C3-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АГЕНТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07K16/18 C12N15/13 C12N15/63 A61K39/395 A61P27/02 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 62/652253, поданной 3 апреля 2018 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0002] Данное описание подается вместе с копией Перечня последовательностей в машиночитаемом формате (МЧФ). МЧФ под названием 47702-0011WO1_SL.txt, который был создан 26 марта 2019 г. и имеет размер 216032 байтов, идентичен бумажной копии Перечня последовательностей и в полном объеме включен в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0003] Данное изобретение в целом относится к агентам, которые связывают компонент C3 (C3) комплемента, в частности антителам, которые связывают C3 человека, а также к терапевтическим способам применения агентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Каскад комплемента в первую очередь участвует в обнаружении и удалении чужеродных патогенов, таких как бактерии. Система комплемента включает более 30 ассоциированных с клетками и циркулирующих белков (например, C1, C1q, C1r, C1s, C2, C3, C3a, C3b, C4, фактор B, фактор D, фактор H, фактор I). Существует три основных пути, которые активируют комплемент: классический путь (CP), лектиновый путь (MBL) и альтернативный путь (AP).

[0005] Три пути комплемента инициируются разными факторами, каждый из которых приводит к расщеплению компонента С3 комплемента. Классический путь комплемента активируется, когда комплекс С1 связывает специфические комплексы антиген-антитело, часто иммуноглобулин М (IgM), IgG3 или IgG1. Это вызывает конформационные изменения в комплексе C1, позволяя ему расщеплять C4 и C2 с образованием комплекса C4bC2b. C4bC2b действует как конвертаза C3 классического пути. Путь лектинового комплемента активируется, когда маннозо-связывающий лектин (MBL) связывает манноза-содержащие полисахариды на микроорганизмах, инициируя расщепление C4 и C2 комплексом сериновой протеазы, ассоциированным с MBL-MBL. Как и в классическом пути, комплекс C4bC2b образует конвертазу C3 лектинового пути. Самый старый эволюционный путь передачи сигналов из трех - альтернативный путь комплемента действует независимо от классического пути и пути лектина, так и как петля амплификации для них. Альтернативный путь комплемента подвергается низкоуровневой самоактивации за счет медленного спонтанного гидролиза C3. После гидролиза C3 (H₂O) связывает фактор комплемента B, который впоследствии расщепляется фактором комплемента D до C3 (H₂O) Bb, образуя конвертазу C3 альтернативного пути комплемента. Эти разные пути объединяются с расщеплением компонента комплемента C3 на C3a и C3b. В клетках-хозяевах эндогенные факторы отключают каскад комплемента. На патогенах каскад комплемента продолжается расщеплением компонента комплемента C5, что вызывает гибель клеток через фагоцитоз, воспаление и, в конечном итоге, активацию мембраноатакующего комплекса (MAC). (Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition; Chapter: The complement system and innate immunity; New York: Garland Science; 2001.)

[0006] Хотя система комплемента традиционно считается частью иммунной системы, то есть защиты от чужеродных патогенов, активность комплемента также играет роль в поддержании здоровья ткани. Например, клиренсу апоптотических клеток способствует путь комплемента. Однако считается, что несоответствующая или чрезмерная активация комплемента является причиной или фактором, способствующим возникновению ряда заболеваний и расстройств.

[0007] Считается, что в число заболеваний, в которые вовлечена активация комплемента, входит возрастная макулярная дегенерация (ВМД). ВМД является основной причиной потери зрения среди пожилых людей в развитых странах и затрагивает приблизительно 9% населения мира. Существует два типа ВМД: сухая (приблизительно у 85-90% пациентов) и влажная (приблизительно у 10-15% пациентов). Влажная ВМД возникает, когда аномальные кровеносные сосуды (известные как хориоидальная неоваскуляризация или ХНВ) растут под сетчаткой и желтым пятном. Эти новые кровеносные сосуды могут кровоточить и пропускать жидкость, в результате чего макула выпячивается или поднимается из своего обычно плоского положения, искажая или разрушая центральное зрение. В этих обстоятельствах потеря зрения может быть быстрой и тяжелой. Сухая ВМД характеризуется образованием друз под сетчаткой. Географическая атрофия (ГА) представляет собой запущенную (позднюю) форму сухой ВМД. ГА характеризуется прогрессирующей потерей участков пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), потерей фоторецепторов (палочек и колбочек), потерей нейроретины и потерей хориокапилляров. Потеря одной или более из этих клеток и/или тканей приводит к необратимой потере центрального зрения. Несмотря на некоторый прогресс в разработке новых терапевтических средств для влажной ВМД, в частности, использование ингибиторов VEGF, не существует одобренных методов лечения сухой ВМД и/или ГА. Таким образом, необходимы новые терапевтические агенты и способы применения этих агентов для лечения ВМД.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В данном изобретении предложены агенты, связывающие компонент C3 комплемента (например, SEQ ID NO:1). Агенты включают, но не ограничиваются ими, полипептиды, такие как антитела, которые специфически связывают C3. Агенты могут упоминаться в данном документе как «C3-связывающие агенты». В данном изобретении предложены способы получения и применения C3-связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активность C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию классического пути комплемента, альтернативного пути комплемента или как классического, так и альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент используется в комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент используется в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.

[0009] В данном изобретении также предложены композиции, содержащие описанные в данном документе C3-связывающие агенты. В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие описанные в данном документе C3-связывающие агенты. Также предложены полинуклеотиды и/или векторы, кодирующие C3-связывающие агенты, и способы получения агентов. Предложены клетки, содержащие или продуцирующие C3-связывающие агенты, описанные в данном документе. Также предложены клетки, содержащие полинуклеотиды и/или векторы, описанные в данном документе.

[0010] В одном аспекте в данном изобретении предложены агенты, связывающие C3 (например, SEQ ID NO:1). В некоторых вариантах осуществления агент связывает C3 человека (например, SEQ ID NO:1). В некоторых вариантах осуществления агент связывает C3 яванского макака («макак») (например, SEQ ID NO:32). В некоторых вариантах осуществления агент связывает C3 человека и C3 макака. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 макака. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека и C3 макака. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека и не связывает C3 мыши. В некоторых вариантах осуществления агент не связывает C3 мыши на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека и не связывает C3 крысы. В некоторых вариантах осуществления агент не связывает C3 крысы на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека и не связывает C3b человека. В некоторых вариантах осуществления агент не связывает C3b человека на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 50 раз превышает аффинность антитела к C3b человека. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело, которое связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 100 раз превышает аффинность антитела к C3b человека. В некоторых вариантах осуществления аффинность измеряется с использованием технологии поверхностного плазмонного резонанса (SPR) в системе Biacore, как описано в данном документе или как известно специалистам в данной области техники.

[0011] В одном аспекте в данном изобретении предложен агент (например, антитело) который специфически связывает C3 человека (например, SEQ ID NO:1) и имеет по меньшей мере одно или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) из следующих свойств: (a) связывается с C3 макака ( например, SEQ ID NO:32), (b) ингибирует расщепление C3, (c) ингибирует расщепление C3 и высвобождение C3a, (d) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (e) ингибирует активацию классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (f) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (g) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb, (h) не связывается на детектируемом уровне с C3d, (i) не связывается на детектируемом уровне с C3a, (j) не связывается на детектируемом уровне с C3b, (k) не связывается на детектируемом уровне с iC3b, (l) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb и C3d, (m) не связывается на детектируемом уровне с Factor Bb, C3d, and C3a, (n) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb, C3d, C3a, C3b и iC3b, (o) связывается с C3 человека (например, SEQ ID NO:1) с большей аффинностью, чем компстатин, и (p) имеет период полужизни около 4-5 суток в стекловидном теле человека. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:8, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:13, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:15, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:16, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; или (f) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:17, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:21 и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:22 и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:23 и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; или (e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:24 и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25.

[0012] В другом аспекте в данном изобретении предложен агент (например, антитело) который специфически связывает C3 человека и имеет по меньшей мере одно или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) из следующих свойств: (a) связывается с C3 макака ( например, SEQ ID NO:32), (b) ингибирует расщепление C3, (c) ингибирует расщепление C3 и высвобождение C3a, (d) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (e) ингибирует активацию классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (f) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки), (g) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb, (h) не связывается на детектируемом уровне с C3d, (i) не связывается на детектируемом уровне с C3a, (j) не связывается на детектируемом уровне с C3b, (k) не связывается на детектируемом уровне с iC3b, (l) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb и C3d, (m) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb, C3d и C3a, (n) не связывается на детектируемом уровне с фактором Bb, C3d, C3a, C3b и iC3b, (o) связывается с C3 человека (например, SEQ ID NO:1) с большей аффинностью, чем компстатин, и (p) имеет период полужизни около 4-5 суток в стекловидном теле человека, причем антитело или антигенсвязывающий фрагмент предназначены для применения в профилактике или лечении заболевания, выбранного из ВМД, макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, макулярной дистрофии, дистрофии сетчатки, увеита, кератита, склерита, пигментного ретинита, неоваскуляризации хориоидеи, неоваскуляризации сетчатки и воспаления глаза. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ВМД. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки).

[0013] В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16) или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело.

[0014] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[0015] В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, дополнительно содержит (а) каркасную область тяжелой цепи (FR) 1, FR2 тяжелой цепи, FR3 тяжелой цепи и FR4 тяжелой цепи; и/или (b) FR1 легкой цепи, FR2 легкой цепи, FR3 легкой цепи и FR4 легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит FR1 тяжелой цепи, FR2 тяжелой цепи, FR3 тяжелой цепи и FR4 тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления агент содержит FR1 легкой цепи, FR2 легкой цепи, FR3 легкой цепи и FR4 легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит (а) FR1 тяжелой цепи, FR2 тяжелой цепи, FR3 тяжелой цепи и FR4 тяжелой цепи; и (b) FR1 легкой цепи, FR2 легкой цепи, FR3 легкой цепи и FR4 легкой цепи.

[0016] В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и/или (b) вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:19 или SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой антитело.

[0017] В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из: (a) антитела, обозначенного 38G10, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:18, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:19; (b) антитела, обозначенного Hz38G10, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:20, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (c) антитела, обозначенного Hz38G10(G56A), которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (d) антитела, обозначенного Hz38G10(G56T), которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:22, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25; (e) антитела, обозначенного Hz38G10(N55E), которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:23, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25 или (f) антитела, обозначенного Hz38G10(N55Q), которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25.

[0018] В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, причем каждая CDR определена в соответствии с Примерным определением, определением по Chothia, определением по AbM, определением по Kabat, или определением по контакту. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 18, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 20, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 21, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 22, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 23, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 24, и CDR1, CDR2 и CDR3 из вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 25.

[0019] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 27 и/или легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 27 и легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 29 и/или легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 29 и легкую цепь SEQ ID NO: 31.

[0020] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 91. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 92. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 91, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO: 38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 39), а CDR3 тяжелой цепи содержит GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO: 40). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 41), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLAE (SEQ ID NO: 42), а CDR3 легкой цепи содержит QHYYGTPYT (SEQ ID NO: 43). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), CDR3 тяжелой цепи содержит GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLAE (SEQ ID NO:42), а CDR3 легкой цепи содержит QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43).

[0021] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 93. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 94. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 93, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 94. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO: 38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 44), а CDR3 тяжелой цепи содержит ENYDFVGFAY (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит RASSSVSYMH (SEQ ID NO: 46), CDR2 легкой цепи содержит VTSNLAS (SEQ ID NO: 47), а CDR3 легкой цепи содержит QQWSTNPLT (SEQ ID NO: 48). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), CDR3 тяжелой цепи содержит ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), CDR1 легкой цепи содержит RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи содержит VTSNLAS (SEQ ID NO:47), а CDR3 легкой цепи содержит QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48).

[0022] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 95. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 96. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 95, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMH (SEQ ID NO: 49), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO: 50), а CDR3 тяжелой цепи содержит GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO: 51). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит RASQDINNYLN (SEQ ID NO: 52), CDR2 легкой цепи содержит YTSRLHS (SEQ ID NO: 53), а CDR3 легкой цепи содержит QQGITLPWT (SEQ ID NO: 54). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), CDR3 тяжелой цепи содержит GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), CDR1 легкой цепи содержит RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи содержит YTSRLHS (SEQ ID NO:53), а CDR3 легкой цепи содержит QQGITLPWT (SEQ ID NO:54).

[0023] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 97. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 98. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 97, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 98. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDYWIN (SEQ ID NO: 55), CDR2 тяжелой цепи содержит NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO: 56), а CDR3 тяжелой цепи содержит YGYDSWFAY (SEQ ID NO: 57). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO: 58), CDR2 легкой цепи содержит LVSNRFS (SEQ ID NO: 59), а CDR3 легкой цепи содержит FQSNYLPLT (SEQ ID NO: 60). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи содержит NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), CDR3 тяжелой цепи содержит YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), CDR1 легкой цепи содержит KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи содержит LVSNRFS (SEQ ID NO:59), а CDR3 легкой цепи содержит FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60).

[0024] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 99. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 100. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 99, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYAFNSCWMN (SEQ ID NO: 61), CDR2 тяжелой цепи содержит RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO: 62), а CDR3 тяжелой цепи содержит EGRNYGYEDY (SEQ ID NO: 63). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 64), CDR2 легкой цепи содержит AASDLES (SEQ ID NO: 65), а CDR3 легкой цепи содержит QQANEDPRT (SEQ ID NO: 66). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи содержит RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), CDR3 тяжелой цепи содержит EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), CDR1 легкой цепи содержит KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи содержит AASDLES (SEQ ID NO:65), а CDR3 легкой цепи содержит QQANEDPRT (SEQ ID NO:66).

[0025] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 101. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 102. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 101, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 102. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSNYAMS (SEQ ID NO: 67), CDR2 тяжелой цепи содержит QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 68), а CDR3 тяжелой цепи содержит RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO: 69). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO: 70), CDR2 легкой цепи содержит GASTRGS (SEQ ID NO: 71), а CDR3 легкой цепи содержит QNDHSYPYT (SEQ ID NO: 72). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи содержит QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), CDR3 тяжелой цепи содержит RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи содержит GASTRGS (SEQ ID NO:71), а CDR3 легкой цепи содержит QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72).

[0026] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 103. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 104. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 103, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 104. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 73), CDR2 тяжелой цепи содержит YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO: 74), а CDR3 тяжелой цепи содержит RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO: 75). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO: 76), CDR2 легкой цепи содержит WASTRES (SEQ ID NO: 77), а CDR3 легкой цепи содержит QNDYSYPLT (SEQ ID NO: 78). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи содержит YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), CDR3 тяжелой цепи содержит RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи содержит WASTRES (SEQ ID NO:77), а CDR3 легкой цепи содержит QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78).

[0027] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 105. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 106. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 105, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYSLH (SEQ ID NO: 79), CDR2 тяжелой цепи содержит YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 80), а CDR3 тяжелой цепи содержит AWDYLDY (SEQ ID NO: 81). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSQLA (SEQ ID NO: 82), CDR2 легкой цепи содержит DAKTLAE (SEQ ID NO: 83), а CDR3 легкой цепи содержит HHHFGILYT (SEQ ID NO: 84). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи содержит YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), CDR3 тяжелой цепи содержит AWDYLDY (SEQ ID NO:81), CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи содержит DAKTLAE (SEQ ID NO:83), а CDR3 легкой цепи содержит HHHFGILYT (SEQ ID NO:84).

[0028] В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 107. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 108. В определенных вариантах осуществления агент (например, антитело),​который специфически связывает C3, содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 107, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 108. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 85), CDR2 тяжелой цепи содержит YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO: 86), а CDR3 тяжелой цепи содержит HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO: 87). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, причем CDR1 легкой цепи содержит RTSENIYNYLV (SEQ ID NO: 88), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLEE (SEQ ID NO: 89), а CDR3 легкой цепи содержит QHHYGTPFT (SEQ ID NO: 90). В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело), который специфически связывает C3, содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи содержит YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), CDR3 тяжелой цепи содержит HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), CDR1 легкой цепи содержит RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLEE (SEQ ID NO:89), а CDR3 легкой цепи содержит QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90).

[0029] В другом аспекте данного изобретения, в данном документе предложено, антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с любым из C3-связывающих агентов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[0030] В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предложено антитело, которое конкурирует за связывание с C3 с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:19 или SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления эталонное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25.

[0031] В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает тот же эпитоп на C3, что и описанное в данном документе антитело. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает эпитоп на C3, который перекрывается с эпитопом на C3, связанным описанным в данном документе антителом. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает тот же эпитоп, что и антитело, содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, выбранного из группы, состоящей из: 38G10, Hz38G10, Hz38G10(N55E), Hz38G10(N55Q), Hz38G10(G56A) или Hz38G10(G56T). В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает эпитоп, который перекрывается с эпитопом, связанным антителом, содержащим CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, выбранного из группы, состоящей из: 38G10, Hz38G10, Hz38G10(N55E), Hz38G10(N55Q), Hz38G10(G56A) или Hz38G10(G56T). В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает тот же эпитоп, что и антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи антитела, выбранного из группы, состоящей из: 38G10, Hz38G10, Hz38G10(N55E), Hz38G10(N55Q), Hz38G10(G56A) или Hz38G10(G56T). В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который связывает эпитоп, который перекрывается с эпитопом, связанным антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи антитела, выбранного из группы, состоящей из: 38G10, Hz38G10, Hz38G10(N55E), Hz38G10(N55Q), Hz38G10(G56A) или Hz38G10(G56T).

[0032] В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который конкурирует за связывание с C3 человека с антителом, содержащим тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предложен C3-связывающий агент, который конкурирует за связывание с C3 человека с антителом, содержащим тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31.

[0033] В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления, а также в других аспектах и​вариантах осуществления, описанных в данном документе, C3-связывающий агент представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело человека. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой полное антитело или интактное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG1, антитело IgG2, антитело IgG3 или антитело IgG4. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой биспецифическое антитело или мультиспецифическое антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой фрагмент антитела (например, C3-связывающий фрагмент). В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела представляет собой Fab, Fab’, F(ab’)₂, Fv, scFv, (scFv)₂, одноцепочечное антитело, антитело с двумя вариабельными областями, антитело с одной вариабельной областью, линейное антитело, нанотело или антитело с V-областью. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой слитое scFv-CH3, слитое scFv-Fc, слитое scFv-HSA, слитое scFv-PEG или слитое scFv-XTEN.

[0034] В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело scFv, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой дисульфидно-связанный scFv (dsscFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления dsscFv вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110. В некоторых вариантах осуществления dsscFv вариабельная область тяжелой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111. В некоторых вариантах осуществления dsscFv вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления dsscFv вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, а вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления dsscFv вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, а вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления dsscFv, dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113. В некоторых вариантах осуществления dsscFv, dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114. В некоторых вариантах осуществления dsscFv, dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119. В некоторых вариантах осуществления dsscFv, dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 229.

[0035] В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления, а также в других аспектах и​вариантах осуществления, описанных в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе, представляет собой антагонист C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антагонистическое антитело. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активность C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию системы комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию классического пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию классического пути комплемента и альтернативного пути комплемента.

[0036] В другом аспекте в данном изобретении предложены композиции, содержащие C3-связывающий агент (например, антитело) описанный в данном документе.

[0037] В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие C3-связывающий агент (например, антитело) описанный в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0038] В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов, а также в других аспектах и/или вариантах осуществления, описанных в другом месте в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело) является выделенным. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) является по существу чистым.

[0039] В другом аспекте в данном изобретении предложены полинуклеотиды, содержащие полинуклеотид, который кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид является выделенным. В некоторых вариантах осуществления вектор содержит полинуклеотид, который кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенная клетка содержит полинуклеотид, который кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенная клетка содержит вектор, содержащий полинуклеотид, который кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложена клетка, содержащая описанный в данном документе C3-связывающий агент. В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложена клетка, продуцирующая описанный в данном документе C3-связывающий агент. В некоторых вариантах осуществления клетка продуцирует описанное в данном документе антитело к C3. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой моноклональную линию клеток. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой гибридому.

[0040] В другом аспекте в данном изобретении предложены способы применения C3-связывающих агентов (например, антитела) описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение композиции, содержащей C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение фармацевтической композиции, содержащей C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе.

[0041] В некоторых вариантах осуществления способ лечения глазного расстройства или глазного заболевания у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство выбрано из группы, состоящей из макулярной дегенерации (макулопатии), диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, макулярной дистрофии, дистрофии сетчатки, увеита, кератита, склерита, пигментного ретинита, неоваскуляризации хориоидеи, неоваскуляризации сетчатки и воспаления глаза. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой макулярную дегенерацию. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (ВМД). В некоторых вариантах осуществления способ лечения ВМД у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой сухую ВМД. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой географическую атрофию. В некоторых вариантах осуществления способ лечения географической атрофии у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе.

[0042] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления образования друз в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе.

[0043] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления атрофии пигментного эпителия сетчатки глаза субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе.

[0044] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования активации комплемента в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе.

[0045] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в глаз субъекта (например, человека) посредством глазной инъекции, внутриглазной инъекции или интравитреальной инъекции. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в глаз пациента путем интравитреальной инъекции. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в глаза субъекта путем местной доставки. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в глаз субъекта в виде глазных капель.

[0046] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент вводят субъекту (например, человеку) как часть комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает фотодинамическую терапию. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает фотодинамическую терапию с вертепорфином. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят субъекту (например, человеку), причем субъекту вводят один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой компстатин или аналог или производное компстатина (например, POT-4; APL-2). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор C5. В некоторых вариантах осуществления ингибитор C5 выбран из группы, включающей, без ограничения, экулизумаб, LFG316 или Zimura (аптамер к C5). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор пропердина (например, антитело к пропердину). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор фактора D. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фактора D представляет собой антитело к фактору D (например, лампализумаб). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор VEGF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGF выбран из группы, включающей, без ограничения, пегаптаниб (MACUGEN), ранибизумаб (LUCENTIS), бевацизумаб (AVASTIN), афлиберцепт (EYLEA), бралуцизумаб и OPT-302. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор PDGF. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой нейрозащитный агент. В некоторых вариантах осуществления нейрозащитный агент выбран из группы, включающей, без ограничения, цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), тандоспирон и бримонидин.

[0047] Также раскрыто применение C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, при производстве лекарственного средства для лечения глазного расстройства. Также раскрыто применение C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, при производстве лекарственного средства для лечения C3-ассоциированного заболевания или расстройства, связанного с активацией комплемента.

[0048] В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления, а также в других аспектах и​вариантах осуществления, описанных в данном документе, субъект представляет собой человека.

[0049] Если аспекты или варианты осуществления данного изобретения описаны в терминах группы Маркуша или другой группировки альтернатив, данное изобретение охватывает не только всю группу, перечисленную в целом, но также каждого члена группы в отдельности и все возможные подгруппы основных групп, а также основная группа, в которой отсутствует один или более членов группы. В данном изобретении также предложено явное исключение одного или более членов группы в заявленном изобретении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0050] Фиг. 1. Анализ высвобождения C3a.

[0051] Фиг. 2. Анализы гемолиза альтернативного пути и классического пути. Антитела 38G10, 3D8 и 15C12 были протестированы на их способность ингибировать активацию комплемента.

[0052] Фиг. 3. Анализы гемолиза альтернативного пути и классического пути. Антитело Hz38G10 и производное компстатина (COMP) были протестированы на их способность ингибировать активацию комплемента.

[0053] Фиг. 4. Анализы гемолиза альтернативного пути и классического пути. Антитело Hz38G10 и пегилированная версия производного компстатина (COMP-PEG, англ: pegylated compstatin) были протестированы на их способность ингибировать активацию комплемента.

[0054] Фиг. 5. Анализ сайта связывания. Hz38G10 и производное компстатина тестировали в анализе конкурентного связывания, чтобы оценить, связываются ли молекулы с одними и теми же или разными эпитопами.

[0055] Фиг. 6. Ингибирование активации комплемента. Антитело Hz38G10 было протестировано на его способность ингибировать активацию комплемента в глазу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0056] В данном изобретении предложены новые агенты, включая, без ограничения, полипептиды, такие как антитела, которые связывают компонент С3 комплемента. C3-связывающие агенты включают, без ограничения, полипептиды, антитела (включая их антигенсвязывающие фрагменты), каркасные белки и гетеродимерные молекулы. C3-связывающие агенты включают, без ограничения, антагонисты активности C3, ингибиторы активности C3 и/или агенты, которые модулируют активность C3. Также предложены родственные полипептиды, полинуклеотиды, векторы, композиции, содержащие агенты, клетки, содержащие родственные полинуклеотиды или векторы, и способы получения агентов. Также предложены способы применения новых С3-связывающих агентов.

I. Определения

[0057] Если в данном документе не определено иное, технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области техники. В целях интерпретации этого описания применяется следующее описание терминов и во всех случаях, когда это целесообразно, термины, употребляемые в единственном числе, также включают множественное число и наоборот. В случае, когда какое-либо из приведенных описаний термина противоречит любому документу, включенному в данный посредством ссылки, приоритет имеет описание термина, приведенное ниже.

[0058] Используемый в данном документе термин «связывающий агент» относится к молекуле, которая связывает конкретный антиген или мишень (например, компонент C3 комплемента). Связывающий агент может включать белок, пептид, нуклеиновую кислоту, углевод, липид или соединение с низкой молекулярной массой. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит альтернативный белковый каркас или искусственный каркас (например, неиммуноглобулиновый каркас). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой слитый белок, содержащий антигенсвязывающий сайт. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой биспецифическую или мультиспецифическую молекулу, содержащую по меньшей мере один антигенсвязывающий сайт.

[0059] Используемый в данном документе термин «антитело» относится к молекуле иммуноглобулина или ее антигенсвязывающему фрагменту, которая распознает и связывает мишень по меньшей мере через один антигенсвязывающий сайт. «Антитело» используется в данном документе в самом широком смысле и охватывает различные структуры антител, включая, без ограничения, поликлональные антитела, рекомбинантные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела, антитела человека, биспецифические антитела, мультиспецифические антитела, диатела, триатела, тетратела, одноцепочечные антитела Fv (scFv) и фрагменты антител, если они проявляют желаемую антигенсвязывающую активность.

[0060] Термин «интактное антитело» или «полноразмерное антитело» относится к антителу, имеющему структуру, по существу аналогичную структуре нативного антитела. Оно включает, например, антитело, содержащее две легкие цепи, каждая из которых содержит вариабельную область и константную область легкой цепи (CL), и две тяжелые цепи, каждая из которых содержит вариабельную область и по меньшей мере константные области тяжелой цепи CH1, CH2 и CH3.

[0061] Используемый в данном документе термин «фрагмент антитела» относится к молекуле, отличной от интактного антитела, которая содержит часть антитела и обычно антигенсвязывающий сайт. Примеры фрагментов антител включают, без ограничения, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, одноцепочечные молекулы антител (например, scFv), дисульфидно-связанный scFv (dsscFv), нанотела, диатела, триатела, тетратела, мини-тела, антитела с двойным вариабельным доменом (DVD), антитела с одним вариабельным доменом (например, антитела верблюдовых) и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.

[0062] Термин «моноклональное антитело» в контексте данного изобретения относится к по существу гомогенной популяции антител, участвующей в высокоспецифичном распознавании и связывании одной антигенной детерминанты или эпитопа. Термин «моноклональное антитело» или его антигенсвязывающий фрагмент охватывает интактные и полноразмерные моноклональные антитела, а также фрагменты антител (например, Fab, Fab′, F(ab′)2, Fv), одноцепочечные антитела (например,scFv), слитые белки, содержащие фрагмент антитела, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, содержащую по меньшей мере один антигенсвязывающий сайт. Кроме того, «моноклональное антитело» относится к таким антителам, полученным с помощью любого количества методов, включая, без ограничения, получение гибридомы, отображение фаговой библиотеки, рекомбинантную экспрессию и трансгенных животных.

[0063] Термин «химерное антитело» относится к антителу, в котором фрагмент тяжелой и/или легкой цепи получен из первого источника или вида, в то время как часть тяжелой и/или легкой цепи получены из другого источника или вида.

[0064] Термин «гуманизированное антитело» в контексте данного изобретения относится к антителу, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи человека и вариабельную область легкой цепи, причем нативные остатки CDR заменены остатками из соответствующих CDR из нечеловеческого антитела (например, мыши, крысы, кролик или примата, не являющегося человеком), при этом нечеловеческое антитело имеет желаемую специфичность, аффинность и/или активность. В некоторых вариантах осуществления один или более остатков каркасной области вариабельных областей тяжелой или легкой цепи человека заменены соответствующими остатками нечеловеческого антитела. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые отсутствуют в антителе человека или в нечеловеческом антителе. В некоторых вариантах осуществления эти модификации сделаны для дальнейшего уточнения и/или оптимизации характеристик антител. В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело содержит по меньшей мере фрагмент константной области иммуноглобулина (например, CH1, CH2, CH3, Fc), как правило, иммуноглобулина человека.

[0065] Используемый в данном документе термин «антитело человека» относится к антителу, которое обладает аминокислотной последовательностью, соответствующей антителу, продуцируемому человеком, и/или антителу, полученному с использованием любого из методов, известных специалистам в данной области техники создания антител человека. Эти методы включают, без ограничения, библиотеки фагового дисплея, библиотеки дрожжевого дисплея, трансгенных животных, продукцию рекомбинантного белка и технологию B-клеточной гибридомы.

[0066] Термины «эпитоп» и «антигенная детерминанта» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к той части антигена или мишени, которая может распознаваться и связывается конкретным антителом. Когда антиген или мишень является полипептидом, «эпитопы» могут образовываться как смежными аминокислотами, так и несмежными аминокислотами, сформированными укладкой третичной структуры белка. Эпитопы, образованные из смежных аминокислот (также называемые линейными эпитопами), как правило, сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образованные третичной структурой (также называемые конформационными эпитопами), как правило, теряются при денатурации белка. Эпитоп обычно включает по меньшей мере 3 и более, обычно, по меньшей мере 5, 6, 7 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации. Эпитопы можно предсказать, используя любой из большого количества программных биоинформатических инструментов, доступных в интернете. Рентгеновскую кристаллографию можно использовать для характеристики эпитопа на целевом белке путем анализа взаимодействий аминокислотных остатков комплекса антиген/антитело.

[0067] Термин «специфически связывается» в контексте данного изобретения относится к агенту (например, антителу), который взаимодействует чаще, быстрее, с большей продолжительностью, с большей аффинностью или с некоторой комбинацией вышеперечисленного с конкретным антигеном, эпитопом, белком или молекулой-мишенью, чем с альтернативными веществами. Связующий агент (например, антитело) который специфически связывает антиген, может быть идентифицирован, например, с помощью иммуноанализов, ИФА, ППР (например, Biacore), или других методов, известных специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления агент (например, антитело) который специфически связывает антиген (например, C3 человека) может связывать родственные антигены (например, C3 макака). Связывающий агент, который специфически связывает антиген, может связывать антиген-мишень с более высокой аффинностью, чем его аффинность к другому антигену. Другой антиген может быть родственным антигеном. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывает антиген, может связывать антиген-мишень с аффинностью, которая по меньшей мере в 20 раз больше, по меньшей мере в 30 раз больше, по меньшей мере в 40 раз больше, по меньшей мере в 50 раз больше, по меньшей мере в 60 раз больше, по меньшей мере в 70 раз больше, по меньшей мере в 80 раз больше, по меньшей мере в 90 раз больше или по меньшей мере в 100 раз больше, чем его аффинность к другому антигену. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывает конкретный антиген, связывает другой антиген с такой низкой аффинностью, что связывание не может быть обнаружено с использованием анализа, описанного в данном документе или иным образом известного в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления аффинность измеряется с использованием технологии ППР в системе Biacore, как описано в данном документе или как известно специалистам в данной области техники.

[0068] Термины «полипептид» и «пептид», и «белок» используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения полимеров аминокислот любой длины. Полимер может быть линейным или разветвленным, он может содержать модифицированные аминокислоты, и он может быть разделен не аминокислотами. Кроме того, указанные термины включают аминокислотный полимер, который был модифицирован природным путем или путем вмешательства; например, образованием дисульфидных связей, гликозилированием, липидацией, ацетилированием, фосфорилированием или любыми другими манипуляциями или модификациями. В определение также включены, например, полипептиды, содержащие один или более аналогов аминокислоты, включая, без ограничения, неприродные аминокислоты, а также другие модификации, известные в данной области техники. Понятно, что, поскольку полипептиды по данному изобретению могут быть основаны на антителах, термин «полипептид» охватывает полипептиды в виде одной цепи и полипептиды из двух или более связанных цепей.

[0069] Термины «полинуклеотид» и «нуклеиновая кислота», и «молекула нуклеиновой кислоты» используются в данном документе взаимозаменяемо, и относятся к полимерам нуклеотидов любой длины и включают ДНК и РНК. Нуклеотиды могут представлять собой дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды, модифицированные нуклеотиды или основания, и/или их аналоги, или любой субстрат, который может быть включен в полимер ДНК или РНК-полимеразы.

[0070] Термины «идентичный» или процент «идентичности» в контексте двух или более нуклеиновых кислот или полипептидов относятся к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые идентичны или имеют определенный процент одинаковых нуклеотидов или аминокислотных остатков, при сравнении и выравнивании (введение пробелов, если необходимо) для максимального соответствия, без учета каких-либо консервативных аминокислотных замен как части идентичности последовательности. Идентичность в процентах может быть измерена с использованием программного обеспечения или алгоритмов сравнения последовательностей или путем визуального осмотра. В данной области хорошо известны различные алгоритмы и программное обеспечение, которые можно использовать для выравнивания аминокислотных или нуклеотидных последовательностей. К ним относятся, без ограничения, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package и их варианты. В некоторых вариантах осуществления две нуклеиновые кислоты или полипептида по данному изобретению практически идентичны, что означает, что они содержат по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% и в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичности нуклеотидных или аминокислотных остатков при сравнении и выравнивании для максимального соответствия, что измерено с использованием алгоритма сравнения последовательностей или путем визуального осмотра. В некоторых вариантах осуществления идентичность существует в области последовательностей, которая составляет по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 20, по меньшей мере около 20-40, по меньшей мере около 40-60 нуклеотидов или аминокислотных остатков, по меньшей мере около 60-80 нуклеотидов или аминокислотные остатки в длину или любое целое значение между ними. В некоторых вариантах осуществления идентичность существует в более длинной области, чем 60-80 нуклеотидов или аминокислотных остатков, например, по меньшей мере, около 80-100 нуклеотидов или аминокислотных остатков, и в некоторых вариантах осуществления последовательности по существу идентичные по всей длине последовательностей сравнивают, например, (i) кодирующую область нуклеотидной последовательности или (ii) аминокислотной последовательности.

[0071] Используемый в данном документе термин «консервативная аминокислотная замена» представляет собой замену, в которой аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, обычно определены в данной области техники, включая основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислые боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Например, замещение фенилаланина на тирозин считается консервативной заменой. Как правило, консервативные замены в последовательностях полипептидов и/или антител не отменяют связывания полипептида или антитела с сайтом связывания-мишени. Способы идентификации консервативных замен нуклеотидов и аминокислот, которые не устраняют связывание, хорошо известны в данной области техники.

[0072] Используемый в данном документе термин «вектор» означает конструкцию, которая способна доставлять и обычно экспрессировать один или более представляющих интерес генов или последовательностей в клетке-хозяине. Примеры векторов включают, без ограничения, вирусные векторы, векторы экспрессии голой ДНК или РНК, плазмидные, космидные или фаговые векторы, векторы экспрессии ДНК или РНК, связанные с катионными конденсирующими агентами, и векторы экспрессии ДНК или РНК, инкапсулированные в липосомы.

[0073] Используемый в данном документе термин «выделенный» относится к полипептиду, растворимому белку, антителу, полинуклеотиду, вектору, клетке или композиции, которые находятся в форме, не встречающейся в природе. «Выделенное» антитело практически не содержит материала клеточного источника, из которого оно получено. В некоторых вариантах осуществления выделенные полипептиды, растворимые белки, антитела, полинуклеотиды, векторы, клетки или композиции представляют собой те, которые были очищены до такой степени, что они больше не присутствуют в той форме, в которой они находятся в природе. В некоторых вариантах осуществления полипептид, растворимый белок, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция, которые выделены, являются по существу чистыми. Полипептид, растворимый белок, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция могут быть выделены из природного источника (например, ткани) или из источника, такого как сконструированная клеточная линия.

