МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРОЕ СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЕТСЯ С IL-4Rα, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07K16/28 C12N15/63 A61K39/395 A61P29/00 A61P37/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к моноклональному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфически связывается с IL-4Rα (субъединица IL-4Rα рецептора интерлейкина 4). Изобретение также относится к нуклеиновым кислотам, кодирующим указанное антитело, векторам экспрессии, клеткам-хозяевам и способам их получения, способам получения антител по изобретению, фармацевтическим композициям, содержащим антитело по изобретению, фармацевтическим композициям, содержащим антитело по изобретению и другие терапевтически активные соединения, способам лечения заболеваний или нарушений, опосредованных IL-4Rα, применениям антител или их фармацевтических композиций для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных IL-4Rα, и применениям антител по изобретению и других терапевтически активных соединений для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных IL-4Rα.

Уровень техники

Интерлейкин 4 (IL-4) провоспалительный цитокин, продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции Th2. Кроме дифференцировки Th2 клеток, IL-4 индуцирует синтез цитокинов и хемокинов, включая как сам IL-4, так и IL-5, IL-9, IL-13, эотаксин и CCL17. Также (совместно с IL-13) IL-4 регулирует переключение В-клеток на продукцию иммуноглобулина Е. Широкий спектр эффектов, оказываемых IL-4 на различные клетки, опосредуется двумя вариантами рецептора IL-4 (IL-4R), состоящими из трех видов субъединиц: IL-4Rα, IL-2Rγ и IL-13Rα.

Субъединица IL-2Rγ, или белок γс, является общим компонентом для рецепторов IL-2, IL-4, IL-7 и некоторых других. Объединяясь, IL-4Rα и γс формируют IL-4R - высокоаффинный рецептор первого типа, который экспрессируется на поверхности широкого спектра иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов. Второй тип рецептора к IL-4 - IL-4R II формируется субъединицами IL-13Rα и IL-4Rα. IL-4R II является низкоаффинным, может связывать как IL-4, так и IL-13. Предполагается, что данное явление обеспечивает известное перекрывание эффектов этих цитокинов: IL-4 и IL-13, взаимодействуя с одним рецептором, участвуют в развитии Th2-зависимого воспаления.

Связывание IL-4 со своим рецептором происходит в два этапа: сначала IL-4 захватывается высокородственной IL-4Rα, затем одна из двух менее аффинных субъединиц (IL-13Rα1 или γС) включается в образовавшийся комплекс.Для IL-13 порядок взаимодействия обратный: сначала лиганд связывается с IL-13Rα1 с относительно невысокой аффинностью, а затем к этому комплексу присоединяется IL-4Rα, обладающий несколько большим аффинитетом.

Таким образом, при блокаде IL-4Rα, IL-4 не может связаться с рецептором, а IL-13 связавшись с IL-13Rα1 с низкой аффинностью, не может завершить образование комплекса.

На сегодняшний день установлена важная патогенетическая роль IL-4 в формировании бронхиальной астмы (БА), а именно в формировании аллергического воспаления за счет пролиферации Т-лимфоцитов, повышенной продукции иммуноглобулина класса Е и хемотаксиса эозинофилов.

У всех пациентов с бронхиальной астмой отмечается значительные колебания уровней IL-4 в периферической крови: так, значительное повышение уровней данного цитокина выявляется у пациентов с любой тяжестью БА при обострении заболевания, с тенденцией к снижению в фазе ремиссии. Тем не менее, концентрация IL-4 в крови у пациентов БА (в том числе и с легким течением) всегда превышала таковую у здоровых лиц.

Для атопического дерматита показана важная роль IL-4 и IL-13 в патогенезе за счет участия в Th2 воспалении. При связывании рецептора IL-4R ожидается возрастание уровня указанных интерлейкинов в крови.

Для ингибирования IL-13 и/или IL-4 разработаны два подхода:

1) ингаляция растворенного IL-4R селективного антагониста IL-4;

2) блокирование IL-4Rα - ключевого сигнального компонента комплекса рецепторов к IL-4 и IL-13.

Таким образом, блокада IL-4Rα обеспечит нарушение формирования Th2 воспаления, что должно отразиться на клинических проявлениях указанных выше заболеваний и значимо улучшить качество жизни пациентов с тяжелыми хроническими патологиями.

В международной заявке WO 2008054606 описано антитело дупилумаб, которое специфически связываются с IL-4Rα.

На данный момент в мире всего одно антитело к IL-4Rα одобрено к терапевтическому использованию (дупилумаб). В связи с вышесказанным, актуальным является создание новых антител, которые специфически связываются с IL-4Rα.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой карту экспрессионного вектора, несущего генетическую последовательность вариабельных доменов.

Фигура 2 представляет собой карту вектора, несущего генетическую последовательность тяжелой цепи антитела.

Фигура 3 представляет собой карту вектора, несущего генетическую последовательность легкой цепи антитела.

Для фигур 2-3

Фигура 4 представляет собой электрофореграмму антител 01-08 в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях после первой стадии очистки на сорбенте с Protein А.

М- маркер молекулярного веса.

1- антитело 01.

2- антитело 02.

3- антитело 03.

4- антитело 04.

5- антитело 05.

6- антитело 06.

7- антитело 07.

8- антитело 08.

Фигура 5 представляет собой электрофореграмму антител 09-16 в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях после первой стадии очистки на сорбенте с Protein А.

М- маркер молекулярного веса.

1- антитело 09.

2- антитело 10.

3- антитело 11.

4- антитело 12.

5- антитело 13.

6- антитело 14.

7- антитело 15.

8- антитело 16.

Фигура 6 представляет собой электрофореграмму антитело 17-22 в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях после первой стадии очистки на сорбенте с Protein А.

М- маркер молекулярного веса.

1- антитело 17.

2- антитело 18.

3- антитело 19.

4- антитело 20.

5- антитело 21.

6- антитело 22.

Фигура 7 представляет собой электрофореграмму антител 23-29 в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях после первой стадии очистки на сорбенте с Protein А.

М- маркер молекулярного веса.

1- антитело 23.

2- антитело 24.

3- антитело 25.

4- антитело 26.

5- антитело 27.

6- антитело 28.

7- антитело 29.

Фигура 8 представляет собой электрофореграмму антител 30-037 в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях после первой стадии очистки на сорбенте с Protein А.

М- маркер молекулярного веса.

1- антитело 30.

2- антитело 31.

3- антитело 32.

4- антитело 33.

5- антитело 34.

6- антитело 35.

7- антитело 36.

8- антитело 37.

Определения и общие методы

Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, будут иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области.

Кроме того, если по контексту не требуется иное, термины в единственном числе включают в себя термины во множественном числе, и термины во множественном числе включают в себя термины в единственном числе. Как правило, используемая классификация и методы культивирования клеток, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики, аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии, а также гибридизации и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам и широко применяются в данной области. Ферментативные реакции и способы очистки осуществляют в соответствии с инструкциями производителя, как это обычно осуществляется в данной области, или как описано в настоящем документе.

Термин «KD» в данном описании относится к константе аффинности (или константе равновесия), которую получают из отношения Kd к Ka (т.е. Kd/Ka), и ее выражают в виде молярной концентрации (М).

«Аффинность связывания» обычно относится к силе совокупных нековалентных взаимодействий между единичным сайтом связывания молекулы (например, антитела) и ее партнером по связыванию (например, антигеном). Если не указано иначе, «аффинность связывания» относится к внутренней (характерной, истинной) аффинности связывания, которая отражает 1:1 взаимодействие между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X к своему партнеру Y обычно можно представить константой аффинности (KD). Желательно, чтобы величина KD составляла, примерно, 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 60 нМ, 50 нМ, 40 нМ, 30 нМ, 20 нМ, 10 нМ, 8 нМ, 6 нМ, 4 нМ, 2 нМ, 1 нМ или менее. Аффинность можно измерять обычными методами, известными в уровне техники, включая методы по данному описанию. Низкоаффинные антитела обычно медленно связываются с антигеном и имеют тенденцию легко диссоциировать, тогда как высокоаффинные антитела обычно быстрее связывают антиген и имеют тенденцию дольше оставаться в связанном состоянии. В уровне техники известны различные методы измерения аффинности связывания, любой из этих методов можно использовать для целей настоящего изобретения.

Термин «Kd», «koff» или «kdis» относится к константе скорости диссоциации конкретного взаимодействия связывающей молекулы и антигена. Константу скорости диссоциации koff можно измерить посредством биослойной интерферометрии, например, с помощью системы Octet™.

Термин «Ка», «kon» или «on-rate» относится к константе скорости ассоциации.

Термин «R²» относится к коэффициенту детерминации.

Термин «Response» относится к сигналу связывания антитела с антигеном.

Термин «in vitro» относится к биологическому объекту, биологическому процессу или биологической реакции вне организма, смоделированному в искусственных условиях. Например, рост клеток in vitro должен пониматься как рост клеток в среде вне организма, например, в пробирке, культуральном флаконе или микропланшете.

Термин ED₅₀ (ЕС₅₀) (50% эффективная доза/концентрация) относится к концентрациям препарата, при которых измеряемый биологический эффект достигается на 50% (может включать цитотоксичность).

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.

Подробное описание изобретения

Авторами данной группы изобретений были разработаны антитела, которые специфически связываются с IL-4Rα, и обладают высокими параметрами аффинности связывания с антигеном IL-4Rα.

Антитело

Настоящее изобретение относится к моноклональному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфически связывается с IL-4Rα (субъединица IL-4Rα рецептора интерлейкина 4).

Термин «моноклональное антитело» или «mAb» относится к антителу, которое синтезировано и выделено отдельной клональной популяцией клеток.

Антитело по изобретению является рекомбинантным антителом.

Термин «рекомбинантное антитело» означает антитело, которое экспрессируется в клетке или клеточной линии, содержащей нуклеотидную последовательность (нуклеотидные последовательности), которая кодирует антитело, при этом указанная нуклеотидная последовательность (нуклеотидные последовательности) не ассоциирована с клеткой в природе.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфически связывается с IL-4Rα, и включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью X₁YWX₂H, где

X₁ = Т, Y, S, А или Н;

Х₂ = М, F, L, I или V;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью X3IRPAGSSTYYTDSVKG, где

Х₃ = Т или S;

и

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью GGX₄SX₅X₆WX₇X₈X₉X₁₀X₁₁,

где

X₄ = Y, R или N;

Х₅ = S, А или R;

Х₆ = Т, Q, Е, R или S;

Х₇ = Y, Н, G, Т или V;

X₈ = R, V, K или S;

X₉ = Y, М, A, G, L или Q;

X₁₀ = D, S, Е, G, Q, Н или N;

X₁₁ = P, Y или S; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью X₁₂GSX₁₃SNIGX₁₄X₁₅X₁₆VG, где

Х₁₂ = S или Т;

Х₁₃ = Т, R или S;

X₁₄ = S, G или D;

X₁₅ = N или Y;

X₁₆ = V, T или Y;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁X₂₂S, где

Х₁₇ = R, I или S;

X₁₈ = D или N;

X₁₉=N, S или T;

X₂₀ = Q, E, N или R;

X₂₁ = R или H;

X₂₂ = P или A; и

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью X₂₃X₂₄WDDX₂₅LX₂₆X₂₇VV

X₂₃ = S, А или T;

Х₂₄ = T, А или S;

X₂₅ = S или G;

X₂₆ = N или S;

X₂₇ = G или 0.

Определение «выделенный» («изолированный»), применяемое для описания различных антител по данному описанию, означает антитело, идентифицированное и выделенное и/или регенерированное из клетки или клеточной культуры, в которой оно экспрессируется. Примеси (загрязняющие компоненты) из природной среды представляют собой материалы, которые, как правило, мешают диагностическому или терапевтическому применению полипептида, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. Обычно выделенный полипептид получают в результате по меньшей мере одной стадии очистки.

