Xi.2018p.).

Для сравнения результатов взяли контрольный препарат спрей Ламикон 1% 25 граммов, который был изготовлен ПАТ "Фармак", Украина, следующего состава: 1 г раствора содержит тербинафина гидрохлорида в пересчете на 100% безводное вещество 10 мг (1%). Вспомогательные вещества - бензойная кислота, полиэтиленгликоль (макрогол) 20 цетостеариловый эфир, пропиленгликоль, полоксамер 407, натрия эдетат, вода для инъекций.

Метод диффузии препарата в агар проводили "колодцами". Определения активности антибактериальных препаратов проводили на двух слоях плотной питательной среды, разлитого в чашки Петри. В нижнем слое использовали "голодные" не засеянные среды (агар-агар, воды, соли). Нижний слой является подкладкой из 10 мл "голодного агара", на которую строго горизонтально устанавливают 3-6 тонкостенных цилиндра из нержавеющей стали диаметром 8 мм и высотой 10 мм Вокруг цилиндров заливают верхний слой, который состоит из питательной агаризованой среды, расплавленной и охлажденной до 40°с в которую вносили соответствующий стандарт суточной культуры тестовых штаммов. Предварительно верхний слой хорошо перемешивался до образования однородной массы. После перехода в студневое состояние цилиндры стерильным пинцетом вытягивали. В лунки, которые образовались, помещали испытуемые препараты: спрей Ламикон 1% 25 граммов, который был изготовлен ПАТ "Фармак", Украина, и образец заявляемого средства комплексного действия 0,3 мл.

Объем среды для верхнего слоя колебался от 14 до 16 мл. Чашки подсушивали 30-40 минут при комнатной температуре и ставили в термостат на 18-24 часов.

При оценке антимикробных и противогрибковых свойств препаратов применяли следующие критерии:

- отсутствие зон задержки роста штаммов вокруг лунки, а также зоны задержки до 10 мм указывает на то, что штаммы являются не чувствительными к внесенному в лунку исследуемому препарату местного действия;

- зоны задержки роста диаметром 10-15 мм указывают на малую чувствительность штаммов к препарату местного действия;

- зоны задержки роста диаметром 15-25 мм расцениваются, как показатель чувствительности штаммов к препарату местного действия; - зоны задержки роста, диаметр которых превышает 25 мм, свидетельствует о высокой чувствительности штаммов к препарату местного действия.

Для получения достоверных данных для осуществления вывода относительно эффективности препаратов были сделаны три независимых испытания (число повторов исследований). Данные испытаний антибактериальной активности препаратов приведены в таблице N2.

Данные испытаний противогрибковой активности препаратов приведены в таблице N 3.

Приведенные данные в Таблице N2 свидетельствуют о том, что в отличие от известного препарата (который не обладает антибактериальным действием) заявляемое средство даже в разведении 1:6 осуществляет активное подавление роста штаммов: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Basillus subtilis ATCC 6633. Так же осуществляет противогрибковое действие больше, чем препарат сравнения Ламикон (ПАТ. "Фармак", Украина), что видно из полученных данных в Таблице N3, происходит активное подавление роста грибков Candida aibicans АТСС 653/885, Aspergillus niger АТСС 16404, Epidermophyton floccosum ATCC 15694, Microsporum gypsum ATCC 24102, следует отметить что разведенное в 3 раза заявленное средство (концентрация действующего вещества в 3 раза меньше чем препарат сравнения) обладает сопоставимой силой действия с препаратом сравнения. То есть, заявляемое средство местного действия, полученное на основе биологически активной субстанции, имеет очень сильное антимикробное и противогрибковые действия.

При этом следует отметить дополнительно, что использование масла мятного дополнительно обеспечивает противовоспалительное, дезодорирующее и противозудящее действие.

Из приведенных данных из Таблицы N2 и N3 видно, что при 1% концентрации биологически активной субстанции в препарате местного действия проявляется высокая эффективность этой активной биологической субстанции, что свидетельствует о том, что препарат местного действия может быть эффективно использован для профилактики, лечения грибковых и других инфекционно-воспалительных заболеваний кожи.

Использование состава N1, в котором компоненты взяты в соотношениях, выходящих за нижние граничные значения, нецелесообразно, потому что данный состав не будет проявлять высокой чувствительности к исследуемым штаммам, будет проявлять недостаточный фармакологический эффект.

Использование состава N4, в котором компоненты взяты в соотношениях, выходящих за верхние граничные значения, нецелесообразно, потому что не будет происходить растворение активных компонентов и будет проявляться местно-раздражающее действие.

Оптимальное соотношение компонентов соответствует составу N2 и №3.