[0074] Используемый в данном документе термин «по существу чистый» относится к материалу, который чистый по меньшей мере на 50% (то есть без загрязнений), чистый по меньшей мере на 90%, чистый по меньшей мере на 95%, чистый по меньшей мере на 98% или чистый по меньшей мере на 99%.

[0075] Термин «субъект» относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, без ограничения, людей, приматов, не являющихся человеком, собак, кошачьих, кроликов, грызунов и тому подобных.

[0076] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, одобренному или пригодному к одобрению регулирующим органом или перечисленному в Фармакопее США, Европейской фармакопее или другой общепризнанной фармакопее для применения у животных, включая человека.

[0077] Термины «фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или адъювант» или «приемлемый фармацевтический носитель», используемые в данном документе, относятся к эксципиенту, носителю или адъюванту, которые можно вводить субъекту (, например человеку), вместе с по меньшей мере одним терапевтическим агентом (например, антителом), и который в целом безопасен, нетоксичен и не влияет на фармакологическую активность терапевтического агента. Как правило, специалисты в данной области техники и FDA США считают фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или адъювант неактивным ингредиентом любого состава.

[0078] Термин «фармацевтический состав» или «фармацевтическая композиция» в контексте данного изобретения относится к составу, который находится в такой форме, чтобы позволить биологической активности агента (например, антитела) быть эффективной. Фармацевтический состав или композиция обычно содержат дополнительные компоненты, такие как фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, адъювант, буферы и т. д.

[0079] Используемый в данном документе термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству агента (например, антитела), которое достаточно для снижения и/или облегчения тяжести и/или продолжительности (i) заболевания, расстройство или состояние у субъекта (например, человека) и/или (ii) симптома у субъекта (например, человека). Термин также включает количество агента, необходимое для (i) уменьшения или улучшения развития или прогрессирования данного заболевания, расстройства или состояния, (ii) уменьшения или улучшения рецидива, развития или начала данного заболевания, расстройства или состояния, и/или (iii) улучшения или усиления профилактического или терапевтического эффекта(ов) другого агента или терапии (например, агента, отличного от связывающих агентов, предложенных в данном документе).

[0080] Термин «терапевтический эффект», используемый в данном документе, относится к эффекту и/или способности агента (например, антитела) уменьшать и/или облегчать тяжесть и/или продолжительность (i) заболевания, расстройства или состояния у субъекта (например, человека) и/или (ii) симптома у субъекта (например, человека). Термин также включает способность агента (i) уменьшать или облегчать развитие или прогрессирование данного заболевания, расстройства или состояния, (ii) уменьшать или облегчать рецидивы, развитие или начало данного заболевания, расстройства, или состояния, и/или (iii) для улучшения или усиления профилактического или терапевтического эффекта (эффектов) другого агента или терапии (например, агента, отличного от связывающих агентов, предложенных в данном документе).

[0081] Термин «лечить» или «лечение», или «процесс лечения», или «излечение», или «облегчить», или «облегчать», или «облегчение», или« процесс облегчения» в контексте данного изобретения относится к обоим (1) терапевтическим мерам, которые направлены на излечение, замедление, уменьшение симптомов и/или остановке прогрессирования патологического состояния или расстройства и (2) профилактическим или превентивным мерам, направленным на предотвращение или замедление развития целевого патологического состояния или расстройства. Таким образом, пациенты, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже страдает этим заболеванием, тех, кто подвержен риску возникновения/развития расстройства, и тех, у кого нарушение необходимо предотвратить.

[0082] Термин «предотвращать», или «предотвращение», или «процесс предотвращения» в контексте данного описания относится к частичному или полному подавлению развития, рецидива, начала или распространения заболевания, расстройства или состояния или их симптома у субъекта (например, человека).

[0083] Используемая в данном документе ссылка на «около» или «приблизительно» значение или параметр включает (и описывает) варианты осуществления, которые направлены на это значение или параметр. Например, описание, относящееся к «около X», включает описание «X».

[0084] Как используется в данном описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.

[0085] Следует понимать, что в тех случаях, когда варианты осуществления описаны в данном документе с формулировкой «содержащий», также предложены аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах «состоящий из» и/или «состоящий в основном из». Следует понимать, что в тех случаях, когда варианты осуществления описаны в данном документе с формулировкой «состоящий по существу из», также предложены аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах «состоящий из».

[0086] Термин «и/или», используемый в такой фразе, как «А и/или В», предназначен для включения как А, так и В; А или В; A (отдельно) и B (отдельно). Аналогично, термин «и/или», используемый в такой фразе, как «A, B и/или C», предназначен для охвата каждого из следующих вариантов осуществления: A, B и C; А, В или С; А или С; А или В; B или C; А и С; А и В; B и C; A (отдельно); B (отдельно); и С (отдельно).

II. С3-связывающие агенты

[0087] Последовательности аминокислот (ак) для C3 человека (UniProtKB No. P01024), яванского макака («макак») (NCBI Ref No. XP_005587776.1) и крысы C3 (UniProtKB No. P01026) представлены в данном документе как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 37 соответственно. Используемая в данном документе ссылка на аминокислотные положения C3 относится к нумерации аминокислотных последовательностей, включая сигнальную последовательность.

[0088] В данном изобретении предложены агенты, связывающие C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает фрагмент C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывается в определенной области C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает эпитоп на C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает линейный эпитоп на C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает конформационный эпитоп на C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 человека (например, SEQ ID NO:1). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 макака (например, SEQ ID NO:32). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 человека и C3 макака. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 и не связывает C3b. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 и не связывает C3b на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 с аффинностью, которая по меньшей мере в 50 раз превышает его аффинность к C3b.. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 с аффинностью, которая по меньшей мере в 100 раз превышает его аффинность к C3b. В некоторых вариантах осуществления аффинность C3-связывающего агента измеряется с использованием технологии ППР в системе Biacore.

[0089] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывается с C3 человека (например, SEQ ID NO:1) и имеет по меньшей мере одно или более из следующих свойств: (a) связывается с C3 макака (например, SEQ ID NO:32), (b) ингибирует расщепление C3 и высвобождение C3a, (c) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента, (d) ингибирует активацию классического пути комплемента, (e) ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и ингибирует активацию классического пути комплемента, (f) не связывается с фактором Bb на детектируемом уровне, (g) не связывается с C3d на детектируемом уровне и (h) не связывается с C3a на детектируемом уровне. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует активацию альтернативного пути комплемента и классического пути комплемента (например, по оценке проб на гемолитические бляшки).

[0090] Анализы для определения ингибирования расщепления C3 и высвобождения C3a известны в данной области техники. В определенных вариантах осуществления анализ представляет собой анализ, описанный в данном документе (см., например, пример 2). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует расщепление C3 и высвобождение C3a в концентрации от 0,1 до 1000 нМ. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент ингибирует расщепление C3 и высвобождение C3a, если наблюдается снижение по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% количества расщепления C3 и высвобождения C3a по сравнению с расщеплением C3 и высвобождением C3a в отсутствие C3-связывающего агента.

[0091] Анализы для определения того, ингибирует ли С3-связывающий агент активацию альтернативного пути комплемента или классического пути комплемента, известны в данной области техники. В определенных вариантах осуществления анализ представляет собой анализ, описанный в данном документе (например, анализы гемолиза; см., например, пример 3).

[0092] Анализы для определения связывания C3-связывающего агента с фактором Bb, C3d или C3a известны в данной области техники. В определенных вариантах осуществления анализ представляет собой анализ, описанный в данном документе (например, BiaCore; см, например, пример 5). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент не обнаруживает связывания с фактором Bb, C3d или C3a, если C3-связывающий агент не связывается с фактором Bb, C3d или C3a, соответственно, в концентрации до 1 мкМ согласно анализу, описанному в данном документе (например, BiaCore; см., например, пример 5).

[0093] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой рекомбинантное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело человека. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgA, IgD, IgE, IgG или IgM. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG2. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG3. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой антитело IgG4. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающий сайт. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой scFv. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой дисульфидно-связанный scFv. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой биспецифическое антитело или мультиспецифическое антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой моновалентное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой моноспецифическое антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой бивалентное антитело.

[0094] В некоторых вариантах осуществления антитело является выделенным. В некоторых вариантах осуществления антитело является по существу чистым.

[0095] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой поликлональное антитело. Поликлональные антитела можно получить любым способом, известным специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления поликлональные антитела получают путем иммунизации животного (например, кролика, крыса, мыши, козы, осла) с интересующим антигеном (например, очищенным пептидным фрагментом, рекомбинантным белком или гибридным белком) с использованием множественных подкожных или внутрибрюшинных инъекций. В некоторых вариантах осуществления антиген конъюгирован с носителем, таким как гемоцианин лимфы улитки (KLH), сывороточный альбумин, бычий тиреоглобулин или ингибитор трипсина сои. Антиген (с белком-носителем или без него) разводят в стерильном физиологическом растворе и обычно объединяют с адъювантом (например, полным или неполным адъювантом Фрейнда) с образованием стабильной эмульсии. Через некоторое время поликлональные антитела выделяют у иммунизированного животного (например, из крови или асцита). В некоторых вариантах осуществления поликлональные антитела очищают из сыворотки или асцита в соответствии со стандартными методами в данной области, включая, без ограничения, аффинную хроматографию, ионообменную хроматографию, гель-электрофорез и/или диализ.

[0096] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой моноклональное антитело. Моноклональные антитела можно получить любым способом, известным специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела получают с использованием методов гибридомы, известных специалисту в данной области техники. Например, используя гибридомный метод, мышь, крысу, кролика, хомяка или другое подходящее животное-хозяин иммунизируют, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления лимфоциты иммунизируют in vitro. В некоторых вариантах осуществления иммунизирующий антиген представляет собой белок человека или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления иммунизирующий антиген представляет собой белок мыши или его фрагмент.

[0097] После иммунизации лимфоциты выделяют и сливают с подходящей линией миеломных клеток, используя, например, полиэтиленгликоль. Клетки гибридомы отбирают с использованием специализированных сред, известных в данной области техники, и неслитые лимфоциты и клетки миеломы не выживают в процессе отбора. Гибридомы, которые продуцируют моноклональные антитела, направленные специфически против выбранного антигена, могут быть идентифицированы различными методами, включая, без ограничения, иммунопреципитацию, иммуноблоттинг и анализы связывания in vitro (напрмер, проточную цитометрию, FACS, ИФА, ППР (например, Biacore) и радиоиммуноанализ). После идентификации клеток гибридомы, которые вырабатывают антитела с необходимой специфичностью, аффинностью и/или активностью, клоны можно субклонировать с помощью методов предельного разведения. Гибридомы можно размножать либо в культуре in vitro с использованием стандартных методов, либо in vivo как асцитные опухоли у животных. Моноклональные антитела могут быть очищены из культуральной среды или асцитной жидкости стандартными методами в данной области техники, включая, без ограничения, аффинную хроматографию, ионообменную хроматографию, гель-электрофорез и диализ.

[0098] В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела получают с использованием методов рекомбинантной ДНК, известных специалистам в данной области техники. Например, полинуклеотиды, кодирующие антитело, выделяют из зрелых В-клеток или гибридомных клеток, например, с помощью ОТ-ПЦР с использованием олигонуклеотидных праймеров, которые специфически амплифицируют гены, кодирующие тяжелую и легкую цепи антитела, и их последовательность определяют с использованием стандартных техник. Затем выделенные полинуклеотиды, кодирующие тяжелую и легкую цепи, клонируют в подходящие векторы экспрессии, которые продуцируют моноклональные антитела при трансфекции в клетки-хозяева, такие как E. coli, обезьяньи клетки COS, клетки яичников китайского хомячка (СНО) или клетки миеломы, которые в противном случае не продуцируют белки иммуноглобулина.

[0099] В некоторых вариантах осуществления рекомбинантные моноклональные антитела выделяют из библиотек фагового дисплея, экспрессирующих вариабельные домены или CDR желаемого вида. Скрининг фаговых библиотек можно осуществлять различными способами, известными в данной области техники.

[00100] В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело модифицируют с использованием технологии рекомбинантной ДНК для создания альтернативных антител. В некоторых вариантах осуществления константные области легкой цепи и тяжелой цепи моноклонального антитела мышиного заменены на константные области антитела человека с образованием химерного антитела. В некоторых вариантах осуществления константные области усекаются или удаляются, чтобы получить желаемый фрагмент моноклонального антитела. В некоторых вариантах осуществления сайт-направленный мутагенез или мутагенез высокой плотности вариабельной области (областей) используется для оптимизации специфичности и аффинности моноклонального антитела.

[00101] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой гуманизированное антитело. В данной области техники известны различные способы получения гуманизированных антител. В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело содержит один или более аминокислотных остатков, которые были введены в него из источника, не относящегося к человеку. В некоторых вариантах осуществления гуманизацию проводят путем замены одной или более последовательностей CDR, не относящихся к человеку, на соответствующие последовательности CDR антитела человека. В некоторых вариантах осуществления гуманизированные антитела конструируют путем замены всех шести CDR нечеловеческого антитела (например, антитела мыши) на соответствующие CDR антитела человека.

[00102] Выбор того, какую вариабельную область тяжелой цепи человека и/или вариабельную область легкой цепи человека использовать для получения гуманизированных антител, может быть сделан на основе множества факторов и множества методов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления используется метод «наилучшего соответствия», когда последовательность вариабельной области антитела нечеловеческого происхождения (например, грызуна) подвергают скринингу против всей библиотеки известных последовательностей вариабельной области человека. Последовательность человека, которая наиболее похожа на нечеловеческую последовательность (например, грызуна), выбирается в качестве каркаса вариабельной области человека для гуманизированного антитела. В некоторых вариантах осуществления конкретный каркас вариабельной области, полученный из консенсусной последовательности всех человеческих антител конкретной подгруппы легких или тяжелых цепей, выбирается в качестве каркаса вариабельной области. В некоторых вариантах осуществления последовательность каркаса вариабельной области получена из консенсусных последовательностей наиболее распространенных подклассов человека. В некоторых вариантах осуществления гены зародышевой линии человека используются в качестве источника последовательностей каркаса вариабельной области.

[00103] Другие методы гуманизации включают, без ограничения, метод, называемый «сверхгуманизацией», который описывается как прямой перенос CDR в каркас зародышевой линии человека, метод, называемый «контент строки человека» (HSC), который основан на метрике «человечности антител», методы, основанные на создании больших библиотек гуманизированных вариантов (включая библиотеки фаговых, рибосомных и дрожжевых дисплеев), и методы, основанные на перетасовке каркасных областей.

[00104] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело человека. Антитела человека можно получить с использованием различных методик, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления антитела человека создают из иммортализованных В-лимфоцитов человека, иммунизированных in vitro. В некоторых вариантах осуществления антитела человека создаются из лимфоцитов, выделенных от иммунизированного человека. В любом случае клетки, которые продуцируют антитело, направленное против антигена-мишени, могут быть созданы и выделены. В некоторых вариантах осуществления антитело человека выбрано из фаговой библиотеки, где данная фаговая библиотека экспрессирует антитела человека. В качестве альтернативы, технология фагового дисплея может быть использована для получения антител человека и фрагментов антител in vitro из репертуаров генов вариабельной области иммуноглобулина от неиммунизированных доноров. Методы создания и использования фаговых библиотек антител хорошо известны в данной области техники. После того, как антитела идентифицированы, стратегии созревания аффинности, известные в данной области, включая, без ограничения, перетасовку цепей и сайт-направленный мутагенез, могут быть использованы для создания антител человека с более высокой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления антитела человека продуцируются у трансгенных мышей, которые содержат локусы иммуноглобулина человека. После иммунизации эти мыши способны продуцировать полный репертуар антител человека в отсутствие продукции эндогенного иммуноглобулина.

[00105] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело scFv. ScFv представляют собой молекулы, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, связанные с образованием единого полипептида. ScFv можно получить с использованием рекомбинантных технологий, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит полипептидный линкер между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит (от N- к С-концу) (i) вариабельную область тяжелой цепи, (ii) линкер и (iii) вариабельную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит (от N- к С-концу) (i) вариабельную область легкой цепи, (ii) линкер и (iii) вариабельную область тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления scFv представляет собой дисульфидно-связанный scFv (dsscFv), который представляет собой scFv, содержащий сконструированную дисульфидную связь между вариабельной областью легкой цепи и вариабельной областью тяжелой цепи scFv. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, а вариабельная область легкой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, а вариабельная область легкой цепи dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113. В некоторых вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114. В некоторых вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119. В некоторых вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 229. В некоторых вариантах осуществления scFv (например, dsscFv) присоединяется (прямо или опосредовано) к фрагменту, увеличивающему период полужизни, такому как, например, молекула Fc, домен CH3 иммуноглобулина (например, CH3 IgG1), полиэтиленгликоль (PEG) или миметик PEG, XTEN, сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин), полисикаловая кислота, N-(2-гидроксипропил) метакриламид или декстран, или модифицирован, например, гипергликозилированием для увеличения периода полужизни scFv (например, dsscFv).

[00106] Ряд подходящих линкеров известен специалистам в данной области техники и не ограничен какими-либо конкретными последовательностями, раскрытыми в данном документе. В некоторых вариантах осуществления полипептидный линкер состоит из встречающихся в природе или не встречающихся в природе аминокислот. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит аминокислоты, обеспечивающие гибкость. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит аминокислоты, обеспечивающие подходящую растворимость. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит аминокислоты глицина. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит аминокислоты глицина и серина. В определенных вариантах осуществления линкер содержит один или более наборов повторов глицин/серин. В некоторых вариантах осуществления полипептидный линкер выбран из группы, состоящей из: (GGGGS)_n, где n=1-4 (SEQ ID NO:232), GGGGS (SEQ ID NO:115), GGGGSGGGGS (SEQ ID NO:116), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:117), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:118) и (GGGGA)_n, где n=1-4 (SEQ ID NO:230). В некоторых вариантах осуществления линкер содержит GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:117).

[00107] В некоторых вариантах осуществления scFv содержит дисульфидную связь, образованную между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит дисульфидную связь, которая увеличивает стабильность молекулы scFv. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит дисульфидную связь, которая увеличивает термостабильность молекулы scFv.

[00108] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой Fv. Fv содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления Fv присоединяется (прямо или опосредовано) к фрагменту, увеличивающему период полужизни, такому как, например, молекула Fc, домен CH3 IgG (например, CH3 IgG1), PEG или миметик PEG, XTEN, сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин), полисикаловая кислота, N-(2-гидроксипропил) метакриламид или декстран, или модифицирован, например, гипергликозилированием для увеличения периода полужизни Fv.

[00109] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет Fab. Fab представляет собой одну из молекул, которые образуются в результате ферментативного расщепления антитела иммуноглобулина папаином. Fab представляют собой одновалентные молекулы, которые содержат легкую цепь, вариабельную область тяжелой цепи, область CH1 и, необязательно, шарнирную область константной области тяжелой цепи или ее часть. Fab можно получить с использованием рекомбинантных технологий, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления Fab содержит полипептидный линкер между константной областью легкой цепи и вариабельной областью тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления Fab содержит полипептидный линкер между константной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. Ряд подходящих линкеров известен специалистам в данной области техники и не ограничен какими-либо конкретными последовательностями, раскрытыми в данном документе. В определенных вариантах осуществления линкер представляет собой линкер, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления Fab присоединяется (прямо или опосредовано) к фрагменту, увеличивающему период полужизни, такому как, например, молекула Fc, домен CH3 IgG (например, CH3 IgG1), PEG или миметик PEG, XTEN, сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин), полисикаловая кислота, N-(2-гидроксипропил) метакриламид или декстран, или модифицирован, например, гипергликозилированием для увеличения периода полужизни Fab.

[00110] В некоторых вариантах осуществления Fab содержит дисульфидную связь, образованную между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления Fab содержит дисульфидную связь, которая увеличивает стабильность молекулы Fab. В некоторых вариантах осуществления Fab содержит дисульфидную связь, которая увеличивает термостабильность молекулы Fab.

[00111] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет F(ab′)₂. A F(ab′)₂ представляет собой одну из молекул, которые образуются в результате ферментативного расщепления антитела иммуноглобулина пепсином. F(ab′)₂ представляет собой двухвалентную молекулу, которая содержит первую легкую цепь в сочетании с первым полипептидом, содержащим первую вариабельную область тяжелой цепи, первый CH1 и первую шарнирную область, а также вторую легкую цепь в сочетании со вторым полипептидом, содержащим вторую вариабельную область тяжелой цепи, второй CH1 и вторую шарнирную область, в котором первая шарнирная область связана со второй шарнирной областью по меньшей мере одной дисульфидной связью. F(ab′)₂ могут быть получены с использованием рекомбинантных технологий, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления F(ab′)₂ присоединяется (прямо или опосредовано) к фрагменту, увеличивающему период полужизни, такому как, например, домен CH3 IgG (например, CH3 IgG1), PEG или миметик PEG, XTEN, сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин), полисикаловая кислота, N-(2-гидроксипропил) метакриламид или декстран, или модифицирован, например, гипергликозилированием для увеличения периода полужизни F(ab′)₂.

[00112] В некоторых вариантах осуществления F(ab′)₂ содержит дисульфидную связь, образованную между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления F(ab′)₂ содержит дисульфидную связь, которая увеличивает стабильность молекулы F(ab′)₂. В некоторых вариантах осуществления F(ab′)₂ содержит дисульфидную связь, которая увеличивает термостабильность молекулы F(ab′)₂.

[00113] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет F(ab′). F(ab′) представляет собой молекулу, которая возникает в результате обработки F(ab′)₂ бета-меркаптоэтанолом. F(ab′) представляет собой одновалентную молекулу, которая содержит легкую цепь в сочетании с полипептидом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, CH1 и шарнирную область. В некоторых вариантах осуществления F(ab′) присоединяется (прямо или опосредовано) к фрагменту, увеличивающему период полужизни, такому как, например, молекула Fc, домен CH3 IgG (например, CH3 IgG1), PEG или миметик PEG, XTEN, сывороточный альбумин (например, человеческий сывороточный альбумин), полисикаловая кислота, N-(2-гидроксипропил) метакриламид или декстран, или модифицирован, например, гипергликозилированием для увеличения периода полужизни F(ab′).

[00114] В некоторых вариантах осуществления F(ab′) содержит дисульфидную связь, образованную между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления F(ab′) содержит дисульфидную связь, которая увеличивает стабильность молекулы F(ab′). В некоторых вариантах осуществления F(ab′) содержит дисульфидную связь, которая увеличивает термостабильность молекулы F(ab′).

[00115] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой биспецифическое антитело. Биспецифические антитела способны распознавать и связывать по меньшей мере два разных антигена или эпитопа. Различные эпитопы могут находиться в одной и той же молекуле (например, два эпитопа на C3) или на разных молекулах (например, один эпитоп на C3 и один эпитоп на другой мишени). В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает повышенной эффективностью по сравнению с индивидуальным антителом или с комбинацией более чем одного антитела. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает уменьшенной токсичностью по сравнению с индивидуальным антителом или с комбинацией более чем одного антитела. Специалистам в данной области техники известно, что любой терапевтический агент может иметь уникальную фармакокинетику (PK) (например, период полужизни в кровотоке). В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает способностью синхронизировать PK двух активных связывающих агентов, где два индивидуальных связывающих агента имеют разные профили PK. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает способностью концентрировать действия двух агентов в общей зоне (например, ткани) у субъекта (например, человека). В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает способностью концентрировать действия двух агентов на общей мишени (например, на конкретном типе клеток). В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает способностью нацеливать действия двух агентов на более чем один биологический путь или функцию. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает способностью нацеливаться на две разные клетки и сближать их.

[00116] В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело обладает уменьшенной токсичностью и/или побочными эффектами. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело имеет уменьшенную токсичность и/или побочные эффекты по сравнению со смесью двух отдельных антител или антител в виде отдельных агентов. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело имеет повышенный терапевтический индекс. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело имеет повышенный терапевтический индекс по сравнению со смесью двух отдельных антител или антител в виде отдельных агентов.

[00117] Специалистам в данной области техники известно несколько методик получения биспецифических антител. В некоторых вариантах осуществления биспецифические антитела содержат константные области тяжелой цепи с модификациями аминокислот, которые являются частью границы раздела между двумя тяжелыми цепями. Эти модификации производятся для усиления образования гетеродимеров и, как правило, уменьшения или устранения образования гомодимеров. В некоторых вариантах осуществления биспецифические антитела создаются с использованием стратегии «выступы в отверстия» (KIH). В некоторых вариантах осуществления биспецифические антитела содержат вариантные шарнирные области, неспособные образовывать дисульфидные связи между идентичными тяжелыми цепями (например, уменьшать образование гомодимеров). В некоторых вариантах осуществления биспецифические антитела содержат тяжелые цепи с изменениями аминокислот, которые приводят к измененным электростатическим взаимодействиям. В некоторых вариантах осуществления биспецифические антитела содержат тяжелые цепи с изменениями аминокислот, которые приводят к измененным гидрофобными/гидрофильными взаимодействиям.

[00118] Биспецифические антитела могут быть интактными антителами или фрагментами антител, содержащими антигенсвязывающие сайты.

[00119] Также рассматриваются C3-связывающие агенты с более чем двумя валентностями. В некоторых вариантах осуществления создаются триспецифические или тетрасспецифические антитела.

[00120] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое связывает C3. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 макака. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека и C3 макака. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3 крысы. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает эпитоп C3. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3a, C3b, C3c, C3d или iC3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3a, C3b, C3c, C3d и iC3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3a. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3c. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3d. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает iC3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 не связывает C3a, C3b, C3c, C3d или iC3b на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 20 раз превышает аффинность антитела к C3a, C3c, C3d, iC3b или C3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 50 раз превышает аффинность антитела к C3a, C3c, C3d, iC3b или C3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 100 раз превышает аффинность антитела к C3a, C3c, C3d, iC3b или C3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 и не связывает C3b на детектируемом уровне. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 50 раз превышает аффинность антитела к C3b. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 связывает C3 человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 100 раз превышает аффинность антитела к C3b.

[00121] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело к C3, которое содержит одну, две, три, четыре, пять и/или шесть CDR любого из описанных в данном документе антител. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 1A и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 1A. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 1A (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3) и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 1A. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 1B и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 1B. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 1B (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3) и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 1B. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 1C и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 1C. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 1C (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3) и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 1C. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 2, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 2. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 2, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 2. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 3, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 3. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 3, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 3. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 4, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 4. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 4, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 4. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 5, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 5. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 5, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 5. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 6, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 6. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 6, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 6. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 7, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 7. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 7, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 7. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 8, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 8. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 8, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 8. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 9, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 9, и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи из таблицы 10, и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из таблицы 10. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 содержит (i) три CDR тяжелой цепи из таблицы 10 и (ii) три CDR легкой цепи из таблицы 10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой гуманизированное антитело к C3, которое содержит (i) одну, две и/или три CDR тяжелой цепи и/или (ii) одну, две и/или три CDR легкой цепи из любой из таблиц 1-10.

Таблица 1A: Последовательности антитела 38G10

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) GYTFTDF
(SEQ ID NO:120) GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) DFYMD
(SEQ ID NO:121) TDFYMD
(SEQ ID NO:122) CDR2 тяжелой цепи YIYPHNGGTTYN
QNFTG
(SEQ ID NO:8) YPHNGG
(SEQ ID NO:123) YIYPHNGGTT
(SEQ ID NO:124) YIYPHNGGTTYN
QNFTG
(SEQ ID NO:8) WIGYIYPHNGGTT
(SEQ ID NO:125) Тяжелая цепь
CDR3 RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) ARRGGFDFD
(SEQ ID NO:126) Легкая цепь
CDR1 KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) DTYVSWY
(SEQ ID NO:127) Легкая цепь
CDR2 GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) LLIYGASNRY
(SEQ ID NO:128) Легкая цепь
CDR3 GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPL
(SEQ ID NO:129) Вариабельная область тяжелой цепи 38G10 (SEQ ID NO: 18)
EVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFTDFYMDWVKQSHGKSLEWIGYIYPHNGGTTY
NQNFTGKATLTVDKSSNTAYMELHSLTSEDSAVYYCARRGGFDFDYWGQGTTLTVSS Вариабельная область легкой цепи 38G10 (SEQ ID NO: 19)
NIVMTQSPKSMSLSVGERVTLRCKASENVDTYVSWYQQKPEQSPKLLIYGASNRYTGVPD
RFTGSGSATEFTLTISSVQAEDLVGYHCGQSHSYPLTFGAGTKLELK

[00122]

Таблица 1B: Последовательности антитела Hz38G10

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) GYTFTDF
(SEQ ID NO:120) GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) DFYMD
(SEQ ID NO:121) TDFYMD
(SEQ ID NO:122) CDR2 тяжелой цепи YIYPHNGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:13) YPHNGG
(SEQ ID NO:123) YIYPHNGGTT
(SEQ ID NO:124) YIYPHNGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:13) WMGYIYPHN
GGTT
(SEQ ID NO:130) Тяжелая цепь
CDR3 RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) ARRGGFDFD
(SEQ ID NO:126) Легкая цепь
CDR1 KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) DTYVSWY
(SEQ ID NO:127) Легкая цепь
CDR2 GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) LLIYGASNRY
(SEQ ID NO:128) Легкая цепь
CDR3 GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPL
(SEQ ID NO:129) Вариабельная область тяжелой цепи Hz38G10 (SEQ ID NO: 20)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNGGTTY
nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS Вариабельная область легкой цепи Hz38G10 (SEQ ID NO: 25)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS
RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGQGTKLEIK

[00123]

Таблица 1C: Последовательности варианта антитела HZ38G10

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) GYTFTDF
(SEQ ID NO:120) GYTFTDFYMD
(SEQ ID NO:7) DFYMD
(SEQ ID NO:121) TDFYMD
(SEQ ID NO:122) Вариант
CDR2 тяжелой цепи YIYPHNAGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:14) YPHNAG
(SEQ ID NO:131) YIYPHNAGTT
(SEQ ID NO:132) YIYPHNAGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:14) WMGYIYPHN
AGTT
(SEQ ID NO:133) Вариант
CDR2 тяжелой цепи YIYPHNTGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:15) YPHNTG
(SEQ ID NO:134) YIYPHNTGTT
(SEQ ID NO:135) YIYPHNTGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:15) WMGYIYPHN
TGTT
(SEQ ID NO:136) Вариант
CDR2 тяжелой цепи YIYPHEGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:16) YPHEGG
(SEQ ID NO:137) YIYPHEGGTT
(SEQ ID NO:138) YIYPHEGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:16) WMGYIYPHE
GGTT
(SEQ ID NO:139) Вариант
CDR2 тяжелой цепи YIYPHQGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:17) YPHQGG
(SEQ ID NO:140) YIYPHQGGTT
(SEQ ID NO:141) YIYPHQGGTTYN
QQFTG
(SEQ ID NO:17) WMGYIYPHQ
GGTT
(SEQ ID NO:142) Тяжелая цепь
CDR3 RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) RGGFDFDY
(SEQ ID NO:9) ARRGGFDFD
(SEQ ID NO:126) Легкая цепь
CDR1 KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10) DTYVSWY
(SEQ ID NO:127) Легкая цепь
CDR2 GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) GASNRYT
(SEQ ID NO:11) LLIYGASNRY
(SEQ ID NO:128) Легкая цепь
CDR3 GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPLT
(SEQ ID NO:12) GQSHSYPL
(SEQ ID NO:129)

[00124]

Таблица 2: Последовательности антитела 3D8

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYSFTGYNMN
(SEQ ID NO:38) GYSFTGY
(SEQ ID NO:143) GYSFTGYNMN
(SEQ ID NO:38) GYNMN
(SEQ ID NO:144) TGYNMN
(SEQ ID NO:145) CDR2 тяжелой цепи NINPYYGSTNYN
QKFKG
(SEQ ID NO:39) NPYYGS
(SEQ ID NO:146) NINPYYGSTN
(SEQ ID NO:147) NINPYYGSTNYN
QKFKG
(SEQ ID NO:39) WIGNINPYYGSTN (SEQ ID NO:149) Тяжелая цепь
CDR3 GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40) GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40) GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40) GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40) ARGYYGGNYPFA (SEQ ID NO:150) Легкая цепь
CDR1 RASENIYSYLA
(SEQ ID NO:41) RASENIYSYLA
(SEQ ID NO:41) RASENIYSYLA
(SEQ ID NO:41) RASENIYSYLA
(SEQ ID NO:41) YSYLAWY
(SEQ ID NO:151) Легкая цепь
CDR2 NAKTLAE
(SEQ ID NO:42) NAKTLAE
(SEQ ID NO:42) NAKTLAE
(SEQ ID NO:42) NAKTLAE
(SEQ ID NO:42) LLVYNAKTLA
(SEQ ID NO:152) Легкая цепь
CDR3 QHYYGTPYT
(SEQ ID NO:43) QHYYGTPYT
(SEQ ID NO:43) QHYYGTPYT
(SEQ ID NO:43) QHYYGTPYT
(SEQ ID NO:43) QHYYGTPY
(SEQ ID NO:153) Вариабельная область тяжелой цепи 3D8 (SEQ ID NO: 91)
EIQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGSTNY
NQKFKGKATLTVDKSSTTAYMQLDSLTSEDSAVYYCARGYYGGNYPFAYWGQGTLVTVSA Вариабельная область легкой цепи 3D8 (SEQ ID NO: 92)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPS
RFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHYYGTPYTFGGGSKVEIK

[00125]

Таблица 3: Последовательности антитела 3G8

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYSFTGYNMN
(SEQ ID NO:38) GYSFTGY
(SEQ ID NO:143) GYSFTGYNMN
(SEQ ID NO:38) GYNMN
(SEQ ID NO:144) TGYNMN
(SEQ ID NO:145) CDR2 тяжелой цепи NINPYYDSTSYN
QKFKG
(SEQ ID NO:44) NPYYDS
(SEQ ID NO:154) NINPYYDSTS
(SEQ ID NO:155) NINPYYDSTSYN
QKFKG
(SEQ ID NO:44) WIGNINPYYDSTS
(SEQ ID NO:156) Тяжелая цепь
CDR3 ENYDFVGFAY
(SEQ ID NO:45) ENYDFVGFAY
(SEQ ID NO:45) ENYDFVGFAY
(SEQ ID NO:45) ENYDFVGFAY
(SEQ ID NO:45) ARENYDFVGFA (SEQ ID NO:157) Легкая цепь
CDR1 RASSSVSYMH
(SEQ ID NO:46) RASSSVSYMH
(SEQ ID NO:46) RASSSVSYMH
(SEQ ID NO:46) RASSSVSYMH
(SEQ ID NO:46) SYMHWF
(SEQ ID NO:158) Легкая цепь
CDR2 VTSNLAS
(SEQ ID NO:47) VTSNLAS
(SEQ ID NO:47) VTSNLAS
(SEQ ID NO:47) VTSNLAS
(SEQ ID NO:47) PWIYVTSNLA
(SEQ ID NO:159) Легкая цепь
CDR3 QQWSTNPLT
(SEQ ID NO:48) QQWSTNPLT
(SEQ ID NO:48) QQWSTNPLT
(SEQ ID NO:48) QQWSTNPLT
(SEQ ID NO:48) QQWSTNPL
(SEQ ID NO:160) Вариабельная область тяжелой цепи 3G8 (SEQ ID NO: 93)
EIQLQQSGAELVKPGASVKISCMASGYSFTGYNMNWVKQSHGKGLEWIGNINPYYDSTSY
NQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARENYDFVGFAYWGQGTLVTVSA Вариабельная область легкой цепи 3G8 (SEQ ID NO: 94)
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYMHWFQQKPGSSPKPWIYVTSNLASGVPPR
FSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSTNPLTFGAGTKLELK

[00126]