Термин «антитело» или «иммуноглобулин» (Ig), как использовано в данном описании, включает целые антитела. Термин «антитело» относится к гликопротеину, содержащему по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями, или его антигенсвязывающей части. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно называемую в данном описании как VH) и константную область тяжелой цепи. Известно пять типов тяжелых цепей антител млекопитающих, которые обозначают греческими буквами: α, δ, ε, γ и μ. (Janeway С.A., Jr. и др., Lnmunobiology, 5-е изд., изд-во Garland Publishing, 2001). Присутствующий тип тяжелой цепи определяет класс антитела; указанные цепи обнаружены в антителах типа IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно (Rhoades R.A., Pflanzer R.G, Human Physiology, 4-е изд., изд-во Thomson Learning, 2002). Различные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат примерно 450 аминокислот, α μ и ε состоят примерно из 550 аминокислот. Константная область является идентичной во всех антителах одного и того же изотипа, но отличается в антителах различного изотипа. Тяжелые цепи γ, α и δ содержат константную область, которая состоит из трех константных доменов CH1, СН2 и СН3 (выстроены в ряд) и шарнирной области, которая придает гибкость (Woof J., Burton D., Nat Rev Immunol 4, 2004, cc.89-99); тяжелые цепи u и s содержат константную область, которая состоит из четырех константных доменов СН1, СН2, СН3 и СН4 (Janeway С.A., Jr. и др., Immunobiology, 5-е изд., изд-во Garland Publishing, 2001). У млекопитающих известно только два типа легких цепей, которые обозначают как лямбда (λ) и каппа (κ). Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно называемой в данном описании как VL) и константной области легкой цепи. Примерная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот.Предпочтительно легкая цепь представляет собой легкую каппа (κ)-цепь, а константный домен CL предпочтительно представляет собой С-каппа (κ).

«Антитела» согласно изобретению могут представлять собой антитела любого класса (например, IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, предпочтительно IgG) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2, предпочтительно IgG4).

Области VH и VL могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), разбросанные между областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат домен связывания, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторными клетками), и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.

Термин «антигенсвязывающая часть» антитела или «антигене вязывающий фрагмент», как использовано в данном описании, относится к одному или нескольким фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном. Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, включенных в термин «антигенсвязывающая часть» антитела включают (i) Fab-фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CHI; (ii) Р(ab')2-фрагмент, двухвалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd- фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH в едином плече антитела, (v) dAb-фрагмент (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), который состоит из домена VH/VHH. Кроме того, две области Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются разными генами, они могут быть соединены при помощи рекомбинантных способов с использованием синтетического линкера, который дает возможность получать их в виде единой белковой цепи, в которой области VL и VH спариваются с образованием одновалентных молекул (известных как одноцепочечный Fv (scFv); см., например, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; и Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Предполагается, что такие одноцепочечные молекулы также включены в термин «антигенсвязывающая часть» антитела. Такие фрагменты антител получают с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области, и эти фрагменты подвергают скринингу таким же образом, как и интактные антитела.

Термин «вариабельный» относится к тому факту, что определенные сегменты вариабельных доменов широко отличаются в последовательности среди антител. Домен V опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако вариабельность неравномерно распределяется на участке вариабельных доменов из 110 аминокислот.Напротив, V области состоят из инвариантных фрагментов, называемых каркасными областями (FR) из 15-30 аминокислот, разделенных более короткими участками чрезвычайной вариабельности, называемых «гипервариабельными областями» или CDR. Каждый вариабельный домен нативных тяжелых и легких цепей содержит четыре FR, в основном принимающих конфигурацию бета-листов, связанных тремя гипервариабельными областями, которые образуют петли, связывающие, и в некоторых случаях являющиеся частью бета-складчатой структуры. Гипервариабельные области в каждой цепи удерживаются вместе в тесной близости с помощью FR и с гипервариабельными областями другой цепи вносят вклад в образование антигенсвязывающего сайта антител (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5 th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Константные домены не принимают непосредственного участия в связывании антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ, ADCC).

Термин «гипервариабельная область» по данному описанию относится к аминокислотным остаткам антитела, которые отвечают за связывание антигена. Обычно гипервариабельная область содержит аминокислотные остатки из «области, определяющей комплементарность» или «CDR», и/или такие остатки из «гипервариабельной петли».

«Kabat номенклатура» или «номенклатура по Kabat» применяются в данной заявке к системе нумерации аминокислотных остатков, которые являются более вариабельными (т.е. гипервариабельными), чем остальные аминокислотные остатки в вариабельных участках тяжелой и легкой цепи антитела (Kabat et al. Ann. N.Y. Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)).

Антитело по данному изобретению, «которое связывает» целевой антиген, представляет собой антитело, которое связывает антиген с достаточной аффинностью так, что антитело можно применять в качестве диагностического и/или терапевтического агента при нацеливании на белок или клетку или ткань, экспрессирующую антиген, и в незначительной степени перекрестно реагирует с другими белками. По данным аналитических методов: сортинга флуоресцентно-активированных клеток (FACS), радиоиммунопреципитации (RIA) или ИФА (ELISA), в таких вариантах изобретения степень связывания антитела с белком, не являющимся «мишенью» (с «нецелевым белком»), составляет менее 10% от связывания антитела с конкретным белком-мишенью. По отношению к связыванию антитела с молекулой-мишенью термин «специфическое связывание» или выражения «специфически связывается с» или «специфический к» конкретному полипептиду или эпитопу на конкретном полипептиде-мишени означает связывание, которое заметно (измеримо) отличается от неспецифического взаимодействия.

Специфическое связывание можно определять количественно, например, определяя связывание молекулы по сравнению со связыванием контрольной молекулы. Например, специфическое связывание можно определять конкурентной реакцией с другой молекулой, аналогичной мишени, например, с избытком немеченой мишени. В этом случае специфическое связывание указывается, если связывание меченой мишени с зондом конкурентно ингибируется избытком немеченой мишени. В данном описании термин «специфическое связывание» или выражения «специфически связывается с» или «специфический к» конкретному полипептиду или эпитопу на конкретном полипептиде-мишени можно характеризовать на примере молекулы, имеющей KD к мишени по меньшей мере около 200 нМ, или же по меньшей мере около 150 нМ, или же по меньшей мере около 100 нМ, или же по меньшей мере около 60 нМ, или же по меньшей мере около 50 нМ, или же по меньшей мере около 40 нМ, или же по меньшей мере около 30 нМ, или же по меньшей мере около 20 нМ, или же по меньшей мере около 10 нМ, или же по меньшей мере около 8 нМ, или же по меньшей мере около 6 нМ, или же по меньшей мере около 4 нМ, или же по меньшей мере около 2 нМ, или же по меньшей мере около 1 нМ или выше. В одном варианте изобретения термин «специфическое связывание» относится к связыванию, при котором молекула связывается с конкретным полипептидом или эпитопом на конкретном полипептиде, практически не связываясь с каким-либо другим полипептидом или эпитопом на полипептиде.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит CDR1 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 362.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит CDR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 12.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 363.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен легкой цепи, который содержит CDR1 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен легкой цепи, который содержит CDR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 39.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен легкой цепи, который содержит CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42 или SEQ ID NO: 43.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDRT с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 362;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 12;

и

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 363; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 39;

и

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42 или SEQ ID NO: 43.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает:

(i) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40;

(ii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(iii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 15; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(iv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40;

(v) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40;

(vi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 12 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(vii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 37 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(viii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 20, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(ix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(x) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 22; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(xi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 23; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42;

(xii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40;

(xiii)(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 362,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 363; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xiv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 24; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 25, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xvi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xvii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 26; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xviii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 27; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 29; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40;

(xx) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 30; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32;

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41;

(xxi) CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 43; или

(xxii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39 и

CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 370 или SEQ ID NO: 372.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86 или SEQ ID NO: 87.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 370 или SEQ ID NO: 372.

и

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86 или SEQ ID NO: 87.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает:

(i) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(ii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(iii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(iv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(v) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(vi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(vii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(viii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(ix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(x) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76;

(xii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77;

(xiii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76;

(xiv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76;

(xv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76;

(xvi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76;

(xvii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78;

(xviii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xx) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxiii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xxiv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xxvi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79;

(xxvii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxviii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 80;

(xxix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81;

(xxx) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75;

(xxxi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82;

(xxxii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xxxiii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83;

(xxxiv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84;

(xxxv) (а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85;

(xxxvi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 и

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86;

(xxxvii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87;

(xxxviii) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 366;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xxxix) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 368;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(xxxx) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 370;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74; или

(xxxxi) (а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 372;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой полноразмерное антитело IgG.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG, которое относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG, которое относится к изотипу IgG4 человека.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело содержит мутацию S228P в шарнирном участке. Вышеуказанная мутация в шарнирном участке пронумерована согласно нумерации аминокислот цепей антител EU (Edelman G.M. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63, 1969, ее. 78-85; Kabat E.A. и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., изд-во Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)». Эта же мутация может быть обозначена S241P согласно нумерации аминокислот цепей антител Kabat или S229P по сквозной нумерации с начала цепи.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело включает тяжелую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371 или, SEQ ID NO: 373.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело включает легкую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130 или SEQ ID NO: 131.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело включает:

(i) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371 или, SEQ ID NO: 373, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130 или SEQ ID NO: 131;

(ii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(iii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 89, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(iv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(v) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(vi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(vii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(viii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(ix) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118,

(x) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120;

(xiii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121;

(xiv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120;

(xv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120;

(xvi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120,

(xvii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120;

(xviii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 122;

(xix) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xx) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 105, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxiii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxiv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 109, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xxv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxvi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xxvii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 123;

(xxviii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxix) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124;

(xxx) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;

(xxxi)(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 115, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119;

(xxxii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;

(xxxiii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 117, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xxxiv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;

(xxxv) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;

(xxxvi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129;

(xxxvii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130;

(xxxviii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131;

(xxxix) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 367, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xxxx) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 369, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

(xxxxi) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 371, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118;

или

(xxxxii) (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 373, и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 01.

Антитело 01 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 01 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 01 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 01 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 132,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 01 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 174,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 02.

Антитело 02 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 89; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 02 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 02 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 02 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 133,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 02 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 175,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 03.

Антитело 03 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 03 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 03 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 03 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 134,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 144, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 03 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 176,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 186, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 04.

Антитело 04 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 04 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 04 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 04 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 135,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 04 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 177,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 05.

Антитело 05 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 05 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 05 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 15, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 05 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 145, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 05 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 187, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 06.

Антитело 06 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 06 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 06 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 06 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 06 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 07.

Антитело 07 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118

Антитело 07 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 07 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 07 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 146, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 07 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 188, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 08.

Антитело 08 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 08 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 08 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 08 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 137,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 08 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 179,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 09.

Антитело 09 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 09 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 09 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 09 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 137,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 143, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 09 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 179,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 185, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 10.

Антитело 10 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 10 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 10 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 10 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 10 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 11.

Антитело 11 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

Антитело 11 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.

Антитело 11 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 12,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 11 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 148, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 166,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 11 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 190, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 208,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 12.

Антитело 12 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121.

Антитело 12 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77.

Антитело 12 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 37,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 12 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 149, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 167,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 12 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 191, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 209,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 13.

Антитело 13 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

Антитело 13 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.

Антитело 13 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 20, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 13 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 150, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 166,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 13 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 192, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 208,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 14.

Антитело 14 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

Антитело 14 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.

Антитело 14 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи; содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 14 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 139,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 151, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 166,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 14 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 181,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 193, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 208,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 15.

Антитело 15 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

Антитело 15 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.

Антитело 15 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 22, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 15 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 152, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 166,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 15 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 194, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 208,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 16.

Антитело 16 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

Антитело 16 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.

Антитело 16 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 23, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 36,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42.

Антитело 16 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 140,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 153, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 163,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 166,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 172.

Антитело 16 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 182,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 195, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 205,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 208,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 212.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 17.

Антитело 17 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 122.

Антитело 17 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78.

Антитело 17 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 17 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 168,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 17 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 18.

Антитело 18 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 18 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 18 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 362,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 363, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 18 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 364, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 18 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 365, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 19.

Антитело 19 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID N 105; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 19 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислота последовательность SEQ ID NO: 61;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислота последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 19 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 24, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 19 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 154, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 19 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 183,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 196, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 20.

Антитело 20 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 20 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 20 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 25, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 20 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 155, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 20 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 197, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 21.

Антитело 21 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 21 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 21 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 21 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 151, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 21 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 183,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 193, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 22.

Антитело 22 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 22 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 22 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 26, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 22 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 22 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 198, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 23.

Антитело 23 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 109; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 23 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 23 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 23 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 23 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 24.

Антитело 24 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 24 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 24 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 27, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 24 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 157, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 24 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 199, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 25.

Антитело 25 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 25 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 25 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи; содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 25 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 25 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 26.

Антитело 26 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 123.

Антитело 26 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79.

Антитело 26 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 26 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 26 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 27.