Заявляемый лечебно-профилактический, медицинский препарат может быть использован как противогрибковое средство местного комплексного действия, которое имеет противогрибковую и антибактериальную активность, проявляет противовоспалительное, дезодорирующее и противозудящее действие.

Изобретение представлено с помощью следующих примеров, которые не ограничивают объема заявленных притязаний.

Пример 1. Спрей для местного применения.

Загружают в реактор спирт этиловый 77,9%, глицерин 1,0%, масло мятное 0,05%, экстракт малины 0,01%, тербинафина гидрохлорид 1,0%, бензалкония хлорид 0,1% кислоты лимонной 0,001%, исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 19,939%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин. Полученный раствор разливают во флаконы з дозирующим устройством распылителем.

Пример 2. Капли для местного применения.

Загружают в реактор спирт этиловый 77,9%, глицерин 1,0%, масло мятное 0,05%, экстракт эвкалипта 0,01%, тербинафин гидрохлорид 1,0%, бензалкония хлорид 0,1% кислоты лимонной 0,001 ^%, исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 19,939%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин. Полученный раствор разливают во флаконы з дозирующим устройством капельницей.

Пример 3. Гель-бальзам для местного применения.

Загружают в пропиленгликоль 22,0%, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2%, масло мятное 0,05%, тербинафина гидрохлорид 1,0%, бензалкония хлорид 0,1%, гидроксиэтилцелюлозу 0,75%, кислоты лимонной 0,01%, исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 79,09%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин. Полученный раствор разливают во флаконы.

Пример 4. Спрей-У.

Загружают в реактор спирт этиловый 77,75%, глицерин 1,0%, масло мятное 0,05%, экстракт малины 0,01%, тербинафин гидрохлорид 1,0%, уротропин 0,15%, бензалкония хлорид 0,1% кислоты лимонной 0,001% исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 19,939%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин. Полученный раствор разливают во флаконы с дозирующим устройством распылителем.

Пример 5. Капли-У.

Загружают в реактор спирт этиловый 77,75%, глицерин 1,0%, масло мятное 0,06%, экстракт эвкалипта 0,01%, тербинафин гидрохлорид 1,0%, уротропин 0,15%, бензалкония хлорид 0,1% кислоты лимонной 0,001% исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 19,939%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин, Полученный раствор разливают во флаконы с дозирующим устройством капельницей.

Пример 6. Гель-бальзам для местного применения.

Загружают в пропиленгликоль 22,0%, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2%, масло мятное 0,05%, тербинафин гидрохлорид 1,0%, уротропин 0,15%, бензалкония хлорид 0,1%, гидроксиэтилцеллюлозу 0,75%, кислоты лимонной, исключая попадание порошков на стенки реактора. Добавляют воду очищенную 78,94%. Включают мешалку. Перемешивают содержимое реактора в течение 30 мин. Полученный раствор разливают во флаконы.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначено для профилактики и лечения грибковых и других инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия содержит тербинафина гидрохлорид, бензалкония хлорид, спирт, масло мятное и воду очищенную. Компоненты используются в заявленных количествах. Также, обеспечивается лекарственный препарат в форме спрея, полученный из указанного средства. Использование группы изобретений позволяет повысить противогрибковую и антимикробную эффективность местного применения в отношении таких штаммов, как Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus vulgaris АТСС 4636, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Basillus subtilis ATCC 6633 и Candida aibicans ATCC 653/885, Aspergillus niger ATCC 16404, Epidermophyton floccosum ATCC 15694, Microsporum gypsum ATCC 24102, при этом достигается противовоспалительное, дезодорирующее и противозудное действие. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

1. Противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия, которое содержит тербинафина гидрохлорид, бензалкония хлорид, отличающееся тем, что содержит спирт, масло мятное и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, масс. %:

тербинафина гидрохлорид 0,3-1 бензалкония хлорид 0,03-0,1 спирты 10-80,99 масло мятное 0,03-0,1 вода очищенная 18,65-89,64

2. Противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия по п. 1, отличающееся тем, что спирты выбраны из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, спирт этиловый 96%, либо их смеси, состоящие из двух или трех спиртов.

3. Лекарственный препарат в форме спрея, полученный из средства по п. 1, содержащий в 100 г препарата:

тербинафина гидрохлорид 0,3-1 г бензалкония хлорид 0,03-0,1 г спирты 10-80,99 г масло мятное 0,03-0,1 г вода очищенная 18,65-89,64 г

4. Лекарственный препарат в форме спрея по п. 3, отличающийся тем, что спирты выбраны из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, спирт этиловый 96%, либо их смеси, состоящие из двух или трех спиртов.