Таблица 4: Последовательности антитела 15C12

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYSFTGYNMH
(SEQ ID NO:49) GYSFTGY
(SEQ ID NO:143) GYSFTGYNMH
(SEQ ID NO:49) GYNMH
(SEQ ID NO:161) TGYNMH
(SEQ ID NO:162) CDR2 тяжелой цепи NINPYYGTTNSN
QKFED
(SEQ ID NO:50) NPYYGT
(SEQ ID NO:163) NINPYYGTTN
(SEQ ID NO:164) NINPYYGTTNSN
QKFED
(SEQ ID NO:50) WIGNINPYYGTTN
(SEQ ID NO:165) Тяжелая цепь
CDR3 GIYYYGTGYP
YFDF
(SEQ ID NO:51) GIYYYGTGYP
YFDF
(SEQ ID NO:51) GIYYYGTGYP
YFDF
(SEQ ID NO:51) GIYYYGTGYP
YFDF
(SEQ ID NO:51) ARGIYYYGTGYP
YFD
(SEQ ID NO:166) Легкая цепь
CDR1 RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52) RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52) RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52) RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52) NNYLNWY
(SEQ ID NO:167) Легкая цепь
CDR2 YTSRLHS
(SEQ ID NO:53) YTSRLHS
(SEQ ID NO:53) YTSRLHS
(SEQ ID NO:53) YTSRLHS
(SEQ ID NO:53) LLIYYTSRLH
(SEQ ID NO:168) Легкая цепь
CDR3 QQGITLPWT
(SEQ ID NO:54) QQGITLPWT
(SEQ ID NO:54) QQGITLPWT
(SEQ ID NO:54) QQGITLPWT
(SEQ ID NO:54) QQGITLPW
(SEQ ID NO:169) Вариабельная область тяжелой цепи 15C12 (SEQ ID NO: 95)
EIQLQQSGAELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMHWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGTTNS
NQKFEDKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARGIYYYGTGYPYFDFWGQGTTLT
VSS Вариабельная область легкой цепи 15C12 (SEQ ID NO: 96)
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDINNYLNWYLQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPS
RFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDLATYFCQQGITLPWTFGGGTKLEIK

[00127]

Таблица 5: Последовательности антитела 27A8

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYTFTDYWIN
(SEQ ID NO:55) GYTFTDY
(SEQ ID NO:170) GYTFTDYWIN
(SEQ ID NO:55) DYWIN
(SEQ ID NO:171) TDYWIN
(SEQ ID NO:172) CDR2 тяжелой цепи NIYPGSTSANYN
EKFKS
(SEQ ID NO:56) YPGSTS
(SEQ ID NO:173) NIYPGSTSAN
(SEQ ID NO:174) NIYPGSTSANYN
EKFKS
(SEQ ID NO:56) WIGNIYPGSTSAN
(SEQ ID NO:175) Тяжелая цепь
CDR3 YGYDSWFAY
(SEQ ID NO:57) YGYDSWFAY
(SEQ ID NO:57) YGYDSWFAY
(SEQ ID NO:57) YGYDSWFAY
(SEQ ID NO:57) ARYGYDSWFA (SEQ ID NO:176) Легкая цепь
CDR1 KSTKSLLNSDG
FTYLD
(SEQ ID NO:58) KSTKSLLNSDG
FTYLD
(SEQ ID NO:58) KSTKSLLNSDG
FTYLD
(SEQ ID NO:58) KSTKSLLNSDG
FTYLD
(SEQ ID NO:58) LNSDGFTYLDWF
(SEQ ID NO:177) Легкая цепь
CDR2 LVSNRFS
(SEQ ID NO:59) LVSNRFS
(SEQ ID NO:59) LVSNRFS
(SEQ ID NO:59) LVSNRFS
(SEQ ID NO:59) LLIYLVSNRF
(SEQ ID NO:178) Легкая цепь
CDR3 FQSNYLPLT
(SEQ ID NO:60) FQSNYLPLT
(SEQ ID NO:60) FQSNYLPLT
(SEQ ID NO:60) FQSNYLPLT
(SEQ ID NO:60) FQSNYLPL
(SEQ ID NO:179) Вариабельная область тяжелой цепи 27A8 (SEQ ID NO: 97)
QVQLLQPGAEFVKPGASVKLSCKASGYTFTDYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSTSANY
NEKFKSKATLTIDTSSITAYMQLSSLTSDDSAVYYCARYGYDSWFAYWGQGTLVTVSA Вариабельная область легкой цепи 27A8 (SEQ ID NO: 98)
DVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDGFTYLDWFLQKPGQSPHLLIYLVSNRF
SGIPDRFSGSGSETDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYLPLTFGSGTKLEIK

[00128]

Таблица 6: Последовательности антитела 28C3

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYAFNSCWMN
(SEQ ID NO:61) GYAFNSC
(SEQ ID NO:180) GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61) SCWMN
(SEQ ID NO:181) NSCWMN
(SEQ ID NO:182) CDR2 тяжелой цепи RIYPGDGDTNYN
GKFKG
(SEQ ID NO:62) YPGDGD
(SEQ ID NO:183) RIYPGDGDTN
(SEQ ID NO:184) RIYPGDGDTNYN
GKFKG
(SEQ ID NO:62) WIGRIYPGDGDTN
(SEQ ID NO:185) Тяжелая цепь
CDR3 EGRNYGYEDY
(SEQ ID NO:63) EGRNYGYEDY
(SEQ ID NO:63) EGRNYGYEDY
(SEQ ID NO:63) EGRNYGYEDY
(SEQ ID NO:63) AREGRNYGYED (SEQ ID NO:186) Легкая цепь
CDR1 KASQSVDYDG
DSYMN
(SEQ ID NO:64) KASQSVDYDG
DSYMN
(SEQ ID NO:64) KASQSVDYDG
DSYMN
(SEQ ID NO:64) KASQSVDYDG
DSYMN
(SEQ ID NO:64) DYDGDSYMNWY
(SEQ ID NO:187) Легкая цепь
CDR2 AASDLES
(SEQ ID NO:65) AASDLES
(SEQ ID NO:65) AASDLES
(SEQ ID NO:65) AASDLES
(SEQ ID NO:65) LLIYAASDLE
(SEQ ID NO:188) Легкая цепь
CDR3 QQANEDPRT
(SEQ ID NO:66) QQANEDPRT
(SEQ ID NO:66) QQANEDPRT
(SEQ ID NO:66) QQANEDPRT
(SEQ ID NO:66) QQANEDPR
(SEQ ID NO:189) Вариабельная область тяжелой цепи 28C3 (SEQ ID NO: 99)
QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFNSCWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNY
NGKFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGRNYGYEDYWGQGTTLTVSS Вариабельная область легкой цепи 28C3 (SEQ ID NO: 100)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASDLES
GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQANEDPRTFGGGTKLEIK

[00129]

Таблица 7: Последовательности антитела 38F5

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GFTFSNYAMS
(SEQ ID NO:67) GFTFSNY
(SEQ ID NO:190) GFTFSNYAMS
(SEQ ID NO:67) NYAMS
(SEQ ID NO:191) SNYAMS
(SEQ ID NO:192) CDR2 тяжелой цепи QTISSGGRYTYYP
DSVKG
(SEQ ID NO:68) ISSGGRY
(SEQ ID NO:193) QTISSGGRYTY
(SEQ ID NO:194) QTISSGGRYTYYP
DSVKG
(SEQ ID NO:68) WVQTISSGGRYTY (SEQ ID NO:195) Тяжелая цепь
CDR3 RYYGNSYWY
FDV
(SEQ ID NO:69) RYYGNSYWY
FDV
(SEQ ID NO:69) RYYGNSYWY
FDV
(SEQ ID NO:69) RYYGNSYWY
FDV
(SEQ ID NO:69) VRRYYGNSYW
YFD
(SEQ ID NO:196) Легкая цепь
CDR1 KSSQSLLNSGNQ
KHYLT
(SEQ ID NO:70) KSSQSLLNSGNQ
KHYLT
(SEQ ID NO:70) KSSQSLLNSGNQ
KHYLT
(SEQ ID NO:70) KSSQSLLNSGNQ
KHYLT
(SEQ ID NO:70) LNSGNQKHYL
TWY
(SEQ ID NO:197) Легкая цепь
CDR2 GASTRGS
(SEQ ID NO:71) GASTRGS
(SEQ ID NO:71) GASTRGS
(SEQ ID NO:71) GASTRGS
(SEQ ID NO:71) LLIYGASTRG
(SEQ ID NO:198) Легкая цепь
CDR3 QNDHSYPYT
(SEQ ID NO:72) QNDHSYPYT
(SEQ ID NO:72) QNDHSYPYT
(SEQ ID NO:72) QNDHSYPYT
(SEQ ID NO:72) QNDHSYPY
(SEQ ID NO:199) Вариабельная область тяжелой цепи 38F5 (SEQ ID NO: 101)
EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCTASGFTFSNYAMSWVRQTPEKRLEWVAQTISSGGRYTY
YPDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLRSEDTAMYYCVRRYYGNSYWYFDVWGAGTTVTV
SS Вариабельная область легкой цепи 38F5 (SEQ ID NO: 102)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKHYLTWYQQKPGQPPKLLIYGASTR
GSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDHSYPYTFGGGTKLEIK

[00130]

Таблица 8: Последовательности антитела 62B11

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GFTFSSYTMS
(SEQ ID NO:73) GFTFSSY
(SEQ ID NO:200) GFTFSSYTMS
(SEQ ID NO:73) SYTMS
(SEQ ID NO:201) SSYTMS
(SEQ ID NO:202) CDR2 тяжелой цепи YISSGGGTTYYP
DTVKG
(SEQ ID NO:74) SSGGGT
(SEQ ID NO:203) YISSGGGTTY
(SEQ ID NO:204) YISSGGGTTYYP
DTVKG
(SEQ ID NO:74) WVAYISSGGGTTY
(SEQ ID NO:205) Тяжелая цепь
CDR3 RYYRGSSLWY
FDV
(SEQ ID NO:75) RYYRGSSLWY
FDV
(SEQ ID NO:75) RYYRGSSLWY
FDV
(SEQ ID NO:75) RYYRGSSLWY
FDV
(SEQ ID NO:75) ARRYYRGSSLW
YFD
(SEQ ID NO:206) Легкая цепь
CDR1 KSSQSLFNSGSQ
KNFLT
(SEQ ID NO:76) KSSQSLFNSGSQ
KNFLT
(SEQ ID NO:76) KSSQSLFNSGSQ
KNFLT
(SEQ ID NO:76) KSSQSLFNSGSQ
KNFLT
(SEQ ID NO:76) FNSGSQKNFLTWY
(SEQ ID NO:207) Легкая цепь
CDR2 WASTRES
(SEQ ID NO:77) WASTRES
(SEQ ID NO:77) WASTRES
(SEQ ID NO:77) WASTRES
(SEQ ID NO:77) LLIYWASTRE
(SEQ ID NO:208) Легкая цепь
CDR3 QNDYSYPLT
(SEQ ID NO:78) QNDYSYPLT
(SEQ ID NO:78) QNDYSYPLT
(SEQ ID NO:78) QNDYSYPLT
(SEQ ID NO:78) QNDYSYPL
(SEQ ID NO:209) Вариабельная область тяжелой цепи 62B11 (SEQ ID NO: 103)
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGTTYY
PDTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAMYSCARRYYRGSSLWYFDVWGAGTTVTV
SS Вариабельная область легкой цепи 62B11 (SEQ ID NO: 104)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGSQKNFLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTR
ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK

[00131]

Таблица 9: Последовательности антитела 62F2

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYSITSGYSLH
(SEQ ID NO:79) GYSITSGY
(SEQ ID NO:210) GYSITSGYSLH
(SEQ ID NO:79) SGYSLH
(SEQ ID NO:211) TSGYSLH
(SEQ ID NO:212) CDR2 тяжелой цепи YIHYSGSTNYNP
SLKS
(SEQ ID NO:80) HYSGS
(SEQ ID NO:213) YIHYSGSTN
(SEQ ID NO:214) YIHYSGSTNYNP
SLKS
(SEQ ID NO:80) WMGYIHYSGSTN (SEQ ID NO:215) Тяжелая цепь
CDR3 AWDYLDY
(SEQ ID NO:81) AWDYLDY
(SEQ ID NO:81) AWDYLDY
(SEQ ID NO:81) AWDYLDY
(SEQ ID NO:81) ARAWDYLD
(SEQ ID NO:216) Легкая цепь
CDR1 RASENIYSQLA
(SEQ ID NO:82) RASENIYSQLA
(SEQ ID NO:82) RASENIYSQLA
(SEQ ID NO:82) RASENIYSQLA
(SEQ ID NO:82) YSQLAWY
(SEQ ID NO:217) Легкая цепь
CDR2 DAKTLAE
(SEQ ID NO:83) DAKTLAE
(SEQ ID NO:83) DAKTLAE
(SEQ ID NO:83) DAKTLAE
(SEQ ID NO:83) LLVYDAKTLA
(SEQ ID NO:218) Легкая цепь
CDR3 HHHFGILYT
(SEQ ID NO:84) HHHFGILYT
(SEQ ID NO:84) HHHFGILYT
(SEQ ID NO:84) HHHFGILYT
(SEQ ID NO:84) HHHFGILY
(SEQ ID NO:219) Вариабельная область тяжелой цепи 62F2 (SEQ ID NO: 105)
DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSLHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGSTNY
NPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTSEDTATYHCARAWDYLDYWGQGTTLTVSS Вариабельная область легкой цепи 62F2 (SEQ ID NO: 106)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSQLAWYQQKQGKSPQLLVYDAKTLAEGVPS
RFSGSGSDTQFSLKIISLQPEDFGRYYCHHHFGILYTFGGGTKLEMK

[00132]

Таблица 10: Последовательности антитела 63A3

Иллюстративный Chothia AbM Kabat Контакт CDR1 тяжелой цепи GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85) GYSITSGY
(SEQ ID NO:210) GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85) SGYYWN
(SEQ ID NO:220) TSGYYWN
(SEQ ID NO:221) CDR2 тяжелой цепи YIRYDGSNNYN
PSLKN
(SEQ ID NO:86) RYDGS
(SEQ ID NO:222) YIRYDGSNN
(SEQ ID NO:223) YIRYDGSNNYN
PSLKN
(SEQ ID NO:86) WMGYIRYDGSNN
(SEQ ID NO:224) Тяжелая цепь
CDR3 HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87) HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87) HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87) HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87) ARHYGYDGGAFD (SEQ ID NO:225) Легкая цепь
CDR1 RTSENIYNYLV
(SEQ ID NO:88) RTSENIYNYLV
(SEQ ID NO:88) RTSENIYNYLV
(SEQ ID NO:88) RTSENIYNYLV
(SEQ ID NO:88) YNYLVWY
(SEQ ID NO:226) Легкая цепь
CDR2 NAKTLEE
(SEQ ID NO:89) NAKTLEE
(SEQ ID NO:89) NAKTLEE
(SEQ ID NO:89) NAKTLEE
(SEQ ID NO:89) LLVYNAKTLE
(SEQ ID NO:227) Легкая цепь
CDR3 QHHYGTPFT
(SEQ ID NO:90) QHHYGTPFT
(SEQ ID NO:90) QHHYGTPFT
(SEQ ID NO:90) QHHYGTPFT
(SEQ ID NO:90) QHHYGTPF
(SEQ ID NO:228) Вариабельная область тяжелой цепи 63A3 (SEQ ID NO: 107)
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYIRYDGSNNY
NPSLKNRISITRDTSKNQVFLKLNSVTPEDTATYYCARHYGYDGGAFDFWGQGTTLTVSS Вариабельная область легкой цепи 63A3 (SEQ ID NO: 108)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRTSENIYNYLVWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLEEGVPS
RFSGSGSGTQFSLKVNSLQPEDFGSYYCQHHYGTPFTFGSGTKLEIK

[00122] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из описанного в данном документе антитела. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает гуманизированную версию или гуманизированный вариант антитела, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 38G10 или его гуманизированной версии. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 38G10 или его гуманизированной версии. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела Hz38G10 или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела Hz38G10 или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 38G10, антитела Hz38G10 или вариантов Hz38G10.

[00123] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 3D8, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 3D8. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 3D8. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 3D8. В некоторых вариантах осуществления антитело 3D8 представляет собой гуманизированную версию антитела 3D8. В некоторых вариантах осуществления антитело 3D8 представляет собой вариант антитела 3D8.

[00124] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 3G8, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 3G8. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 3G8. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 3G8. В некоторых вариантах осуществления антитело 3G8 представляет собой гуманизированную версию антитела 3G8. В некоторых вариантах осуществления антитело 3G8 представляет собой вариант антитела 3G8.

[00125] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 15C12, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 15C12. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 15C12. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 15C12. В некоторых вариантах осуществления антитело 15C12 представляет собой гуманизированную версию антитела 15C12. В некоторых вариантах осуществления антитело 15C12 представляет собой вариант антитела 15C12.

[00126] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 27A8, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 27A8. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 27A8. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 27A8. В некоторых вариантах осуществления антитело 27A8 представляет собой гуманизированную версию антитела 27A8. В некоторых вариантах осуществления антитело 27A8 представляет собой вариант антитела 27A8.

[00127] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 28C3, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 28C3. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 28C3. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 28C3. В некоторых вариантах осуществления антитело 28C3 представляет собой гуманизированную версию антитела 28C3. В некоторых вариантах осуществления антитело 28C3 представляет собой вариант антитела 28C3.

[00128] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 38F5, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 38F5. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 38F5. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 38F5. В некоторых вариантах осуществления антитело 38F5 представляет собой гуманизированную версию антитела 38F5. В некоторых вариантах осуществления антитело 38F5 представляет собой вариант антитела 38F5.

[00129] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 62B11, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 62B11. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 62B11. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 62B11. В некоторых вариантах осуществления антитело 62B11 представляет собой гуманизированную версию антитела 62B11. В некоторых вариантах осуществления антитело 62B11 представляет собой вариант антитела 62B11.

[00130] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 62F2, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 62F2. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 62F2. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 62F2. В некоторых вариантах осуществления антитело 62F2 представляет собой гуманизированную версию антитела 62F2. В некоторых вариантах осуществления антитело 62F2 представляет собой вариант антитела 62F2.

[00131] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и/или CDR1, CDR2, CDR3 легкой цепи из антитела 63A3, его гуманизированной версии или его вариантов. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи и CDR3 тяжелой цепи из антитела 63A3. В других вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 63A3. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи из антитела 63A3. В некоторых вариантах осуществления антитело 63A3 представляет собой гуманизированную версию антитела 63A3. В некоторых вариантах осуществления антитело 63A3 представляет собой вариант антитела 63A3.

[00132] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления вариант описанного в данном документе антитела к C3 содержит от одной до тридцати консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до двадцати пяти консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до двадцати консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до пятнадцати консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до десяти консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до пяти консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления вариант антитела к C3 содержит от одной до трех консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления консервативная(ые) аминокислотная(ые) замена(ы) находится в CDR антитела. В некоторых вариантах осуществления консервативная(ые) аминокислотная(ые) замена(ы) находится не в CDR антитела. В некоторых вариантах осуществления консервативная(ые) аминокислотная(ые) замена(ы) находится в каркасной области антитела.

[00133] CDR определяются с помощью множества методов/систем специалистами в данной области техники. Эти системы и/или определения разрабатывались и уточнялись в течение ряда лет и включают Kabat, Chothia, IMGT, AbM и контакт. Определение по Kabat основано на вариабельности последовательностей и обычно используется чаще всего. Определение по Chothia основано на расположении областей структурных петель. Система IMGT основана на вариабельности последовательности и расположении в структуре вариабельного домена. Определение AbM представляет собой компромисс между Kabat и Chothia. Определение Контакт основано на анализе имеющихся кристаллических структур антител. Иллюстративная система представляет собой комбинацию Kabat и Chothia. Программное обеспечение (например, abYsis (www.bioinf.org.uk/abysis/sequence_input/key_annotation/key_annotation.cgi)) доступно и известно специалистам в данной области техники для анализа последовательностей антител и определения CDR.

[00134] Конкретные последовательности CDR, определенные в данном документе, обычно основаны на комбинации определений Kabat и Chothia (иллюстративная система). Однако будет понятно, что ссылка на CDR или несколько CDR тяжелой цепи и/или CDR или несколько CDR легкой цепи конкретного антитела будет охватывать все определения CDR, известные специалистам в данной области техники.

[00135] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного 38G10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного 38G10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного 38G10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (G56T). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (G56T). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (N55E). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (N55E). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (N55Q). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10 (N55Q). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела, обозначенного Hz38G10, Hz38G10 (G56A), Hz38G10 (G56T), Hz38G10 (N55E) или Hz38G10 (N55Q).

[00136] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из таблицы 1A, таблицы 1B или таблицы 1C.

[00137] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:8, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:120, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:123, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:124, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:121, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:8, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:122, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:125, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:126, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:127, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:128, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:129. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:13, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:120, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:123, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:124, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:121, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:13, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:122, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:130, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:126, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:127, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:128, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:129.

[00138] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:120, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:131, SEQ ID NO:134, SEQ ID NO:137 или SEQ ID NO:140, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:7, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:132, SEQ ID NO:135, SEQ ID NO:138 или SEQ ID NO:141, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:121, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:122, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:133, SEQ ID NO:136, SEQ ID NO:139 или SEQ ID NO:142, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:126, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:127, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:128, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:129.

[00139] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и/или (b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00140] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00141] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00142] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой вариант агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7) или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены; CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8) или YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены; CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены; CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены; CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены, и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), или ее вариант, содержащий 1, 2, 3 или 4 аминокислотные замены. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены представляют собой консервативные консервативными замены. В некоторых вариантах осуществления CDR содержит одну консервативную аминокислотную замену. В некоторых вариантах осуществления CDR содержит две консервативные аминокислотные замены. В некоторых вариантах осуществления CDR содержит три консервативные аминокислотные замены. В некоторых вариантах осуществления CDR содержит четыре консервативные аминокислотные замены. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR1 тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR2 тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR3 тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR1 легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR2 легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления CDR представляет собой CDR3 легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления замены производятся как часть процесса гуманизации. В некоторых вариантах осуществления замены производятся как часть процесса гуманизации зародышевой линии. В некоторых вариантах осуществления замены производятся как часть процесса созревания аффинности. В некоторых вариантах осуществления замены производятся как часть процесса оптимизации.

[00143] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит одну или более CDR тяжелой или легкой цепи, которые были модифицированы для уменьшения дезамидирования в последовательности CDR. Деамидирование - это химическая реакция, в которой амидная функциональная группа в боковой цепи аминокислот аспарагина (N) или глутамина (Q) удаляется или превращается в другую функциональную группу. Обычно аспарагин превращается в аспарагиновую кислоту или изоаспарагиновую кислоту, а глутамин превращается в глутаминовую кислоту или полиглутаминовую кислоту. В некоторых ситуациях дезамидирование может изменять структуру, функцию и/или стабильность полипептида, потенциально приводя к снижению биологической активности.

[00144] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16) или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11), и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00145] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3, причем CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00146] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO:19 или SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 22. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 23. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25.

[00147] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 19.

[00148] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24; и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25.

[00149] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19.

[00150] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент​(например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO:24, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 22. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 23. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25.

[00151] В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления, C3-связывающий агент(например, антитело), содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25.

[00152] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:38, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:39, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:40, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:41, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:42, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:43; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:143, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:146, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:40, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:41, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:42, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:43; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:38, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:147, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:40, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:41, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:42, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:43; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:144, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:39, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:40, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:41, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:42, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:43, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:145, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:149, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:150, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:151, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:152, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:153.

[00153] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLAE (SEQ ID NO:42), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLAE (SEQ ID NO:42), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43).

[00154] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLAE (SEQ ID NO:42), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLAE (SEQ ID NO:42), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43).

[00155] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 91. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 92. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 91, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 92.

[00156] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 91, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 91, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 91 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 92.

[00157] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:38, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:44, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:45, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:46, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:47, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:48; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:143, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:154, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:45, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:46, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:47, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:48; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:38, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:155, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:45, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:46, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:47, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:48; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:144, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:44, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:45, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:46, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:47, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:48, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:145, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:156, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:157, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:158, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:159, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:160.

[00158] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи, содержащую VTSNLAS (SEQ ID NO:47), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи, содержащую VTSNLAS (SEQ ID NO:47), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48).

[00159] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи, содержащую VTSNLAS (SEQ ID NO:47), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи, содержащую VTSNLAS (SEQ ID NO:47), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48).

[00160] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 93. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 94. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 93, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 94.

[00161] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 93, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 94. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 93, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 94. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 93 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 94.

[00162] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:49, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:50, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:51, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:52, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:53, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:54; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:143, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:163, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:51, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:52, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:53, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:54; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:49, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:164, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:51, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:52, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:53, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:54; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:161, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:50, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:51, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:52, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:53, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:54, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:162, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:165, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:166, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:167, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:168, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:169.

[00163] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи, содержащую YTSRLHS (SEQ ID NO:53), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQGITLPWT (SEQ ID NO:54). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи, содержащую YTSRLHS (SEQ ID NO:53), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQGITLPWT (SEQ ID NO:54).

[00164] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи, содержащую YTSRLHS (SEQ ID NO:53), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQGITLPWT (SEQ ID NO:54). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи, содержащую YTSRLHS (SEQ ID NO:53), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQGITLPWT (SEQ ID NO:54).

[00165] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 95. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 96. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 95, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 96.

[00166] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 95, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 95, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 95 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 96.

[00167] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:55, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:56, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:57, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:58, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:59, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:60; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:170, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:173, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:57, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:58, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:59, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:60; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:55, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:174, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:57, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:58, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:59, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:60; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:171, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:56, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:57, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:58, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:59, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:60, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:172, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:175, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:176, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:177, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:178, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:179.

[00168] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи, содержащую LVSNRFS (SEQ ID NO:59), и CDR3 легкой цепи, содержащую FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи, содержащую LVSNRFS (SEQ ID NO:59), и CDR3 легкой цепи, содержащую FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60).

[00169] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи, содержащую LVSNRFS (SEQ ID NO:59), и CDR3 легкой цепи, содержащую FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи, содержащую NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи, содержащую LVSNRFS (SEQ ID NO:59), и CDR3 легкой цепи, содержащую FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60).

[00170] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 97. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 98. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 97, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 98.

[00171] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 97, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 98. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 97, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 98. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 97 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 98.

[00172] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:61, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:62, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:63, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:64, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:65, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:66; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:180, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:183, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:63, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:64, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:65, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:66; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:61, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:184, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:63, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:64, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:65, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:66; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:181, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:62, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:63, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:64, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:65, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:66, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:182, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:185, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:186, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:187, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:188, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:189.

[00173] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи, содержащую RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи, содержащую AASDLES (SEQ ID NO:65), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQANEDPRT (SEQ ID NO:66). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи, содержащую RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи, содержащую AASDLES (SEQ ID NO:65), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQANEDPRT (SEQ ID NO:66).

[00174] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи, содержащую RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи, содержащую AASDLES (SEQ ID NO:65), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQANEDPRT (SEQ ID NO:66). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи, содержащую RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи, содержащую AASDLES (SEQ ID NO:65), и CDR3 легкой цепи, содержащую QQANEDPRT (SEQ ID NO:66).

[00175] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 99. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 100. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 99, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 100.

[00176] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 99, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 99, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 99 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 100.

[00177] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:67, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:68, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:69, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:70, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:71, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:72; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:190, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:193, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:69, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:70, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:71, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:72; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:67, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:194, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:69, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:70, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:71, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:72; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:191, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:68, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:69, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:70, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:71, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:72, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:192, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:195, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:196, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:197, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:198, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:199.

[00178] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи, содержащую QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи, содержащую GASTRGS (SEQ ID NO:71), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи, содержащую QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи, содержащую GASTRGS (SEQ ID NO:71), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72).

[00179] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи, содержащую QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи, содержащую GASTRGS (SEQ ID NO:71), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи, содержащую QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи, содержащую GASTRGS (SEQ ID NO:71), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72).

[00180] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 101. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 102. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 101, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 102.

[00181] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 101, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 102. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 101, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 102. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 101 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 102.

[00182] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:73, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:74, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:75, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:76, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:77, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:78; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:200, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:203, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:75, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:76, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:77, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:78; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:73, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:204, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:75, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:76, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:77, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:78; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:201, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:74, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:75, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:76, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:77, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:78, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:202, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:205, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:206, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:207, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:208, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:209.

[00183] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи, содержащую WASTRES (SEQ ID NO:77), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи, содержащую WASTRES (SEQ ID NO:77), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78).

[00184] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи, содержащую WASTRES (SEQ ID NO:77), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи, содержащую WASTRES (SEQ ID NO:77), и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78).

[00185] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 103. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 104. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 103, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 104.

[00186] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 103, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 104. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 103, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 104. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 103 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 104.

[00187] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:79, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:80, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:81, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:82, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:83, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:84; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:210, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:213, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:81, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:82, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:83, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:84; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:79, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:214, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:81, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:82, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:83, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:84; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:211, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:80, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:81, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:82, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:83, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:84, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:212, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:215, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:216, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:217, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:218, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:219.

[00188] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую AWDYLDY (SEQ ID NO:81), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи, содержащую DAKTLAE (SEQ ID NO:83), и CDR3 легкой цепи, содержащую HHHFGILYT (SEQ ID NO:84). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую AWDYLDY (SEQ ID NO:81), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи, содержащую DAKTLAE (SEQ ID NO:83), и CDR3 легкой цепи, содержащую HHHFGILYT (SEQ ID NO:84).

[00189] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую AWDYLDY (SEQ ID NO:81), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи, содержащую DAKTLAE (SEQ ID NO:83), и CDR3 легкой цепи, содержащую HHHFGILYT (SEQ ID NO:84). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую AWDYLDY (SEQ ID NO:81), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи, содержащую DAKTLAE (SEQ ID NO:83), и CDR3 легкой цепи, содержащую HHHFGILYT (SEQ ID NO:84).

[00190] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 105. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 106. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 105, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 106.

[00191] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 105, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 105, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 105 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 106.

[00192] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:85, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:86, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:87, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:88, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:89, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:90; (b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:210, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:222, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:87, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:88, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:89, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:90; (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:85, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:223, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:87, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:88, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:89, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:90; (d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:220, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:86, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:87, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:88, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:89, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:90, или (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:221, CDR2 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:224, CDR3 тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:225, CDR1 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:226, CDR2 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:227, и CDR3 легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:228.

[00193] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), и/или (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLEE (SEQ ID NO:89), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), и (b) CDR1 легкой цепи, содержащую RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLEE (SEQ ID NO:89), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90).

[00194] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), и/или (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLEE (SEQ ID NO:89), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLEE (SEQ ID NO:89), и CDR3 легкой цепи, содержащую QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90).

[00195] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 107. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 108. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 107, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 108.

[00196] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело)​содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90%, или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 107, и/или вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере около 80%, около 85%, около 90% или около 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 108. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 107, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 108. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 107 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 108.

[00197] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) представляет собой scFv. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 110 или SEQ ID NO: 111. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 110, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 111, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит SEQ ID NO:113. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит SEQ ID NO:114. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит SEQ ID NO:119. В некоторых вариантах осуществления scFv содержит SEQ ID NO:229.

[00198] В данном изобретении предложены антитела, которые конкурируют за связывание с C3 с одним или более связывающими агентами, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антитела, предложенные в данном документе, конкурируют за связывание с C3 человека с одним или более C3-связывающими агентами, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антитело, предложенное в данном документе, связывает тот же эпитоп, что и одно из антител, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антитело, предложенное в данном документе, связывает эпитоп, перекрывающийся с эпитопом, связанным одним из антител, описанных в данном документе. Ожидается, что антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые конкурируют с одним и тем же эпитопом или связываются с ним, как и описанные в данном документе антитела, будут проявлять аналогичные функциональные свойства.

[00199] В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 с C3-связывающим агентом (например, антителом), описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 человека с C3-связывающим агентом (например, антителом), описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и/или (b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и(b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00200] В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 или SEQ ID NO: 24, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за специфическое связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 20, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за специфическое связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 21, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за специфическое связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 22, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за специфическое связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 23, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за специфическое связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 24, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 25.

[00201] В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38); CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41); CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLAE (SEQ ID NO:42); и CDR3 легкой цепи, содержащую QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38); CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46); CDR2 легкой цепи, содержащую VTSNLAS (SEQ ID NO:47); и CDR3 легкой цепи, содержащую QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49); CDR2 тяжелой цепи, содержащую NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52); CDR2 легкой цепи, содержащую YTSRLHS (SEQ ID NO:53); и CDR3 легкой цепи, содержащую QQGITLPWT (SEQ ID NO:54). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55); CDR2 тяжелой цепи, содержащую NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58); CDR2 легкой цепи, содержащую LVSNRFS (SEQ ID NO:59); и CDR3 легкой цепи, содержащую FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61); CDR2 тяжелой цепи, содержащую RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64); CDR2 легкой цепи, содержащую AASDLES (SEQ ID NO:65); и CDR3 легкой цепи, содержащую QQANEDPRT (SEQ ID NO:66). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67); CDR2 тяжелой цепи, содержащую QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70); CDR2 легкой цепи, содержащую GASTRGS (SEQ ID NO:71); и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76); CDR2 легкой цепи, содержащую WASTRES (SEQ ID NO:77); и CDR3 легкой цепи, содержащую QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую AWDYLDY (SEQ ID NO:81); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82); CDR2 легкой цепи, содержащую DAKTLAE (SEQ ID NO:83); и CDR3 легкой цепи, содержащую HHHFGILYT (SEQ ID NO:84). В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит (a) тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87); и/или (b) легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88); CDR2 легкой цепи, содержащую NAKTLEE (SEQ ID NO:89); и CDR3 легкой цепи, содержащую QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90).

[00202] В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 91, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 93, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 94. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 95, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 97, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 98. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 99, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 101, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 102. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 103, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 104. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 105, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует за связывание с C3 (например, C3 человека) с эталонным антителом, причем эталонное антитело содержит: (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 107, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 108.

[00203] В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент включает антитело, в котором по меньшей мере одна или более константных областей были модифицированы или удалены. В некоторых вариантах осуществления антитела могут содержать модификации одной или более из трех константных областей тяжелой цепи (CH1, CH2 или CH3) и/или константной области легкой цепи (CL). В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи модифицированных антител содержит по меньшей мере одну константную область человека. В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи модифицированных антител содержит более чем одну константную область человека. В некоторых вариантах осуществления модификации константной области включают добавления, делеции или замены одной или более аминокислот в одной или более областях. В некоторых вариантах осуществления одна или более областей частично или полностью удалены из константных областей модифицированных антител. В некоторых вариантах осуществления весь домен CH2 был удален из антитела (конструкции ΔCH2). В некоторых вариантах осуществления удаленная константная область заменяется коротким аминокислотным спейсером, который обеспечивает некоторую молекулярную гибкость, обычно присущую отсутствующей константной области. В некоторых вариантах осуществления модифицированное антитело содержит домен CH3, непосредственно слитый с шарнирной областью антитела. В некоторых вариантах осуществления модифицированное антитело содержит пептидный спейсер, вставленный между шарнирной областью и модифицированными доменами CH2 и/или CH3.

[00204] В данной области техники известно, что константная область (области) антитела опосредует несколько эффекторных функций, и эти эффекторные функции могут варьировать в зависимости от изотипа антитела. Например, связывание компонента С1 комплемента с Fc-областью антител IgG или IgM (связанных с антигеном) активирует систему комплемента. Активация комплемента важна в опсонизации и лизисе клеточных патогенов. Активация комплемента также стимулирует воспалительный ответ и может участвовать в аутоиммунной гиперчувствительности. Кроме того, Fc-область антитела может связываться с клеткой, экспрессирующей Fc-рецептор (FcR). Существует ряд Fc-рецепторов, которые специфичны для различных классов антител, включая IgG (гамма-рецепторы), IgE (эпсилон-рецепторы), IgA (альфа-рецепторы) и IgM (мю-рецепторы). Связывание антитела с Fc-рецепторами на клеточных поверхностях запускает ряд важных и разнообразных биологических реакций, включая поглощение и разрушение покрытых антителом частиц, клиренс иммунных комплексов, лизис покрытых антителом клеток-мишеней клетками-киллерами (называемыми антителозависимая клеточная цитотоксичность или АЗКЦ), высвобождение медиаторов воспаления, перенос плаценты и контроль продукции иммуноглобулина.

[00205] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит вариант Fc-области. Аминокислотные последовательности Fc-области IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 человека известны рядовым специалистам в данной области техники (например, репрезентативным IgG1 человека является SEQ ID NO: 34). В некоторых случаях Fc-области с вариациями аминокислот были идентифицированы в нативных антителах. В некоторых вариантах осуществления вариант Fc-области сконструирован с заменами в определенных аминокислотных положениях по сравнению с нативной Fc-областью (например, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36 и SEQ ID NO:109).