Антитело 27 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 27 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 27 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 28, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 27 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 158, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 27 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 183,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 200, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 28.

Антитело 28 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124.

Антитело 28 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 80.

Антитело 28 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 29, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 28 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 159, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 28 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 201, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 29.

Антитело 29 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125.

Антитело 29 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81.

Антитело 29 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 29 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 29 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 30.

Антитело 30 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 115; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119.

Антитело 30 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75.

Антитело 30 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 30, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 32,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 35,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 41.

Антитело 30 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 138,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 160, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 165,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 171.

Антитело 30 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 180,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 202, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 204,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 207,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 211.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 31.

Антитело 31 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126.

Антитело 31 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82.

Антитело 31 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 31 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 31 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 32.

Антитело 32 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 117; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 32 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 32 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 32 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 32 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 33.

Антитело 33 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127.

Антитело 33 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83.

Антитело 33 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 43.

Антитело 33 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 173.

Антитело 33 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 213.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 34.

Антитело 34 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128.

Антитело 34 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84.

Антитело 34 включает:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 34 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 169,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 34 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 35.

Антитело 35 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129.

Антитело 35 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85.

Антитело 35 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 35 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 35 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 36.

Антитело 36 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130.

Антитело 36 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86.

Антитело 36 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 36 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 36 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное моноклональное антитело, которое специфично связывается с IL-4Rα, представляет собой антитело 37.

Антитело 37 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131.

Антитело 37 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53;

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87.

Антитело 37 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 37 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 136,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 142,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 147, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 161,

(ii) CDR2 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164,

(iii) CDR3 (Chothia) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 170.

Антитело 37 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 178,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 184,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 189, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 203,

(ii) CDR2 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 206,

(iii) CDR3 (IMGT) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 210.

Антитело 38 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 367; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 38 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 366;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 38 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 39 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 369; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 39 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 368;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 39 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 40 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 371; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 40 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 370;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 40 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Антитело 41 включает:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 373; и

(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118.

Антитело 41 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 372;

(b) вариабельный домен легкой цепи содержит, который аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74.

Антитело 41 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1,

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 31

(ii) CDR2 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34,

(iii) CDR3 (Kabat) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 40.

Фрагменты антител

В определенных обстоятельствах целесообразно применять фрагменты антител, а не полные антитела. Меньший размер фрагментов способствует их быстрому клиренсу и может способствовать лучшему проникновению в плотные опухоли.

Для получения фрагментов антител разработаны различные методы. Традиционно эти фрагменты получали путем протеолитического расщепления интактных антител (см., например, Morimoto и др., Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 24, 1992, cc. 107-117 и Brennan и др., Science, 229, 1985, с. 81). Однако в настоящее время эти фрагменты можно получать непосредственно с помощью рекомбинантных клеток-хозяев. Fab-, Fv- и scFv-фрагменты антител можно экспрессировать и секретировать из Е. coli, что позволяет облегчать производство больших количеств указанных фрагментов. Фрагменты антител можно выделять из фаговых библиотек антител. Согласно другому варианту Fab'-SH-фрагменты можно непосредственно выделять из Е. coli и химически сшивать с получением Р(ab')2-фрагментов (Carter и др., Bio/Technology, 10, 1992, сс. 163-167). Согласно другому подходу F(ab')2 - фрагменты можно выделять непосредственно из культуры рекомбинантных клеток-хозяев. Fab- и Р(ab')2-фрагмент с повышенным временем полужизни in vivo, в которых сохранены остатки эпитопсвязывающего рецептора, описаны в US 5869046. Специалистам в данной области должны быть очевидны другие методики получения фрагментов антител. В других вариантах осуществления изобретения выбранное антитело представляет собой одноцепочечный Fv- фрагмент (scFv) (см. WO 93/16185; US 5571894 и US США 5587458). Fv и scFv представляют собой единственные виды с интактными связывающими сайтами, лишенные константных областей; в результате их можно применять для пониженного неспецифического связывания при применении in vivo. Слитые белки, несущие scFv, можно конструировать для получения слияния эффекторного белка либо на N-, либо на С-конце scFv (см. Antibody Engineering, под ред. Borrebaeck, выше). Фрагмент антитела может представлять собой также «линейное антитело», например описанное в US 5641870.

Молекула нуклеиновой кислоты

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к нуклеиновой кислоте, которая кодирует любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент которое специфически связывается с IL-4Rα.

В любом из указанных вариантов осуществления изобретения молекулы нуклеиновых кислот могут быть выделенными.

Термины «нуклеиновая кислота», «нуклеиновая последовательность» или «нуклеиновокислотная последовательность», «полинуклеотид», «олигонуклеотид», «полинуклеотидная последовательность» и «нуклеотидная последовательность», которые используются равнозначно в данном описании, обозначают четкую последовательность нуклеотидов, модифицированных или не модифицированных, определяющую фрагмент или участок нуклеиновой кислоты, содержащую или не содержащую неприродные нуклеотиды и являющуюся либо двухцепочечной ДНК или РНК, либо одноцепочечной ДНК или РНК, либо продуктами транскрипции указанных ДНК.

Здесь также следует упомянуть, что данное изобретение не относится к нуклеотидным последовательностям в их природной хромосомной среде, т.е. в природном состоянии. Последовательности данного изобретения были выделены и/или очищены, т.е. были взяты прямо или косвенно, например, путем копирования, при этом их среда была по меньшей мере частично модифицирована. Таким образом, также здесь следует подразумевать изолированные нуклеиновые кислоты, полученные путем генетической рекомбинации, например, с помощью принимающих клеток (клеток-хозяев), или полученные путем химического синтеза.

Ссылка на нуклеотидную последовательность охватывает его комплимент, если не указано иное. Таким образом, ссылка на нуклеиновую кислоту, имеющую определенную последовательность следует понимать как охватывающие ее комплементарную цепь с ее комплементарной последовательностью.

«Выделенная» молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая идентифицирована и отделена от по меньшей мере одной молекулы нуклеиновой кислоты-примеси, с которой она обычно связана в естественном источнике нуклеиновой кислоты антитела. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты отличается от той формы или набора, в которых она находится в естественных условиях. Таким образом, выделенная молекула нуклеиновой кислоты отличается от молекулы нуклеиновой кислоты, существующей в клетках в естественных условиях.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1-213, 362-373. Молекула нуклеиновой кислоты может также содержать любую комбинацию указанных нуклеотидных последовательностей.

Специалисту в данной области будет очевидно, что аминокислотная последовательность легкой или тяжелой цепи антитела по изобретению или их фрагментов (VH, VL, CDR и так далее) может быть кодирована широким рядом различных ДНК последовательностей с учетом вырожденности генетического кода. Специалистам в данной области хорошо известно получение таких альтернативных ДНК-последовательностей, кодирующих одни и те же аминокислотные последовательности. Такие вариантные ДНК-последовательности находятся в объеме настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенная нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.

Молекула нуклеиновой кислоты по данному изобретению может быть выделена из любого источника, который продуцирует моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα. В определенных вариантах осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты по данному изобретению может быть синтезирована, а не выделена.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 01, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 214.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 01, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 01, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 216.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 01, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 217.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 02, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 218.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 02, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 219.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 02, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 220.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 02, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 221.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 03, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 222.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 03, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 223.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 03, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 224.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 03, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 225.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 04, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 226.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 04, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 227.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 04, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 228.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 04, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 229.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 05, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 230.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 05, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 231.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 05, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 232.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 05, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 233.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 06, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 234.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 06, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 235.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 06, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 236.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 06, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 237.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 07, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 238.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 07, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 239.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 07, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 240.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 07, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 241.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 08, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 242.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 08, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 243.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 08, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 244.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 08, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 245.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 09, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 246.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 09, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 247.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 09, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 248.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 09, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 249.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 10, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 250.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 10, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 251.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 10, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 252.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 10, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 253.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 11, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 254.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 11, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 255.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 11, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 256.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 11, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 257.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 12, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 258.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 12, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 259.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 12, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 260.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 12, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 261.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 13, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 262.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 13, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 263.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 13, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 264.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 13, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 265.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 14, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 266.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 14, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 267.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 14, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 268.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 14, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 269.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 15, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 270.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 15, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 271.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 15, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 272.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 15, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 273.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 16, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 274.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 16, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 275.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 16, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 276.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 16, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 277.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 17, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 278.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 17, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 279.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 17, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 280.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 17, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 281.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 18, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 282.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 18, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 283.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 18, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 284.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 18, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 285.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 19, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO:286.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 19, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 287.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 19, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 288.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 19, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 289.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 20, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 290.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 20, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 291.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 20, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 292.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 20, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 293.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 21, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 294.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 21, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 295.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 21, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 296.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 21, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 297.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 22, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 298.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 22, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 299.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 22, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 300.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 22, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 301.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 23, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 302.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 23, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 303.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 23, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 304.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 23, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 305.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 24, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 306.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 24, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 307.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 24, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 308.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 24, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 309.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 25, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 310.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 25, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 311.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 25, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 312.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 25, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 313.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 26, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 314.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 26, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 315.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 26, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 316.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 26, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 317.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 27, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 318.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 27, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 319.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 27, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 320.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 27, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 321.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 28, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 322.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 28, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 323.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 28, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 324.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 28, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 325.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 29, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 326.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 29, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 327.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 29, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 328.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 29, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 329.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 30, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 330.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 30, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 331.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 30, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 332.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 30, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 333.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 31, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 334.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 31, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 335.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 31, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 336.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 31, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 337.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 32, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 338.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 32, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 339.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 32, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 340.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 32, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 341.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 33, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 342.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 33, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 343.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 33, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 344.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 33, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 345.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 34, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 346.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 34, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 347.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 34, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 348.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 34, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 349.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 35, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 350.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 35, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 351.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 35, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 352.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 35, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 353.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 36, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 354.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 36, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 355.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 36, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 356.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 36, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 357.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 37, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 358.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 37, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 359.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 37, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 360.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 37, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 361.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 38, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 374.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 38, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 38, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 375.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 38, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 217.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 39, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 376.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 39, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 39, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 377.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 39, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 217.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 40, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 378.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 40, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 40, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 379.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 40, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 217.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 41, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 380.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 41, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела 41, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 381.

В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность легкой цепи антитела 41, и включает нуклеотидную последовательность с SEQ ID NO: 217.

Молекулы нуклеиновой кислоты могут использоваться для экспрессии рекомбинантного моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα.

Вектор

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к экспрессионному вектору, содержащему вышеуказанную выделенную нуклеиновую кислоту. Настоящее изобретение относится к вектору, подходящему для экспрессии любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в настоящем документе.

Термин «вектор» при использовании в настоящем документе означает молекулу нуклеиновой кислоты, способную транспортировать другую нуклеиновую кислоту, с которой она соединена. В некоторых вариантах осуществления изобретения вектор представляет собой плазмиду, т.е. кольцевую двуцепочечную часть ДНК, в которую могут быть лигированы дополнительные сегменты ДНК. В некоторых вариантах осуществления изобретения вектор представляет собой вирусный вектор, в котором дополнительные сегменты ДНК могут быть лигированы в вирусный геном. В некоторых вариантах осуществления изобретения векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяине, в которую они введены (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальный сайт инициации репликации и эписомные векторы млекопитающих). В других вариантах осуществления изобретения векторы (например, неэписомальные векторы млекопитающих) могут быть интегрированы в геном клетки-хозяина при введении в клетку-хозяина, и таким образом реплицируются вместе с геном хозяина. Более того, некоторые векторы способны направлять экспрессию генов, с которыми они функционально соединены. Такие векторы упоминаются в данном документе как «рекомбинантные экспрессирующие векторы» (или просто «экспрессирующие векторы» («вектор экспрессии» или «экспрессионный вектор»)).

Настоящее изобретение относится к векторам, содержащим молекулы нуклеиновых кислот, которые кодируют любую из аминокислотных последовательностей моноклонального антитела, которое специфически связывается с IL-4Rα, или их частей (например, последовательностей связывающих доменов тяжелой цепи и/или легкой цепи) как описано в настоящем документе. Настоящее изобретение далее относится к векторам, содержащим молекулы нуклеиновых кислот, кодирующих антитела или фрагменты данных антител.