[00206] В некоторых вариантах осуществления модифицированные антитела (например, модифицированная Fc-область) обеспечивают измененные эффекторные функции, которые, в свою очередь, влияют на биологический профиль антитела. Например, в некоторых вариантах осуществления делеция или инактивация (посредством точечных мутаций или другими способами) константной области снижает связывание модифицированного антитела с Fc-рецептором по мере его циркуляции. В некоторых вариантах осуществления модификации константной области увеличивают период полужизни антитела в сыворотке. В некоторых вариантах осуществления модификации константной области уменьшает период полужизни антитела в сыворотке. В некоторых вариантах осуществления модификации константной области уменьшают или устраняют АЗКЦ и/или комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) антитела. В некоторых вариантах осуществления специфические аминокислотные замены в Fc-области IgG1 человека с соответствующими остатками IgG2 или IgG4 уменьшают эффекторные функции (например, АЗКЦ и КЗЦ) в модифицированном антителе. В некоторых вариантах осуществления антитело не выполняет одну или более эффекторных функций (например, «безэффекторные» антитела). В некоторых вариантах осуществления антитело не имеет активности АЗКЦ и/или активности КЗЦ. В некоторых вариантах осуществления антитело не связывает Fc-рецептор и/или фактор комплемента. В некоторых вариантах осуществления антитело не имеет эффекторной функции(й). В некоторых вариантах осуществления модификации константной области увеличивают или усиливают АЗКЦ и/или КЗЦ антитела. В некоторых вариантах осуществления константная область модифицируется для устранения дисульфидных связей или олигосахаридных фрагментов. В некоторых вариантах осуществления константная область модифицируется для добавления/замены одной или более аминокислот для обеспечения одного или более сайтов связывания цитотоксина, олигосахарида или углеводов.

[00207] В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:27, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:27, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:29, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:27, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:27, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент содержит тяжелую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, и легкую цепь, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, где CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12), где тяжелая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:27, и где легкая цепь имеет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или 100% идентичности с последовательностью, указанной в SEQ ID NO:31.

[00208] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 27 и/или легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 27 и легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 29 и/или легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит легкую цепь SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент представляет собой антитело, которое содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 29 и легкую цепь SEQ ID NO: 31.

[00209] Модификации константной области антител, описанных в данном документе, могут быть выполнены с использованием хорошо известных методов биохимической или молекулярной инженерии. В некоторых вариантах осуществления варианты антитела получают путем внесения соответствующих нуклеотидных изменений в кодирующую ДНК и/или путем синтеза необходимого антитела или полипептида. Используя эти варианты антитела, можно нарушить активность или эффекторную функцию, обеспечиваемую конкретной последовательностью или областью, при этом по существу сохраняя структуру, связывающую активность и другие желаемые характеристики модифицированного антитела.

[00210] Данное изобретение дополнительно охватывает дополнительные варианты и эквиваленты, которые по существу гомологичны рекомбинантным, моноклональным, химерным, гуманизированным и человеческим антителам или их фрагментам антител, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления желательно улучшить аффинность связывания антитела. В некоторых вариантах осуществления желательно модулировать биологические свойства антитела, включая, без ограничения, специфичность, термостабильность, уровень экспрессии, эффекторную функцию (функции), гликозилирование, иммуногенность или растворимость. Специалистам в данной области техники понятно, что аминокислотные изменения могут изменять посттрансляционные процессы антитела, например, изменять число или позицию сайтов гликозилирования или изменять характеристики мембранного заякоривания.

[00211] Вариации могут быть представлены заменой, делецией или вставкой одного или более нуклеотидов, кодирующих антитело или полипептид, что приводит к изменению в аминокислотной последовательности по сравнению с нативной последовательностью антитела или полипептида. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены являются результатом замещения одной аминокислоты другой аминокислотой, имеющей сходные структурные и/или химические свойства, такого как замена лейцина серином, например, консервативные аминокислотные замены. Размер вставок или делеций, необязательно, может находиться в диапазоне от около 1 до 5 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления замена, делеция или вставка включает менее 25 аминокислотных замен, менее 20 аминокислотных замен, менее 15 аминокислотных замен, менее 10 аминокислотных замен, менее 5 аминокислотных замен, менее 4 аминокислотных замен, менее 3 аминокислотных замен или менее 2 аминокислотных замен по сравнению с родительской молекулой. В некоторых вариантах осуществления вариации в аминокислотной последовательности, которые являются биологически полезными и/или релевантными, определяют путем систематического выполнения вставок, делеций или замен в последовательности и тестирования полученных вариантных белков на активность по сравнению с исходным антителом.

[00212] В некоторых вариантах осуществления варианты могут включать добавление аминокислотных остатков на амино- и/или карбоксильном конце антитела или полипептида. Длина дополнительных аминокислотных остатков может составлять от одного остатка до ста или более остатков. В некоторых вариантах осуществления вариант содержит N-концевой метионильный остаток. В некоторых вариантах осуществления вариант содержит дополнительный полипептид/белок, т.е. слитый белок. В некоторых вариантах осуществления вариант разработан так, чтобы его можно было выявлять, и он может содержать детектируемую метку и/или белок (например, фермент).

[00213] В некоторых вариантах осуществления остаток цистеина, не участвующий в поддержании надлежащей конформации антитела, может быть заменен или удален, чтобы модулировать характеристики антитела, например, для улучшения окислительной стабильности и/или предотвращения аберрантного сшивания дисульфидов. Напротив, в некоторых вариантах осуществления один или более остатков цистеина могут быть добавлены для создания дисульфидной связи(ей) для улучшения стабильности.

[00214] В некоторых вариантах осуществления антитело согласно данному изобретению является «деиммунизированным». Деиммунизация антител обычно состоит из введения специфических аминокислотных мутаций (например, замен, делеций, вставок), которые приводят к удалению эпитопов Т-клеток без значительного снижения аффинности связывания или других желаемых активностей антитела.

[00215] Описанные в данном документе варианты антител или полипептидов могут быть получены с использованием способов, известных в данной области техники, включая, без ограничения, сайт-направленный мутагенез, мутагенез с аланиновым сканированием и мутагенез ПЦР.

[00216] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе C3-связывающие агенты являются химически модифицированными. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающие агенты представляют собой антитела к C3, которые были химически модифицированы гликозилированием, ацетилированием, пегилированием, фосфорилированием, амидированием, дериватизацией известными защитными/блокирующими группами, протеолитическим расщеплением и/или связыванием с клеточным лигандом или другим белком. Любая из многочисленных химических модификаций может быть проведена известными методами.

[00217] Данное изобретение охватывает C3-связывающие агенты, построенные на неиммуноглобулиновых каркасах, где агенты связываются с тем же эпитопом или, по существу, с тем же эпитопом, что и антитело к C3, раскрытое в данном документе. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не на основе иммуноглобулина представляет собой агент, который конкурирует с антителом к C3, описанным в данном документе, в анализе конкурентного связывания. В некоторых вариантах осуществления альтернативные С3-связывающие агенты содержат каркасный белок. Как правило, каркасные белки можно отнести к одной из трех групп на основании архитектуры их каркаса (1) каркасы, состоящие из α-спиралей; (2) небольшие каркасы с небольшим количеством вторичных структур или неправильной архитектурой α-спиралей и β-листов; и (3) каркасы, состоящие преимущественно из β-листов. Каркасные белки каркаса включают, без ограничения, антикалины, которые основаны на липокалиновом каркасе; аднектины, в основе которых 10^й домен фибронектина человека 3 типа; аффитела, которые основаны на B-домене в Ig-связывающей области белка A Staphylococcus aureus; дарпины, которые основаны на белках домена с анкириновыми повторами; финомеры, в основе которых лежит SH3-домен протеинкиназы Fyn человека; аффитины, основанные на Sac7d из Sulfolobus acidocaldarius; аффилины, основанные на человеческом γ-B-кристаллине или человеческом убиквитине; авимеры, в основе которых лежат А-домены белков мембранных рецепторов; узелтины (минипротеины цистеинового узла), которые основаны на стабильной 30-аминокислотной антипараллельной β-цепи белковой складки; и каркасы ингибиторов домена Кунитца, которые основаны на структуре, содержащей три дисульфидные связи и три петли. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, представленные в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); и/или (b)вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00218] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 3D8. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 3G8. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 15C12. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 27A8. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 28C3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 38F5. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 62B11. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 62F2. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент включает сконструированный каркасный белок, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи из антитела 63A3.

[00219] Вообще говоря, взаимодействия антиген-антитело нековалентны и обратимы, они образуются комбинацией водородных связей, гидрофобных взаимодействий, электростатических сил и сил Ван-дер-Ваальса. При описании силы комплекса антиген-антитело обычно используются термины аффинность и/или авидность. Связывание антитела с его антигеном - обратимый процесс, и аффинность связывания обычно указывается как константа равновесной диссоциации (K_D). K_D это отношение скорости диссоциации антитела (k_off) (как быстро оно диссоциирует от своего антигена) к скорости ассоциации антитела (k_on) (как быстро оно связывается со своим антигеном). В некоторых вариантах осуществления значения K_D определяют путем измерения отношений k_on и k_off специфического взаимодействия антитело/антиген, а затем используя соотношение этих значений для расчета значения K_D. Значения K_D может использоваться для оценки и ранжирования силы индивидуальных взаимодействий антитело/антиген. Чем ниже K_D антитела, тем выше аффинность антитела к его мишени.. В некоторых вариантах осуществления аффинность измеряется с использованием технологии ППР в системе Biacore. Авидность дает меру общей силы комплекса антитело-антиген. Это зависит от трех основных параметров: (i) аффинности антитела к мишени, (ii) валентности как антитела, так и антигена и (iii) структурного расположения частей, которые взаимодействуют.

[00220] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 (например, C3 человека) с константой диссоциации (K_D) около 1 мкМ или менее, около 100 нМ или менее, около 40 нМ или менее, около 20 нМ или менее, около 10 нМ или менее, около 1 нМ или менее, около 0,1 нМ или менее, 50 пМ или менее, 10 пМ или менее, или 1 пМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 20 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 10 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 0,5 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 0,1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 50 пМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 25 пМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 10 пМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 (например, C3 человека) с K_D около 1 пМ или менее. В некоторых вариантах осуществления константа диссоциации связывающего агента (например, антитела) для C3 представляет собой константу диссоциации, определенную с использованием белка C3, иммобилизованного на чипе Biacore, и пропусканием связывающего агента через чип. В некоторых вариантах осуществления константа диссоциации связывающего агента (например, антитела) для C3 представляет собой константу диссоциации, определенную с использованием связывающего агента, захваченного антителом к IgG человека на чипе Biacore, и пропусканием растворимого C3 через чип.

[00221] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 (например, C3 человека) с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC50) около 1 мкМ или менее, около 100 нМ или менее, около 40 нМ или менее, около 20 нМ или менее, около 10 нМ или менее, около 1 нМ или менее, или около 0,1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывается с C3 человека с EC50 около 1 мкМ или менее, около 100 нМ или менее, около 40 нМ или менее, около 20 нМ или менее, около 10 нМ или менее, около 1 нМ или менее, или около 0,1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент связывает C3 макака и/или C3 человека с EC50 около 40 нМ или менее, около 20 нМ или менее, около 10 нМ или менее, около 1 нМ или менее, или около 0,1 нМ или менее.

[00222] Описанные в данном документе C3-связывающие агенты (например, антитела) могут быть получены любым подходящим методом, известным в данной области техники. Такие методы варьируются от методов прямого синтеза белка до конструирования последовательности ДНК, кодирующей полипептидные последовательности, и экспрессии этих последовательностей в подходящем хозяине. В некоторых вариантах осуществления последовательность ДНК конструируется с использованием рекомбинантной технологии путем выделения или синтеза последовательности ДНК, кодирующей интересующий белок дикого типа. Необязательно, последовательность может быть мутагенизирована сайт-специфическим мутагенезом для получения ее функциональных вариантов. В некоторых вариантах осуществления последовательность ДНК, кодирующая представляющий интерес полипептид, конструируется путем химического синтеза с использованием синтезатора олигонуклеотидов. Олигонуклеотиды могут быть сконструированы на основе аминокислотной последовательности желаемого полипептида и выбора тех кодонов, которые являются предпочтительными в клетке-хозяине, в которой будет продуцироваться интересующий рекомбинантный полипептид. Стандартные методы могут быть применены для синтеза полинуклеотидной последовательности, кодирующей выделенный интересующий полипептид. Например, полная аминокислотная последовательность может быть использована для конструирования гена с обратной трансляцией. Кроме того, может быть синтезирован олигомер ДНК, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую конкретный выделенный полипептид. Например, несколько небольших олигонуклеотидов, кодирующих части желаемого полипептида, могут быть синтезированы и затем лигированы. Отдельные олигонуклеотиды обычно содержат 5'- или 3'-липкие концы для комплементарной сборки.

[00223] После сборки (путем синтеза, сайт-направленного мутагенеза или другого метода) полинуклеотидные последовательности, кодирующие конкретный интересующий полипептид, можно вставить в вектор экспрессии и оперативно связать с последовательностью контроля экспрессии, подходящей для экспрессии белка в желаемом хозяине. Правильная сборка может быть подтверждена секвенированием нуклеотидов, картированием рестрикционных ферментов и/или экспрессией биологически активного полипептида в подходящем хозяине. Как хорошо известно в данной области техники, для получения высоких уровней экспрессии трансфицированного гена в хозяине, ген должен быть оперативно связан с последовательностями, контролирующими транскрипционную и трансляционную экспрессию, которые функциональны в выбранном экспрессирующем хозяине.

[00224] В некоторых вариантах осуществления рекомбинантные экспрессирующие векторы используются для амплификации и экспрессии ДНК-кодирующих антител к C3 человека или их фрагментов. Например, рекомбинантные векторы экспрессии могут быть реплицируемыми конструкциями ДНК, которые имеют синтетические или полученные из кДНК фрагменты ДНК, кодирующие полипептидную цепь C3-связывающего агента, такого как антитело к C3 или его антигенсвязывающий фрагмент, функционально связанный с подходящим элементы регуляции транскрипции и/или трансляции, происходящие от генов млекопитающих, микроорганизмов, вирусов или насекомых. Единица транскрипции обычно содержит совокупность (1) генетического элемента или элементов, играющих регуляторную роль в экспрессии генов, например промоторов или энхансеров транскрипции, (2) структурной или кодирующей последовательности, которая транскрибируется в мРНК и транслируется в белок, и (3) соответствующие последовательности инициации и терминации транскрипции и трансляции. Регуляторные элементы могут включать последовательность оператора для управления транскрипцией. Дополнительно могут быть включены способность к репликации в хозяине, обычно обеспечиваемая точкой начала репликации, и селективный ген для облегчения распознавания трансформантов. Области ДНК «функционально связаны», когда они функционально связаны друг с другом. Например, ДНК сигнального пептида (секреторного лидера) функционально связана с ДНК полипептида, если она экспрессируется как предшественник, который участвует в секреции полипептида; промотор оперативно связан с кодирующей последовательностью, если он контролирует транскрипцию последовательности; или сайт связывания рибосомы оперативно связан с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы обеспечить трансляцию. В некоторых вариантах осуществления структурные элементы, предназначенные для использования в дрожжевых системах экспрессии, включают лидерную последовательность, обеспечивающую внеклеточную секрецию транслируемого белка клеткой-хозяином. В некоторых вариантах осуществления в ситуациях, когда рекомбинантный белок экспрессируется без лидерной или транспортной последовательности, полипептид может содержать N-концевой остаток метионина. Этот остаток необязательно может быть впоследствии отщеплен от экспрессированного рекомбинантного белка с получением конечного продукта.

[00225] Выбор последовательности контроля экспрессии и вектора экспрессии обычно зависит от выбора хозяина. Можно использовать широкий спектр комбинаций хозяин/вектор экспрессии. Подходящие векторы экспрессии для эукариотических хозяев включают, например, векторы, содержащие последовательности контроля экспрессии из SV40, вируса папилломы крупного рогатого скота, аденовируса и цитомегаловируса. Подходящие векторы экспрессии для бактериальных хозяев включают известные бактериальные плазмиды, такие как плазмиды из E. coli, включая pCR1, pBR322, pMB9 и их производные, и плазмиды более широкого круга хозяев, такие как M13 и другие нитчатые одноцепочечные ДНК-фаги.

[00226] C3-связывающие агенты (например, антитела) по данному изобретению могут экспрессироваться из одного или более векторов. Например, в некоторых вариантах осуществления полипептид тяжелой цепи экспрессируется одним вектором, а полипептид легкой цепи экспрессируется вторым вектором. В некоторых вариантах осуществления полипептид тяжелой цепи и полипептид легкой цепи экспрессируются одним вектором.

[00227] Клетки-хозяева, подходящие для экспрессии С3-связывающего агента (например, антитела) или белка С3 или его фрагмента для использования в качестве антигена или иммуногена, включают прокариоты, дрожжевые клетки, клетки насекомых или высшие эукариотические клетки под контролем соответствующих промоторов. Прокариоты включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например, E.coli или Bacillus. Клетки высших эукариот включают устоявшиеся клеточные линии от млекопитающих, как описанные в данном документе. Также могут быть использованы системы бесклеточной трансляции. Подходящие векторы клонирования и экспрессии для использования с клеточными хозяевами бактерий, грибов, дрожжей и млекопитающих, а также способы получения белка, включая продуцирование антител, хорошо известны в данной области техники.

[00228] Для экспрессии рекомбинантных полипептидов можно использовать различные системы культивирования млекопитающих. Экспрессия рекомбинантных белков в клетках млекопитающих может быть желательной, поскольку эти белки обычно правильно уложены, соответствующим образом модифицированы и биологически функциональны. Примеры подходящих линий клеток-хозяев млекопитающих включают, без ограничения, COS-7 (происходящее из почек обезьяны), L-929 (происходящее из фибробластов мыши), C127 (происходящее из опухоли молочной железы мыши), 3T3 (происходящее из фибробластов мыши), CHO (происходящее из яичников китайского хомяка), HeLa (происходящее из рака шейки матки человека), BHK (происходящее из фибробластов почек хомяка), HEK-293 (происходящее из эмбриональной почки человека) и их варианты. Векторы экспрессии млекопитающих могут содержать нетранскрибируемые элементы, такие как точка начала репликации, подходящий промотор и энхансер, связанные с геном, который должен быть экспрессирован, и другие 5'- или 3'-фланкирующие нетранскрибируемые последовательности, а также 5'- или 3'-нетранскрибируемые последовательности, транслируемые последовательности, такие как необходимые сайты связывания рибосом, сайт полиаденилирования, донорные и акцепторные сайты сплайсинга и последовательности терминации транскрипции.

[00229] Экспрессия рекомбинантных белков в системах культур клеток насекомых (например, бакуловируса) также предлагает надежный метод получения правильно уложенных и биологически функциональных белков. Бакуловирусные системы для продукции гетерологичных белков в клетках насекомых хорошо известны специалистам в данной области техники.

[00230] Таким образом, в данном описании предложены клетки, содержащие описанные в данном документе C3-связывающие агенты. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют C3-связывающие агенты, описанные в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, которое связывает C3 человека. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, которое связывает C3 макака. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, которое связывает C3 человека и C3 макака. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 38G10. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 38G10, называемую Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют вариант Hz38G10, например, Hz38G10(G56A), Hz38G10(G56T), Hz38G10(N55E) или Hz38G10(N55Q). В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют scFv версию антитела Hz38G10, называемую dsscFv Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют scFv версию антитела Hz38G10 (G56A), называемую dsscFv Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 3D8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 3D8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 3G8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 3G8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 15C12. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 15C12. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 27A8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 27A8. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 28C3. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 28C3. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 38F5. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 38F5. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 62B11. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 62B11. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 62F2. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 62F2. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют антитело, обозначенное 63A3. В некоторых вариантах осуществления клетки продуцируют гуманизированную версию антитела 63A3. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой прокариотическую клетку (например, E. coli). В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой эукариотическую клетку. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой клетку млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой клетку гибридомы.

[00231] Белки, продуцируемые клеткой-хозяином, можно очищать любым подходящим способом. Стандартные методы включают хроматографию (например, ионообменную, аффинную и калибровочную колоночную хроматографию), центрифугирование, дифференциальную растворимость или любые другие стандартные методы очистки белков. Аффинные метки, такие как гекса-гистидин (SEQ ID NO: 231), мальтозосвязывающий домен, последовательность оболочки вируса гриппа и глутатион-S-трансфераза, могут быть прикреплены к белку для облегчения очистки путем пропускания через соответствующую аффинную колонку. Аффинная хроматография, используемая для очистки иммуноглобулинов, может включать хроматографию на белке A, белке G и белке L. Выделенные белки можно физически охарактеризовать с помощью таких методов, как протеолиз, эксклюзионная хроматография (SEC), масс-спектрометрия (МС), ядерный магнитный резонанс (ЯМР), изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и рентгеновская кристаллография. Чистота выделенных белков может быть определена с использованием методов, известных специалистам в данной области техники, включая, без ограничения, SDS-PAGE, SEC, капиллярный гель-электрофорез, ИЭФ и капиллярное изоэлектрическое фокусирование (кИЭФ).

[00232] В некоторых вариантах осуществления супернатанты из систем экспрессии, которые секретируют рекомбинантный белок в культуральную среду, сначала концентрируют с использованием коммерчески доступного фильтра для концентрации белка, например, устройства ультрафильтрации Amicon® или Millipore Pellicon®. После стадии концентрирования концентрат можно нанести на подходящую очищающую матрицу. В некоторых вариантах осуществления используется анионообменная смола, например, матрица или субстрат, имеющий боковые диэтиламиноэтильные (DEAE) группы. Матрицы могут представлять собой акриламид, агарозу, декстран, целлюлозу или другие типы, обычно используемые при очистке белков. В некоторых вариантах осуществления используется стадия катионообмена. Подходящие катиониты включают различные нерастворимые матрицы, содержащие сульфопропильные или карбоксиметильные группы. В некоторых вариантах осуществления используется гидроксиапатитовая среда, включая, без ограничения, керамический гидроксиапатит (CHT). В некоторых вариантах осуществления одна или более стадий обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гидрофобной среды для ОФ-ВЭЖХ, например, силикагеля, имеющего боковые метильные или другие алифатические группы, используются для дополнительной очистки рекомбинантного белка. В некоторых вариантах осуществления хроматография гидрофобного взаимодействия (ХГВ) используется для разделения рекомбинантных белков на основе их гидрофобности. ХГВ - это полезный метод разделения для очистки белков при сохранении биологической активности благодаря использованию условий и матриц, которые работают в менее денатурирующих условиях, чем некоторые другие методы. Некоторые или все из вышеуказанных стадий очистки в различных комбинациях можно использовать для получения гомогенного рекомбинантного белка.

[00233] Антитела к C3 по данному изобретению можно анализировать на предмет их физических/химических свойств и/или биологической активности с помощью различных анализов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 тестируют на его способность связывать C3 (например, C3 человека и/или C3 макака). Анализы связывания включают, без ограничения, ППР (например, Biacore), ИФА и FACS. В некоторых вариантах осуществления антитело к C3 тестируют на его способность ингибировать, снижать или блокировать активность комплемента и/или C3. Анализы включают, без ограничения, анализы гемолиза и анализы высвобождения C3a. Кроме того, антитела можно оценивать на растворимость, стабильность, термостабильность, вязкость, уровни экспрессии, качество экспрессии и/или эффективность очистки.

[00234] В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела, генерируемые против C3, сгруппированы на основе эпитопа, который распознает каждое отдельное антитело, процесс, известный как «связывание эпитопа». Обычно антитела тестируются попарно комбинаторным способом, и антитела, которые конкурируют друг с другом, группируются в группы. Например, в анализе связывания премикса первое антитело иммобилизуют на поверхности, а раствор-премикс второго антитела и антигена пропускают через иммобилизованное первое антитело. В тандеме антиген иммобилизуется на поверхности, и два антитела протекают через иммобилизованный антиген и конкурируют за связывание. Используя эти методы, можно идентифицировать антитела, которые блокируют друг друга. Профиль конкурентного блокирования создается для каждого антитела по отношению к другим антителам. Результаты блокирования определяют, в какую группу помещается каждое антитело. В данной области техники известны высокопроизводительные методы связывания эпитопов, которые позволяют проводить скрининг и характеризовать большое количество антител за короткий период времени. Антитела, которые связывают похожие эпитопы, часто имеют схожие функции и/или возможности. И наоборот, антитела, связывающие разные эпитопы, могут иметь разную функциональную активность.

[00235] Картирование эпитопа - это процесс идентификации сайта связывания или эпитопа на целевом белке/антигене, с которым связывается антитело (или другой связывающий агент). В данной области техники известны различные методы картирования эпитопов на белках-мишенях. Эти методы включают мутагенез, включая, без ограничения, шотган-мутагенез, сайт-направленный мутагенез и сканирование аланина; сканирование домена или фрагмента, сканирование пептидов (например, технология Pepscan); методы дисплея (например, фаговый дисплей, микробный диспле и рибосомальный/мРНК дисплей); методы, включающие протеолиз и масс-спектроскопию; и структурное определение (например, рентгеновская кристаллография и ЯМР).

[00236] В некоторых вариантах осуществления очищенные антитела к C3 характеризуются анализами, включая, без ограничения, N-концевое секвенирование, аминокислотный анализ, жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ), масс-спектрометрию, ионообменную хроматографию и расщепление папаином.

[00237] В некоторых вариантах осуществления предложены анализы для идентификации антител к C3, которые влияют на активность C3. В некоторых вариантах осуществления анализы гемолиза используются для оценки функциональной активности системы комплемента. Способы гемолиза за прошедшие годы были модифицированы для оценки активности различных путей комплемента и/или отдельных компонентов комплемента в каскаде. В некоторых вариантах осуществления для оценки активности альтернативного пути используется анализ гемолиза. В некоторых вариантах осуществления для оценки активности классического пути используется анализ гемолиза.

[00238] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 и ингибирует активацию C3 альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 и ингибирует активацию альтернативного пути, причем ингибирование оценивают с помощью анализа гемолиза. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию альтернативного пути на по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере, около 90% или около 100%. В некоторых вариантах осуществления процент ингибирования используется для расчета IC₅₀ (половина максимальной ингибирующей концентрации) для C3-связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию альтернативного пути, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10, антитело Hz38G10 (G56A), антитело Hz38G10 (G56T), антитело Hz38G10 (N55E), антитело Hz38G10 (N55Q), антитело 3D8, антитело 3G8, антитело 15C12, антитело 27A8, антитело 28C3, антитело 38F5, антитело 62B11, антитело 62F2 или антитело 63A3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию альтернативного пути, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10 или антитело Hz38G10(G56A). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию альтернативного пути, представляет собой dsscFv Hz38G10 или dsscFv Hz38G10 (G56A).

[00239] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе, связывает C3 и ингибирует активацию C3 классического пути. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 и ингибирует активацию классического пути, причем ингибирование оценивают с помощью анализа гемолиза. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию классического пути на по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере, около 90% или около 100%. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического пути, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10, антитело Hz38G10 (G56A), антитело Hz38G10 (G56T), антитело Hz38G10 (N55E), антитело Hz38G10 (N55Q), антитело 3D8, антитело 3G8, антитело 15C12, антитело 27A8, антитело 28C3, антитело 38F5, антитело 62B11, антитело 62F2 или антитело 63A3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического пути, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10 или антитело Hz38G10(G56A). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического пути, представляет собой dsscFv Hz38G10 или dsscFv Hz38G10 (G56A).

[00240] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе, связывает C3 и ингибирует активацию C3 классического и альтернативного путей. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) связывает C3 и ингибирует активацию классического и альтернативного путей, причем ингибирование оценивают с помощью анализа гемолиза. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) ингибирует активацию классического и альтернативного путей на по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере, около 90% или около 100%. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического и альтернативного путей, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10, антитело Hz38G10 (G56A), антитело Hz38G10 (G56T), антитело Hz38G10 (N55E), антитело Hz38G10 (N55Q), антитело 3D8, антитело 3G8, антитело 15C12, антитело 27A8, антитело 28C3, антитело 38F5, антитело 62B11, антитело 62F2 или антитело 63A3. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического и альтернативного путей, представляет собой антитело 38G10, антитело Hz38G10 или антитело Hz38G10(G56A). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент, который ингибирует активацию классического и альтернативного путей, представляет собой dsscFv Hz38G10 или dsscFv Hz38G10 (G56A).

[00241] В некоторых вариантах осуществления иммунохимический анализ для определения присутствия и/или количества отдельных компонентов (например, C3a) используется для оценки каскада комплемента. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело), описанный в данном документе, связывает C3 и ингибирует высвобождение C3a.

[00242] В данном описании также предложены конъюгаты, содержащие описанное в данном документе антитело к C3. В некоторых вариантах осуществления антитело присоединено ко второй молекуле В некоторых вариантах осуществления антитело конъюгировано с цитотоксическим агентом или фрагментом. В некоторых вариантах осуществления антитело конъюгировано с цитотоксическим агентом с образованием ADC (конъюгата антитело-лекарственное средство). В некоторых вариантах осуществления цитотоксический агент представляет собой химиотерапевтический агент, включая, без ограничения, метотрексат, адриамицин/доксорубицин, мелфалан, митомицин C, хлорамбуцил, дуокармицин, даунорубицин, пирролобензодиазепины (PBD) или другие интеркалирующие агенты. В некоторых вариантах осуществления цитотоксический агент представляет собой ингибитор микротрубочек, включая, без ограничения, ауристатины, майтанзиноиды (например, DM1 и DM4) и тубулизины. В некоторых вариантах осуществления цитотоксический агент представляет собой ферментативно активный токсин бактериального, грибного, растительного или животного происхождения или их фрагменты, включая, без ограничения, цепь А дифтерии, несвязывающие активные фрагменты дифтерийного токсина, цепь А экзотоксина, цепь А рицина, цепь А абрина, цепь А модекцина, альфа-сарцин, белки Aleurites fordii, белки диантина, белки Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), ингибитор Momordica charantia, курцин, кротин, ингибитор Sapaonaria officinalis, гелонин, митогеллин, рестриктоцин, феномицин, эномицин и трихотецены. В некоторых вариантах осуществления антитело конъюгировано с одним или более низкомолекулярными токсинами, такими как калихеамицины, майтанзиноиды, трихотены и CC1065. Можно использовать производное любого из этих токсинов, пока оно сохраняет цитотоксическую активность исходной молекулы.

[00243] Конъюгаты, содержащие описанное в данном документе антитело к C3, могут быть получены с использованием любого подходящего метода, известного в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления конъюгаты получают с использованием различных бифункциональных связывающих белок агентов, таких как N-сукцинимидил-3- (2-пиридидитиол) пропионат (SPDP), иминотиолан (IT), бифункциональные производные имидоэфиров (такие как диметиладипимидат HCl), активные сложные эфиры (такие как дисукцинимидилсуберат), альдегиды (такие как глутаральдегид), бис-азидосоединения (такие как бис (п-азидобензоил) гександиамин), производные бис-диазония (такие как бис-(пара-диазонийбензоил) этилендиамин), диизоцианаты (такие как 2,6-диизоцианат толуола) и бис-активные соединения фтора (такие как 1,5-дифтор-2,4-динитробензол).

[00244] В некоторых вариантах осуществления описанное в данном документе антитело к C3 конъюгировано с детектируемым веществом или молекулой, которые позволяют использовать антитело для диагностики и/или детекции. Детектируемое вещество может включать, без ограничения, ферменты, такие как пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, бета-галактозидаза и ацетилхолинэстераза; простетические группы, такие как биотин и флавин(ы); флуоресцентные материалы, такие как умбеллиферон, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоцианат (FITC), родамин, тетраметилродамина изотиоцианат (TRITC), дихлортриазиниламин флуоресцеин, дансилхлорид, цианин (Cy3) и фикоэритрин; биолюминесцентные материалы, такие как люцифераза; радиоактивные материалы, такие как ²¹²Bi, ¹⁴C, ⁵⁷Co, ⁵¹Cr, ⁶⁷Cu, ¹⁸F, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ¹⁵³Gd, ¹⁵⁹Gd, ⁶⁸Ge, ³H, ¹⁶⁶Ho, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²¹I, ¹¹⁵In, ¹¹³In, ¹¹²In, ¹¹¹In, ¹⁴⁰La, ¹⁷⁷Lu, ⁵⁴Mn, ⁹⁹Mo, ³²P, ¹⁰³Pd, ¹⁴⁹Pm, ¹⁴²Pr, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁰⁵Rh, ⁹⁷Ru, ³⁵S, ⁴⁷Sc, ⁷⁵Se, ¹⁵³Sm, ¹¹³Sn, ¹¹⁷Sn, ⁸⁵Sr, ^99mTc, ²⁰¹Ti, ¹³³Xe, ⁹⁰Y, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ⁶⁵Zn; позитронно-излучающие металлы и ионы магнитных металлов.

[00245] Описанное в данном документе антитело к C3 также может быть конъюгировано со вторым антителом с образованием гетероконъюгата антитела.

[00246] Антитело к C3, описанное в данном документе, может быть прикреплено к твердой подложке. Такие твердые подложки включают, но не ограничиваются этим, стекло, целлюлозу, полиакриламид, нейлон, полистирол, поливинилхлорид или полипропилен. В некоторых вариантах осуществления в иммуноанализах используются иммобилизованные антитела к C3. В некоторых вариантах осуществления иммобилизованные антитела к C3 используются для очистки антигена-мишени.

III Полинуклеотиды

[00247] В некоторых вариантах осуществления данное изобретение охватывает полинуклеотиды, содержащие полинуклеотиды, которые кодируют полипептид (то есть C3-связывающий агент), описанный в данном документе. Термин «полинуклеотиды, кодирующие полипептид» охватывает полинуклеотид, который содержит только кодирующие последовательности для полипептида, а также полинуклеотид, который содержит дополнительные кодирующие и/или некодирующие последовательности. Полинуклеотиды по данному изобретению могут быть в форме РНК или в форме ДНК. ДНК включает кДНК, геномную ДНК и синтетическую ДНК; и может быть двухцепочечным или одноцепочечным, и, в случае, если он одноцепочечный, может быть кодирующей цепью или некодирующей (антисмысловой) цепью.

[00248] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид (например, нуклеотидную последовательность), кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 18-31, 91-108, 110-114, 119 и 229. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 229. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид (например, нуклеотидную последовательность), кодирующий полипептид, содержащий более чем одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 18-31, 91-108 и 110-112. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий (i) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и (ii) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий (i) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, и (ii) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий (i) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, и (ii) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, кодирующий (i) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, и (ii) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112.

[00249] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, идентичную на по меньшей мере около 80%, идентичную на по меньшей мере около 85%, идентичную на по меньшей мере около 90%, идентичную на по меньшей мере около 95%, а в некоторых вариантах осуществления идентичную на по меньшей мере около 96%, 97%, 98% или 99% с полинуклеотидом, кодирующим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 18-31, 91-108, 110-114, 119 и 229. Также предложен полинуклеотид, который содержит полинуклеотид, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 18-31, 91-108, 110-114, 119 и 229. В некоторых вариантах осуществления гибридизация происходит в условиях высокой жесткости, которые известны специалистам в данной области техники.

[00250] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 26-31. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, которая кодирует аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, которая кодирует аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 или SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, которая кодирует аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 31.

[00251] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:18, 20, 21, 22, 23 или 24. В определенных вариантах осуществления, (a) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), а CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); (b) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), а CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); (c) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), а CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); (d) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), а CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9); (e) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9) или (f) CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), а CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:19 или 25. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO: 10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO: 11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO: 12).

[00252] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:91. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO: 38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 39), а CDR3 тяжелой цепи содержит GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO: 40). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:92. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 41), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLAE (SEQ ID NO: 42), а CDR3 легкой цепи содержит QHYYGTPYT (SEQ ID NO: 43).

[00253] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:93. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO: 38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 44), а CDR3 тяжелой цепи содержит ENYDFVGFAY (SEQ ID NO: 45). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:94. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит RASSSVSYMH (SEQ ID NO: 46), CDR2 легкой цепи содержит VTSNLAS (SEQ ID NO: 47), а CDR3 легкой цепи содержит QQWSTNPLT (SEQ ID NO: 48).

[00254] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:95. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMH (SEQ ID NO: 49), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO: 50), а CDR3 тяжелой цепи содержит GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO: 51). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:96. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит RASQDINNYLN (SEQ ID NO: 52), CDR2 легкой цепи содержит YTSRLHS (SEQ ID NO: 53), а CDR3 легкой цепи содержит QQGITLPWT (SEQ ID NO: 54).

[00255] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:97. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDYWIN (SEQ ID NO: 55), CDR2 тяжелой цепи содержит NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO: 56), а CDR3 тяжелой цепи содержит YGYDSWFAY (SEQ ID NO: 57). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:98. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO: 58), CDR2 легкой цепи содержит LVSNRFS (SEQ ID NO: 59), а CDR3 легкой цепи содержит FQSNYLPLT (SEQ ID NO: 60).

[00256] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:99. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYAFNSCWMN (SEQ ID NO: 61), CDR2 тяжелой цепи содержит RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO: 62), а CDR3 тяжелой цепи содержит EGRNYGYEDY (SEQ ID NO: 63). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:100. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 64), CDR2 легкой цепи содержит AASDLES (SEQ ID NO: 65), а CDR3 легкой цепи содержит QQANEDPRT (SEQ ID NO: 66).

[00257] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:101. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSNYAMS (SEQ ID NO: 67), CDR2 тяжелой цепи содержит QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 68), а CDR3 тяжелой цепи содержит RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO: 69). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:102. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO: 70), CDR2 легкой цепи содержит GASTRGS (SEQ ID NO: 71), а CDR3 легкой цепи содержит QNDHSYPYT (SEQ ID NO: 72).

[00258] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:103. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 73), CDR2 тяжелой цепи содержит YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO: 74), а CDR3 тяжелой цепи содержит RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO: 75). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:104. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO: 76), CDR2 легкой цепи содержит WASTRES (SEQ ID NO: 77), а CDR3 легкой цепи содержит QNDYSYPLT (SEQ ID NO: 78).

[00259] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:105. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYSLH (SEQ ID NO: 79), CDR2 тяжелой цепи содержит YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 80), а CDR3 тяжелой цепи содержит AWDYLDY (SEQ ID NO: 81). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:106. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSQLA (SEQ ID NO: 82), CDR2 легкой цепи содержит DAKTLAE (SEQ ID NO: 83), а CDR3 легкой цепи содержит HHHFGILYT (SEQ ID NO: 84).

[00260] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:107. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 85), CDR2 тяжелой цепи содержит YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO: 86), а CDR3 тяжелой цепи содержит HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO: 87). В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO:108. В определенных вариантах осуществления CDR1 легкой цепи содержит RTSENIYNYLV (SEQ ID NO: 88), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLEE (SEQ ID NO: 89), а CDR3 легкой цепи содержит QHHYGTPFT (SEQ ID NO: 90).

[00261] В определенных вариантах осуществления полинуклеотид кодирует dsscFv, содержащий вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, причем вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 110 или SEQ ID NO: 111, а вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 112. В определенных вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113 или SEQ ID NO: 114.

[00262] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит кодирующую последовательность для полипептида (например, антитела), слитого в той же рамке считывания с полинуклеотидом, который способствует экспрессии и секреции полипептида из клетки-хозяина (например, лидерная последовательность, которая функционирует как секреторная последовательность для контроля транспорта полипептида). Полипептид может иметь лидерную последовательность, расщепленную клеткой-хозяином с образованием «зрелой» формы полипептида.

[00263] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид содержит кодирующую последовательность для полипептида (например, антитела), слитого в той же рамке считывания с последовательностью маркера или метки. Например, в некоторых вариантах осуществления последовательность маркера представляет собой гексагистидиновую метку (SEQ ID NO: 231) (HIS-tag), которая позволяет эффективно очищать полипептид, слитый с маркером. В некоторых вариантах осуществления маркерная последовательность представляет собой метку гемагглютинина (НА), полученную из белка гемагглютинина гриппа, когда используется млекопитающее-хозяин (например, клетки COS-7). В некоторых вариантах осуществления маркерная последовательность представляет собой метку FLAG™. В некоторых вариантах осуществления маркер можно использовать вместе с другими маркерами или метками.

[00264] В данном изобретении также предложены варианты полинуклеотидов, описанных в данном документе, причем вариант кодирует, например, фрагменты, аналоги и/или производные полипептида. В некоторых вариантах осуществления, в данном изобретении предложен полинуклеотид, содержащий полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, идентичную на по меньшей мере около 80%, идентичную на по меньшей мере около 85%, идентичную на по меньшей мере около 90%, идентичную на по меньшей мере около 95%, а в некоторых вариантах осуществления идентичную на по меньшей мере около 96%, 97%, 98% или 99% с последовательностью полинуклеотида, кодирующей полипептид, раскрытый в данном документе.

[00265] Используемая в данном документе фраза «полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность идентичную на по меньшей мере 95% с полинуклеотидной последовательностью» означает, что нуклеотидная последовательность полинуклеотида идентична эталонной последовательности, за исключением того, что полинуклеотидная последовательность может содержать до пять точечных мутаций на каждые 100 нуклеотидов эталонной нуклеотидной последовательности. Другими словами, для получения полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность идентичную на по меньшей мере 95% с эталонной нуклеотидной последовательности, до 5% нуклеотидов в эталонной последовательности могут быть удалены или заменены другим нуклеотидом, или число нуклеотидов до 5% всех нуклеотидов в эталонной последовательности можно вставить в эталонную последовательность. Эти мутации эталонной последовательности могут происходить в 5'- или 3'-концевых положениях эталонной нуклеотидной последовательности или в любом месте между этими концевыми положениями, вкрапленные либо индивидуально среди нуклеотидов в эталонной последовательности, либо в одной или более смежных группах в эталонной последовательности.

[00266] Варианты полинуклеотидов могут содержать изменения в кодирующих областях, некодирующих областях или в обоих. В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида содержит изменения, которые вызывают молчащие замены, добавления или делеции, но не изменяют свойства или активности кодируемого полипептида. В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида содержит молчащие замены, которые не приводят к изменению аминокислотной последовательности полипептида (из-за вырожденности генетического кода). В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида содержит один или более мутировавших кодонов, содержащих одну или более (например, 1, 2 или 3) замен в кодоне, которые изменяют аминокислоту, кодируемую этим кодоном. Способы введения одной или более замен в кодон известны в данной области техники, такие как, например, мутагенез ПЦР и сайт-направленный мутагенез. Варианты полинуклеотидов могут быть получены по множеству причин, например, для оптимизации экспрессии кодонов для конкретного хозяина (например, замены кодонов в мРНК человека на те, которые являются предпочтительными для бактериального хозяина, такого как E. coli). В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида содержит по меньшей мере одну молчащую мутацию в некодирующей или кодирующей области последовательности.

[00267] В некоторых вариантах осуществления получают вариант полинуклеотида для модуляции или изменения экспрессии (или уровней экспрессии) кодируемого полипептида. В некоторых вариантах осуществления получают вариант полинуклеотида для увеличения экспрессии кодируемого полипептида. В некоторых вариантах осуществления получают вариант полинуклеотида для уменьшения экспрессии кодируемого полипептида. В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида имеет увеличенную экспрессию кодируемого полипептида по сравнению с исходной полинуклеотидной последовательностью. В некоторых вариантах осуществления вариант полинуклеотида имеет уменьшенную экспрессию кодируемого полипептида по сравнению с исходной полинуклеотидной последовательностью.

[00268] В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид является выделенным. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид является по существу чистым.

[00269] Также предложены векторы и клетки, содержащие каждый из полинуклеотидов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления вектор экспрессии содержит молекулу полинуклеотида, которая кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления вектор экспрессии содержит молекулу полинуклеотида, которая кодирует полипептид, который представляет собой часть C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин содержит вектор экспрессии, содержащий молекулу полинуклеотида, которая кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин содержит вектор экспрессии, содержащий молекулу полинуклеотида, которая кодирует полипептид, который представляет собой часть C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин содержит молекулу полинуклеотида, которая кодирует C3-связывающий агент, описанный в данном документе.

IV. Способы получения связывающих агентов

[00270] В данном изобретении предложен способ получения C3-связывающих агентов (например, антител), описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления, в которых C3-связывающий агент представляет собой антитело, способ включает получение клетки, содержащей тяжелую цепь и/или легкую цепь C3-связывающего агента, инкубацию клетки в условиях, обеспечивающих экспрессию антитела, и выделение антитела. В определенных вариантах осуществления клетка содержит один или более векторов (например, один или более векторов, описанных в данном документе), кодирующих тяжелую цепь и легкую цепь. Например, в определенных вариантах осуществления клетка содержит первый вектор, кодирующий тяжелую цепь, и второй вектор, кодирующий легкую цепь. В других вариантах осуществления клетка содержит вектор, кодирующий тяжелую цепь и легкую цепь. В определенных вариантах осуществления клетка содержит один или более полинуклеотидов (например, один или более полинуклеотидов, описанных в данном документе), кодирующих тяжелую цепь и легкую цепь. Например, в определенных вариантах осуществления клетка содержит первый полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, и второй полинуклеотид, кодирующий легкую цепь. В других вариантах осуществления клетка содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь и легкую цепь. В некоторых вариантах осуществления способ включает очистку антитела. В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой клетку CHO. В других вариантах осуществления клетка представляет собой клетку 293. В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой бактериальную клетку (например, E. coli).

[00271] В определенных вариантах осуществления, в которых C3-связывающий агент представляет собой scFv (например, dsscFv), способ включает обеспечение клетки, содержащей scFv (например, dsscFv) C3-связывающего агента, инкубацию клетки в условиях, которые обеспечивают экспрессию scFv и выделение scFv. В определенных вариантах осуществления клетка содержит вектор (например, описанный в данном документе вектор), кодирующий scFv. В определенных вариантах осуществления клетка содержит полинуклеотид (например, описанный в данном документе полинуклеотид), кодирующий scFv. В некоторых вариантах осуществления способ включает очистку антитела. В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой бактериальную клетку (например, E. coli). В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой клетку дрожжей (например, Pichia pastoris). В определенных вариантах осуществления клетка представляет собой клетку CHO. В других вариантах осуществления клетка представляет собой клетку 293.

V. Способы применения и фармацевтические композиции

[00272] C3-связывающие агенты (например, антитела) по данному изобретению применимы в различных областях, включая, без ограничения, терапевтические способы лечения, такие как лечение заболеваний или расстройств, связанных с активацией комплемента. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах ингибирования активации комплемента. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах ингибирования активности C3. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения глазного расстройства. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент применим в способах ингибирования или подавления образования друз в глазу. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения макулярной деградации. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения расстройства, связанного с макулярной деградацией. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения возрастной макулярной деградации (ВМД). В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения сухой ВМД. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения ранней ВМД. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения промежуточной ВМД. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент полезен в способах лечения запущенной сухой ВМД/ географической атрофии. Термины «запущенная сухая ВМД» и «географическая атрофия» используются в данном документе взаимозаменяемо.

[00273] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования активации комплемента в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования активации комплемента в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования активности C3 в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования активности C3 в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент вводят в глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 вводят в глаз субъекта.

[00274] В некоторых вариантах осуществления способ лечения глазного расстройства у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения глазного расстройства у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство выбрано из группы, состоящей из макулярной дегенерации (макулопатии) возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, макулярной дистрофии, дистрофии сетчатки, увеита, кератита, склерита, пигментного ретинита, неоваскуляризации хориоидеи, неоваскуляризации сетчатки и воспаления глаза. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой макулярную дегенерацию. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой ВМД. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой влажную ВМД. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой сухую ВМД. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой раннюю ВМД. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой промежуточную ВМД. В некоторых вариантах осуществления глазное расстройство представляет собой географическую атрофию.

[00275] На ранних стадиях ВМД заболевание характеризуется наличием друз, которые могут проявляться с нарушениями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) или без них. На ранних стадиях, когда друзы маленького размера и/или их мало, зрение обычно не нарушается. По мере того как друзы увеличиваются и множатся, пациенты сообщают, что центральное зрение становится менее резким. Географическая атрофия (ГА) представляет собой запущенную форму сухой ВМД. ГА характеризуется дегенерацией ПЭС, при этом дегенерация ПЭС приводит к гибели фоторецепторных клеток (палочек и колбочек). Таким образом, у пациента есть точка или область («континент») атрофии, окруженная «морем» здоровой или более здоровой сетчатки. Врачи могут измерить площадь атрофии (часто называемую «зоной поражения ГА») и оценить потерю зрительной функции. Изменения в области поражения ГА можно использовать для отслеживания прогрессирования заболевания с течением времени.

[00276] В некоторых вариантах осуществления способ лечения ВМД у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения ВМД у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфически связывает C3 (например, C3 человека), описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой сухую ВМД. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой раннюю ВМД. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой промежуточную ВМД. В некоторых вариантах осуществления ВМД представляет собой ГА. В некоторых вариантах осуществления способ лечения географической атрофии у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения географической атрофии у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфически связывает C3 человека, описанного в данном документе.

[00277] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления образования друз в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления образования друз в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе.

[00278] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления атрофии пигментного эпителия сетчатки глаза субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ ингибирования или подавления атрофии пигментного эпителия сетчатки глаза субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе.

[00279] В некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта (например, человека) с риском развития ВМД включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта (например, человека) с риском развития ВМД включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта (например, человека) с риском развития географической атрофии включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта (например, человека) с риском развития географической атрофии включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе.

[00280] В некоторых вариантах осуществления способ замедления или уменьшения прогрессирования ВМД в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ замедления или уменьшения прогрессирования ВМД в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ замедляет или уменьшает прогрессирование от ранней ВМД до промежуточной ВМД. В некоторых вариантах осуществления способ замедляет или уменьшает прогрессирование от промежуточной ВМД до географической атрофии. В некоторых вариантах осуществления способ замедления или уменьшения прогрессирования географической атрофии в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту C3-связывающего агента, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ замедления или уменьшения прогрессирования географической атрофии в глазу субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к C3, описанного в данном документе.

[00281] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, субъект (например, человек) имеет ВМД или ГА. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, у субъекта (например, человека) диагностирована ВМД или ГА. Критерии диагностики ВМД и ГА различаются в зависимости от системы оценки и могут зависеть от используемых методов визуализации. В некоторых вариантах осуществления критерии ВМД включают: (1) отсутствие ВМД - отсутствие или несколько небольших (<63 мкм в диаметре) друз; (2) Ранняя ВМД - друзы среднего размера (63-124 мкм в диаметре); (3) Промежуточная ВМД - друзы среднего размера и пигментные изменения или по меньшей мере 1 большая (> 125 мкм) друза; (4) Поздняя ВМД (сухая) - географическая атрофия или поздняя ВМД (влажная) - ХНВ с такими признаками, как субретинальное кровоизлияние, серозные отслоения сетчатки или пигментного эпителия сетчатки, липидный экссудат или фиброваскулярные рубцы. В некоторых вариантах осуществления критерии ГА включают область бледности на глазном дне с видимыми нижележащими хориоидальными кровеносными сосудами и четко очерченными границами, занимающую (1) диаметр> 175 мкм; (2) диаметр> 250 мкм; или (3) диаметром не менее 433 мкм. В настоящее время нет единого мнения о минимальном диаметре для диагностики ГА.

[00282] Существует ряд методов визуализации, используемых практикующими врачами, квалифицированными в данной области техники, включая, без ограничения, цветную фотографию глазного дна (англ. - color fundus photography (CFP)), автофлуоресценцию глазного дна (англ. - fundus autofluorescence (FAF)), оптическую когерентную томографию (англ. - coherence tomography (OCT)), флуоресцентную ангиографию (англ. - fluorescein angiography (FA)) и индоцианин. зеленая ангиография (англ. - indocyanine green angiography (ICGA)). Методы визуализации позволяют напрямую измерить и количественно оценить площадь поражения ГА.

[00283] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способ лечения географической атрофии у субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфически связывает C3 человека, описанного в данном документе, при этом лечение уменьшает рост области поражения ГА. В некоторых вариантах осуществления площадь поражения ГА измеряется с помощью цветной фотографии глазного дна, флуоресцентной ангиографии и/или оптической когерентной томографии. В некоторых вариантах осуществления поражение ГА измеряют до лечения антителом к C3 и снова измеряют после лечения. В некоторых вариантах осуществления рост области поражения ГА снижается на около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70% или около 80% или более. В некоторых вариантах осуществления рост области поражения ГА снижен по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления рост поражения ГА снижен по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления рост поражения ГА снижен по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления площадь поражения ГА измеряются через около 6 месяцев после лечения, через около 1 год после лечения, через около 18 месяцев после лечения и/или через около 2 года после лечения. В некоторых вариантах осуществления площадь поражения ГА измеряют каждый раз при введении C3-связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления площадь поражения ГА измеряют в моменты времени, выбранные практикующим врачом.

[00284] В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 38G10. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного Hz38G10 (G56T). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного Hz38G10 (N55E). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного Hz38G10 (N55Q). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 3D8. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 3G8. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 15C12. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 27A8. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 28C3. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 38F5. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 62B11. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 62F2. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело к C3) содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела, обозначенного 63A3.

[00285] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент представляет собой гуманизированное антитело к C3, имеющее указанные выше CDR.

[00286] В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, антитело к C3 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), или YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), и CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, антитело к C3 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, антитело к C3 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12). В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, антитело к C3 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7); CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15) и CDR3 тяжелой цепи, содержащую RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи, содержащую KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10); CDR2 легкой цепи, содержащую GASNRYT (SEQ ID NO:11); и CDR3 легкой цепи, содержащую GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00287] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 или SEQ ID NO: 24 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 20 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 21 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 22 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 23 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 24 и (b) вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 25. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 представляет собой Hz38G10. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 представляет собой Hz38G10 (G56A). В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 представляет собой Hz38G10 (G56T). В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 представляет собой Hz38G10 (N55E). В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 представляет собой Hz38G10 (N55Q).

[00288] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:27. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:29. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:31. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:27 и полипептид SEQ ID NO:31. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:29 и полипептид SEQ ID NO:31.

[00289] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:110 и полипептид SEQ ID NO:112. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:111 и полипептид SEQ ID NO:112. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:113. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:114. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:119. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, антитело к C3 содержит полипептид SEQ ID NO:229.

[00290] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:18, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:19. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00291] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:20, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00292] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:21, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00293] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:22, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00294] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:23, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00295] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:24, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:25. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDFYMD (SEQ ID NO:7), CDR2 тяжелой цепи содержит YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17), CDR3 тяжелой цепи содержит RGGFDFDY (SEQ ID NO:9), CDR1 легкой цепи содержит KASENVDTYVS (SEQ ID NO:10), CDR2 легкой цепи содержит GASNRYT (SEQ ID NO:11), а CDR3 легкой цепи содержит GQSHSYPLT (SEQ ID NO:12).

[00296] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:91, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи с аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:92. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGSTNYNQKFKG (SEQ ID NO:39), CDR3 тяжелой цепи содержит GYYGGNYPFAY (SEQ ID NO:40), CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSYLA (SEQ ID NO:41), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLAE (SEQ ID NO:42), а CDR3 легкой цепи содержит QHYYGTPYT (SEQ ID NO:43).

[00297] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:93, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:94. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMN (SEQ ID NO:38), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYDSTSYNQKFKG (SEQ ID NO:44), CDR3 тяжелой цепи содержит ENYDFVGFAY (SEQ ID NO:45), CDR1 легкой цепи содержит RASSSVSYMH (SEQ ID NO:46), CDR2 легкой цепи содержит VTSNLAS (SEQ ID NO:47), а CDR3 легкой цепи содержит QQWSTNPLT (SEQ ID NO:48).

[00298] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:95, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:96. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSFTGYNMH (SEQ ID NO:49), CDR2 тяжелой цепи содержит NINPYYGTTNSNQKFED (SEQ ID NO:50), CDR3 тяжелой цепи содержит GIYYYGTGYPYFDF (SEQ ID NO:51), CDR1 легкой цепи содержит RASQDINNYLN (SEQ ID NO:52), CDR2 легкой цепи содержит YTSRLHS (SEQ ID NO:53), а CDR3 легкой цепи содержит QQGITLPWT (SEQ ID NO:54).

[00299] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:97, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:98. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYTFTDYWIN (SEQ ID NO:55), CDR2 тяжелой цепи содержит NIYPGSTSANYNEKFKS (SEQ ID NO:56), CDR3 тяжелой цепи содержит YGYDSWFAY (SEQ ID NO:57), CDR1 легкой цепи содержит KSTKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:58), CDR2 легкой цепи содержит LVSNRFS (SEQ ID NO:59), а CDR3 легкой цепи содержит FQSNYLPLT (SEQ ID NO:60).

[00300] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:99, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:100. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYAFNSCWMN (SEQ ID NO:61), CDR2 тяжелой цепи содержит RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:62), CDR3 тяжелой цепи содержит EGRNYGYEDY (SEQ ID NO:63), CDR1 легкой цепи содержит KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:64), CDR2 легкой цепи содержит AASDLES (SEQ ID NO:65), а CDR3 легкой цепи содержит QQANEDPRT (SEQ ID NO:66).

[00301] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:101, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:102. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSNYAMS (SEQ ID NO:67), CDR2 тяжелой цепи содержит QTISSGGRYTYYPDSVKG (SEQ ID NO:68), CDR3 тяжелой цепи содержит RYYGNSYWYFDV (SEQ ID NO:69), CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLLNSGNQKHYLT (SEQ ID NO:70), CDR2 легкой цепи содержит GASTRGS (SEQ ID NO:71), а CDR3 легкой цепи содержит QNDHSYPYT (SEQ ID NO:72).

[00302] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:103, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:104. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:73), CDR2 тяжелой цепи содержит YISSGGGTTYYPDTVKG (SEQ ID NO:74), CDR3 тяжелой цепи содержит RYYRGSSLWYFDV (SEQ ID NO:75), CDR1 легкой цепи содержит KSSQSLFNSGSQKNFLT (SEQ ID NO:76), CDR2 легкой цепи содержит WASTRES (SEQ ID NO:77), а CDR3 легкой цепи содержит QNDYSYPLT (SEQ ID NO:78).

[00303] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:105, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:106. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYSLH (SEQ ID NO:79), CDR2 тяжелой цепи содержит YIHYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO:80), CDR3 тяжелой цепи содержит AWDYLDY (SEQ ID NO:81), CDR1 легкой цепи содержит RASENIYSQLA (SEQ ID NO:82), CDR2 легкой цепи содержит DAKTLAE (SEQ ID NO:83), а CDR3 легкой цепи содержит HHHFGILYT (SEQ ID NO:84).

[00304] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, C3-связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:107, а вариабельная область легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 легкой цепи аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:108. В определенных вариантах осуществления CDR1 тяжелой цепи содержит GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:85), CDR2 тяжелой цепи содержит YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:86), CDR3 тяжелой цепи содержит HYGYDGGAFDF (SEQ ID NO:87), CDR1 легкой цепи содержит RTSENIYNYLV (SEQ ID NO:88), CDR2 легкой цепи содержит NAKTLEE (SEQ ID NO:89), а CDR3 легкой цепи содержит QHHYGTPFT (SEQ ID NO:90).

[00305] В определенных вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент включает dsscFv, содержащий вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В определенных вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:110 или SEQ ID NO:111, а вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:112. В определенных вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113. В определенных вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114. В определенных вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119. В определенных вариантах осуществления dsscFv содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 229.

[00306] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, способ включает введение C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом или терапевтической терапией. При лечении двумя или более терапевтическими агентами часто используются агенты, которые работают по разным механизмам действия, хотя это и не требуется. Комбинированная терапия с использованием агентов с различными механизмами действия может привести к аддитивным или синергетическим эффектам. Комбинированная терапия может допускать более низкую дозу каждого агента, чем используется в монотерапии, тем самым уменьшая токсические побочные эффекты и/или увеличивая терапевтический индекс агента (ов). Комбинированная терапия может снизить вероятность развития резистентности к агенту.

[00307] В некоторых вариантах осуществления комбинация C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента приводит к дополнительным или синергетическим результатам. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия приводит к увеличению терапевтического индекса C3-связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия приводит к увеличению терапевтического индекса дополнительного терапевтического агента(ов). В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия приводит к снижению токсичности и/или побочных эффектов C3-связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия приводит к снижению токсичности и/или побочных эффектов дополнительного терапевтического агента(ов).

[00308] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение содержит один дополнительный терапевтический агент или два или более дополнительных терапевтических агента. В некоторых вариантах осуществления лечение C3-связывающим агентом может происходить до, одновременно или после введения дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления комбинированное введение включает совместное введение либо в одном фармацевтическом составе, либо с использованием отдельных составов, либо последовательное введение в любом порядке, но обычно в течение периода времени, так что все активные агенты могут проявлять свою биологическую активность. В некоторых вариантах осуществления приготовление агентов и/или схемы дозирования дополнительных терапевтических агентов осуществляются в соответствии с инструкциями производителей или эмпирически определены квалифицированным практикующим врачом.

[00309] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент (например, антитело) вводят субъекту (например, человеку) как часть комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает фотодинамическую терапию. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает фотодинамическую терапию с вертепорфином. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) вводят субъекту (например, человеку), причем субъекту вводят один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой компстатин или аналог или производное компстатина (например, POT-4; APL-2). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор C5. В некоторых вариантах осуществления ингибитор C5 выбран из группы, включающей, без ограничения, экулизумаб, LFG316 или Zimura (аптамер к C5). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор пропердина (например, антитело к пропердину). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор фактора D. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фактора D представляет собой антитело к фактору D (например, лампализумаб). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор VEGF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGF выбран из группы, включающей, без ограничения, пегаптаниб (MACUGEN), ранибизумаб (LUCENTIS), бевацизумаб (AVASTIN), афлиберцепт (EYLEA), бралуцизумаб и OPT-302. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор PDGF. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой нейрозащитный агент. В некоторых вариантах осуществления нейрозащитный агент выбран из группы, включающей, без ограничения, цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), тандоспирон и бримонидин.

[00310] Следует принимать во внимание, что комбинация C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента может вводиться в любом порядке или одновременно. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят субъектам (например, людям), которые ранее подвергались лечению терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент и второй терапевтический агент вводят по существу одновременно или совместно. Например, субъекту (например, человеку) может быть дан С3-связывающий агент во время прохождения курса лечения вторым терапевтическим агентом (например, ингибитором ангиогенеза). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в течение 1 года после лечения вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в течение 10, 8, 6, 4 или 2 месяцев после любого лечения вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в течение 4, 3, 2 или 1 недель после любого лечения вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в течение 5, 4, 3, 2 или 1 суток после любого лечения вторым терапевтическим агентом. Кроме того, следует понимать, что два (или более) агента или лечения можно вводить субъекту в течение нескольких часов или минут (то есть, по существу одновременно).

[00311] Для лечения заболевания подходящая доза C3-связывающего агента (например, антитела) по данному изобретению зависит от расстройства или заболевания, которое нужно лечить, тяжести и течения расстройства или заболевания, реакции расстройства или заболевания, независимо от того, вводится ли агент в терапевтических или профилактических целях, предыдущей терапии, истории болезни пациента и т.д. C3-связывающий агент можно вводить один раз или в течение ряда курсов лечения, продолжающихся от нескольких суток до нескольких месяцев, или до тех пор, пока не будет достигнуто излечение или не будет достигнуто уменьшение болезненного состояния.

[00312] Доза C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, может варьировать в зависимости от природы и/или тяжести заболевания или нарушения, а также состояния субъекта. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента зависит от места введения (например, в полость стекловидного тела). В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента зависит от системы доставки (например, глазных капель). В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, составляет от около 0,1 мг до около 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, составляет от около 0,1 мг до около 20 мг в полость стекловидного тела. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента (например, антитела), описанного в данном документе, составляет от около 0,1 мг до около 20 мг, и доставляется глазными каплями. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента, описанного в данном документе, составляет от около 1,0 мг до около 10 мг. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента, описанного в данном документе, составляет около 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 1,25, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 12,5, 13,0, 14,0 или 15 мг в полость стекловидного тела. В некоторых вариантах осуществления доза C3-связывающего агента, описанного в данном документе, составляет около 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 1,25, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 12,5, 13,0, 14,0 или 15 мг, и доставляется глазными каплями.

[00313] В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе C3-связывающий агент (например, антитело) вводят один раз в месяц, один раз каждые 2 месяца или один раз каждые 3 месяца. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы один раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы один раз в каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы один раз в каждые 2 месяца. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы один раз в каждые 10 недель. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы один раз в каждые 3 месяца.

[00314] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в виде дозы с использованием иглы 30 размера. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в виде дозы с использованием иглы 30+ размера. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в составе от около 25 до около 100 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в составе около 50 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в составе около 75 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент вводят в составе около 100 мкл (на глаз).

[00315] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в виде глазных капель. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент доставляют в составе от около 25 до около 100 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент доставляют в составе около 50 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент доставляют в составе около 75 мкл (на глаз). В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент доставляют в составе около 100 мкл (на глаз).

[00316] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) доставляют местно. В определенных вариантах осуществления местного применения C3-связывающий агент (например, антитело) вводят в сочетании с проникающим в клетку пептидом. В определенных вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) и пептид, проникающий в клетки, доставляются как часть одной фармацевтической композиции. Проникающие в клетки пептиды известны в данной области техники (см., например, de Cogan et al., 2017, Investigative Opthamology & Visual Science, 58(5):2578-2590). Неограничивающие примеры пептидов, проникающих в клетки, описаны в публикациях патентов США № 2019/0015521, 2017/0355730, 2018/0346531 и 2012/0065124.

[00317] В данном изобретении предложены композиции, содержащие C3-связывающий агент (например, антитело) описанный в данном документе. В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие описанный в данном документе C3-связывающий агент и фармацевтически приемлемый носитель.

[00318] Составы готовят для хранения и использования путем объединения очищенного антитела или агента по данному изобретению с фармацевтически приемлемой несущей средой (например, носителем или эксципиентом). Специалисты в данной области техники обычно считают фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и/или стабилизаторы неактивными ингредиентами препарата или фармацевтической композиции.

[00319] Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, без ограничения, нетоксичные буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; соли, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол; полипептиды с низкой молекулярной массой (например, менее 10 аминокислотных остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; углеводы, такие как моносахариды, дисахариды, глюкоза, манноза или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбитол; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов, такие как комплексы Zn-белок; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как ТВИН или полиэтиленгликоль. (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London.). В некоторых вариантах осуществления состав находится в форме водного раствора. В некоторых вариантах осуществления состав хранится в лиофилизированной или альтернативно высушенной форме.

[00320] Связывающие агенты по данному изобретению могут быть составлены в любой подходящей форме для доставки в клетку/ткань-мишень. В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) может быть составлен в виде липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, микросферы альбумина, микроэмульсии, наночастиц, нанокапсул или макроэмульсий. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав включает агент по данному изобретению в комплексе с липосомами. Способы получения липосом известны специалистам в данной области техники. Например, некоторые липосомы можно получить путем испарения с обращенной фазой с липидной композицией, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и производное ПЭГ фосфатидилэтаноламин (ПЭГ-ПЭ).

[00321] В некоторых вариантах осуществления C3-связывающий агент (например, антитело) составлен в виде препарата с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие агент, причем матрицы представлены в форме (например, пленок или микрокапсул). Матрицы с замедленным высвобождением включают, без ограничения, полиэфиры, гидрогели (такие как, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7 этил-L-глютамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), изобутират ацетата сахарозы и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.

[00322] Фармацевтические композиции или составы по данному изобретению можно вводить любым количеством способов как для местного, так и для системного лечения. Введение может быть местным в виде эпидермальных или трансдермальных пластырей, мазей, лосьонов, кремов, гелей, капель, суппозиториев, спреев, жидкостей и порошков; посредством легочного пути ингаляции или вдувания порошков или аэрозолей, в том числе с помощью небулайзера, интратрахеально и интраназально; оральным; или парентеральным, включая внутривенное, внутриартериальное, внутриопухолевое, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное (например, инъекция или инфузия), внутричерепное (например, интратекальное или внутрижелудочковое), глазное, внутриглазное или интравитреальное.

[00323] В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, описанный в данном документе C3-связывающий агент (например, антитело) вводят путем глазной инъекции. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент вводят посредством внутриглазной инъекции. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, C3-связывающий агент вводят посредством интравитреальной инъекции.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Генерирование антител

[00324] Антитела к C3 генерировали с использованием C3 человека в качестве иммуногена. Суспензии единичных клеток лимфоцитов получали из селезенки и лимфатических узлов иммунизированных мышей после того, как у отдельных животных были определены подходящие титры антител. Лимфоциты были слиты с клетками миеломы мыши стандартными способами. Клетки диспергировали в 96-луночных планшетах в среде для селекции, содержащей HAT. Супернатанты клеток (приблизительно 10 000) проверяли с помощью ИФА на связывание с C3 человека и C3 яванского макака. На основании результатов анализа связывания было отобрано приблизительно 1600 клонов клеток.

Пример 2

Биохимический анализ альтернативного пути C3

[00325] Антитела к C3, идентифицированные в анализах связывания C3, тестировали на их способность ингибировать образование C3a in vitro. C3a продуцируется путем расщепления C3 комплексом C3-конвертазы. Анализ C3a был основан на ранее описанном способе (Loyet et al., 2014, J Pharmacol and Exp Ther; 351:527-537). Вкратце, 20 мкл раствора 50 нМ C3 человека (Complement Technologies) в GVB (желатин кожи крупного рогатого скота в верональном буфере) смешивали с 20 мкл тестируемых антител к C3 или контролей, разведенных в GVB в течение 10 минут. Включенные контрольные образцы (i) без C3; (ii) без фактора B и фактора D; (iii) без ингибитора и (iv) компстатин в качестве положительного контроля. К образцам C3/Ат добавляли 100 нМ фактора B человека и 100 нМ фактора D человека (Complement Technologies) в 0,05 M EGTA/0,1 M MgCl2/GVB, и смеси инкубировали в течение дополнительных 10 минут. Добавляли 20 мкл 50% сыворотки кролика (разведенной 1:2 в GVB) и инкубировали в течение 10 минут с последующим добавлением 20 мкл 0,5 М EDTA для гашения реакции. Добавление сыворотки кролика расщепляет C3a, продуцируемый C3-конвертазой в реакционных смесях, до C3a des Arg (было обнаружено, что C3a des Arg более стабилен, чем C3a). Затем концентрации C3 des Arg измеряли с помощью ИФА. Вкратце, антитело мыши к C3a/C3a des Arg (ThermoFisher) наносили на планшеты для ИФА в концентрации 1,0 мкг/мл и инкубировали в течение ночи при 4°C. На следующие сутки планшеты промывали, добавляли 60 мкл блокирующего буфера SuperBlock (Pierce) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре. Перед добавлением образцов из лунок декантировали блокирующий буфер. Образцы из реакций C3/Ат разбавляли, добавляли в планшеты и инкубировали в течение 90 минут. Планшеты промывали, в лунки добавляли биотинилированное антитело к C3/C3a/C3a des Arg человека (Biolegend) (0,5 мкг/мл) и планшеты инкубировали в течение 60 минут. Планшеты промывали, добавляли 20 мкл стрептавидина поли-HRP (Pierce) в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 30 минут. Для обнаружения в каждую лунку добавляли хемилюминесцентный субстрат SuperSignal PICO ELISA (ThermoFisher Scientific). Планшеты считывали на люминометре с временем считывания 0,2 секунды на лунку при 425 нм.

[00326] В этих условиях анализа тестируемые антитела к C3 оценивали по их способности ингибировать продуцирование C3a des Arg. Было обнаружено, что несколько десятков иллюстративных антител сильно ингибируют расщепление C3 и высвобождение C3a. Активности трех иллюстративных антител, 38G10, 3D8 и 15C12, в концентрациях от 0,1 до 1000 нМ показаны на Фиг. 1.