Экспрессионные векторы включают плазмиды, ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы (AAV), вирусы растений, такие как вирус мозаики цветной капусты, вирусы табачной мозаики, космиды, YAC, EBV полученные эписомы и тому подобное. Молекулы ДНК могут быть лигированы в вектор таким образом, что последовательности, контролирующие транскрипцию и трансляцию в векторе, выполняют предусмотренную функцию регуляции транскрипции и трансляции ДНК. Экспрессионный вектор и последовательности контроля экспрессии могут быть выбраны таким образом, чтобы быть совместимыми с используемой экспрессирующей клеткой-хозяином. Молекулы ДНК, кодирующие частично или по всей длине последовательности первого и второго связывающих доменов (например, последовательности тяжелой и легкой цепи, где связывающий домен содержит последовательность тяжелой и легкой цепи) могут быть введены в отдельные векторы. В одном варианте осуществления изобретения любая комбинация указанных выше молекул ДНК вводится в тот же экспрессионный вектор. Молекулы ДНК могут быть введены в экспрессионный вектор стандартными способами (например, лигированием комплементарных сайтов рестрикции на фрагменте гена антитела и вектора или лигированием тупых концов, если сайты рестрикции отсутствуют).

В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящим вектором является тот, который включает места рестрикции так, что любая последовательность VH или VL может быть легко включена и экспрессирована, как описано выше. Прекращение полиаденилирования и транскрипции может произойти вниз по ходу сайта нативной хромосомы кодируемых участков. Рекомбинантный экспрессионный вектор также может кодировать сигнальный пептид, который облегчает выработку цепочки антитела клеткой-хозяином. Ген цепочки антитела может быть клонирован в вектор таким образом, что сигнальный пептид соединен с рамкой считывания аминоконца цепи иммуноглобулина. Сигнальным пептидом может быть сигнальный пептид иммуноглобулина или гетерологичный сигнальный пептид (то есть, сигнальный пептид белка не иммуноглобулиновой природы).

В некоторых вариантах осуществления изобретения помимо цепочки генов антител, рекомбинантная экспрессия векторов по данному изобретению может нести регулирующие последовательности, которые контролируют экспрессию генов цепи антител в клетке-хозяине. Специалистам в этой области будет понятно, что дизайн экспрессионного вектора, включая выбор регулирующих последовательностей, может зависеть от таких факторов, как селекция клетки-хозяина для трансформации, уровень экспрессии желаемого белка, и т.д. Предпочтительные регулирующие последовательности для экспрессирующей клетки-хозяина млекопитающих включают вирусные элементы обеспечивающие высокий уровень экспрессии белков в клетках млекопитающих, таких как промоторы и/или энхансеры, полученные из ретровирусной LTR, цитомегаловируса (CMV) (например, CMV промотора/энхансера), обезьяньего вируса 40 (SV40) (например, SV40 промотора/энхансера), аденовируса, (например, большого позднего промотора аденовируса (AdMLP)), вирус полиомы, а также сильных промоторов млекопитающих, таких как промотор нативных иммуноглобулинов или промотор актина. Методы экспрессии полипептидов в бактериальных клетках или клетках грибов, например, дрожжевых клетках, также хорошо известны в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в дополнение к генам цепи антитела и регулирующим последовательностям, рекомбинантные векторы экспрессии изобретения могут нести дополнительные последовательности, такие как последовательности, которые регулируют репликацию вектора в клетках-хозяевах (например, точки начала репликации) и гены селектируемого маркера. Ген селектируемого маркера облегчает селекцию клеток-хозяев, в которые был введен вектор.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вектор может включать последовательность контроля экспрессии. Термин «последовательность контроля экспрессии», используемый в данном описании, означает полинуклеотидные последовательности, которые необходимы для воздействия на экспрессию и процессинг кодирующих последовательностей, к которым они лигированы. Контролирующие экспрессию последовательности включают соответствующие последовательности инициации транскрипции, терминации, промотора и энхансера; эффективные сигналы процессинга РНК, такие как сплайсинг и сигналы полиаденилирования; последовательности, которые стабилизируют цитоплазматическую мРНК; последовательности, которые повышают эффективность трансляции (т.е. консенсусная последовательность Козака); последовательности, которые повышают стабильность белка; и, при желании, последовательности, которые усиливают секрецию белка. Характер таких контролирующих последовательностей различается в зависимости от организма-хозяина; в прокариотах такие контролирующие последовательности, как правило, включают промотор, сайт связывания рибосомы, а также последовательности терминации транскрипции; в эукариотах, как правило, такие контролирующие последовательности включают промоторы и последовательности терминации транскрипции. Термин «контролирующие последовательности» включает, как минимум, все компоненты, наличие которых имеет важное значение для экспрессии и процессинга, и может также включать дополнительные компоненты, чье присутствие является полезным, например, лидирующие последовательности и последовательности слившихся клеток. Клетка-хозяин

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения клетки-хозяина для получения любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и включает трансформирование клетки вышеуказанным вектором.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к клетке-хозяину для получения любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, которая содержит любую из вышеуказанных нуклеиновых кислот.

Термин «рекомбинантная клетка-хозяин» (или просто «клетка-хозяин») при использовании в данном документе означает клетку, в которую введен рекомбинантный экспрессионный вектор. Настоящее изобретение относится к клеткам-хозяевам, которые могут включать, например, вектор в соответствии с настоящим изобретением, описанным выше. Настоящее изобретение относится также к клеткам-хозяевам, которые включают, например, нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь или ее антигенсвязывающие части, нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь или ее антигенсвязывающие части, или обе из них, связывающего домена связывающей молекулы по данному изобретению. Следует понимать, что «рекомбинантная клетка хозяин» и «клетка-хозяин» означают не только конкретную заявленную клетку, но также и потомство такой клетки. Поскольку модификации могут проходить в последующих поколениях вследствие мутации или воздействий окружающей среды, такое потомство не может, на самом деле, быть идентичным родительской клетке, но такие клетки по-прежнему включены в объем термина «клетка-хозяин» при использовании в настоящем документе.

Молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, по изобретению и векторы, содержащие эти молекулы нуклеиновой кислоты, могут быть использованы для трансфекции подходящего млекопитающего или его клетки, растения или его клетки, бактериальной или дрожжевой клетки-хозяина. Преобразование может происходить любым известным способом для введения полинуклеотидов в клетку хозяина. Способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих хорошо известны в данной области и включают декстран опосредованную трансфекцию, трансфекцию комплексом нуклеиновой кислоты и позитивно заряженного полимера, трансфекцию преципитатом нуклеиновой кислоты и фосфата кальция, полибрен опосредованную трансфекцию, слияние протопластов, трансфекцию инкапсулированными в липосомы полинуклеотидами и прямую микроинъекцию ДНК в ядра. В дополнение молекулы нуклеиновых кислот могут быть введены в клетки млекопитающих вирусными векторами.

Клеточные линии млекопитающих, используемые в качестве хозяев для трансформации, хорошо известны в данной области и включают множество иммортализованных доступных клеточных линий. К ним относятся, например, клетки яичников китайского хомячка (СНО), NS0 клетки, клетки SP2, HEK-293Т клетки, 293 Фристайл клетки (Invitrogen), NIH-3T3 клетки, клетки HeLa, клетки почек хомячка (ВНК), клетки почек африканских зеленых мартышек (COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, Hep G2), А549 клетки и ряд других клеточных линий. Клеточные линии выбираются путем определения, какие клеточные линии имеют высокие уровни экспрессии и обеспечивают необходимые характеристики продуцируемого белка. Другими клеточными линиями, которые могут быть использованы, являются клеточные линии насекомых, такие как Sf9 или Sf21 клетки. Когда векторы рекомбинантной экспрессии, кодирующие моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, вводятся в клетки-хозяева млекопитающих, антитела или их фрагменты продуцируются путем культивирования клеток-хозяев в течение времени, достаточного для экспрессии антител или их фрагментов в клетках-хозяевах или, предпочтительнее, выделения антител или их фрагментов в питательную среду, в которой выращиваются клетки-хозяева. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, могут быть выделены из питательной среды с использованием стандартных методов очистки белка. Клетки-хозяева растений, например, включают Nicotiana, Arabidopsis, ряску, кукурузу, пшеницу, картофель и т.д. Клетки бактерий хозяина включают виды Escherichia и Streptomyces. Дрожжевые клетки-хозяева включают Schizosaccharomyces pombe, Saccharomyces cerevisiae и Pichiapastoris.

Кроме того, уровень продукции моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, из продуцирующей клеточной линии можно усилить с помощью ряда известных методов. Например, система экспрессии гена глутамин синтетазы (система GS) является достаточно распространенной для усиления экспрессии при определенных условиях.

Вполне вероятно, что моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, различных клеточных линий будут отличаться друг от друга профилем гликозилирования. Однако моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, кодируемые молекулами нуклеиновой кислоты, описанными в данном документе, или содержащее аминокислотные последовательности, приведенные в настоящем документе, являются частью данного изобретения, независимо от состояния гликозилирования связывающих молекул и в целом, независимо от наличия или отсутствия посттрансляционных модификаций.

Вышеуказанная клетка-хозяин не относится к клетке-хозяину, полученной с использованием человеческих эмбрионов.

Вышеуказанная клетка-хозяин не относится к клетке-хозяину, полученной с модификации генетической целостности клеток зародышевой линии человека.

Способ получения антитела

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, заключающемуся в культивировании описанной выше клетки-хозяина в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела или его фрагмента, при необходимости, с последующим выделением и очисткой полученного антитела или его фрагмента.

Настоящего изобретения относится к способам получения моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению. Один вариант осуществления изобретения относится к способу получения моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, как определено в настоящем документе, содержащему получение рекомбинантной клетки-хозяина, способной экспрессировать моноклональное антитело или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, культивированию указанной клетки-хозяина в условиях, подходящих для экспрессии продукции моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и выделение полученного моноклонального антитела или его фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, полученные такой экспрессией в таких рекомбинантных клетках-хозяевах упоминается в данном документе как «рекомбинантное моноклональное антитело, которое специфически связывается с IL-4Rα» или «антигенсвязывающий фрагмент рекомбинантного моноклонального антитела, который специфически связывается с IL-4Rα».

Фармацевтические композиции

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента (или в качестве единственного активного ингредиента) моноклональное антитело по настоящему изобретению или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα, которая содержит любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в терапевтически эффективном количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя антитело согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, полиолы, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутриглазного, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Термин «эксципиент» или «вспомогательное вещество» используется в данном документе для описания любого компонента, отличающегося от антитела по данному изобретению. Это вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

В некоторых вариантах осуществления композиции предназначены для улучшения, профилактики или лечения заболеваний или нарушений, которые могут быть опосредованы IL-4Rα.

Термин «заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα», подразумевает все заболевания или нарушения, которые либо прямо, либо косвенно связаны с IL-4Rα, включая этиологию, развитие, прогресс, персистентность или патологию заболевания или нарушения.

«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включает ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.

Термин «нарушение» означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения.

«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению и способы их изготовления будут бесспорно очевидными для специалистов в этой области. Производство фармацевтических композиций предпочтительно должно соответствовать требованиям GMP (надлежащей производственной практики). Композиция может включать буферную композицию, тонические агенты, стабилизаторы и солюбилизаторы. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного фармацевтического ингредиента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, масла и инъекционные органические сложные эфиры.

Любой способ введения пептидов, белков или антител, принятый в данной области, может соответствующим образом использоваться для моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает один или несколько совместимых жидких или твердых компонентов, которые подходят для введения млекопитающему, предпочтительно человеку.

Под термином «буфер», «буферная композиция», «буферный агент» понимается раствор, способный сохранять значение рН, благодаря взаимодействию кислотных и щелочных компонентов, входящих в его состав, который дает возможность препарату антитела, которое специфически связывается с IL-4Rα, проявлять устойчивость к изменениям рН. В общем случае, преимущественными являются значения рН фармацевтической композиции от 4,0 до 8,0. В качестве буферных агентов могут быть использованы, например, ацетатный, фосфатный, цитратный, гистидиновый, сукцинатный и т.п. буферные растворы, но, не ограничиваясь ими.

Термины «тонический агент», «осмолитик» или «осмотический агент» в том виде, как они здесь использованы, относятся к эксципиенту, который может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела. «Изотоничный» препарат представляет собой препарат, который имеет осмотическое давление, эквивалентное давлению человеческой крови. Изотоничные препараты обычно имеют осмотическое давление от примерно 250 до 350 мОсм/кг. В качестве изотоноческих агентов могут быть использованы полиолы, моно- и дисахара, аминокислоты, соли металлов, например, хлорид натрия, и т.п., но, не ограничиваясь ими.