Пример 3

Анализы гемолиза, зависимые от альтернативного и классического путей

[00327] Пробы на гемолитические бляшки традиционно использовались для оценки функциональной активности системы комплемента. Для анализа альтернативного пути (AP) кроличьи эритроциты были включены с обедненной C3 сывороткой человека и 50 нМ C3 человека в присутствии возрастающих концентраций антител 38G10, 3D8 и 15C12 к C3. Для анализа классического пути (CP) покрытые IgM эритроциты барана инкубировали с обедненной C3 сывороткой человека и увеличивающейся концентрацией антител 38G10, 3D8 и 15C12 к C3 в присутствии 10 нМ C3 человека. Гемолиз определяли по оптической плотности супернатанта при 412 нм. Результаты были выражены как процент гемолиза, наблюдаемого в контрольных образцах без какого-либо ингибитора, и могут быть рассчитаны в IC50. Эти анализы были продублированы с использованием сыворотки яванского макака в качестве источника C3.

[00328] Результаты анализов AP и CP с использованием C3 человека и C3 яванского макака для набора иллюстративных антител приведены в таблице 11 (IC₅₀) и показаны на Фиг. 2 для антител 38G10, 3D8 и 15C12 (% гемолиза).

Таблица 11

Антитело Проба на гемолитические бляшки, IC₅₀ (нМ) AP человека CP человека AP яванского макака CP яванского макака 3D8 4,2 3,6 5,5 НО 3G8 6,8 10,4 20,9 102,5 15C12 3,7 3,8 8,8 НО 27A8 8,5 7,6 9,6 НО 28C3 8,0 6,5 7,8 3,4 38F5 9,2 6,7 12,9 2,3 38G10 1,9 1,7 3,5 НО 62B11 6,6 4,2 ~11,0 ~1,0 62F2 5,7 5,0 8,7 5,3 63A3 6,5 4,1 3,4 1,6

НО - не определено

[00329] Эти результаты продемонстрировали, что антитела к C3 ингибируют активацию как альтернативных, так и классических путей, что демонстрируется ингибированием гемолиза.

Пример 4

Аффинность связывания

[00330] Аффинность связывания иллюстративных антител к C3 с C3 человека и C3 яванского макака измеряли с использованием системы Biacore (GE Healthcare LifeSciences). Вкратце, антитело к Fc (Sigma-Aldrich) иммобилизовали на всех четырех проточных ячейках чипа CM5 с использованием реагентов аминового связывания (GE Healthcare LifeSciences). Антитела захватывали на проточных ячейках 2, 3 и 4, используя проточную ячейку 1 в качестве эталона. Концентрации от 0,62 до 40 нМ C3 человека или C3 яванского макака вводили со скоростью потока 50 мкл/мин при 37°C. Кинетические данные собирали с течением времени и аппроксимировали с использованием уравнения одновременной глобальной подгонки для получения констант аффинности (значений K_D) для каждого антитела.

[00331] В Таблице 12 представлены аффинности связывания для антител 38G10, 3D8 и 15C12.

Таблица 12

Аффинность связывания, K_D (нМ) Антитело C3 человека C3 яванского макака 38G10 0,19 0,16 3D8 1,90 1,40 15C12 0,13 0,13

Пример 5

Профиль связывания

[00332] Описанные в данном документе антитела к C3 характеризовались их способностью связывать ряд других компонентов каскада комплемента. Антитела проверяли на связывание с C3, C3a, C3b, C3c, C3d, iC3b и фактором Bb. Иллюстративный набор результатов показан в Таблице 13. Все антитела к C3, включенные в Таблицу 13, были способны блокировать активацию комплемента. Данные представлены по сравнению к связыванию антитела mIgG2 как отрицательного контроля.

Таблица 13

C3 C3a C3b C3c C3d iC3b Фактор Bb 3D8 0,47 -0,01 0,38 0,17 0,01 0,29 -0,01 3G8 0,37 -0,01 0,33 0,22 0,00 0,25 0,00 28C3 0,66 0,11 0,09 0,28 0,01 0,01 0,00 38F5 0,83 0,00 0,66 0,45 0,01 0,45 -0,01 38G10 0,53 0,02 0,06 0,13 0,00 0,06 0,01 62B11 0,83 -0,03 0,76 0,49 -0,02 0,54 -0,02 62F2 0,7 -0,04 0,61 0,43 0,01 0,49 0,00 63A3 0,95 -0,02 0,83 0,55 0,01 0,72 0,00 Контроль
mIgG2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

[00333] Эти данные указывают на то, что антитело 38G10 имело уникальный профиль связывания C3 в том смысле, что оно связывается преимущественно с C3 без детектируемого или очень ограниченного связывания с каким-либо из фрагментов каскада комплемента.

Пример 6

Анализ последовательностей антител к C3

[00334] Антитела 3D8, 3G8, 15C12, 27A8, 28C3, 38F5, 38G10, 62B11, 62F2 и 63A3 секвенировали, и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи раскрыты в данном документе и представлены в Таблице 14.

Таблица 14

Антитело Вариабельная область тяжелой цепи Вариабельная область легкой цепи 3D8 SEQ ID NO: 91 SEQ ID NO: 92 3G8 SEQ ID NO: 93 SEQ ID NO: 94 15C12 SEQ ID NO: 95 SEQ ID NO: 96 27A8 SEQ ID NO: 97 SEQ ID NO: 98 28C3 SEQ ID NO: 99 SEQ ID NO: 100 38F5 SEQ ID NO: 101 SEQ ID NO: 102 38G10 SEQ ID NO: 18 SEQ ID NO: 19 62B11 SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO: 104 62F2 SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO: 106 63A3 SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO: 108

[00335] CDR тяжелой цепи и легкой цепи для отдельных антител раскрыты в таблицах 1-10 и как SEQ ID NO: 7-12, 38-90 и 120-228.

[00336] На основании данных характеристики антител, а также дополнительных исследований, антитело 38G10 было выбрано для гуманизации (CDR, раскрытые в таблице 1A, и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи, раскрытые в данном документе как SEQ ID NO:18 и SEQ ID NO:19, соответственно).

Пример 7

Генерирование гуманизированного антитела

[00337] Антитело 38G10 было гуманизировано способами, известными специалистам в данной области техники, и гуманизированный 38G10 упоминается в данном документе как Hz38G10. Было обнаружено, что антитело 38G10 имеет потенциальный сайт гликозилирования в CDR2 вариабельной области тяжелой цепи - YIYPHNGGTTYNQNFTG (SEQ ID NO:8). Консенсусный сайт гликозилирования для N-связанных гликанов представляет собой N-X-S/T, где X может быть любой аминокислотой, кроме пролина. Во время процесса гуманизации CDR2 тяжелой цепи был переработан для удаления сайта гликозилирования, что привело к получению антитела Hz38G10, содержащего CDR2 тяжелой цепи, содержащую YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13). Последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела Hz38G10 представляет собой SEQ ID NO: 20, а последовательность вариабельной области легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 25; CDR раскрыты в таблице 1B.

Пример 8

Характеристика Hz38G10

[00338] Аффинность связывания Hz38G10 определяли с использованием системы Biacore, как описано в данном документе, и сравнивали с аффинностью связывания исходного антитела 38G10. Антитело Hz38G10 имело аффинность связывания с C3 человека, равную 0,3 нМ, и с C3 яванского макака, равную 1,8 нМ, по сравнению с аффинностью связывания родительского антитела, равной приблизительно 0,1 нМ, как с C3 человека, так и яванского макака (при 37°C). Эти результаты продемонстрировали, что процесс гуманизации антитела 38G10, а также удаление сайта гликозилирования в CDR2 тяжелой цепи не оказали значительного влияния на способность связывания с C3 человека или C3 яванского макака.

[00339] Hz38G10 был составлен в двух разных буферах и оценен на вязкость при высоких концентрациях. Первый буферный состав представлял собой 10 мМ фосфата натрия, 40 мМ хлорида натрия, 0,03% полисорбата 20 и 5% сахарозы при pH 6,2. Hz38G10 концентрировали до 164 мг/мл с вязкостью 15,2 мПа-с (RheoSense). Второй буферный состав представлял собой 10 мМ гистидина HCl, 10% дигидрата α, α трегалозы и 0,01% полисорбата 20 при pH 5,5. Hz38G10 концентрировали до 152 мг/мл с вязкостью 17,6 мПа-с. Эти результаты продемонстрировали, что Hz38G10 сохраняет приемлемую вязкость при высоких концентрациях состава.

[00340] Из-за отсутствия антител к C3 в клинике или в лицензии FDA, аффинность связывания Hz38G10 с C3 человека сравнивали с компстатином, циклическим пептидом из 13 остатков с мощной ингибирующей активностью C3, который был идентифицирован несколько лет назад (Morikis et al., 1998, Protein Science; 7:619-627). Совсем недавно был сгенерирован и изучен ряд аналогов и производных компстатина. Аффинность связывания Hz38G10 с C3 человека сравнивали с аффинностью связывания производного компстатина (называемого в данном документе «COMP») и пегилированной версии производного компстатина (называемого в данном документе «COMP-PEG»). Систему Biacore использовали для оценки аффинности связывания различных молекул с C3 человека. Аффинность связывания Hz38G10 с C3 человека при 25°C и 37°C осуществляли, как описано в Примере 4. Оценку связывания COMP или COMP-PEG с C3 человека проводили следующим образом. C3 человека был иммобилизован на проточной ячейке 2 чипа CM5 с использованием связывающих аминов реагентов (GE Healthcare LifeSciences), и проточная ячейка 1 (иммобилизованная аналогичным количеством человеческого IgG) была использована в качестве эталона. Концентрации в диапазоне от 1,56 до 100 нМ COMP вводили со скоростью потока 50 мкл/мин для оценки аффинности связывания при 25°C и 37°C. Подобные эксперименты были поставлены с COMP-PEG (диапазон концентраций 25-400 нМ) для оценки при 37°C. Связывание COMP-PEG с C3 человека также оценивали при 25°C с модификациями. Вкратце, антитела крысы к PEG (Abcam Inc.) иммобилизовали на поверхности чипа CM5 с использованием реагентов связывания с амином, а COMP-PEG захватывали в проточной ячейке 2. C3 человека (диапазон концентраций 12-100 нМ) вводили со скоростью потока 50 мкл/мин. Кинетические данные были собраны с течением времени и аппроксимированы с использованием одновременного уравнения глобального подбора для получения констант аффинности (значения K_D) для каждого антитела.

[00341] Набор иллюстративных результатов представлен в таблице 15.

Таблица 15

Hz38G10 COMP COMP-PEG K_D (25°C), нМ <0,1 7,1 55 K_D (37°C), нМ 0,28 21 490

[00342] Эти результаты предполагают, что антитело Hz38G10 связывается с C3 человека со значительно большей аффинностью, чем производное компстатина или пегилированная версия (приблизительно в 50-80 раз больше).

[00343] Чтобы подтвердить, что гуманизированная версия антитела 38G10 сохранила способность ингибировать активацию комплемента, Hz38G10 оценивали в анализах гемолиза, зависимого от альтернативного и классического пути, как описано в данном документе, и сравнивали с COMP и COMP-PEG. Hz38G10 и COMP или антитело Hz38G10 и COMP-PEG были протестированы на их способность ингибировать гемолиз в анализах.

[00344] Как показано на Фиг. 3 и 4 и в таблице 16, результаты этих экспериментов продемонстрировали, что антитело Hz38G10 более эффективно ингибирует активацию комплемента, чем производное компстатина или пегилированная версия производного компстатина. Антитело Hz38G10 обладало сходной ингибирующей активностью как по классическому, так и по альтернативному пути. Напротив, COMP и COMP-PEG, по-видимому, обладают большей активностью в альтернативном пути, чем в классическом пути. Антитело Hz38G10 было приблизительно в 10 раз эффективнее, чем COMP или COMP-PEG в ингибировании альтернативного пути, и приблизительно в 40-60 раз эффективнее производных компстатина в отношении ингибирования классического пути.

Таблица 16

Классический путь
IC50 (нМ) Альтернативный путь
IC50 (нМ) Hz38G10 2 2,5 COMP 90 23 Hz38G10 4,1 4,0 COMP-PEG 272 41,8

[00345] Был проведен дополнительный эксперимент, чтобы определить, связываются ли антитело Hz38G10 и производное компстатина (COMP) с одной и той же или подобной областью на C3 человека. COMP иммобилизовали на чипе CM5 с использованием аминовых связывающих реагентов (GE Healthcare LifeSciences) при высокой плотности (приблизительно 3000 RU). В отдельных реакциях в 96-луночном планшете C3 человека (5 нМ) титровали возрастающими концентрациями антитела Hz38G10 или COMP (0,05-100 нМ). После инкубации в течение приблизительно 3 часов при комнатной температуре реакционные смеси C3-COMP или C3-Hz38G10 наносили на поверхности, покрытые COMP.

[00346] Как показано на Фиг. 5, увеличение концентрации COMP уменьшало связывание C3 с поверхностью COMP из-за самоблокирования (положительный контроль). Однако увеличение концентрации Hz38G10 не препятствовало связыванию C3 с поверхностью чипа, покрытой COMP. Результаты этого эксперимента показали, что антитело Hz38G10 и COMP связывают разные эпитопы на C3 человека.

Пример 9

Генерирование и характеристика вариантов Hz38G10

[00347] Анализ последовательности CDR тяжелой цепи антитела Hz38G10 идентифицировал потенциальное место для дезамидирования в пределах CDR2, YIYPHNGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:13). Стресс-тест с повышенным pH проводили при pH 8,5, и было определено, что дезамидирование аспарагина (N55 SEQ ID NO: 20) составило 29,75% на 0 сутки и 48,23% на 7 сутки (увеличение на 18,5%). Был сгенерирован вариант антитела Hz38G10 с мутацией N55D в CDR2 тяжелой цепи, изменением, которое имитировало бы полностью дезамидированную молекулу. Это антитело, Hz38G10 (N55D), было исследовано на связывание с C3 человека с использованием системы Biacore, как описано в данном документе, и было показано, что оно имеет пониженное связывание по сравнению с Hz38G10.

[00348] Были сгенерированы четыре дополнительных варианта Hz38G10 с аминокислотными заменами в CDR2 тяжелой цепи в положении N55 или G56 SEQ ID NO: 20. Варианты Hz38G10 содержали (i) мутацию N55E, CDR2 тяжелой цепи YIYPHEGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:16); (ii) мутацию N55Q, CDR2 тяжелой цепи YIYPHQGGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:17); (iii) мутацию G56A, CDR2 тяжелой цепи YIYPHNAGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:14), или (iv) мутация G56T CDR2 тяжелой цепи YIYPHNTGTTYNQQFTG (SEQ ID NO:15). Последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела Hz38G10(G56A) представляет собой SEQ ID NO:21, Hz38G10(G56T) представляет собой SEQ ID NO:22, Hz38G10(N55E) представляет собой SEQ ID NO:23, а Hz38G10(N55Q) представляет собой SEQ ID NO:24; последовательность вариабельной области легкой цепи для всех вариантов представляет собой SEQ ID NO:25; CDR представлены в Таблице 1C.

[00349] Эти антитела, Hz38G10 (N55E), Hz38G10 (N55Q), Hz38G10 (G56A) и Hz38G10 (G56T), были проанализированы на связывание с C3 человека с использованием системы Biacore, как описано в данном документе, и сравнены с антителом Hz38G10. Результаты представлены в таблице 17.

Таблица 17

Антитело KD связывания (нМ) Hz38G10 0,30 Hz38G10 (N55E) 6,20 Hz38G10 (N55Q) 0,82 Hz38G10 (G56A) 0,27 Hz38G10 (G56T) 0,23

[00350] Эти результаты продемонстрировали, что мутация в положении G56 сохраняет аффинность связывания в большей степени, чем мутация в положении N55.

[00351] Чтобы определить, снижает ли замена глицина на аланин в положении 56 вариабельной области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 20) деамидирование в CDR2, проводили стресс-тест pH с антителом Hz38G10 (G56A), как описано выше. Для этого варианта было определено, что дезамидирование по N55 Hz38G10 (G56A) (SEQ ID NO: 21) составило 0,66% на 0 сутки и 1,0% на 7 сутки. Эти результаты продемонстрировали, что антитело Hz38G10 (G56A) было очень стабильным при стрессовых условиях дезамидирования.

[00352] Чтобы определить, сохраняет ли антитело Hz38G10 (G56A) способность ингибировать активацию комплемента, антитело оценивали в анализе гемолиза альтернативного и классического пути, как описано в данном документе, и сравниваются с антителом Hz38G10. Hz38G10 и Hz38G10 (G56A) были протестированы на их способность ингибировать гемолиз в анализах.

[00353] Как показано в Таблице 18, антитело Hz38G10 (G56A) продемонстрировало почти идентичную ингибирующую активность по сравнению с антителом Hz38G10 для C3 человека и C3 яванского макака.

Таблица 18

Антитело Классический путь
IC50 (нМ) Альтернативный путь
IC50 (нМ) C3 человека Hz38G10 5,2 3,9 Hz38G10 (G56A) 5,4 3,9 C3 яванского макака Hz38G10 0,7 4,8 Hz38G10 (G56A) 0,6 4,8

Пример 10

Фармакокинетика антитела Hz38G10

[00354] Фармакокинетику (PK) антитела Hz38G10 к C3 оценивали на новозеландских белых кроликах в дозе 1 или 7,5 мг. Антитело Hz38G10 вводили путем интравитреальной инъекции (IVT) разовой дозой 50 мкл/глаз. Образцы отбирали через 1 и 8 часов, и на 2, 4, 8, 15 и 22 сутки (4 глаза/временная точка). Концентрацию Hz38G10 оценивали в стекловидном теле, внутриглазной жидкости и сетчатке.

[00355] Как показано в таблице 19, период полужизни Hz38G10 в стекловидном теле составлял приблизительно 4-5 суток.

Таблица 19

Доза Hz38G10 Cmax
(мкг/мл) AUC
(сутки мкг/мл) T_1/2
(сутки) 1,0 мг 541 3140 4,1 7,5 мг 5680 33049 5,3

[00356] PK Hz38G10 аналогична зарегистрированным PK бевацизумаба и афлиберцепта в стекловидном теле кроликов. Кроме того, распределение Hz38G10 в сетчатке составляло приблизительно 20% от стекловидного тела как для Cmax, так и для AUC.

Пример 11

Генерирование scFv Hz38G10

[00357] Была сгенерирована scFv-версия иллюстративного антитела к C3. Молекулы scFv на основе вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL) Hz38G10 были сконструированы в двух ориентациях - с дисульфидной стабилизацией или без нее. Четыре молекулы: (i) VL-линкер-VH scFv, (ii) VH-линкер-VL scFv, (iii) VL-линкер-VH dsscFv и (iv) VH-линкер-VL dsscFv, где dsscFv обозначает scFv со сконструированной дисульфидной связью между областями VL и VH. Эти четыре молекулы были протестированы в системе экспрессии E. coli, и на основании нескольких параметров, например титра экспрессии и процентного содержания мономера, молекула VL-линкер-VH dsscFv была выбрана для дополнительных исследований и характеристики. Последовательность dsscFv Hz38G10 раскрыта в данном документе как SEQ ID NO: 113.

[00358] Антитела dsscFv Hz38G10 продуцировались путем экспрессии в виде телец включения. E. coli BL21(DE3) трансформировали плазмидой, кодирующей Hz38G10 VL-линкер-VH dsscFv, в дальнейшем именуемую Hz38G10 dsscFv. Трансформированные E. coli BL21(DE3) были собраны посредством низкоскоростного центрифугирования. Осадок бактерий ресуспендировали путем перемешивания на магнитной мешалке в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,5, в течение 15 минут при комнатной температуре. Для разрушения клеток суспензию пропускали 3 раза через микрофлюидизатор при 200 бар. Тельца включения извлекали из разрушенных клеток посредством центрифугирования при 4°C в роторе с фиксированным углом, работающем при 13000 g в течение 45 минут. Полученный осадок телец включения промывали холодной водой Milli-Q® до удаления липидов и слоев клеточной стенки. Осадок промытых телец включения ресуспендировали в 5 объемах воды Milli-Q® путем перемешивания на магнитной мешалке и собирали посредством центрифугирования при 13000 xg в течение 30 минут. Промытые тельца включения солюбилизировали в 10 объемах 8 М гуанидин-HCl, 50 мМ трис-HCl, pH 7,5, 1 мМ TCEP, используя магнитную мешалку, и инкубировали в течение ночи при 4°C. На следующие сутки использовали гомогенизатор Даунса со свободным пестиком для ресуспендирования любых оставшихся твердых частиц включения. Солюбилизированные тельца включения разбавляли по каплям 1:25 в буфере для рефолдинга (3 М мочевины, 50 мМ трис-HCl pH 8,0, 160 мМ L-аргинина, 1 мМ цистеина, 3 мМ цистамина) при осторожном перемешивании магнитной мешалкой при комнатной температуре до конечной концентрации 0,1 мг/мл. Рефолдинг проводили в течение 48 часов при 4°C, и образование дисульфидной связи контролировали с помощью SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях. Раствор, содержащий подвергшийся рефолдингу dsscFv, концентрировали в 5 раз посредством ультрафильтрации/диафильтрации (UF/DF) на фильтрующей мембране с тангенциальным потоком NMWCO 0,22 м² и 10 000 Да. Концентрат очищали от неправильно свернутого dsscFv путем быстрого подкисления до pH 2,8 с помощью 4 объемов 100 мМ глицина, pH 2,5. Раствор поддерживали при pH 2,8, поскольку раствор дополнительно концентрировали в 5 раз. Через 15 минут pH быстро вернули к нейтральному за счет добавления концентрированного раствора Tris-HCl. Полученный в результате обработанный кислотой раствор заменяли буфером на диобъемы буфера для аффинного связывания белок-L (50 мМ Tris-HCl pH 7,5, 50 мМ NaCl). Извлеченный продукт диафильтрации очищали от осадка посредством центрифугирования при 13 000 g в течение 45 минут при 4°C и затем фильтровали с использованием мембраны 0,2 мкм.

[00359] Антитела dsscFv Hz38G10 очищали в две стадии хроматографии: (i) аффинную колонку с белком L для захвата и (ii) катионообменную колонку (CEX) для полировки. Для аффинной хроматографии с белком L суспензию, содержащую dsscFv Hz38G10, наносили на 5 мл колонку MiniChrom TOYOPEARL® AF-rProtein L-650F (Tosoh Bioscience), тщательно промывали трис-буферным солевым раствором и элюировали ступенчатым градиентом 100 мМ глицина, pH 2,5. Полученный пул для элюирования (пул M) диализовали против связывающего буфера CEX (20 мМ ацетат натрия, pH 5,0). Диализированный пул M был нанесен на HiTrap® SP HP катионообменную колонку (GE Healthcare), промывали 20 мМ ацетатом натрия, pH 5,0, и элюировали изократическим градиентом 50 хлорида натрия в 20 мМ ацетате натрия, pH 5,0. Фракции, обогащенные dsscFv Hz38G10, объединяли и оценивали с помощью SDS-PAGE и аналитических методов SEC. Впоследствии антитело dsscFv Hz38G10 (G56A) (SEQ ID NO: 114) было сгенерировано с использованием тех же общих способов.

Пример 12

Характеристика dsscFv Hz38G10

[00360] Были исследованы параметры растворимости dsscFv Hz38G10. Очищенные антитела диализовали в буфер, состоящий из 10 мМ фосфата натрия, 40 мМ хлорида натрия, 0,03% полисорбата 20 и 5% сахарозы, pH 6,2. Раствор микроконцентрировали с использованием центробежного концентратора NMWCO 10000 Да при 3000 g при комнатной температуре. Концентрацию белка измеряли на спектрофотометре Agilent Cary 60 UV-VIS Solo VPE. Концентрация белка достигала 229 мг/мл без видимой агрегации.

[00361] dsscFv Hz38G10 сравнивали с интактным антителом Hz38G10 и Fab-версией Hz38G10 в нескольких анализах. Аффинность связывания с C3 человека оценивали с использованием системы Biacore, как описано в данном документе. Кроме того, ингибирование альтернативного пути и классического пути тремя антителами оценивали в анализах гемолиза, как описано в данном документе.

[00362] Результаты приведены в таблице 20.

Таблица 20

Антитело Hz38G10 K_D (пМ) AP C3 человека
IC₅₀ (нМ) CP C3 человека
IC₅₀ (нМ) Интактное антитело 27 5,9 4,0 Fab НО 16 17,8 dsscFv 35 19,5 15,3

[00363] Эти результаты показали, что dsscFv Hz38G10 имел аналогичную K_D по сравнению с интактным антителом. Кроме того, dsscFv Hz38G10 имел аналогичный уровень ингибирования гемолитической активности как в пути AP, так и в пути CP, по сравнению с интактным антителом или версией Fab. Следует отметить, что интактное антитело Hz38G10 имеет два антигенсвязывающих сайта, тогда как антитела Fab и dsscFv имеют только один антигенсвязывающий сайт.

Пример 13

Ингибирование активации C3 in vivo

[00364] Чтобы оценить способность антител к C3 блокировать активацию C3 в глазу, Hz38G10 был протестирован на LPS-индуцированной модели активации комплемента на яванских макаках. У нормальных яванских макак активация C3 минимальна, и поэтому ингибирующие эффекты антитела к C3 на активацию C3 не могут быть надежно оценены в этих условиях. Известно, что LPS может активировать систему комплемента, и пилотное исследование подтвердило, что комплемент C3 активировался интравитреальной инъекцией (IVT) LPS. Используя эту LPS-индуцированную модель активации C3, оценивали эффекты Hz38G10 на активацию C3.

[00365] Двенадцать нормальных самок яванского макака (возраст от 8 до 17 лет) были разделены на 2 группы по 6 животных в группе. Исходную пробу внутриглазной жидкости отбирали на -3 сутки. На 1 сутки животным вводили в оба глаза однократную IVT дозу либо носителя, либо Hz38G10 в дозе 5 мг/глаз при объеме дозы 67 мкл/глаз. На 3 сутки животным интравитреально вводили LPS в дозе 30 нг/глаз в объеме 50 мкл/глаз. На 5, 8, 13 и 18 сутки брали пробы глазной жидкости. Концентрации C3a в глазной жидкости определяли с использованием набора для ИФА для комплемента C3a человека (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя.

[00366] Как показано на Фиг. 6, LPS индуцировал значительное увеличение C3a во внутриглазной жидкости в обеих группах животных по сравнению с исходным уровнем (-3 сутки). У животных, получавших Hz38G10, наблюдались значительно более низкие уровни C3a по сравнению с животными, получавшими носитель.

[00367] Эти результаты демонстрируют, что антитело к C3 способно функционально ингибировать активацию комплемента в глазу.

[00368] Хотя вышеизложенное изобретения было описано довольно подробно посредством иллюстрации и примера в целях ясности понимания, описания и примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем данного изобретения. Варианты осуществления данного изобретения, описанные в данном документе, предназначены только для примера, и специалисты в данной области техники признают многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в данном документе. Все такие эквиваленты считаются входящими в объем данного изобретения и охватываются вариантами осуществления.

[00369] Все цитируемые публикации, патенты, заявки на патенты, интернет-сайты и номера доступа/последовательности баз данных включая как полинуклеотидные, так и полипептидные последовательности включены в данное описание в качестве ссылки в полном объеме для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, заявка на патент, интернет-сайт или номер доступа/последовательность базы данных были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки.

[00370] Ниже приведены последовательности, раскрытые в заявке. Последовательности CDR приведены в таблицах 1-10.

Аминокислотная последовательность C3 человека с подчеркнутой прогнозированной сигнальной последовательностью (SEQ ID NO:1)

MGPTSGPSLLLLLLTHLPLALGSPMYSIITPNILRLESEETMVLEAHDAQGDVPVTVTVH

DFPGKKLVLSSEKTVLTPATNHMGNVTFTIPANREFKSEKGRNKFVTVQATFGTQVVEKV

VLVSLQSGYLFIQTDKTIYTPGSTVLYRIFTVNHKLLPVGRTVMVNIENPEGIPVKQDSL

SSQNQLGVLPLSWDIPELVNMGQWKIRAYYENSPQQVFSTEFEVKEYVLPSFEVIVEPTE

KFYYIYNEKGLEVTITARFLYGKKVEGTAFVIFGIQDGEQRISLPESLKRIPIEDGSGEV

VLSRKVLLDGVQNPRAEDLVGKSLYVSATVILHSGSDMVQAERSGIPIVTSPYQIHFTKT

PKYFKPGMPFDLMVFVTNPDGSPAYRVPVAVQGEDTVQSLTQGDGVAKLSINTHPSQKPL

SITVRTKKQELSEAEQATRTMQALPYSTVGNSNNYLHLSVLRTELRPGETLNVNFLLRMD

RAHEAKIRYYTYLIMNKGRLLKAGRQVREPGQDLVVLPLSITTDFIPSFRLVAYYTLIGA

SGQREVVADSVWVDVKDSCVGSLVVKSGQSEDRQPVPGQQMTLKIEGDHGARVVLVAVDK

GVFVLNKKNKLTQSKIWDVVEKADIGCTPGSGKDYAGVFSDAGLTFTSSSGQQTAQRAEL

QCPQPAARRRRSVQLTEKRMDKVGKYPKELRKCCEDGMRENPMRFSCQRRTRFISLGEAC

KKVFLDCCNYITELRRQHARASHLGLARSNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWNVEDLKE

PPKNGISTKLMNIFLKDSITTWEILAVSMSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVV

RNEQVEIRAVLYNYRQNQELKVRVELLHNPAFCSLATTKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVI

VPLKTGLQEVEVKAAVYHHFISDGVRKSLKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGREGVQKE

DIPPADLSDQVPDTESETRILLQGTPVAQMTEDAVDAERLKHLIVTPSGCGEQNMIGMTP

TVIAVHYLDETEQWEKFGLEKRQGALELIKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFVKRAPSTWLTA

YVVKVFSLAVNLIAIDSQVLCGAVKWLILEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMIGGLRNNNEKD

MALTAFVLISLQEAKDICEEQVNSLPGSITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAGYALAQMG

RLKGPLLNKFLTTAKDKNRWEDPGKQLYNVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQR

YYGGGYGSTQATFMVFQALAQYQKDAPDHQELNLDVSLQLPSRSSKITHRIHWESASLLR

SEETKENEGFTVTAEGKGQGTLSVVTMYHAKAKDQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDA

KNTMILEICTRYRGDQDATMSILDISMMTGFAPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSD

RNTLIIYLDKVSHSEDDCLAFKVHQYFNVELIQPGAVKVYAYYNLEESCTRFYHPEKEDG

KLNKLCRDELCRCAEENCFIQKSDDKVTLEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKVQLSNDFDE

YIMAIEQTIKSGSDEVQVGQQRTFISPIKCREALKLEEKKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSY

IIGKDTWVEHWPEEDECQDEENQKQCQDLGAFTESMVVFGCPN

Аминокислотная последовательность C3 человека без прогнозированной сигнальной последовательности (SEQ ID NO:2)

SPMYSIITPNILRLESEETMVLEAHDAQGDVPVTVTVHDFPGKKLVLSSEKTVLTPATNH

MGNVTFTIPANREFKSEKGRNKFVTVQATFGTQVVEKVVLVSLQSGYLFIQTDKTIYTPG

STVLYRIFTVNHKLLPVGRTVMVNIENPEGIPVKQDSLSSQNQLGVLPLSWDIPELVNMG

QWKIRAYYENSPQQVFSTEFEVKEYVLPSFEVIVEPTEKFYYIYNEKGLEVTITARFLYG

KKVEGTAFVIFGIQDGEQRISLPESLKRIPIEDGSGEVVLSRKVLLDGVQNPRAEDLVGK

SLYVSATVILHSGSDMVQAERSGIPIVTSPYQIHFTKTPKYFKPGMPFDLMVFVTNPDGS

PAYRVPVAVQGEDTVQSLTQGDGVAKLSINTHPSQKPLSITVRTKKQELSEAEQATRTMQ

ALPYSTVGNSNNYLHLSVLRTELRPGETLNVNFLLRMDRAHEAKIRYYTYLIMNKGRLLK

AGRQVREPGQDLVVLPLSITTDFIPSFRLVAYYTLIGASGQREVVADSVWVDVKDSCVGS

LVVKSGQSEDRQPVPGQQMTLKIEGDHGARVVLVAVDKGVFVLNKKNKLTQSKIWDVVEK

ADIGCTPGSGKDYAGVFSDAGLTFTSSSGQQTAQRAELQCPQPAARRRRSVQLTEKRMDK

VGKYPKELRKCCEDGMRENPMRFSCQRRTRFISLGEACKKVFLDCCNYITELRRQHARAS

HLGLARSNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWNVEDLKEPPKNGISTKLMNIFLKDSITTW

EILAVSMSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVVRNEQVEIRAVLYNYRQNQELKV

RVELLHNPAFCSLATTKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVIVPLKTGLQEVEVKAAVYHHFIS

DGVRKSLKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGREGVQKEDIPPADLSDQVPDTESETRILL

QGTPVAQMTEDAVDAERLKHLIVTPSGCGEQNMIGMTPTVIAVHYLDETEQWEKFGLEKR

QGALELIKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFVKRAPSTWLTAYVVKVFSLAVNLIAIDSQVLCG

AVKWLILEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMIGGLRNNNEKDMALTAFVLISLQEAKDICEEQV

NSLPGSITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAGYALAQMGRLKGPLLNKFLTTAKDKNRWED

PGKQLYNVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQRYYGGGYGSTQATFMVFQALAQY

QKDAPDHQELNLDVSLQLPSRSSKITHRIHWESASLLRSEETKENEGFTVTAEGKGQGTL

SVVTMYHAKAKDQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDAKNTMILEICTRYRGDQDATMSI

LDISMMTGFAPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSDRNTLIIYLDKVSHSEDDCLAFK

VHQYFNVELIQPGAVKVYAYYNLEESCTRFYHPEKEDGKLNKLCRDELCRCAEENCFIQK

SDDKVTLEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKVQLSNDFDEYIMAIEQTIKSGSDEVQVGQQR

TFISPIKCREALKLEEKKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSYIIGKDTWVEHWPEEDECQDEEN

QKQCQDLGAFTESMVVFGCPN

Бета-цепь C3 и C3b человека (аминокислоты 23-667) (SEQ ID NO: 3)

SPMYSIITPNILRLESEETMVLEAHDAQGDVPVTVTVHDFPGKKLVLSSEKTVLTPATNH

MGNVTFTIPANREFKSEKGRNKFVTVQATFGTQVVEKVVLVSLQSGYLFIQTDKTIYTPG

STVLYRIFTVNHKLLPVGRTVMVNIENPEGIPVKQDSLSSQNQLGVLPLSWDIPELVNMG

QWKIRAYYENSPQQVFSTEFEVKEYVLPSFEVIVEPTEKFYYIYNEKGLEVTITARFLYG

KKVEGTAFVIFGIQDGEQRISLPESLKRIPIEDGSGEVVLSRKVLLDGVQNPRAEDLVGK

SLYVSATVILHSGSDMVQAERSGIPIVTSPYQIHFTKTPKYFKPGMPFDLMVFVTNPDGS

PAYRVPVAVQGEDTVQSLTQGDGVAKLSINTHPSQKPLSITVRTKKQELSEAEQATRTMQ

ALPYSTVGNSNNYLHLSVLRTELRPGETLNVNFLLRMDRAHEAKIRYYTYLIMNKGRLLK

AGRQVREPGQDLVVLPLSITTDFIPSFRLVAYYTLIGASGQREVVADSVWVDVKDSCVGS

LVVKSGQSEDRQPVPGQQMTLKIEGDHGARVVLVAVDKGVFVLNKKNKLTQSKIWDVVEK

ADIGCTPGSGKDYAGVFSDAGLTFTSSSGQQTAQRAELQCPQPAA

Альфа-цепь C3 человека (аминокислоты 672-1663) (SEQ ID NO: 4)

SVQLTEKRMDKVGKYPKELRKCCEDGMRENPMRFSCQRRTRFISLGEACKKVFLDCCNYI

TELRRQHARASHLGLARSNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWNVEDLKEPPKNGISTKLM

NIFLKDSITTWEILAVSMSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVVRNEQVEIRAVL

YNYRQNQELKVRVELLHNPAFCSLATTKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVIVPLKTGLQEVE

VKAAVYHHFISDGVRKSLKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGREGVQKEDIPPADLSDQV

PDTESETRILLQGTPVAQMTEDAVDAERLKHLIVTPSGCGEQNMIGMTPTVIAVHYLDET

EQWEKFGLEKRQGALELIKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFVKRAPSTWLTAYVVKVFSLAVN

LIAIDSQVLCGAVKWLILEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMIGGLRNNNEKDMALTAFVLISL

QEAKDICEEQVNSLPGSITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAGYALAQMGRLKGPLLNKFL

TTAKDKNRWEDPGKQLYNVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQRYYGGGYGSTQA

TFMVFQALAQYQKDAPDHQELNLDVSLQLPSRSSKITHRIHWESASLLRSEETKENEGFT

VTAEGKGQGTLSVVTMYHAKAKDQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDAKNTMILEICTR

YRGDQDATMSILDISMMTGFAPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSDRNTLIIYLDKV

SHSEDDCLAFKVHQYFNVELIQPGAVKVYAYYNLEESCTRFYHPEKEDGKLNKLCRDELC

RCAEENCFIQKSDDKVTLEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKVQLSNDFDEYIMAIEQTIKS

GSDEVQVGQQRTFISPIKCREALKLEEKKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSYIIGKDTWVEHW

PEEDECQDEENQKQCQDLGAFTESMVVFGCPN

Альфа-цепь C3b человека (аминокислоты 749-1663) (SEQ ID NO: 5)

SNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWNVEDLKEPPKNGISTKLMNIFLKDSITTWEILAVS

MSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVVRNEQVEIRAVLYNYRQNQELKVRVELLH

NPAFCSLATTKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVIVPLKTGLQEVEVKAAVYHHFISDGVRKS

LKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGREGVQKEDIPPADLSDQVPDTESETRILLQGTPVA

QMTEDAVDAERLKHLIVTPSGCGEQNMIGMTPTVIAVHYLDETEQWEKFGLEKRQGALEL

IKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFVKRAPSTWLTAYVVKVFSLAVNLIAIDSQVLCGAVKWLI

LEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMIGGLRNNNEKDMALTAFVLISLQEAKDICEEQVNSLPGS

ITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAGYALAQMGRLKGPLLNKFLTTAKDKNRWEDPGKQLY

NVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQRYYGGGYGSTQATFMVFQALAQYQKDAPD

HQELNLDVSLQLPSRSSKITHRIHWESASLLRSEETKENEGFTVTAEGKGQGTLSVVTMY

HAKAKDQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDAKNTMILEICTRYRGDQDATMSILDISMM

TGFAPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSDRNTLIIYLDKVSHSEDDCLAFKVHQYFN

VELIQPGAVKVYAYYNLEESCTRFYHPEKEDGKLNKLCRDELCRCAEENCFIQKSDDKVT

LEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKVQLSNDFDEYIMAIEQTIKSGSDEVQVGQQRTFISPI

KCREALKLEEKKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSYIIGKDTWVEHWPEEDECQDEENQKQCQD

LGAFTESMVVFGCPN

C3a человека (аминокислоты 672-748) (SEQ ID NO: 6)

SVQLTEKRMDKVGKYPKELRKCCEDGMRENPMRFSCQRRTRFISLGEACKKVFLDCCNYI

TELRRQHARASHLGLAR

CDR1 тяжелой цепи 38G10 (SEQ ID NO:7)

GYTFTDFYMD

CDR2 тяжелой цепи 38G10 (SEQ ID NO:8)

YIYPHNGGTTYNQNFTG

CDR3 тяжелой цепи 38G10 (SEQ ID NO:9)

RGGFDFDY

CDR1 легкой цепи 38G10 (SEQ ID NO:10)

KASENVDTYVS

CDR2 легкой цепи 38G10 (SEQ ID NO:11)

GASNRYT

CDR3 легкой цепи 38G10 (SEQ ID NO:12)

GQSHSYPLT

CDR2 тяжелой цепи Hz38G10 (SEQ ID NO:13)

YIYPHNGGTTYNQQFTG

CDR2 тяжелой цепи G56A Hz38G10 (SEQ ID NO:14)

YIYPHNAGTTYNQQFTG

CDR2 тяжелой цепи G56T Hz38G10 (SEQ ID NO:15)

YIYPHNTGTTYNQQFTG

CDR2 тяжелой цепи N55E Hz38G10 (SEQ ID NO:16)

YIYPHEGGTTYNQQFTG

CDR2 тяжелой цепи N55Q Hz38G10 (SEQ ID NO:17)

YIYPHQGGTTYNQQFTG

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 38G10 (SEQ ID NO: 18)

EVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFTDFYMDWVKQSHGKSLEWIGYIYPHNGGTTY

NQNFTGKATLTVDKSSNTAYMELHSLTSEDSAVYYCARRGGFDFDYWGQGTTLTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 38G10 (SEQ ID NO: 19)

NIVMTQSPKSMSLSVGERVTLRCKASENVDTYVSWYQQKPEQSPKLLIYGASNRYTGVPD

RFTGSGSATEFTLTISSVQAEDLVGYHCGQSHSYPLTFGAGTKLELK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи Hz38G10 (SEQ ID NO: 20)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNGGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи Hz38G10 (G56A) (SEQ ID NO: 21)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNAGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи Hz38G10 (G56T) (SEQ ID NO: 22)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNTGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи Hz38G10 (N55E) (SEQ ID NO: 23)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHEGGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи Hz38G10 (N55Q) (SEQ ID NO: 24)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHQGGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи Hz38G10 (SEQ ID NO: 25)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS

RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGQGTKLEIK

Аминокислотная последовательность тяжелой цепи Hz38G10 с подчеркнутой сигнальной последовательностью (SEQ ID NO: 26)

mdmrvpaqllgllllwlrgarcQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVR

QAPGQRLEWMGYIYPHNGGTTYnqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycar

rggFDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW

NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK

SCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY

VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK

AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL

DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Аминокислотная последовательность тяжелой цепи Hz38G10 без сигнальной последовательности (SEQ ID NO: 27)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNGGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSV

FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK

NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG

NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Аминокислотная последовательность тяжелой цепи Hz38G10 (G56A) с подчеркнутой сигнальной последовательностью (SEQ ID NO: 28)

mdmrvpaqllgllllwlrgarcQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVR

QAPGQRLEWMGYIYPHNAGTTYnqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycar

rggFDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW

NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK

SCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY

VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK

AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL

DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Аминокислотная последовательность тяжелой цепи Hz38G10 (G56A) без сигнальной последовательности (SEQ ID NO: 29)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQRLEWMGYIYPHNAGTTY

nqqftgrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarrggFDFDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSV

FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK

NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG

NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Аминокислотная последовательность легкой цепи Hz38G10 с подчеркнутой сигнальной последовательностью (SEQ ID NO: 30)

mdmrvpaqllgllllwlrgarcDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQ

KPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTF

GQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN

SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Аминокислотная последовательность легкой цепи Hz38G10 без сигнальной последовательности (SEQ ID NO: 31)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS

RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPP

SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT

LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Аминокислотная последовательность C3 яванского макака с подчеркнутой прогнозированной сигнальной последовательностью

(SEQ ID NO:32)

MGLTSGPSLLLLLLIHLPLALGTPMYSMITPNVLRLESEETVVLEAHDANGDVPVTVTVH

DFPGKKLVLSSEKTVLTPATSHMGSVTIRIPANKEFKSEKGHNKFVTVQATFGAQVVEKV

VLVSLQSGYLFIQTDKTIYTPGSTVLCRIFTVNHKLLPVGRTVVVNIENPDGIPVKQDSL

SSQNQFGILPLSWDIPELVNMGQWKIRAYYENSPQQVFSTEFEVKEYVLPSFEVIVEPTE

KFYYIYNQKGLEVTITARFLYGKKVEGTAFVIFGIQDGEQRISLPESLKRIQIEDGSGDA

VLSRKVLLDGVQNPRPEDLVGKSLYVSVTVILHSGSDMVQAERSGIPIVTSPYQIHFTKT

PKYFKPGMPFDLMVFVTNPDGSPAYRVPVAVQGEDAVQSLTQGDGVAKLSINTHPSQKPL

SITVRTKKRELSEAEQATRTMEAQPYSTVGNSNNYLHLSVPRAELRPGETLNVNFLLRMD

RTQEAKIRYYTYLIMNKGKLLKVGRQVREPGQDLVVLPLSITTDFIPSFRLVAYYTLIGA

NGQREVVADSVWVDVKDSCVGSLVVKSGQSEDRQPLPGQQMTLKIEGDHGARVGLVAVDK

GVFVLNKKNKLTQSKIWDVVEKADIGCTPGSGKDYAGVFSDAGLTFASSSGQQTAQRAEL

QCPQPAARRRRSVQLAEKRMDKVGQYPKELRKCCEHGMRENPMRFSCQRRTRYITLDEAC

KKAFLDCCNYITELRRQHARASHLGLARSNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWKIEELKE

APKNGISTKLMNIFLKDSITTWEILAVSLSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVV

RNEQVEIRAVLYNYRQNQELKVRVELLHNPAFCSLATAKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVI

VPLKTGQQEVEVKAAVYHFFISDGVRKSLKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGQEGVQRE

DVPPADLSDQVPDTESETRILLQGTPVAQMTEDAIDAERLKHLIVTPSGCGEQNMITMTP

TVIAVHYLDETEQWEKFGPEKRQGALELIKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFLNRAPSTWLTA

YVVKVFSLAVNLIAIDSQVLCGAVKWLILEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMTGGFRNTNEKD

MALTAFVLISLQEAKEICEEQVNSLPGSITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAAYALAQMG

RLKGPLLNKFLTTAKDKNRWEEPGQQLYNVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQR

YYGGGYGSTQATFMVFQALAQYQKDVPDHKELNLDVSLQLPSRSSKIIHRIHWESASLLR

SEETKENEGFTVTAEGKGQGTLSVVTMYHAKAKGQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDA

KNTMILEICTRYRGDQDATMSILDISMMTGFVPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSD

RNTLIIYLDKVSHSEDDCIAFKVHQYFNVELIQPGAVKVYAYYNLAESCTRFYHPEKEDG

KLNKLCRDELCRCAEENCFIQKLDDKVTLEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKAQLSNDFDE

YIMAIEQIIKSGSDEVQVGQQRTFISPIKCREALKLEERKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSY

IIGKDTWVEHWPEEDECQDEENQKQCQDLGTFTENMVVFGCPN

Аминокислотная последовательность C3 яванского макака без прогнозированной сигнальной последовательности (SEQ ID NO:33)

TPMYSMITPNVLRLESEETVVLEAHDANGDVPVTVTVHDFPGKKLVLSSEKTVLTPATSH

MGSVTIRIPANKEFKSEKGHNKFVTVQATFGAQVVEKVVLVSLQSGYLFIQTDKTIYTPG

STVLCRIFTVNHKLLPVGRTVVVNIENPDGIPVKQDSLSSQNQFGILPLSWDIPELVNMG

QWKIRAYYENSPQQVFSTEFEVKEYVLPSFEVIVEPTEKFYYIYNQKGLEVTITARFLYG

KKVEGTAFVIFGIQDGEQRISLPESLKRIQIEDGSGDAVLSRKVLLDGVQNPRPEDLVGK

SLYVSVTVILHSGSDMVQAERSGIPIVTSPYQIHFTKTPKYFKPGMPFDLMVFVTNPDGS

PAYRVPVAVQGEDAVQSLTQGDGVAKLSINTHPSQKPLSITVRTKKRELSEAEQATRTME

AQPYSTVGNSNNYLHLSVPRAELRPGETLNVNFLLRMDRTQEAKIRYYTYLIMNKGKLLK

VGRQVREPGQDLVVLPLSITTDFIPSFRLVAYYTLIGANGQREVVADSVWVDVKDSCVGS

LVVKSGQSEDRQPLPGQQMTLKIEGDHGARVGLVAVDKGVFVLNKKNKLTQSKIWDVVEK

ADIGCTPGSGKDYAGVFSDAGLTFASSSGQQTAQRAELQCPQPAARRRRSVQLAEKRMDK

VGQYPKELRKCCEHGMRENPMRFSCQRRTRYITLDEACKKAFLDCCNYITELRRQHARAS

HLGLARSNLDEDIIAEENIVSRSEFPESWLWKIEELKEAPKNGISTKLMNIFLKDSITTW

EILAVSLSDKKGICVADPFEVTVMQDFFIDLRLPYSVVRNEQVEIRAVLYNYRQNQELKV

RVELLHNPAFCSLATAKRRHQQTVTIPPKSSLSVPYVIVPLKTGQQEVEVKAAVYHFFIS

DGVRKSLKVVPEGIRMNKTVAVRTLDPERLGQEGVQREDVPPADLSDQVPDTESETRILL

QGTPVAQMTEDAIDAERLKHLIVTPSGCGEQNMITMTPTVIAVHYLDETEQWEKFGPEKR

QGALELIKKGYTQQLAFRQPSSAFAAFLNRAPSTWLTAYVVKVFSLAVNLIAIDSQVLCG

AVKWLILEKQKPDGVFQEDAPVIHQEMTGGFRNTNEKDMALTAFVLISLQEAKEICEEQV

NSLPGSITKAGDFLEANYMNLQRSYTVAIAAYALAQMGRLKGPLLNKFLTTAKDKNRWEE

PGQQLYNVEATSYALLALLQLKDFDFVPPVVRWLNEQRYYGGGYGSTQATFMVFQALAQY

QKDVPDHKELNLDVSLQLPSRSSKIIHRIHWESASLLRSEETKENEGFTVTAEGKGQGTL

SVVTMYHAKAKGQLTCNKFDLKVTIKPAPETEKRPQDAKNTMILEICTRYRGDQDATMSI

LDISMMTGFVPDTDDLKQLANGVDRYISKYELDKAFSDRNTLIIYLDKVSHSEDDCIAFK

VHQYFNVELIQPGAVKVYAYYNLAESCTRFYHPEKEDGKLNKLCRDELCRCAEENCFIQK

LDDKVTLEERLDKACEPGVDYVYKTRLVKAQLSNDFDEYIMAIEQIIKSGSDEVQVGQQR

TFISPIKCREALKLEERKHYLMWGLSSDFWGEKPNLSYIIGKDTWVEHWPEEDECQDEEN

QKQCQDLGTFTENMVVFGCPN

Константная область IgG1 человека (SEQ ID NO: 34)

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS

GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG

PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN

STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE

MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW

QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Константная область IgG1 человека E233A/L235A (SEQ ID NO:35)

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS

GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGG

PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN

STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE

MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW

QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Константная область IgG1 человека L234A/L235A (SEQ ID NO:36)

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS

GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGG

PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN

STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE

MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW

QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Аминокислотная последовательность C3 крысы с подчеркнутой прогнозированной сигнальной последовательностью

(SEQ ID NO:37)

MGPTSGSQLLVLLLLLASSLLALGSPMYSIITPNVLRLESEETFILEAHDAQGDVPVTVT

VQDFLKKQVLTSEKTVLTGATGHLNRVFIKIPASKEFNADKGHKYVTVVANFGATVVEKA

VLVSFQSGYLFIQTDKTIYTPGSTVFYRIFTVDNNLLPVGKTVVIVIETPDGVPIKRDIL

SSHNQYGILPLSWNIPELVNMGQWKIRAFYEHAPKQTFSAEFEVKEYVLPSFEVLVEPTE

KFYYIHGPKGLEVSITARFLYGKNVDGTAFVIFGVQDEDKKISLALSLTRVLIEDGSGEA

VLSRKVLMDGVRPSSPEALVGKSLYVSVTVILHSGSDMVEAERSGIPIVTSPYQIHFTKT

PKFFKPAMPFDLMVFVTNPDGSPARRVPVVTQGSDAQALTQDDGVAKLSVNTPNNRQPLT

ITVSTKKEGIPDARQATRTMQAQPYSTMHNSNNYLHLSVSRVELKPGDNLNVNFHLRTDA

GQEAKIRYYTYLVMNKGKLLKAGRQVREPGQDLVVLSLPITPEFIPSFRLVAYYTLIGAN

GQREVVADSVWVDVKDSCVGTLVVKGDPRDNRQPAPGHQTTLRIEGNQGARVGLVAVDKG

VFVLNKKNKLTQSKIWDVVEKADIGCTPGSGKNYAGVFMDAGLTFKTNQGLQTDQREDPE

CAKPAARRRRSVQLMERRMDKAGQYTDKGLRKCCEDGMRDIPMPYSCQRRARLITQGESC

LKAFMDCCNYITKLREQHRRDHVLGLARSDVDEDIIPEEDIISRSHFPESWLWTIEELKE

PEKNGISTKVMNIFLKDSITTWEILAVSLSDKKGICVADPYEITVMQDFFIDLRLPYSVV

RNEQVEIRAVLFNYREQEKLKVRVELLHNPAFCSMATAKKRYYQTIEIPPKSSVAVPYVI

VPLKIGLQEVEVKAAVFNHFISDGVKKILKVVPEGMRVNKTVAVRTLDPEHLNQGGVQRE

DVNAADLSDQVPDTDSETRILLQGTPVAQMAEDAVDGERLKHLIVTPSGCGEQNMIGMTP

TVIAVHYLDQTEQWEKFGLEKRQEALELIKKGYTQQLAFKQPISAYAAFNNRPPSTWLTA

MWSRSFSLAANLIAIDSQVLCGAVKWLILEKQKPDGVFQEDGPVIHQEMIGGFRNTKEAD

VSLTAFVLIALQEARDICEGQVNSLPGSINKAGEYLEASYLNLQRPYTVAIAGYALALMN

KLEEPYLTKFLNTAKDRNRWEEPGQQLYNVEATSYALLALLLLKDFDSVPPVVRWLNDER

YYGGGYGSTQATFMVFQALAQYRADVPDHKDLNMDVSLHLPSRSSPTVFRLLWESGSLLR

SEETKQNEGFSLTAKGKGQGTLSVVTVYHAKVKGKTTCKKFDLRVTIKPAPETAKKPQDA

KSSMILDICTRYLGDVDATMSILDISMMTGFIPDTNDLELLSSGVDRYISKYEMDKAFSN

KNTLIIYLEKISHSEEDCLSFKVHQFFNVGLIQPGSVKVYSYYNLEESCTRFYHPEKDDG

MLSKLCHNEMCRCAEENCFMHQSQDQVSLNERLDKACEPGVDYVYKTKLTTIELSDDFDE

YIMTIEQVIKSGSDEVQAGQERRFISHVKCRNALKLQKGKQYLMWGLSSDLWGEKPNTSY

IIGKDTWVEHWPEAEERQDQKNQKQCEDLGAFTETMVVFGCPN

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 3D8 (SEQ ID NO: 91)

EIQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGSTNY

NQKFKGKATLTVDKSSTTAYMQLDSLTSEDSAVYYCARGYYGGNYPFAYWGQGTLVTVSA

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 3D8 (SEQ ID NO: 92)

DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPS

RFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHYYGTPYTFGGGSKVEIK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 3G8 (SEQ ID NO: 93)

EIQLQQSGAELVKPGASVKISCMASGYSFTGYNMNWVKQSHGKGLEWIGNINPYYDSTSY

NQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARENYDFVGFAYWGQGTLVTVSA

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 3G8 (SEQ ID NO: 94)

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYMHWFQQKPGSSPKPWIYVTSNLASGVPPR

FSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSTNPLTFGAGTKLELK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 15C12 (SEQ ID NO: 95)

EIQLQQSGAELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMHWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGTTNS

NQKFEDKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARGIYYYGTGYPYFDFWGQGTTLT

VSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 15C12 (SEQ ID NO: 96)

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDINNYLNWYLQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPS

RFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDLATYFCQQGITLPWTFGGGTKLEIK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 27A8 (SEQ ID NO: 97)

QVQLLQPGAEFVKPGASVKLSCKASGYTFTDYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSTSANY

NEKFKSKATLTIDTSSITAYMQLSSLTSDDSAVYYCARYGYDSWFAYWGQGTLVTVSA

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 27A8 (SEQ ID NO: 98)

DVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDGFTYLDWFLQKPGQSPHLLIYLVSNRF

SGIPDRFSGSGSETDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYLPLTFGSGTKLEIK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 28C3 (SEQ ID NO: 99)

QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFNSCWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNY

NGKFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGRNYGYEDYWGQGTTLTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 28C3 (SEQ ID NO: 100)

DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASDLES

GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQANEDPRTFGGGTKLEIK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 38F5 (SEQ ID NO: 101)

EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCTASGFTFSNYAMSWVRQTPEKRLEWVAQTISSGGRYTY

YPDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLRSEDTAMYYCVRRYYGNSYWYFDVWGAGTTVTV

SS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 38F5 (SEQ ID NO: 102)

DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKHYLTWYQQKPGQPPKLLIYGASTR

GSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDHSYPYTFGGGTKLEIK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 62B11 (SEQ ID NO: 103)

EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGTTYY

PDTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAMYSCARRYYRGSSLWYFDVWGAGTTVTV

SS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 62B11 (SEQ ID NO: 104)

DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGSQKNFLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTR

ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 62F2 (SEQ ID NO: 105)

DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSLHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGSTNY

NPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTSEDTATYHCARAWDYLDYWGQGTTLTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 62F2 (SEQ ID NO: 106)

DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSQLAWYQQKQGKSPQLLVYDAKTLAEGVPS

RFSGSGSDTQFSLKIISLQPEDFGRYYCHHHFGILYTFGGGTKLEMK

Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи 63A3 (SEQ ID NO: 107)

DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYIRYDGSNNY

NPSLKNRISITRDTSKNQVFLKLNSVTPEDTATYYCARHYGYDGGAFDFWGQGTTLTVSS

Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи 63A3 (SEQ ID NO: 108)

DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRTSENIYNYLVWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLEEGVPS

RFSGSGSGTQFSLKVNSLQPEDFGSYYCQHHYGTPFTFGSGTKLEIK

Константная область IgG1 человека L234A/L235A/P329G (SEQ ID NO:109)

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS

GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGG

PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN

STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE

MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW

QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Вариабельная область тяжелой цепи dsscFv Hz38G10 (SEQ ID NO: 110)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNGGTTY

NQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

Вариабельная область тяжелой цепи dsscFv Hz38G10(G56A) (SEQ ID NO: 111)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNAGTTY

NQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

Вариабельная область легкой цепи dsscFv Hz38G10 (SEQ ID NO: 112)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS

RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGCGTKLEIK

dsscFv Hz38G10 (SEQ ID NO:113)

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVP

SRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGG

GGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNGG

TTYNQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

dsscFv Hz38G10(G56A) (SEQ ID NO:114)

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVP

SRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGG

GGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNAG

TTYNQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

Линкер (SEQ ID NO:115)

GGGGS

Линкер (SEQ ID NO:116)

GGGGSGGGGS

Линкер (SEQ ID NO:117)

GGGGSGGGGSGGGGS

Линкер (SEQ ID NO:118)

GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS

dsscFv Hz38G10 (SEQ ID NO:119)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS

RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGG

GSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNGGT

TYNQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

dsscFv Hz38G10(G56A) (SEQ ID NO:229)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVDTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPS

RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYHCGQSHSYPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGG

GSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFYMDWVRQAPGQCLEWMGYIYPHNAGT

TYNQQFTGRVTITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGGFDFDYWGQGTLVTVSS

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NGM BIOPHARMACEUTICALS, INC.

<120> C3-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АГЕНТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

<130> 47702-0011WO1

<140>

<141>

<150> 62/652253

<151> 03.04.2018

<160> 232

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 1663

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His

1 5 10 15

Leu Pro Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn

20 25 30

Ile Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp

35 40 45

Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly

50 55 60

Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr

65 70 75 80

Asn His Met Gly Asn Val Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe

85 90 95

Lys Ser Glu Lys Gly Arg Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe

100 105 110

Gly Thr Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly

115 120 125

Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr

130 135 140

Val Leu Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly

145 150 155 160

Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys

165 170 175

Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser

180 185 190

Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala

195 200 205

Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val

210 215 220

Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu

225 230 235 240

Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr

245 250 255

Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile

260 265 270

Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu

275 280 285

Lys Arg Ile Pro Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg

290 295 300

Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Pro Arg Ala Glu Asp Leu Val

305 310 315 320

Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser

325 330 335

Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro

340 345 350

Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met

355 360 365

Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala

370 375 380

Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu

385 390 395 400

Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser

405 410 415

Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser

420 425 430

Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr

435 440 445

Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu

450 455 460

Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp

465 470 475 480

Arg Ala His Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn

485 490 495

Lys Gly Arg Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln

500 505 510

Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser

515 520 525

Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg

530 535 540

Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val

545 550 555 560

Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val

565 570 575

Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg

580 585 590

Val Val Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys

595 600 605

Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp

610 615 620

Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser

625 630 635 640

Asp Ala Gly Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln

645 650 655

Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser

660 665 670

Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys

675 680 685

Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg

690 695 700

Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys

705 710 715 720

Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg

725 730 735

Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp

740 745 750

Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro

755 760 765

Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn

770 775 780

Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr

785 790 795 800

Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys

805 810 815

Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp

820 825 830

Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg

835 840 845

Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val

850 855 860

Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg

865 870 875 880

Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val

885 890 895

Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val

900 905 910

Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser

915 920 925

Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val

930 935 940

Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu

945 950 955 960

Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser

965 970 975

Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu

980 985 990

Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser

995 1000 1005

Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile

1010 1015 1020

Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly

1025 1030 1035

Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr

1040 1045 1050

Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala

1055 1060 1065

Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val

1070 1075 1080

Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln

1085 1090 1095

Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys

1100 1105 1110

Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu

1115 1120 1125

Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu

1130 1135 1140

Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys

1145 1150 1155

Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly

1160 1165 1170

Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr

1175 1180 1185

Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys

1190 1195 1200

Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn

1205 1210 1215

Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr

1220 1225 1230

Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe

1235 1240 1245

Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly

1250 1255 1260

Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala

1265 1270 1275

Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn

1280 1285 1290

Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr

1295 1300 1305

His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu

1310 1315 1320

Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly

1325 1330 1335

Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys

1340 1345 1350

Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys

1355 1360 1365

Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr

1370 1375 1380

Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala

1385 1390 1395

Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro

1400 1405 1410

Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr

1415 1420 1425

Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr

1430 1435 1440

Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys

1445 1450 1455

Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln

1460 1465 1470

Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser

1475 1480 1485

Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn

1490 1495 1500

Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys

1505 1510 1515

Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu

1520 1525 1530

Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg

1535 1540 1545

Leu Val Lys Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met

1550 1555 1560

Ala Ile Glu Gln Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val

1565 1570 1575

Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala

1580 1585 1590

Leu Lys Leu Glu Glu Lys Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser

1595 1600 1605

Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly

1610 1615 1620

Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln

1625 1630 1635

Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr

1640 1645 1650

Glu Ser Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn

1655 1660

<210> 2

<211> 1641

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 2

Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn Ile Leu Arg Leu Glu Ser

1 5 10 15

Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp Ala Gln Gly Asp Val Pro

20 25 30

Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly Lys Lys Leu Val Leu Ser

35 40 45

Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr Asn His Met Gly Asn Val

50 55 60

Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe Lys Ser Glu Lys Gly Arg

65 70 75 80

Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe Gly Thr Gln Val Val Glu

85 90 95

Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly Tyr Leu Phe Ile Gln Thr

100 105 110

Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr Val Leu Tyr Arg Ile Phe

115 120 125

Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Met Val Asn

130 135 140

Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys Gln Asp Ser Leu Ser Ser

145 150 155 160

Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser Trp Asp Ile Pro Glu Leu

165 170 175

Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro

180 185 190

Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu Pro

195 200 205

Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr

210 215 220

Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr Ala Arg Phe Leu Tyr Gly

225 230 235 240

Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile Phe Gly Ile Gln Asp Gly

245 250 255

Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu Lys Arg Ile Pro Ile Glu

260 265 270

Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg Lys Val Leu Leu Asp Gly

275 280 285

Val Gln Asn Pro Arg Ala Glu Asp Leu Val Gly Lys Ser Leu Tyr Val

290 295 300

Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser Asp Met Val Gln Ala Glu

305 310 315 320

Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro Tyr Gln Ile His Phe Thr

325 330 335

Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met Pro Phe Asp Leu Met Val

340 345 350

Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala Tyr Arg Val Pro Val Ala

355 360 365

Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu Thr Gln Gly Asp Gly Val

370 375 380

Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser Gln Lys Pro Leu Ser Ile

385 390 395 400

Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser Glu Ala Glu Gln Ala Thr

405 410 415

Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr Val Gly Asn Ser Asn Asn

420 425 430

Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu Leu Arg Pro Gly Glu Thr

435 440 445

Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp Arg Ala His Glu Ala Lys

450 455 460

Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn Lys Gly Arg Leu Leu Lys

465 470 475 480

Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp Leu Val Val Leu Pro

485 490 495

Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser Phe Arg Leu Val Ala Tyr

500 505 510

Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg Glu Val Val Ala Asp Ser

515 520 525

Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly Ser Leu Val Val Lys

530 535 540

Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val Pro Gly Gln Gln Met Thr

545 550 555 560

Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg Val Val Leu Val Ala Val

565 570 575

Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn Lys Leu Thr Gln Ser

580 585 590

Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile Gly Cys Thr Pro Gly

595 600 605

Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser Asp Ala Gly Leu Thr Phe

610 615 620

Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln Arg Ala Glu Leu Gln Cys

625 630 635 640

Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Leu Thr Glu Lys

645 650 655

Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys

660 665 670

Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg Phe Ser Cys Gln Arg Arg

675 680 685

Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys Lys Lys Val Phe Leu Asp

690 695 700

Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg Gln His Ala Arg Ala Ser

705 710 715 720

His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp Glu Asp Ile Ile Ala Glu

725 730 735

Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro Glu Ser Trp Leu Trp Asn

740 745 750

Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn Gly Ile Ser Thr Lys Leu

755 760 765

Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr Thr Trp Glu Ile Leu Ala

770 775 780

Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys Val Ala Asp Pro Phe Glu

785 790 795 800

Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp Leu Arg Leu Pro Tyr Ser

805 810 815

Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg Ala Val Leu Tyr Asn Tyr

820 825 830

Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val Glu Leu Leu His Asn Pro

835 840 845

Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg Arg His Gln Gln Thr Val

850 855 860

Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val Pro Tyr Val Ile Val Pro

865 870 875 880

Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val Lys Ala Ala Val Tyr His

885 890 895

His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser Leu Lys Val Val Pro Glu

900 905 910

Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val Arg Thr Leu Asp Pro Glu

915 920 925

Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu Asp Ile Pro Pro Ala Asp

930 935 940

Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser Glu Thr Arg Ile Leu Leu

945 950 955 960

Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu Asp Ala Val Asp Ala Glu

965 970 975

Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn

980 985 990

Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile Ala Val His Tyr Leu Asp Glu

995 1000 1005

Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala

1010 1015 1020

Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg

1025 1030 1035

Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser

1040 1045 1050

Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys Val Phe Ser Leu Ala Val

1055 1060 1065

Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu Cys Gly Ala Val Lys

1070 1075 1080

Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu

1085 1090 1095

Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn

1100 1105 1110

Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser

1115 1120 1125

Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu

1130 1135 1140

Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr

1145 1150 1155

Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala

1160 1165 1170

Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe

1175 1180 1185

Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys

1190 1195 1200

Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu

1205 1210 1215

Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp

1220 1225 1230

Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln

1235 1240 1245

Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp

1250 1255 1260

Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu

1265 1270 1275

Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser

1280 1285 1290

Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe

1295 1300 1305

Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly Thr Leu Ser Val Val

1310 1315 1320

Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys

1325 1330 1335

Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys

1340 1345 1350

Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr

1355 1360 1365

Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile

1370 1375 1380

Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln

1385 1390 1395

Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp

1400 1405 1410

Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys

1415 1420 1425

Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys Leu Ala Phe Lys Val His Gln

1430 1435 1440

Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr

1445 1450 1455

Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro

1460 1465 1470

Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu

1475 1480 1485

Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp

1490 1495 1500

Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly

1505 1510 1515

Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg Leu Val Lys Val Gln Leu Ser

1520 1525 1530

Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala Ile Glu Gln Thr Ile Lys

1535 1540 1545

Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile

1550 1555 1560

Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu Glu Glu Lys Lys

1565 1570 1575

His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys

1580 1585 1590

Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val Glu His

1595 1600 1605

Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln

1610 1615 1620

Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr Glu Ser Met Val Val Phe Gly

1625 1630 1635

Cys Pro Asn

1640

<210> 3

<211> 645

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 3

Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn Ile Leu Arg Leu Glu Ser

1 5 10 15

Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp Ala Gln Gly Asp Val Pro

20 25 30

Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly Lys Lys Leu Val Leu Ser

35 40 45

Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr Asn His Met Gly Asn Val

50 55 60

Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe Lys Ser Glu Lys Gly Arg

65 70 75 80

Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe Gly Thr Gln Val Val Glu

85 90 95

Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly Tyr Leu Phe Ile Gln Thr

100 105 110

Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr Val Leu Tyr Arg Ile Phe

115 120 125

Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Met Val Asn

130 135 140

Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys Gln Asp Ser Leu Ser Ser

145 150 155 160

Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser Trp Asp Ile Pro Glu Leu

165 170 175

Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro

180 185 190

Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu Pro

195 200 205

Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr

210 215 220

Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr Ala Arg Phe Leu Tyr Gly

225 230 235 240

Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile Phe Gly Ile Gln Asp Gly

245 250 255

Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu Lys Arg Ile Pro Ile Glu

260 265 270

Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg Lys Val Leu Leu Asp Gly

275 280 285

Val Gln Asn Pro Arg Ala Glu Asp Leu Val Gly Lys Ser Leu Tyr Val

290 295 300

Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser Asp Met Val Gln Ala Glu

305 310 315 320

Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro Tyr Gln Ile His Phe Thr

325 330 335

Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met Pro Phe Asp Leu Met Val

340 345 350

Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala Tyr Arg Val Pro Val Ala

355 360 365

Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu Thr Gln Gly Asp Gly Val

370 375 380

Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser Gln Lys Pro Leu Ser Ile

385 390 395 400

Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser Glu Ala Glu Gln Ala Thr

405 410 415

Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr Val Gly Asn Ser Asn Asn

420 425 430

Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu Leu Arg Pro Gly Glu Thr

435 440 445

Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp Arg Ala His Glu Ala Lys

450 455 460

Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn Lys Gly Arg Leu Leu Lys

465 470 475 480

Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp Leu Val Val Leu Pro

485 490 495

Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser Phe Arg Leu Val Ala Tyr

500 505 510

Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg Glu Val Val Ala Asp Ser

515 520 525

Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly Ser Leu Val Val Lys

530 535 540

Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val Pro Gly Gln Gln Met Thr

545 550 555 560

Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg Val Val Leu Val Ala Val

565 570 575

Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn Lys Leu Thr Gln Ser

580 585 590

Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile Gly Cys Thr Pro Gly

595 600 605

Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser Asp Ala Gly Leu Thr Phe

610 615 620

Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln Arg Ala Glu Leu Gln Cys

625 630 635 640

Pro Gln Pro Ala Ala

645

<210> 4

<211> 992

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 4

Ser Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro

1 5 10 15

Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met

20 25 30

Arg Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala

35 40 45

Cys Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg

50 55 60

Arg Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu

65 70 75 80

Asp Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe

85 90 95

Pro Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys

100 105 110

Asn Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile

115 120 125

Thr Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile

130 135 140

Cys Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile

145 150 155 160

Asp Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile

165 170 175

Arg Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg

180 185 190

Val Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys

195 200 205

Arg Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser

210 215 220

Val Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu

225 230 235 240

Val Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys

245 250 255

Ser Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala

260 265 270

Val Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys

275 280 285

Glu Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu

290 295 300

Ser Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr

305 310 315 320

Glu Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro

325 330 335

Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile

340 345 350

Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly Leu

355 360 365

Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Thr Gln

370 375 380

Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala Phe Val Lys

385 390 395 400

Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys Val Phe Ser

405 410 415

Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu Cys Gly Ala

420 425 430

Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly Val Phe Gln

435 440 445

Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn

450 455 460

Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu

465 470 475 480

Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly

485 490 495

Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu

500 505 510

Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met

515 520 525

Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys

530 535 540

Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu

545 550 555 560

Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp

565 570 575

Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly

580 585 590

Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala Leu

595 600 605

Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn Leu Asp

610 615 620

Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile

625 630 635 640

His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr Lys Glu Asn

645 650 655

Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly Thr Leu Ser

660 665 670

Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Asp Gln Leu Thr Cys Asn

675 680 685

Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys

690 695 700

Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg

705 710 715 720

Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met

725 730 735

Met Thr Gly Phe Ala Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn

740 745 750

Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser

755 760 765

Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu

770 775 780

Asp Asp Cys Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu

785 790 795 800

Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu

805 810 815

Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn

820 825 830

Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys Phe

835 840 845

Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu Asp Lys

850 855 860

Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg Leu Val Lys

865 870 875 880

Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala Ile Glu Gln

885 890 895

Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln Gln Arg Thr

900 905 910

Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu Glu Glu Lys

915 920 925

Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys

930 935 940

Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp

945 950 955 960

Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln

965 970 975

Asp Leu Gly Ala Phe Thr Glu Ser Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn

980 985 990

<210> 5

<211> 915

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 5

Ser Asn Leu Asp Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg

1 5 10 15

Ser Glu Phe Pro Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu

20 25 30

Pro Pro Lys Asn Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys

35 40 45

Asp Ser Ile Thr Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys

50 55 60

Lys Gly Ile Cys Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp

65 70 75 80

Phe Phe Ile Asp Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln

85 90 95

Val Glu Ile Arg Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu

100 105 110

Lys Val Arg Val Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala

115 120 125

Thr Thr Lys Arg Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser

130 135 140

Ser Leu Ser Val Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln

145 150 155 160

Glu Val Glu Val Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly

165 170 175

Val Arg Lys Ser Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys

180 185 190

Thr Val Ala Val Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly

195 200 205

Val Gln Lys Glu Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro

210 215 220

Asp Thr Glu Ser Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala

225 230 235 240

Gln Met Thr Glu Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile

245 250 255

Val Thr Pro Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro

260 265 270

Thr Val Ile Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys

275 280 285

Phe Gly Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly

290 295 300

Tyr Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala

305 310 315 320

Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys

325 330 335

Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu

340 345 350

Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly

355 360 365

Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Ile Gly Gly

370 375 380

Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu

385 390 395 400

Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser

405 410 415

Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr

420 425 430

Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu

435 440 445

Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr

450 455 460

Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr

465 470 475 480

Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys

485 490 495

Asp Phe Asp Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg

500 505 510

Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe

515 520 525

Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu

530 535 540

Asn Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr

545 550 555 560

His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr

565 570 575

Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly

580 585 590

Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Asp Gln Leu

595 600 605

Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu

610 615 620

Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile

625 630 635 640

Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp

645 650 655

Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln

660 665 670

Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys

675 680 685

Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser

690 695 700

His Ser Glu Asp Asp Cys Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn

705 710 715 720

Val Glu Leu Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn

725 730 735

Leu Glu Glu Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly

740 745 750

Lys Leu Asn Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu

755 760 765

Asn Cys Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg

770 775 780

Leu Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg

785 790 795 800

Leu Val Lys Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala

805 810 815

Ile Glu Gln Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln

820 825 830

Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu

835 840 845

Glu Glu Lys Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp

850 855 860

Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val

865 870 875 880

Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys

885 890 895

Gln Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr Glu Ser Met Val Val Phe Gly

900 905 910

Cys Pro Asn

915

<210> 6

<211> 77

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 6

Ser Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro

1 5 10 15

Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met

20 25 30

Arg Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala

35 40 45

Cys Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg

50 55 60

Arg Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg

65 70 75

<210> 7

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 7

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp

1 5 10

<210> 8

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 8

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 9

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 9

Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr

1 5

<210> 10

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 10

Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 11

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 11

Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 12

Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 13

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 13

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 14

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 14

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 15

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 15

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 16

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 16

Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 17

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 17

Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 18

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 18

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe

50 55 60

Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 19

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Leu Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Arg Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Val Gly Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 20

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 20

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 21

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 21

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 22

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 22

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 23

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 23

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 24

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 24

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 25

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 26

<211> 469

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 26

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr

65 70 75 80

Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys

85 90 95

Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

130 135 140

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

145 150 155 160

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

165 170 175

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

180 185 190

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

195 200 205

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

210 215 220

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

225 230 235 240

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu

245 250 255

Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

260 265 270

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

275 280 285

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

290 295 300

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

305 310 315 320

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

325 330 335

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

340 345 350

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

355 360 365

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

370 375 380

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

385 390 395 400

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

405 410 415

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

420 425 430

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

435 440 445

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

450 455 460

Leu Ser Pro Gly Lys

465

<210> 27

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 28

<211> 469

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 28

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr

65 70 75 80

Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys

85 90 95

Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

130 135 140

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

145 150 155 160

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

165 170 175

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

180 185 190

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

195 200 205

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

210 215 220

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

225 230 235 240

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu

245 250 255

Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

260 265 270

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

275 280 285

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

290 295 300

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

305 310 315 320

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

325 330 335

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

340 345 350

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

355 360 365

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

370 375 380

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

385 390 395 400

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

405 410 415

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

420 425 430

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

435 440 445

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

450 455 460

Leu Ser Pro Gly Lys

465

<210> 29

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 29

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 30

<211> 236

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 30

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser

35 40 45

Glu Asn Val Asp Thr Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val

65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln

100 105 110

Ser His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235

<210> 31

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 32

<211> 1663

<212> Белок

<213> Macaca fascicularis

<400> 32

Met Gly Leu Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile His

1 5 10 15

Leu Pro Leu Ala Leu Gly Thr Pro Met Tyr Ser Met Ile Thr Pro Asn

20 25 30

Val Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Val Val Leu Glu Ala His Asp

35 40 45

Ala Asn Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly

50 55 60

Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr

65 70 75 80

Ser His Met Gly Ser Val Thr Ile Arg Ile Pro Ala Asn Lys Glu Phe

85 90 95

Lys Ser Glu Lys Gly His Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe

100 105 110

Gly Ala Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly

115 120 125

Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr

130 135 140

Val Leu Cys Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly

145 150 155 160

Arg Thr Val Val Val Asn Ile Glu Asn Pro Asp Gly Ile Pro Val Lys

165 170 175

Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Phe Gly Ile Leu Pro Leu Ser

180 185 190

Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala

195 200 205

Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val

210 215 220

Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu

225 230 235 240

Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Gln Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr

245 250 255

Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile

260 265 270

Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu

275 280 285

Lys Arg Ile Gln Ile Glu Asp Gly Ser Gly Asp Ala Val Leu Ser Arg

290 295 300

Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Pro Arg Pro Glu Asp Leu Val

305 310 315 320

Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser

325 330 335

Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro

340 345 350

Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met

355 360 365

Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala

370 375 380

Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Ala Val Gln Ser Leu

385 390 395 400

Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser

405 410 415

Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Arg Glu Leu Ser

420 425 430

Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Glu Ala Gln Pro Tyr Ser Thr

435 440 445

Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Pro Arg Ala Glu

450 455 460

Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp

465 470 475 480

Arg Thr Gln Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn

485 490 495

Lys Gly Lys Leu Leu Lys Val Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln

500 505 510

Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser

515 520 525

Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg

530 535 540

Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val

545 550 555 560

Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Leu

565 570 575

Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg

580 585 590

Val Gly Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys

595 600 605

Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp

610 615 620

Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser

625 630 635 640

Asp Ala Gly Leu Thr Phe Ala Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln

645 650 655

Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser

660 665 670

Val Gln Leu Ala Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Gln Tyr Pro Lys

675 680 685

Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu His Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg

690 695 700

Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Tyr Ile Thr Leu Asp Glu Ala Cys

705 710 715 720

Lys Lys Ala Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg

725 730 735

Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp

740 745 750

Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro

755 760 765

Glu Ser Trp Leu Trp Lys Ile Glu Glu Leu Lys Glu Ala Pro Lys Asn

770 775 780

Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr

785 790 795 800

Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys

805 810 815

Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp

820 825 830

Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg

835 840 845

Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val

850 855 860

Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Ala Lys Arg

865 870 875 880

Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val

885 890 895

Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Gln Gln Glu Val Glu Val

900 905 910

Lys Ala Ala Val Tyr His Phe Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser

915 920 925

Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val

930 935 940

Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Gln Glu Gly Val Gln Arg Glu

945 950 955 960

Asp Val Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser

965 970 975

Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu

980 985 990

Asp Ala Ile Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser

995 1000 1005

Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Thr Met Thr Pro Thr Val Ile

1010 1015 1020

Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly

1025 1030 1035

Pro Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr

1040 1045 1050

Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala

1055 1060 1065

Phe Leu Asn Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val

1070 1075 1080

Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln

1085 1090 1095

Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys

1100 1105 1110

Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu

1115 1120 1125

Met Thr Gly Gly Phe Arg Asn Thr Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu

1130 1135 1140

Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Glu Ile Cys

1145 1150 1155

Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly

1160 1165 1170

Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr

1175 1180 1185

Val Ala Ile Ala Ala Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys

1190 1195 1200

Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn

1205 1210 1215

Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr

1220 1225 1230

Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe

1235 1240 1245

Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly

1250 1255 1260

Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala

1265 1270 1275

Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Val Pro Asp His Lys Glu Leu Asn

1280 1285 1290

Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Ile

1295 1300 1305

His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu

1310 1315 1320

Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly

1325 1330 1335

Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys

1340 1345 1350

Gly Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys

1355 1360 1365

Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr

1370 1375 1380

Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala

1385 1390 1395

Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Val Pro

1400 1405 1410

Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr

1415 1420 1425

Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr

1430 1435 1440

Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys

1445 1450 1455

Ile Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln

1460 1465 1470

Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Ala Glu Ser

1475 1480 1485

Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn

1490 1495 1500

Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys

1505 1510 1515

Phe Ile Gln Lys Leu Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu

1520 1525 1530

Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg

1535 1540 1545

Leu Val Lys Ala Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met

1550 1555 1560

Ala Ile Glu Gln Ile Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val

1565 1570 1575

Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala

1580 1585 1590

Leu Lys Leu Glu Glu Arg Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser

1595 1600 1605

Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly

1610 1615 1620

Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln

1625 1630 1635

Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln Asp Leu Gly Thr Phe Thr

1640 1645 1650

Glu Asn Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn

1655 1660

<210> 33

<211> 1641

<212> Белок

<213> Macaca fascicularis

<400> 33

Thr Pro Met Tyr Ser Met Ile Thr Pro Asn Val Leu Arg Leu Glu Ser

1 5 10 15

Glu Glu Thr Val Val Leu Glu Ala His Asp Ala Asn Gly Asp Val Pro

20 25 30

Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly Lys Lys Leu Val Leu Ser

35 40 45

Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr Ser His Met Gly Ser Val

50 55 60

Thr Ile Arg Ile Pro Ala Asn Lys Glu Phe Lys Ser Glu Lys Gly His

65 70 75 80

Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe Gly Ala Gln Val Val Glu

85 90 95

Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly Tyr Leu Phe Ile Gln Thr

100 105 110

Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr Val Leu Cys Arg Ile Phe

115 120 125

Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Val Val Asn

130 135 140

Ile Glu Asn Pro Asp Gly Ile Pro Val Lys Gln Asp Ser Leu Ser Ser

145 150 155 160

Gln Asn Gln Phe Gly Ile Leu Pro Leu Ser Trp Asp Ile Pro Glu Leu

165 170 175

Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro

180 185 190

Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu Pro

195 200 205

Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr

210 215 220

Asn Gln Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr Ala Arg Phe Leu Tyr Gly

225 230 235 240

Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile Phe Gly Ile Gln Asp Gly

245 250 255

Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu Lys Arg Ile Gln Ile Glu

260 265 270

Asp Gly Ser Gly Asp Ala Val Leu Ser Arg Lys Val Leu Leu Asp Gly

275 280 285

Val Gln Asn Pro Arg Pro Glu Asp Leu Val Gly Lys Ser Leu Tyr Val

290 295 300

Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser Asp Met Val Gln Ala Glu

305 310 315 320

Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro Tyr Gln Ile His Phe Thr

325 330 335

Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met Pro Phe Asp Leu Met Val

340 345 350

Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala Tyr Arg Val Pro Val Ala

355 360 365

Val Gln Gly Glu Asp Ala Val Gln Ser Leu Thr Gln Gly Asp Gly Val

370 375 380

Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser Gln Lys Pro Leu Ser Ile

385 390 395 400

Thr Val Arg Thr Lys Lys Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Gln Ala Thr

405 410 415

Arg Thr Met Glu Ala Gln Pro Tyr Ser Thr Val Gly Asn Ser Asn Asn

420 425 430

Tyr Leu His Leu Ser Val Pro Arg Ala Glu Leu Arg Pro Gly Glu Thr

435 440 445

Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp Arg Thr Gln Glu Ala Lys

450 455 460

Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn Lys Gly Lys Leu Leu Lys

465 470 475 480

Val Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp Leu Val Val Leu Pro

485 490 495

Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser Phe Arg Leu Val Ala Tyr

500 505 510

Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg Glu Val Val Ala Asp Ser

515 520 525

Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly Ser Leu Val Val Lys

530 535 540

Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Leu Pro Gly Gln Gln Met Thr

545 550 555 560

Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg Val Gly Leu Val Ala Val

565 570 575

Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn Lys Leu Thr Gln Ser

580 585 590

Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile Gly Cys Thr Pro Gly

595 600 605

Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser Asp Ala Gly Leu Thr Phe

610 615 620

Ala Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln Arg Ala Glu Leu Gln Cys

625 630 635 640

Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Leu Ala Glu Lys

645 650 655

Arg Met Asp Lys Val Gly Gln Tyr Pro Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys

660 665 670

Glu His Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg Phe Ser Cys Gln Arg Arg

675 680 685

Thr Arg Tyr Ile Thr Leu Asp Glu Ala Cys Lys Lys Ala Phe Leu Asp

690 695 700

Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg Gln His Ala Arg Ala Ser

705 710 715 720

His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp Glu Asp Ile Ile Ala Glu

725 730 735

Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro Glu Ser Trp Leu Trp Lys

740 745 750

Ile Glu Glu Leu Lys Glu Ala Pro Lys Asn Gly Ile Ser Thr Lys Leu

755 760 765

Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr Thr Trp Glu Ile Leu Ala

770 775 780

Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys Val Ala Asp Pro Phe Glu

785 790 795 800

Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp Leu Arg Leu Pro Tyr Ser

805 810 815

Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg Ala Val Leu Tyr Asn Tyr

820 825 830

Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val Glu Leu Leu His Asn Pro

835 840 845

Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Ala Lys Arg Arg His Gln Gln Thr Val

850 855 860

Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val Pro Tyr Val Ile Val Pro

865 870 875 880

Leu Lys Thr Gly Gln Gln Glu Val Glu Val Lys Ala Ala Val Tyr His

885 890 895

Phe Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser Leu Lys Val Val Pro Glu

900 905 910

Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val Arg Thr Leu Asp Pro Glu

915 920 925

Arg Leu Gly Gln Glu Gly Val Gln Arg Glu Asp Val Pro Pro Ala Asp

930 935 940

Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser Glu Thr Arg Ile Leu Leu

945 950 955 960

Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu Asp Ala Ile Asp Ala Glu

965 970 975

Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn

980 985 990

Met Ile Thr Met Thr Pro Thr Val Ile Ala Val His Tyr Leu Asp Glu

995 1000 1005

Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly Pro Glu Lys Arg Gln Gly Ala

1010 1015 1020

Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg

1025 1030 1035

Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala Phe Leu Asn Arg Ala Pro Ser

1040 1045 1050

Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys Val Phe Ser Leu Ala Val

1055 1060 1065

Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu Cys Gly Ala Val Lys

1070 1075 1080

Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu

1085 1090 1095

Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Thr Gly Gly Phe Arg Asn

1100 1105 1110

Thr Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser

1115 1120 1125

Leu Gln Glu Ala Lys Glu Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu

1130 1135 1140

Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr

1145 1150 1155

Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Ala Tyr Ala

1160 1165 1170

Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe

1175 1180 1185

Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln

1190 1195 1200

Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu

1205 1210 1215

Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp

1220 1225 1230

Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln

1235 1240 1245

Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp

1250 1255 1260

Val Pro Asp His Lys Glu Leu Asn Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu

1265 1270 1275

Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Ile His Arg Ile His Trp Glu Ser

1280 1285 1290

Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe

1295 1300 1305

Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly Thr Leu Ser Val Val

1310 1315 1320

Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Gly Gln Leu Thr Cys Asn Lys

1325 1330 1335

Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys

1340 1345 1350

Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr

1355 1360 1365

Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile

1370 1375 1380

Ser Met Met Thr Gly Phe Val Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln

1385 1390 1395

Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp

1400 1405 1410

Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys

1415 1420 1425

Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys Ile Ala Phe Lys Val His Gln

1430 1435 1440

Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr

1445 1450 1455

Ala Tyr Tyr Asn Leu Ala Glu Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro

1460 1465 1470

Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu

1475 1480 1485

Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys Phe Ile Gln Lys Leu Asp Asp

1490 1495 1500

Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly

1505 1510 1515

Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg Leu Val Lys Ala Gln Leu Ser

1520 1525 1530

Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala Ile Glu Gln Ile Ile Lys

1535 1540 1545

Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile

1550 1555 1560

Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu Glu Glu Arg Lys

1565 1570 1575

His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys

1580 1585 1590

Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val Glu His

1595 1600 1605

Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln

1610 1615 1620

Cys Gln Asp Leu Gly Thr Phe Thr Glu Asn Met Val Val Phe Gly

1625 1630 1635

Cys Pro Asn

1640

<210> 34

<211> 330

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 34

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 35

<211> 330

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 35

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 36

<211> 330

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 36

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 37

<211> 1663

<212> Белок

<213> Rattus norvegicus

<400> 37

Met Gly Pro Thr Ser Gly Ser Gln Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu

1 5 10 15

Ala Ser Ser Leu Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr

20 25 30

Pro Asn Val Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Phe Ile Leu Glu Ala

35 40 45

His Asp Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val Gln Asp Phe

50 55 60

Leu Lys Lys Gln Val Leu Thr Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Gly Ala

65 70 75 80

Thr Gly His Leu Asn Arg Val Phe Ile Lys Ile Pro Ala Ser Lys Glu

85 90 95

Phe Asn Ala Asp Lys Gly His Lys Tyr Val Thr Val Val Ala Asn Phe

100 105 110

Gly Ala Thr Val Val Glu Lys Ala Val Leu Val Ser Phe Gln Ser Gly

115 120 125

Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr

130 135 140

Val Phe Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asp Asn Asn Leu Leu Pro Val Gly

145 150 155 160

Lys Thr Val Val Ile Val Ile Glu Thr Pro Asp Gly Val Pro Ile Lys

165 170 175

Arg Asp Ile Leu Ser Ser His Asn Gln Tyr Gly Ile Leu Pro Leu Ser

180 185 190

Trp Asn Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala

195 200 205

Phe Tyr Glu His Ala Pro Lys Gln Thr Phe Ser Ala Glu Phe Glu Val

210 215 220

Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Leu Val Glu Pro Thr Glu

225 230 235 240

Lys Phe Tyr Tyr Ile His Gly Pro Lys Gly Leu Glu Val Ser Ile Thr

245 250 255

Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Asn Val Asp Gly Thr Ala Phe Val Ile

260 265 270

Phe Gly Val Gln Asp Glu Asp Lys Lys Ile Ser Leu Ala Leu Ser Leu

275 280 285

Thr Arg Val Leu Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Ala Val Leu Ser Arg

290 295 300

Lys Val Leu Met Asp Gly Val Arg Pro Ser Ser Pro Glu Ala Leu Val

305 310 315 320

Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser

325 330 335

Asp Met Val Glu Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro

340 345 350

Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Phe Phe Lys Pro Ala Met

355 360 365

Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala

370 375 380

Arg Arg Val Pro Val Val Thr Gln Gly Ser Asp Ala Gln Ala Leu Thr

385 390 395 400

Gln Asp Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Val Asn Thr Pro Asn Asn Arg

405 410 415

Gln Pro Leu Thr Ile Thr Val Ser Thr Lys Lys Glu Gly Ile Pro Asp

420 425 430

Ala Arg Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Gln Pro Tyr Ser Thr Met

435 440 445

His Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Ser Arg Val Glu Leu

450 455 460

Lys Pro Gly Asp Asn Leu Asn Val Asn Phe His Leu Arg Thr Asp Ala

465 470 475 480

Gly Gln Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Val Met Asn Lys

485 490 495

Gly Lys Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp

500 505 510

Leu Val Val Leu Ser Leu Pro Ile Thr Pro Glu Phe Ile Pro Ser Phe

515 520 525

Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg Glu

530 535 540

Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly

545 550 555 560

Thr Leu Val Val Lys Gly Asp Pro Arg Asp Asn Arg Gln Pro Ala Pro

565 570 575

Gly His Gln Thr Thr Leu Arg Ile Glu Gly Asn Gln Gly Ala Arg Val

580 585 590

Gly Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn

595 600 605

Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile

610 615 620

Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asn Tyr Ala Gly Val Phe Met Asp

625 630 635 640

Ala Gly Leu Thr Phe Lys Thr Asn Gln Gly Leu Gln Thr Asp Gln Arg

645 650 655

Glu Asp Pro Glu Cys Ala Lys Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser Val

660 665 670

Gln Leu Met Glu Arg Arg Met Asp Lys Ala Gly Gln Tyr Thr Asp Lys

675 680 685

Gly Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Asp Ile Pro Met Pro

690 695 700

Tyr Ser Cys Gln Arg Arg Ala Arg Leu Ile Thr Gln Gly Glu Ser Cys

705 710 715 720

Leu Lys Ala Phe Met Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Lys Leu Arg Glu

725 730 735

Gln His Arg Arg Asp His Val Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asp Val Asp

740 745 750

Glu Asp Ile Ile Pro Glu Glu Asp Ile Ile Ser Arg Ser His Phe Pro

755 760 765

Glu Ser Trp Leu Trp Thr Ile Glu Glu Leu Lys Glu Pro Glu Lys Asn

770 775 780

Gly Ile Ser Thr Lys Val Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr

785 790 795 800

Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys

805 810 815

Val Ala Asp Pro Tyr Glu Ile Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp

820 825 830

Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg

835 840 845

Ala Val Leu Phe Asn Tyr Arg Glu Gln Glu Lys Leu Lys Val Arg Val

850 855 860

Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Met Ala Thr Ala Lys Lys

865 870 875 880

Arg Tyr Tyr Gln Thr Ile Glu Ile Pro Pro Lys Ser Ser Val Ala Val

885 890 895

Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Ile Gly Leu Gln Glu Val Glu Val

900 905 910

Lys Ala Ala Val Phe Asn His Phe Ile Ser Asp Gly Val Lys Lys Ile

915 920 925

Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Met Arg Val Asn Lys Thr Val Ala Val

930 935 940

Arg Thr Leu Asp Pro Glu His Leu Asn Gln Gly Gly Val Gln Arg Glu

945 950 955 960

Asp Val Asn Ala Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Asp Ser

965 970 975

Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Ala Glu

980 985 990

Asp Ala Val Asp Gly Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser

995 1000 1005

Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile

1010 1015 1020

Ala Val His Tyr Leu Asp Gln Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly

1025 1030 1035

Leu Glu Lys Arg Gln Glu Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr

1040 1045 1050

Thr Gln Gln Leu Ala Phe Lys Gln Pro Ile Ser Ala Tyr Ala Ala

1055 1060 1065

Phe Asn Asn Arg Pro Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Met Trp Ser

1070 1075 1080

Arg Ser Phe Ser Leu Ala Ala Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln

1085 1090 1095

Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys

1100 1105 1110

Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Gly Pro Val Ile His Gln Glu

1115 1120 1125

Met Ile Gly Gly Phe Arg Asn Thr Lys Glu Ala Asp Val Ser Leu

1130 1135 1140

Thr Ala Phe Val Leu Ile Ala Leu Gln Glu Ala Arg Asp Ile Cys

1145 1150 1155

Glu Gly Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Asn Lys Ala Gly

1160 1165 1170

Glu Tyr Leu Glu Ala Ser Tyr Leu Asn Leu Gln Arg Pro Tyr Thr

1175 1180 1185

Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Leu Met Asn Lys Leu Glu

1190 1195 1200

Glu Pro Tyr Leu Thr Lys Phe Leu Asn Thr Ala Lys Asp Arg Asn

1205 1210 1215

Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr

1220 1225 1230

Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Lys Asp Phe Asp Ser

1235 1240 1245

Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Asp Glu Arg Tyr Tyr Gly

1250 1255 1260

Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala

1265 1270 1275

Leu Ala Gln Tyr Arg Ala Asp Val Pro Asp His Lys Asp Leu Asn

1280 1285 1290

Met Asp Val Ser Leu His Leu Pro Ser Arg Ser Ser Pro Thr Val

1295 1300 1305

Phe Arg Leu Leu Trp Glu Ser Gly Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu

1310 1315 1320

Thr Lys Gln Asn Glu Gly Phe Ser Leu Thr Ala Lys Gly Lys Gly

1325 1330 1335

Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Val Tyr His Ala Lys Val Lys

1340 1345 1350

Gly Lys Thr Thr Cys Lys Lys Phe Asp Leu Arg Val Thr Ile Lys

1355 1360 1365

Pro Ala Pro Glu Thr Ala Lys Lys Pro Gln Asp Ala Lys Ser Ser

1370 1375 1380

Met Ile Leu Asp Ile Cys Thr Arg Tyr Leu Gly Asp Val Asp Ala

1385 1390 1395

Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ile Pro

1400 1405 1410

Asp Thr Asn Asp Leu Glu Leu Leu Ser Ser Gly Val Asp Arg Tyr

1415 1420 1425

Ile Ser Lys Tyr Glu Met Asp Lys Ala Phe Ser Asn Lys Asn Thr

1430 1435 1440

Leu Ile Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ser His Ser Glu Glu Asp Cys

1445 1450 1455

Leu Ser Phe Lys Val His Gln Phe Phe Asn Val Gly Leu Ile Gln

1460 1465 1470

Pro Gly Ser Val Lys Val Tyr Ser Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser

1475 1480 1485

Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Asp Asp Gly Met Leu Ser

1490 1495 1500

Lys Leu Cys His Asn Glu Met Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys

1505 1510 1515

Phe Met His Gln Ser Gln Asp Gln Val Ser Leu Asn Glu Arg Leu

1520 1525 1530

Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Lys

1535 1540 1545

Leu Thr Thr Ile Glu Leu Ser Asp Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met

1550 1555 1560

Thr Ile Glu Gln Val Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Ala

1565 1570 1575

Gly Gln Glu Arg Arg Phe Ile Ser His Val Lys Cys Arg Asn Ala

1580 1585 1590

Leu Lys Leu Gln Lys Gly Lys Gln Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser

1595 1600 1605

Ser Asp Leu Trp Gly Glu Lys Pro Asn Thr Ser Tyr Ile Ile Gly

1610 1615 1620

Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Ala Glu Glu Arg Gln

1625 1630 1635

Asp Gln Lys Asn Gln Lys Gln Cys Glu Asp Leu Gly Ala Phe Thr

1640 1645 1650

Glu Thr Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn

1655 1660

<210> 38

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 38

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met Asn

1 5 10

<210> 39

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 39

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 40

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 40

Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 41

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 41

Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 42

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 42

Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu

1 5

<210> 43

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 43

Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 44

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 44

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 45

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 45

Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 46

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 46

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 47

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 47

Val Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 48

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 48

Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu Thr

1 5

<210> 49

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 49

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met His

1 5 10

<210> 50

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 50

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Ser Asn Gln Lys Phe Glu

1 5 10 15

Asp

<210> 51

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 51

Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp Phe

1 5 10

<210> 52

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 52

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 53

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 53

Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser

1 5

<210> 54

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 54

Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp Thr

1 5

<210> 55

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 55

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Trp Ile Asn

1 5 10

<210> 56

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 56

Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Ser

<210> 57

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 57

Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala Tyr

1 5

<210> 58

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 58

Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 59

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 59

Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 60

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 60

Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr

1 5

<210> 61

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 61

Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys Trp Met Asn

1 5 10

<210> 62

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 62

Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 63

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 63

Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp Tyr

1 5 10

<210> 64

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 64

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn

1 5 10 15

<210> 65

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 65

Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser

1 5

<210> 66

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 66

Gln Gln Ala Asn Glu Asp Pro Arg Thr

1 5

<210> 67

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 67

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser

1 5 10

<210> 68

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 68

Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 69

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 69

Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 70

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 70

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 71

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 71

Gly Ala Ser Thr Arg Gly Ser

1 5

<210> 72

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 72

Gln Asn Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 73

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 73

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser

1 5 10

<210> 74

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 74

Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 75

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 75

Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 76

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 76

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 77

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 77

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 78

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 78

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 79

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 79

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser Leu His

1 5 10

<210> 80

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 80

Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 81

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 81

Ala Trp Asp Tyr Leu Asp Tyr

1 5

<210> 82

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 82

Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gln Leu Ala

1 5 10

<210> 83

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 83

Asp Ala Lys Thr Leu Ala Glu

1 5

<210> 84

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 84

His His His Phe Gly Ile Leu Tyr Thr

1 5

<210> 85

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 85

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn

1 5 10

<210> 86

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 86

Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn

1 5 10 15

<210> 87

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 87

His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp Phe

1 5 10

<210> 88

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 88

Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr Leu Val

1 5 10

<210> 89

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 89

Asn Ala Lys Thr Leu Glu Glu

1 5

<210> 90

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 90

Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 91

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 91

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 92

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 92

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val

35 40 45

Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 93

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 93

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 94

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 94

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Val Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 95

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 95

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Ser Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 96

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 96

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 97

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 97

Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Phe Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ile Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 98

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 98

Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ile Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser

85 90 95

Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 99

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 99

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 100

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 100

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 101

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 101

Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser

50 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr

85 90 95

Cys Val Arg Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 102

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 102

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 103

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 103

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 104

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 104

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser

20 25 30

Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu

100 105 110

Lys

<210> 105

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 105

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Ser Leu His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Trp Asp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 106

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 106

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gln

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val

35 40 45

Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Asp Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Ile Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Arg Tyr Tyr Cys His His His Phe Gly Ile Leu Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys

100 105

<210> 107

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 107

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 108

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 108

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr

20 25 30

Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val

35 40 45

Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Val Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 109

<211> 330

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 109

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 110

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 110

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 111

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 111

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 112

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 112

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 113

<211> 240

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 113

Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val

1 5 10 15

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val

115 120 125

Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser

130 135 140

Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val

145 150 155 160

Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro

165 170 175

His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr

180 185 190

Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser

195 200 205

Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly

210 215 220

Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

225 230 235 240

<210> 114

<211> 240

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 114

Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val

1 5 10 15

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val

115 120 125

Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser

130 135 140

Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val

145 150 155 160

Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro

165 170 175

His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr

180 185 190

Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser

195 200 205

Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly

210 215 220

Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

225 230 235 240

<210> 115

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 115

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 116

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 116

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 117

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 117

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 118

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 118

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 119

<211> 239

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 119

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln

115 120 125

Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys

130 135 140

Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg

145 150 155 160

Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His

165 170 175

Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile

180 185 190

Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu

195 200 205

Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe

210 215 220

Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

225 230 235

<210> 120

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 120

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe

1 5

<210> 121

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 121

Asp Phe Tyr Met Asp

1 5

<210> 122

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 122

Thr Asp Phe Tyr Met Asp

1 5

<210> 123

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 123

Tyr Pro His Asn Gly Gly

1 5

<210> 124

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 124

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 125

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 125

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 126

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 126

Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp

1 5

<210> 127

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 127

Asp Thr Tyr Val Ser Trp Tyr

1 5

<210> 128

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 128

Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr

1 5 10

<210> 129

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 129

Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

1 5

<210> 130

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 130

Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 131

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 131

Tyr Pro His Asn Ala Gly

1 5

<210> 132

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 132

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 133

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 133

Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 134

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 134

Tyr Pro His Asn Thr Gly

1 5

<210> 135

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 135

Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 136

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 136

Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 137

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 137

Tyr Pro His Glu Gly Gly

1 5

<210> 138

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 138

Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 139

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 139

Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 140

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 140

Tyr Pro His Gln Gly Gly

1 5

<210> 141

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 141

Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 142

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 142

Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 143

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 143

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

1 5

<210> 144

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 144

Gly Tyr Asn Met Asn

1 5

<210> 145

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 145

Thr Gly Tyr Asn Met Asn

1 5

<210> 146

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 146

Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser

1 5

<210> 147

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 147

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn

1 5 10

<210> 148

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 148

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 149

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 149

Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn

1 5 10

<210> 150

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 150

Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala

1 5 10

<210> 151

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 151

Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr

1 5

<210> 152

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 152

Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala

1 5 10

<210> 153

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 153

Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr

1 5

<210> 154

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 154

Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser

1 5

<210> 155

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 155

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser

1 5 10

<210> 156

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 156

Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser

1 5 10

<210> 157

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 157

Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala

1 5 10

<210> 158

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 158

Ser Tyr Met His Trp Phe

1 5

<210> 159

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 159

Pro Trp Ile Tyr Val Thr Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 160

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 160

Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu

1 5

<210> 161

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 161

Gly Tyr Asn Met His

1 5

<210> 162

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 162

Thr Gly Tyr Asn Met His

1 5

<210> 163

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 163

Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr

1 5

<210> 164

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 164

Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn

1 5 10

<210> 165

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 165

Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn

1 5 10

<210> 166

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 166

Ala Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp

1 5 10 15

<210> 167

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 167

Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr

1 5

<210> 168

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 168

Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His

1 5 10

<210> 169

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 169

Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp

1 5

<210> 170

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 170

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

1 5

<210> 171

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 171

Asp Tyr Trp Ile Asn

1 5

<210> 172

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 172

Thr Asp Tyr Trp Ile Asn

1 5

<210> 173

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 173

Tyr Pro Gly Ser Thr Ser

1 5

<210> 174

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 174

Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn

1 5 10

<210> 175

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 175

Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn

1 5 10

<210> 176

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 176

Ala Arg Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala

1 5 10

<210> 177

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 177

Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe

1 5 10

<210> 178

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 178

Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe

1 5 10

<210> 179

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 179

Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu

1 5

<210> 180

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 180

Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys

1 5

<210> 181

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 181

Ser Cys Trp Met Asn

1 5

<210> 182

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 182

Asn Ser Cys Trp Met Asn

1 5

<210> 183

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 183

Tyr Pro Gly Asp Gly Asp

1 5

<210> 184

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 184

Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn

1 5 10

<210> 185

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 185

Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn

1 5 10

<210> 186

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 186

Ala Arg Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp

1 5 10

<210> 187

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 187

Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr

1 5 10

<210> 188

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 188

Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu

1 5 10

<210> 189

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 189

Gln Gln Ala Asn Glu Asp Pro Arg

1 5

<210> 190

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 190

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

1 5

<210> 191

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 191

Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 192

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 192

Ser Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 193

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 193

Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr

1 5

<210> 194

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 194

Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr

1 5 10

<210> 195

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 195

Trp Val Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr

1 5 10

<210> 196

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 196

Val Arg Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp

1 5 10

<210> 197

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 197

Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu Thr Trp Tyr

1 5 10

<210> 198

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 198

Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Gly

1 5 10

<210> 199

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 199

Gln Asn Asp His Ser Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 200

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 200

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 201

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 201

Ser Tyr Thr Met Ser

1 5

<210> 202

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 202

Ser Ser Tyr Thr Met Ser

1 5

<210> 203

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 203

Ser Ser Gly Gly Gly Thr

1 5

<210> 204

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 204

Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr

1 5 10

<210> 205

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 205

Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr

1 5 10

<210> 206

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 206

Ala Arg Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp

1 5 10

<210> 207

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 207

Phe Asn Ser Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr

1 5 10

<210> 208

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 208

Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu

1 5 10

<210> 209

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 209

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu

1 5

<210> 210

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 210

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr

1 5

<210> 211

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 211

Ser Gly Tyr Ser Leu His

1 5

<210> 212

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 212

Thr Ser Gly Tyr Ser Leu His

1 5

<210> 213

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 213

His Tyr Ser Gly Ser

1 5

<210> 214

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 214

Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn

1 5

<210> 215

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 215

Trp Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn

1 5 10

<210> 216

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 216

Ala Arg Ala Trp Asp Tyr Leu Asp

1 5

<210> 217

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 217

Tyr Ser Gln Leu Ala Trp Tyr

1 5

<210> 218

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 218

Leu Leu Val Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala

1 5 10

<210> 219

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 219

His His His Phe Gly Ile Leu Tyr

1 5

<210> 220

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 220

Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn

1 5

<210> 221

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 221

Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn

1 5

<210> 222

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 222

Arg Tyr Asp Gly Ser

1 5

<210> 223

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 223

Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn

1 5

<210> 224

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 224

Trp Met Gly Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn

1 5 10

<210> 225

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 225

Ala Arg His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp

1 5 10

<210> 226

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 226

Tyr Asn Tyr Leu Val Trp Tyr

1 5

<210> 227

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 227

Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu

1 5 10

<210> 228

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<400> 228

Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe

1 5

<210> 229

<211> 239

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

полипептид»

<400> 229

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln

115 120 125

Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys

130 135 140

Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg

145 150 155 160

Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His

165 170 175

Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile

180 185 190

Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu

195 200 205

Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe

210 215 220

Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

225 230 235

<210> 230

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(20)

<223> /примечание=«Эта последовательность может охватывать 1-4

единицы повтора «Gly Gly Gly Gly Ala

»

пептид»

<400> 230

Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ala

20

<210> 231

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

метка 6xHis»

<400> 231

His His His His His His

1 5

<210> 232

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание = «Описание искусственной последовательности:

синтетический

пептид»

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(20)

<223> /примечание=«Эта последовательность может охватывать 1-4

единицы повтора «Gly Gly Gly Gly Ser

»

<400> 232

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<---