Под «стабилизатором» понимается вспомогательное вещество или смесь двух и более вспомогательных веществ, которые обеспечивают физическую и/или химическую стабильность активного агента. В качестве стабилизаторов могут быть использованы аминокислоты, например, аргинин, гистидин, глицин, лизин, глутамин, пролин, но, не ограничиваясь ими; поверхностно-активные вещества, например, полисорбат 20 (торговое наименование Tween 20), полисорбат 80 (торговое наименование Tween 80), полиэтилен-полипропилен гликоль и его кополимеры (торговые наименования Полоксамер (Poloxaner), Плуроник (Pluronic)), натрия додецилсульфат (SDS), но, не ограничиваясь ими; антиоксиданты, например, метионин, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, монотиоглицерол, соли серистых кислот, и т.п., но не ограничиваясь ими; хелатирующие агенты, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА),

диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА), цитрат натрия и т.п., но не ограничиваясь ими.

Фармацевтическая композиция по изобретению является стабильной. Фармацевтическая композиция является «стабильной», если активный агент сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность и/или биологическую активность в течение заявленного срока годности при температуре хранения, например, при 2-8°С. Предпочтительно, чтобы активный агент сохранял и физическую, и химическую стабильность, а также биологическую активность. Период хранения выбирается на основании результатов исследования стабильности при ускоренном и естественном хранении.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может изготавливаться, упаковываться или широко продаваться в виде единичной стандартной дозы или множества единичных стандартных доз в виде готовой лекарственной формы. Используемый в данном документе термин «единичная стандартная доза» означает дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей заранее определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, который будет вводиться субъекту, или удобной части такой дозировки, например, половине или трети такой дозировки.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для парентерального введения в виде стерильных лекарственных средств, предназначенных для введения в организм человека с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-кишечный тракт путем инъекций, инфузий или имплантации. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставнную, трансдермальную инъекцию или инфузию; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может быть применима. Также предусмотрена региональная перфузия. Предпочтительные варианты осуществления изобретения включают внутривенный и подкожный пути. Наиболее предпочтительный способ введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляет собой подкожное введение. Любой способ введения пептидов или белков, принятый в данной области, может соответствующим образом использоваться для антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению.

Инъекционные лекарственные средства могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, флаконах, полимерных контейнерах, преднаполненных шприцах, устройствах для автоинжекции, но, не ограничиваясь ими. Лекарственные средства для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является лекарственное средство для парентерального введения, где фармацевтическая композиция предоставлена в сухой форме, то есть, порошка или гранул для растворения в подходящем растворителе (например, стерильной апирогенной воде) перед введением. Такое лекарственное средство может быть получено, например, с помощью лиофилизации, т.е. процесса, известного в данной области техники как сушка из замороженного состояния, включающая в себя замораживание препарата и последующее удаление растворителя из замороженного содержимого.

Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению, может также вводиться интраназально или ингаляционно, самостоятельно, в виде смеси с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем из ингалятора, такого как аэрозольный контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или небулайзер, в котором используется или не используется подходящий пропеллент, или в виде назальных капель или спрея.

Лекарственное средство для парентерального введения может быть немедленного или модифицированного высвобождения. Лекарственные средства с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα, которая содержит любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно другое терапевтически активное соединение.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα, которая содержит любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно другое терапевтически активное соединение, которое представляет собой антитело, малую молекулу, средство для гормональной терапии или их комбинация.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, выбрано из группы: атопический дерматит, экзема, аллергический дерматит, атопический кератоконъюнктивит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический бронхолегочный аспергиллез, хронический риносинусит с назальным полипозом, хронический риносинусит, грибковый риносинусит, назальный полипоз, апноэ во сне, аллергический ринит, синдром Чердж-Стросса, кожный зуд, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени, гипертрофический рубец, очаговая алопеция, крапивница, аллергический дерматит, очаговая склеродермия, пузырчатка, синдром Нетертона, ихтиоз, эозинофильный гастрит, эозинофильный эзофагит, почесуха узловатая, колит, филяриатоз, лейшманиоз, шистосомоз, артериальная гипертензия, интерстициальные легочные болезни, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастазы эпителиальных опухолей, злокачественное новообразование предстательной железы, злокачественное новообразование головного мозга, рак желудка, колоректальный рак, злокачественное новообразование ободочной кишки, злокачественные новообразования молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественное новообразование внепеченочного желчного протока, рак внутрипеченочного желчного протока, злокачественные новообразования желчного пузыря, лимфома Ходжкина, медуллобластома, гиперэозинофильный синдром, аллергические реакции, острый респираторный дистресс-синдром.

Терапевтическое применение моноклонального антитела или его антигеновязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα

В одном аспекте антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, применяется в лечении нарушений, опосредованного с активностью с IL-4Rα.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола и любого возраста.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или вышеуказанной фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и по меньшей мере одно другого терапевтически активного соединения в терапевтически эффективном количестве.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, выбрано из группы: атопический дерматит, экзема, аллергический дерматит, атопический кератоконъюнктивит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический бронхолегочный аспергиллез, хронический риносинусит с назальным полипозом, хронический риносинусит, грибковый риносинусит, назальный полипоз, апноэ во сне, аллергический ринит, синдром Чердж-Стросса, кожный зуд, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени, гипертрофический рубец, очаговая алопеция, крапивница, аллергический дерматит, очаговая склеродермия, пузырчатка, синдром Нетертона, ихтиоз, эозинофильный гастрит, эозинофильный эзофагит, почесуха узловатая, колит, филяриатоз, лейшманиоз, шистосомоз, артериальная гипертензия, интерстициальные легочные болезни, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастазы эпителиальных опухолей, злокачественное новообразование предстательной железы, злокачественное новообразование головного мозга, рак желудка, колоректальный рак, злокачественное новообразование ободочной кишки, злокачественные новообразования молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественное новообразование внепеченочного желчного протока, рак внутрипеченочного желчного протока, злокачественные новообразования желчного пузыря, лимфома Ходжкина, медуллобластома, гиперэозинофильный синдром, аллергические реакции, острый респираторный дистресс-синдром.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения другое терапевтически активное соединение представляет собой антитело, малую молекулу, средство для гормональной терапии или их комбинация.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и по меньшей мере одно другого терапевтически активного соединения для лечения заболевания или нарушения, опосредованного IL-4Rα.

В некоторых вариантах осуществления применения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, выбрано из группы: атопический дерматит, экзема, аллергический дерматит, атопический кератоконъюнктивит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический бронхолегочный аспергиллез, хронический риносинусит с назальным полипозом, хронический риносинусит, грибковый риносинусит, назальный полипоз, апноэ во сне, аллергический ринит, синдром Чердж-Стросса, кожный зуд, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени, гипертрофический рубец, очаговая алопеция, крапивница, аллергический дерматит, очаговая склеродермия, пузырчатка, синдром Нетертона, ихтиоз, эозинофильный гастрит, эозинофильный эзофагит, почесуха узловатая, колит, филяриатоз, лейшманиоз, шистосомоз, артериальная гипертензия, интерстициальные легочные болезни, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастазы эпителиальных опухолей, злокачественное новообразование предстательной железы, злокачественное новообразование головного мозга, рак желудка, колоректальный рак, злокачественное новообразование ободочной кишки, злокачественные новообразования молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественное новообразование внепеченочного желчного протока, рак внутрипеченочного желчного протока, злокачественные новообразования желчного пузыря, лимфома Ходжкина, медуллобластома, гиперэозинофильный синдром, аллергические реакции, острый респираторный дистресс-синдром.

В некоторых вариантах осуществления применения другое терапевтически активное соединение представляет собой антитело, малую молекулу, средство для гормональной терапии или их комбинация.

Для лечения указанных выше заболеваний можно вводить моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, предлагаемое в настоящем изобретении, в сочетании с другим терапевтическим агентом, таким как иммуносупрессор, противовоспалительное лекарственное средство, системное гормональное лекарственное средство, антинеопластические и иммуномодулирующее лекарственное средство или другим, используя схему лекарственного лечения на основе нескольких средств.

Используемые в данном документе применения или способы, относящиеся к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфически связывается с IL-4Rα, с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагают, означают, ссылаются или включают:

1) одновременное введение такой комбинации антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно указанному пациенту,

2) одновременное введение такой комбинации антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно указанному пациенту,

3) последовательное введение такой комбинации антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в практически разное время указанному пациенту; а также

4) последовательное введение такой комбинации антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время указанному пациенту, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.

Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, может назначаться без дополнительного терапевтического лечения, т.е. в качестве самостоятельной терапии.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой атопический дерматит (экзема, монетовидная экзема).

В некоторых вариантах осуществления способа лечения атопического дерматита (экзема, монетовидная экзема) вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с местными препаратами (увлажняющие агенты и эмоленты, топические глюкокортикоиды (ГК), топические ингибиторы кальциневрина, топические антибиотики и антисептики), системными ГК, иммуносупрессантами (циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил, интерферон гамма), пероральными ингибиторами кальциневрина, пероральными антигистаминными препаратами, моноклональными антителами против TSLP или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой бронхиальную астму (аспириновая астма, аспириновая триада).

В некоторых вариантах осуществления способа лечения бронхиальной астмы (аспириновая астма, аспириновая триада) вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ингаляционными и/или пероральными ГК, бета2-агонистами, антагонистами мускариновых рецепторов, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, метилксантинами, моноклональными антителами против иммуноглобулина Е, моноклональными антителами против интерлейкина 5, моноклональными антителами против рецептора интерлейкина 5, моноклональными антителми против TSLP или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой хроническую обструктивную болезнь легкий.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения хронической обструктивной болезни легких вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации бета2-агонистами, метилксантинами, ГК, ингибиторами фосфодиэстеразы 4, антагонистами мускариновых рецепторов или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой аллергический бронхолегочный аспергиллез.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеаз вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с противогрибковыми препаратами, системными ГК или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой хронический риносинусит с назальным полипозом, хронический риносинусит, грибковый риносинусит, назальный полипоз (полип носа) или аллергический ринит.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения хронического риносинусита с назальным полипозом, хронического риносинусита, грибкового риносинусита, назального полипоза (полип носа) или аллергический ринит вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с противогрибковыми препаратами (для грибкового риносинусита), интраназальными ГК, моноклональными антителами против интерлейкина 5, моноклональными антителами против рецептора интерлейкина 5, моноклональными антителами против TSLP или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой Синдром Чердж-Стросса.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения Синдрома Чердж-Стросса: вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК, иммуносупрессантами (циклофосфамид, азатиорин, метотрексат, микофенолат мофетил), иммуноглобулинами, интраназальными ГК, моноклональными антителами против интерлейкина 5, моноклональными антителами против рецептора интерлейкина 5, моноклональными антителами против CD20 (например, ритуксимаб) или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой кожный зуд, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения кожного зуда, ассоциированнанного с хроническими заболеваниями печени, вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с терапией основного заболевания печени.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой гипертрофический рубец.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения гипертрофического рубца вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой очаговую алопецию или очаговую склеродермию.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения очаговой алопеции или очаговой склеродермии вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК, миноксидилом, антралином, иммуносупрессантами (циклофосфамид, азатиорин, метотрексат, микофенолат мофетил), ингибиторами ФНО-альфа или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой крапивницу.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения крапивницы вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с антигистаминными препаратами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, иммуносупрессантами (циклоспорин), моноклональными антителами против иммуноглобулина Ε или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой пузырчатку.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения пузырчатки вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с ГК, иммуносупрессантами (циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил, хлорамбуцил), внутривенными иммуноглобулинами, моноклональными антителами против иммуноглобулина Е, моноклональными антителами против CD20 или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой синдром Нетертона.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения синдрома Нетертона вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с симптоматической терапией (могут использоваться разные группы препаратов в зависимости от клинических проявлений).

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой ихтиоз.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения ихтиоза вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ретиноидами.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой атопический кератоконъюнктивит.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения атопического кератоконъюнктивита вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК, ингибиторами кальциневрина или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой почесуху узловатую.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения почесухи узловатой вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК, ингибиторами кальциневрина, иммуносупрессантами (циклоспорин, метотрексат), талидомидом, кальципотриолом, капсаицином, противоэпилептическими препаратами и антидепрессантами или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой колит.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения колита вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или в комбинации с ГК, ингибиторами ФНО-альфа, ведолизумабом, тофацитинибом, устекинумабом, метотрексатом, сульфасалазином или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой филяриатоз, лейшманиоз или шистосомоз.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения филяриатоза, лейшманиоза, шистосомоза вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации противопаразитарными препаратами.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой артериальную гипертензию.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения артериальной гипертензии вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с антигипертензивными препаратами, диуретиками или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой интерстициальные заболевания легких

В некоторых вариантах осуществления способа лечения интерстициальных заболеваний легких вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с ГК, противофибротическими препаратами или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого или другие онкологические заболевания.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого или другихонкологических заболеваний вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с иммунотерапией, таргетной терапией, химиотерапией или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой гиперэозинофильный синдром.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения гиперэозинофильного синдрома вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с ГК, моноклональными антителами против интерлейкина 5, моноклональными антителами против рецептора интерлейкина 5, моноклональными антителами против рецептора CD52 или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой аллергические реакции.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения аллергических реакций вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в качестве монотерапии или комбинации с ГК, антигистаминными препаратами или любой их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения заболевание или нарушение, опосредованное IL-4Rα, представляет собой острый респираторный дистресс-синдром (например, острый респираторный дистресс-синдром, который вызван SARS-cov2).

В некоторых вариантах осуществления способа лечения острого респираторного дистресс-синдрома (например, острого респираторного дистресс-синдрома, который вызван SARS-cov2) вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, в комбинации с этиотропной терапией, плазмой антиковидной, иммуноглобулином человека против COVID-19, с противовоспалительной терапией (ГК, моноклинальные антитела), с антитромботической терапией или любой их комбинацией.

Дозы и пути введения

Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению будет вводиться в количестве, эффективном для лечения состояния, о котором идет речь, т.е. в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, по поводу которого проводится лечение, возраста, пола и веса пациента, а также является ли введение моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, самостоятельным лечением или оно проводится в комбинации с одним или более дополнительных препаратов или методов лечения.

Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введен один болюс, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление парентеральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Спецификация для стандартных лекарственных форм по настоящему изобретению, как правило, диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которые должны быть достигнуты, и (b) ограничений, присущих в технике компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительности у субъектов.

Таким образом, квалифицированным специалистам понятно, исходя из раскрытия, представленного в данном документе, что дозы и режим дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в терапевтической области. Это означает, что может быть легко установлена максимально переносимая доза и может быть также определено эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемый терапевтический эффект для пациента, так же как и требования к времени введения каждого агента для достижения видимого терапевтического эффекта для пациента. Таким образом, хотя некоторые дозы и схемы режима введения приведены в качестве примеров в данном документе, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и режимы введения, которые могут понадобиться для пациента в практике применения настоящего изобретения.

Следует отметить, что значения дозировки могут изменяться, в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и может включать одну или более доз. Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретном используемом моноклональном антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, которое специфически связывается с IL-4Rα. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.

Примеры подходящих способов введения предусмотрены выше.

Предполагается, что подходящая доза моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению будет в диапазоне от 0,1-200 мг/кг, предпочтительно 0,1-100 мг/кг, в том числе около 0,5-50 мг/кг, например, около 1-20 мг/кг. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, может быть введено, например, в дозе по меньшей мере 0,25 мг/кг, например, по меньшей мере 0,5 мг/кг, в том числе не менее 1 мг/кг, например, по меньшей мере 1,5 мг/кг, например, также как не менее 2 мг/кг, например, по меньшей мере 3 мг/кг, в том числе по меньшей мере 4 мг/кг, например, по меньшей мере 5 мг/кг; и например вплоть до максимально 50 мг/кг, в том числе вплоть до максимально 30 мг/кг, например, вплоть до максимально 20 мг/кг, в том числе вплоть до максимально 15 мг/кг. Введение будет повторяться обычно в подходящие промежутки времени, например, раз в неделю, раз в две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели, и так долго, как будет сочтено целесообразным ответственным врачом, который может в некоторых случаях увеличить или уменьшить дозу при необходимости.

Диагностическое использование антитела, которое специфически связывается с IL-4Rα

Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, по настоящему изобретению также используются в диагностических целях (например, in vitro, ex vivo). Например, данное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-4Rα, по данному изобретению может использоваться для обнаружения или измерения уровня IL-4Rα в образцах, полученных от пациента, например, образец ткани или образец жидкости тела, такой как воспалительный экссудат, кровь, сыворотка крови, жидкость кишечника, слюна или моча. Подходящие методы обнаружения и измерения включают иммунологические методы, такие как проточная цитометрия, твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), хемилюминесцентный анализ, радиоиммуноанализ и иммуногистология.

Примеры

Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.

Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.

Материалы и общие методы

Общая информация, касающаяся нуклеотидных последовательностей легких и тяжелых цепей человеческого иммуноглобулина, представлена у: Kabat Е.А. и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., изд-во Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991. Аминокислоты цепей антител пронумерованы согласно нумерации EU (Edelman G.M. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63, 1969, ее. 78- 85; Kabat Е.А. и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., изд-во Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991).

Методы рекомбипантпой ДНК

Для манипуляций с ДНК использовали стандартные методы, описанные у Sambrook J. и др., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989. Реагенты для молекулярной биологии использовали согласно инструкциям производителей.

Синтез генов

Требуемые сегменты генов получали из олигонуклеотидов, созданных путем химического синтеза. Генные сегменты длиной от 300 до 1400 п.н., которые фланкированы уникальными сайтами рестрикции, собирали путем отжига и лигирования олигонуклеотидов, включая ПЦР-амплификацию и последующее клонирование через сайты рестрикции. Последовательности ДНК субклонированных генных фрагментов подтверждали путем секвенирования ДНК.

Определение последовательностей ДНК

Последовательности ДНК определяли путем секвенирования по Сенгеру.

Анализ последовательностей ДНК и белков и обработка данных о последовательностях

Применяли пакет программ фирмы Unipro UGENE версия 1.29 и SnapGene Viewer для создания, картирования, анализа, аннотирования и иллюстрации последовательностей.

Экспрессионные векторы

Для экспрессии описанных в материалах заявки антител применяли варианты экспрессионных плазмид, предназначенных для экспрессии антител в клетках прокариот (E.coli) кратковременной экспрессии в клетках эукариот (например, в клетках СНО). Помимо экспрессионной кассеты антитела векторы содержали: сайт инициации репликации, обеспечивающий репликацию указанной плазмиды в E.coli, гены, придающие устойчивость в E.coli к различным антибиотикам (например, к ампициллину, канамицину).

Слияние генов, содержащих описанные цепи антитела, как указано ниже, осуществляли с помощью ПЦР и/или синтеза и сборки генов с использованием известных методов и процедур рекомбинации путем соединения соответствующих сегментов нуклеиновых кислот, например, с использованием уникальных сайтов рестрикции в соответствующих векторах. Субклонированные нуклеотидные последовательности подтверждали секвенированием ДНК. Для кратковременных трансфекций создавали большие количества плазмид посредством получения плазмид из трансформированных культура, E.coli.

Пример 1. Продукция рекомбинантных антигенов в суспензионной культуре клеток млекопитающих.

Последовательности экстраклеточных доменов человека рецептора IL-4Rα (субъединица IL-4Rα рецептора интерлейкина 4) (SEQ https://www.uniprot.org/uniprot/P24394 (27-227 а.к)) клонировали в плазмиды рЕЕ для наработки белка в клетках млекопитающих с тагами Fclama, His-Flag по сайтам рестрикции SalIl/NotI. Плазмиды нарабатывали в необходимых количествах в клетках Е.Coli и очищали при помощи набора Qiagen.

Последовательность экстраклеточного домена макаки (Cynomolgus monkey) IL-4Rα (SEQ https://www.uniprot.org/uniprot/A0A2K5V580 (24-232 а.к)) клонировали в плазмиду рЕЕ для наработки белка в клетках млекопитающих с Fc тагом по сайтам рестрикции SalIl/NotI. Плазмиды нарабатывали в необходимых количествах в клетках Е. coli и очищали при помощи набора Qiagen.

Пример 2. Продукция рекомбинантных антигенов в суспензионной культуре клеток млекопитающих

Антигены продуцировали в клетках постоянной клеточной линии, полученной из клеток яичника китайского хомячка (линия СНО-Т). Суспензионное культивирование осуществляли в колбах на орбитальном шейкере-инкубаторе, с использованием бессывороточных сред с добавлением 8 мМ L-глутамина и 1 г/л плюроника 68. Для транзиентной экспрессии клетки в концентрации 1,9-2,2×10⁶ кл/мл трансфецировали с помощью линейного полиэтиленимина. Соотношение ДНК/ПЭИ составляло 1:6/1:7. Через 9 дней после трансфекции культуральную жидкость отделяли от клеток фильтрацией через глубинный фильтр с размером пор 0,5/0,22 мкм.

Антиген IL-4Rα-Fclama, cIL-4Rα-Fclama (cynomolgus) из культуральной жидкости выделяли и очищали, используя колонку с сорбентом для аффинной хроматографии с Protein А. Осветленную культуральную жидкость пропускали через колонку объемом 20 мл, уравновешенную фосфатно-солевым буфером (ФСБ, рН 7,4). Затем колонку промывали 5 колоночными объемами ФСБ, чтобы вымыть неспецифически связывающие компоненты. Связанный антиген элюировали, используя 0,1 Μ глициновый буфер рН 2.5. Главный протеиновый пик элюции собирали и доводили его рН до нейтральности с помощью 1 Μ буфера Tris (рН 7,5). Далее белок переводили в ФСБ (рН 7,4) с помощью диализа и добавляли 1 мМ DTT, фильтровали через Millex GP 0,22 мкм, переносили в пробирки и хранили при -70°С.

В осветленную культуральную жидкость с антигенами IL-4Rα-6HisFlag добавляли 0,5 Μ Imidazole и 0,1 Μ NiCl₂ до содержания 0,02 Μ Imidazole и 0,001 Μ NiCl₂. Затем культуральную жидкость пропускали через колонку объемом 10 мл, уравновешенную фосфатно-солевым буфером с добавлением 10 мМ имидазола (ФСБ, рН 7,4). Затем колонку промывали 5 колоночными объемами ФСБ с добавлением 10 мМ имидазола, чтобы вымыть неспецифически связывающие компоненты. Связанный антиген элюировали, используя ФСБ с добавлением 500 мМ имидазола (рН 7,4). Далее белок переводили в ФСБ с помощью диализа. После этого белок наносили на гель-фильтрационную колонку, предварительно уравновешенную ФСБ. Белок элюировали ФСБ, фильтровали через Millex GP 0,22 мкм, переносили в пробирки и хранили при -70°С.

Электрофорез антигенов проводили в денатурирующем 10% полиакриламидном геле в нередуцирующих условиях без добавления меркаптоэтанола и в редуцирующих условиях с добавлением меркаптоэтанола.

Пример 3. Клонирование генов вариабельных доменов антител в экспрессионную плазмиду

Клонирование разработанных последовательностей генов вариабельных доменов антител по изобретению в экспрессионную плазмиду pLL (фиг. 1) осуществляли по стандартному протоколу с применением рестриктазно-лигазного метода.

В последующем экспрессионные вектора, содержащие фрагменты антител, трансформировали в штамм E.coli BL21-Gold.

Пример 4. Наработка и первичный анализ Fab-фрагментов антител 1-37, специфически связывающих IL-4Rα человека

Наработку Fab проводили по стандартной методике: бактериальные клетки Е. coli BL21-Gold трансформировали экспрессионными векторами, содержащими гены Fab, а последующее добавление индуктора запускало транскрипцию lac-оперона, что при культивировании полученных трансформантов вызывало экспрессию Fab, которые экспортировались в периплазматическое пространство клеток. Далее проводили ИФА для проверки связывания Fab с иммобилизованными на подложке антигеном IL-4Rα-Fclama в концентрации 0,2 мкг/мл на планшетах (high binding) в 0,1 Μ NaHCO₃ (pΗ 9,0) (антиген иммобилизовали в течение ночи при 4°С). Все последующие этапы проводили при комнатной температуре по стандартному протоколу ИФА. После каждого этапа проводили отмывку 300 мкл на лунку 1× ФСБТ в трех повторностях. Проводили блокирования неспецифических участков связывания на планшете 1% обезжиренным молоком в 1× ФСБТ, после отмывки добавляли аналит, в качестве которого выступали супернатанты клеток Е. coli в объеме 60 мкл на лунку. Детекция иммунных комплексов осуществляли при помощи козьих анти-Fab антител конъгюированных с пероксидазой в разведении 1:7500. Окрашивание субстрат-хромогенной смеси проводили добавлением субстратного раствора (Η₂O₂ - 0,02% и ТМБ в CH₃COONa (рН5.5)) в объеме 50 мкл на 15 минут. Остановку реакции осуществляли 25 мкл H₂SO₄ 1%. Цветовой сигнал измеряли при длине волны 450 нм, используя подходящий планшет-ридер Tecan-Sunrise. Степень связывания антитела была пропорциональна продуцированию цветового сигнала.

Таким образом, все анализируемые Fab-фрагменты антител 1-37 показывают специфическое связывание с IL-4Rα-Fclama.

Пример 5. Анализ Fab фрагментов к антигену IL-4Rα человека на Forte Bio

Эксперименты по исследованию аффинности очищенных Fab фрагментов, проводились на приборе Forte Bio с применением FAB2G биосенсоров (ForteBio) позволяющих иммобилизовать Fab антител за участок СН1 домена. Анализ проводили при 30°С с использованием кинетического буферного раствора (4,3 мМ Na₂HPO₄; 136,9 мМ NaCl, 1,5 мМ KH2PO4; 2,7 мМ KCl; объемная доля добавленного Tween 20 составляла 0,1%; массовая доля добавленного БСА составляла 0,1%; рН 7,4), данный буфер применялся на всех этапах анализа. Образцы Fab иммобилизировались на сенсорах в течение 600 секунд, концентрация составляла 20 мкг/мл. Базовая линия после загрузки записывалась в течение 300 с. После записи базовой линии сенсоры с иммобилизованными Fab погружали в лунки с раствором аналита (IL-4Rα-His), где происходила ассоциация комплекса антиген-Fab в течение 300 секунд. Концентрация антигена IL-4Rα-His составляла 400 нМ, для каждого Fab записывался референсный сигнал кинетического буферного раствора без IL-4Rα-His. Затем детектировалась диссоциация комплекса в буферном растворе в течение 600 секунд.

Для проверки неспецифического взаимодействия аналита с сенсорами (отрицательный контроль) применялись сенсоры, не загруженные Fab фрагментами антител. На этапе загрузки сенсоры для отрицательного контроля погружались в кинетический буферный раствор, не содержащий Fab, все остальные этапы были аналогичны загруженным образцами Fab сенсорорам.

Кривые связывания анализировались с помощью программы Octet Data Analysis (версия 9.0) с использованием модели взаимодействия 1:1 (таблица 2).

Таким образом, все анализируемые Fab-фрагменты анти-IL-4Rα антител 1-37 взаимодействуют с целевым антигеном IL-4Rα-His (таблица 2).

Пример 6. Анализ неспецифического связывания наработанных Fab с другими антигенами

Для анализа неспецифического связывания исследуемых Fab-фрагментов с другими антигенами использовали ИФА. В качестве антигенов для иммобилизации использовали IL5R-Fclama, INFβ2a, CD3-FLAG-EPEA в 0,1 Μ NaHCO3 (рН 9,0) (антиген иммобилизовали в течение ночи при 4°С). В качестве контроля специфического связывания использовали IL-4Rα-Fclama, IL-4Rα-His (антиген иммобилизовали в течение ночи при 4°С). Все последующие этапы проводили при комнатной температуре по стандартному протоколу ИФА. После каждого этапа проводили отмывку 300 мкл на лунку 1× ФСБТ в трех повторностях. Проводили блокирования неспецифических участков связывания на планшете 1% обезжиренным молоком в 1× ФСБТ, после отмывки добавляли аналит, в качестве которого выступали супернатанты клеток Е.coli в объеме 60 мкл на лунку. Детекция иммунных комплексов осуществляли при помощи козьих анти-Fab антител конъгюированных с пероксидазой в разведении 1:7500. Окрашивание субстрат-хромогенной смеси проводили добавлением субстратного раствора (Η₂O₂ - 0,02% и ТМБ в CH₃COONa (рН5.5)) в объеме 50 мкл на 15 минут. Остановку реакции осуществляли 25 мкл H₂SO₄ 1%. Цветовой сигнал измеряли при длине волны 450 нм, используя подходящий планшет-ридер Tecan-Sunrise. Степень связывания антитела была пропорциональна продуцированию цветового сигнала.

Таким образом, все анализируемые Fab-фрагменты антител 1-37 показывают специфическое связывание с IL-4Rα-Fclama, IL-4Rα-His и не показывают неспецифическое взаимодействие с IL5R-Fclama, INFβ2a, CD3-FLAG-EPEA.

Пример 7. Получение генетических конструкций для синтеза полноразмерных антител

Клонирование проводили по стандартной методике. Нарабатывали ПЦР-продукты, содержащие гены вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей антител с праймерами содержащими сайты рестрикции. Вариабельный домен тяжелой цепи (VH) клонировали в вектор рЕЕ-НС IgG4 (фиг. 2) по сайтам рестрикции Sal1/Nhe1. Вариабельный домен легкой цепи (VL) клонировали в вектор рЕЕ-CK (фиг. 3) по сайтам рестрикции Sal1/BsiW1. Полученные генетические конструкции передали на транзиентную наработку белков в клеточной линии СНО-Т.

Пример 8. Получение полноразмерных антител

Полноразмерные антитела продуцировали в клетках постоянной клеточной линии, полученной из клеток яичника китайского хомячка (линия СНО-Т) с помощью транзиентной трансфекции в двух повторностях. Суспензионное культивирование осуществляли в биореакторах на орбитальном шейкере, с использованием бессывороточных сред с добавлением 8 мМ L-Glutamine и 1 г/л Pluronic 68. Для транзиентной экспрессии клетки в концентрации 2-2,2×10⁶ кл/мл трансфецировали с помощью линейного полиэтиленимина. Соотношение ДНК/ПЭИ составляло 1:7. На 10 день культивирования клеточную суспензию центрифугировали при 2000 g в течение 15 минут и фильтровали через фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Антитела очищали путем аффинной хроматографии на колонках с помощью роботизированной станции. Колонку уравновешивали буфером 50 тМ NaPB, 150 тМ NaCl (рН 7,5), наносили фильтрованную культуральную жидкость с антителами, затем колонку промывали 8 объемами буфера 50 mM NaPB, 150 mM NaCl и 4 объемами 50 mM NaPB (рН 7,5). Элюцию белка проводили раствором 50 mM NaPB, 100 mM NaCl (рН 3) за 6 объемов колонок. Полученные образцы нейтрализовали 25 мкл 1М фосфатным буфером (рН 8).

Для контроля чистоты антител использовали электрофорез в полиакриламидном геле и эксклюзионную ВЭЖХ. Электрофорез проводили в полиакриламидном геле 7,5% в денатурирующих нередуцирующих условиях. Определение чистоты белка проводили по интенсивности окрашивания бенда при нагрузке белка на дорожку 10 мкг. Электрофореграммы представлены на фиг. 4, фиг. 5, фиг. 6, фиг. 7, фиг. 8. Эксклюзионную ВЭЖХ проводили на колонке в подвижной фазе 0,05М NaH2PO4, 0,3 Μ NaCl рН=7,0.

Пример 9. Определение аффинности полноразмерных антител к IL-4Rα человека на Forte Bio

Эксперименты по исследованию аффинности связывания антител к антигену IL-4Rα-His человека проводили на приборе Forte Bio. Антитела в концентрации 20 мкг/мл иммобилизировались на поверхности Protein А биосенсоров (ForteBio). Анализ проводили при 30°С с использованием кинетического буферного раствора (4,3 мМ Na2HPO4; 136,9 мМ NaCl, 1,5 мМ KH2PO4; 2,7 мМ KCl; объемная доля добавленного Tween 20 составляла 0,1%; массовая доля добавленного БСА составляла 0,1%; рН 7,4). После того как в кинетическом буферном растворе прописывали базовую линию, сенсоры с иммобилизованными антителом погружали в лунки с раствором аналита (IL-4Rα-His), где происходила ассоциация комплекса в течение 300 секунд. Для каждого исследуемого антитела записызались три сенсорграммы для растворов IL-4Rα-His с концентрациями 96,2 нМ, 48,1 нМ, 24,0 нМ и референсный сигнал (референсная сенсограмма) кинетического буферного раствора без IL-4Rα-His. Затем детектировалась диссоциация комплекса в буферном растворе в течение 600 секунд. Для проверки неспецифического взаимодействия аналита с сенсорами (отрицательный контроль) применялись сенсоры, не загруженные антителами. На этапе загрузки сенсоры для отрицательного контроля погружались в кинетический буферный раствор, не содержащий антител, все остальные этапы были аналогичны загруженным антителами сенсорорам.

Кривые связывания с вычетом референсного сигнала анализировались с помощью программы Octet Data Analysis (версия 9.0) с использованием модели взаимодействия 1:1 Global.

Таким образом, все анализируемые анти-IL-4Rα антитела специфически связываются с антигеном IL-4Rα человека (таблица 3).

Пример 10. Проверка взаимодействий полноразмерных антител с cIL-4Rα макаки на приборе Forte Bio.

Целью данного эксперимента было подтверждение взаимодействия антител с антигеном макаки cIL-4Rα-Fclama (macaca fascicularis, IL-4Rα с Fc-фрагментом и 6His-тагом на С-конце). Проверка взаимодействия антител с антигеном макаки cIL-4Rα-Fclama проводилась на приборе Forte Bio с применением биосенсоров AR2G (ForteBio). Эксперимент состоял из следующих этапов: активация сенсоров, загрузка белка на сенсоры, тушение непрореагировавших активированных групп, запись базовой линии, запись ассоциации аналита, записи диссоциации. Активация сенсоров осуществлялась в водном растворе, содержащем 20 мМ EDC и 10 мМ sNHS в течении 300 с. Загрузка антител на поверхность биосенсоров осуществлялась в натрий-ацетатном буферном растворе с рН 5,0 в течении 300 с. Концентрация белка для загрузки составляла 20 мкг/мл. Тушение непрореагировавших активных центров на поверхности сенсоров осуществлялось в 1М водном растворе этаноламина с рН 8,5 в течение 300 с. Для проверки неспецифического взаимодействия аналита с сенсорами (отрицательный контроль) применялся сенсор, не загруженный антителами (на этапе загрузки сенсор погружался в натрий-ацетатный буферный раствор с рН 5,0, все остальные этапы аналогичны загруженным антителами сенсорорам). Базовая линия и все последующие шаги эксперимента проводились в кинетическом буферном растворе (4,3 мМ Na2HPO4; 136,9 мМ NaCl, 1,5 мМ KH2PO4; 2,7 мМ KCl; объемная доля добавленного Tween 20 составляла 0,1%; массовая доля добавленного БСА составляла 0,1%; рН 7,4). На этапе ассоциации (продолжительность этапа 300 с) сенсоры с загруженным белком погружались в лунки с раствором аналита (cIL-4Rα-Fclama), приготовленного в кинетическом буфере. Концентрации аналита составляла 197,2 нМ. На этапе диссоциации сенсоры погружались в лунки с кинетическим буфером, в которых записывалась базовая линия. Измерения проводились при температуре 30°С.

Кривые связывания обрабатывались с помощью программы Octet Data Analysis (версия 9.0) с использованием модели взаимодействия 1:1. Результаты обработки представлены в таблице 4 (значение kdis<1.0Е-07 (1/с) и соответствующее ему значение KD<1.0Е-12 (М) означает, что в рамках примененной методики измерения и обработки для данного образца превышен предел чувствительности по константе скорости диссоциации для описывающей сенсограмму модельной кривой). Полученные значения кинетических констант носят оценочный характер в связи с применением бивалентного аналита (антиген присутствует в растворе в форме димера в связи с наличием Fc-фрагмента) и могут применяться только для сравнения образцов. Для всех антител анти-IL-4Rα антител наблюдается сигнал связывания с антигеном макаки cIL-4Rα-Fclama на этапе ассоциации и медленный спад сигнала на этапе диссоциации, что подтверждает взаимодействие с данным антигеном.

Таким образом, все анализируемые анти-IL-4Rα антитела специфически связываются с антигеном макаки cIL-4Rα-Fclama (таблица 4).

Пример 11. Ингибирование биологического эффекта hIL-4 и hIL-13 in vitro

Анализ разработан для оценки способности антител ингибировать hIL-4Rα-зависимый клеточный каскад in vitro с использованием трансгенной клеточной линии HEK-Blue IL4/IL13, несущей STAT6 и репортерную конструкцию (SEAP), находящуюся под STAT6-индуцибельным промотором.

Клетки пассировали в 96-ти луночные планшеты (5*10⁴ клеток/лунку), инкубировали 4 часа, вносили предварительно подготовленный титр антител (метод серийных разведений, от 0 до 25 мкг/мл) и раствор hIL-4 (1 нг/мл) или hIL-13 (5 нг/мл). Клетки инкубировались 24 часа при стандартных условиях. Клеточный ответ оценивали путем определения активности щелочной фосфатазы. Результаты приведены в Таблице 5.

Таким образом, все исследуемые анти-IL-4Rα антитела ингибируют hIL-4 и hIL-13 зависимый сигналинг in vitro.

Пример 12. Ингибирование hIL-4 зависимой пролиферации на клеточной линии TF-1.

Анализ разработан для оценки способности антител ингибировать пролиферацию клеточной линии TF-1, опосредованную взаимодействием IL-4Rα Туре 2, экспрессирующегося на поверхности мембраны клеток линии TF-1, с hIL-4.

Клетки пассировали в 96-ти луночные планшеты (3*10⁴ клеток/лунку), вносили предварительно подготовленный титр антител (метод серийных разведений, от 0 до 100 мкг/мл) и раствор hIL-4 (100 нг/мл). Клетки инкубировались 3 суток при стандартных условиях. Клеточный ответ оценивали с использованием витального красителя Alamar blue согласно инструкции изготовителя. Результаты приведены в Таблице 6.

Таким образом, все исследуемые анти-IL-4Rα антитела ингибируют пролиферацию клеточной линии TF-1, опосредованную взаимодействием IL-4Rα Туре 2, экспрессирующегося на поверхности мембраны клеток линии.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЗАО "БИОКАД"

<120> МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРОЕ

СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЕТСЯ С IL-4Rα, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

<160> 381

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 03, 04, 05, 06, 07, 08, 09,

10, 15, 17, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 или

41

<400> 1

Thr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 2

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 2

Thr Tyr Trp Phe His

1 5

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 12

<400> 3

Tyr Tyr Trp Leu His

1 5

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 13

<400> 4

Tyr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 14

<400> 5

Ser Tyr Trp Phe His

1 5

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 6

Ala Tyr Trp Leu His

1 5

<210> 7

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 19

<400> 7

His Tyr Trp Ile His

1 5

<210> 8

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 20, 22, 24 и 30

<400> 8

Tyr Tyr Trp Val His

1 5

<210> 9

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 21

<400> 9

His Tyr Trp Leu His

1 5

<210> 10

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 27

<400> 10

His Tyr Trp Val His

1 5

<210> 11

<211> 17

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 03, 04, 05, 06, 07, 08, 09,

10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,

27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 или 41

<400> 11

Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 12

<211> 17

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 12

Ser Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 13

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 04, 06, 08, 09, 38, 39 или 40

<400> 13

Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 14

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 14

Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Tyr

1 5 10

<210> 15

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 05

<400> 15

Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Ser

1 5 10

<210> 16

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 07

<400> 16

Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Lys Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 17

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 10, 17, 23, 25, 26, 29, 31, 32, 33,

34, 35, 36, 37 или 41

<400> 17

Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 18

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 18

Gly Gly Asn Ser Ser Gln Trp His Arg Met Ser Pro

1 5 10

<210> 19

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 12

<400> 19

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp His Val Ala Glu Tyr

1 5 10

<210> 20

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 13

<400> 20

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly Gly Tyr

1 5 10

<210> 21

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 14, 21

<400> 21

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr

1 5 10

<210> 22

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 15

<400> 22

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp Gly Ser Leu Gly Ser

1 5 10

<210> 23

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 23

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly His Tyr

1 5 10

<210> 24

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 19

<400> 24

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Gly Tyr

1 5 10

<210> 25

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 20

<400> 25

Gly Gly Arg Ser Ser Thr Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 26

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 22

<400> 26

Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 27

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 24

<400> 27

Gly Gly Arg Ser Ser Ser Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 28

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 27

<400> 28

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Ser Tyr

1 5 10

<210> 29

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 28

<400> 29

Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp His Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 30

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 30

<400> 30

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 31

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 31

Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val Val Asn

1 5 10

<210> 32

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 32

Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Tyr Thr Val Asn

1 5 10

<210> 33

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 33

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 34

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 23,

25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 36, 37

<400> 34

Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 35

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 35

Ile Asn Asn Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 36

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 13, 14, 15, 16

<400> 36

Arg Asp Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 37

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антитела 12

<400> 37

Ser Asn Thr Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 38

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антитела 17

<400> 38

Arg Asp Asn Arg Arg Pro Ser

1 5

<210> 39

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антитела 34

<400> 39

Arg Asp Asn Gln His Pro Ser

1 5

<210> 40

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 36, 37

<400> 40

Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 41

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 41

Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 42

<211> 10

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 42

Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu Ser Val Val

1 5 10

<210> 43

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Kabat) вариабельного

домена легкой цепи антитела 33

<400> 43

Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 44

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 01

<400> 44

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gln Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 45

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 02

<400> 45

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 46

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 03

<400> 46

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 47

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 04

<400> 47

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 48

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 05

<400> 48

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 49

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 06

<400> 49

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 50

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 07

<400> 50

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Lys Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 51

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 08

<400> 51

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 52

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 09

<400> 52

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 53

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антител 10, 17, 26, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 53

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 54

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 11

<400> 54

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Asn Ser Ser Gln Trp His Arg Met Ser Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 55

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 12

<400> 55

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp His Val Ala Glu Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 56

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 13

<400> 56

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly Gly Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 57

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 14

<400> 57

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 58

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 15

<400> 58

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp Gly Ser Leu Gly Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 59

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 16

<400> 59

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly His Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 60

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 18

<400> 60

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Val Val Gln Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 61

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 19

<400> 61

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Gly Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 62

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 20

<400> 62

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Thr Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 63

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 21

<400> 63

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 64

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 22

<400> 64

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 65

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 23

<400> 65

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 66

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 24

<400> 66

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Ser Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 67

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 25

<400> 67

Gln Asp Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 68

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 27

<400> 68

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Ser Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 69

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 28

<400> 69

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp His Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 29

<400> 70

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 71

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 30

<400> 71

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 72

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 31

<400> 72

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 73

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой

цепи антитела 32

<400> 73

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 74

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 23, 25, 32, 38, 39, 40 или 41

<400> 74

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 75

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 75

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ile Asn Asn Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser

50 55 60

Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 76

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антител 11, 13, 14, 15, 16

<400> 76

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Phe Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn

20 25 30

Tyr Val Asn Trp Tyr Arg His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu

85 90 95

Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln

100 105 110

<210> 77

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 12

<400> 77

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Phe Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn

20 25 30

Tyr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Thr Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu

85 90 95

Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln

100 105 110

<210> 78

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 17

<400> 78

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 79

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 26

<400> 79

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Ser Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 80

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 28

<400> 80

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Leu Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 81

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 29

<400> 81

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Leu Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 82

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 31

<400> 82

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Arg

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 83

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 33

<400> 83

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 84

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 34

<400> 84

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln His Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 85

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 35

<400> 85

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Val Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 86

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 36

<400> 86

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Ser Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 87

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой

цепи антитела 37

<400> 87

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Ser Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 88

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 01

<400> 88

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gln Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 89

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 02

<400> 89

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 90

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 03

<400> 90

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 91

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 04

<400> 91

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 92

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 05

<400> 92

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 93

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 06

<400> 93

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 94

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 07

<400> 94

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Lys Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 95

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 08

<400> 95

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 96

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 09

<400> 96

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 97

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антител 10, 17,

26, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 97

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 98

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 11

<400> 98

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Asn Ser Ser Gln Trp His Arg Met Ser Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 99

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 12

<400> 99

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp His Val Ala Glu Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 100

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 13

<400> 100

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly Gly Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 101

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 14

<400> 101

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 102

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 15

<400> 102

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp Gly Ser Leu Gly Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 103

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 16

<400> 103

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly His Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 104

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 18

<400> 104

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Val Val Gln Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 105

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 19

<400> 105

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Gly Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 106

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 20

<400> 106

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Thr Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 107

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 21

<400> 107

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 108

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 22

<400> 108

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 109

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 23

<400> 109

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 110

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 24

<400> 110

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Ser Trp Thr Val Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 111

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 25

<400> 111

Gln Asp Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 112

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 27

<400> 112

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Ser Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 113

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 28

<400> 113

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp His Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 114

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 29

<400> 114

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 115

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 30

<400> 115

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Asn Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 116

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 31

<400> 116

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 117

<211> 447

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела 32

<400> 117

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 118

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антител 01, 02, 04,

06, 07, 08, 09, 10, 23, 25, 32, 38, 39, 40 или 41

<400> 118

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 119

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антител 03, 05, 18,

19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 119

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ile Asn Asn Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser

50 55 60

Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 120

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антител 11, 13, 14,

15, 16

<400> 120

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Phe Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn

20 25 30

Tyr Val Asn Trp Tyr Arg His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu

85 90 95

Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 121

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 12

<400> 121

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Phe Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn

20 25 30

Tyr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Thr Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu

85 90 95

Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 122

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 17

<400> 122

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 123

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 26

<400> 123

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Ser Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 124

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 28

<400> 124

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Leu Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 125

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 29

<400> 125

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Leu Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 126

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 31

<400> 126

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Arg

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 127

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 33

<400> 127

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 128

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 34

<400> 128

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln His Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 129

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 35

<400> 129

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Val Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 130

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 36

<400> 130

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Ser Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 131

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность легкой цепи антитела 37

<400> 131

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Val Val Asn Trp Tyr Arg Gln Val Ser Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 132

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 01

<400> 132

Gly Phe Thr Phe Gln Thr Tyr

1 5

<210> 133

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 02

<400> 133

Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 134

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 134

Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr

1 5

<210> 135

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 04

<400> 135

Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr

1 5

<210> 136

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 05, 06, 07, 10, 11, 15, 17, 23, 25,

26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 136

Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

1 5

<210> 137

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 08, 09

<400> 137

Gly Phe Thr Phe Gly Thr Tyr

1 5

<210> 138

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 12, 13, 18, 20, 22, 24, 30

<400> 138

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 139

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 14

<400> 139

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 140

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 140

Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr

1 5

<210> 141

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 19, 21, 27

<400> 141

Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr

1 5

<210> 142

<211> 6

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 03, 04, 05, 06, 07, 08, 09,

10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,

26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 142

Arg Pro Ala Gly Ser Ser

1 5

<210> 143

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 04, 06, 08, 09

<400> 143

Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 144

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 144

Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Tyr

1 5 10

<210> 145

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 05

<400> 145

Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Ser

1 5 10

<210> 146

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 07

<400> 146

Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Lys Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 147

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 10, 17, 23, 25, 26, 29, 31, 32, 33,

34, 35, 36, 37

<400> 147

Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 148

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 148

Gly Gly Asn Ser Ser Gln Trp His Arg Met Ser Pro

1 5 10

<210> 149

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 12

<400> 149

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp His Val Ala Glu Tyr

1 5 10

<210> 150

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 13

<400> 150

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly Gly Tyr

1 5 10

<210> 151

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 14, 21

<400> 151

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr

1 5 10

<210> 152

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 15

<400> 152

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp Gly Ser Leu Gly Ser

1 5 10

<210> 153

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 153

Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly His Tyr

1 5 10

<210> 154

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 19

<400> 154

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Gly Tyr

1 5 10

<210> 155

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 20

<400> 155

Gly Gly Arg Ser Ser Thr Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 156

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 22

<400> 156

Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 157

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 24

<400> 157

Gly Gly Arg Ser Ser Ser Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 158

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 27

<400> 158

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Ser Tyr

1 5 10

<210> 159

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 28

<400> 159

Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp His Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 160

<211> 12

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 30

<400> 160

Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 161

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 161

Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val Val Asn

1 5 10

<210> 162

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 162

Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Tyr Thr Val Asn

1 5 10

<210> 163

<211> 13

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 163

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 164

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 23,

25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 36, 37

<400> 164

Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 165

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 165

Ile Asn Asn Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 166

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 13, 14, 15, 16

<400> 166

Arg Asp Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 167

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антитела 12

<400> 167

Ser Asn Thr Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 168

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антитела 17

<400> 168

Arg Asp Asn Arg Arg Pro Ser

1 5

<210> 169

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антитела 34

<400> 169

Arg Asp Asn Gln His Pro Ser

1 5

<210> 170

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 36, 37

<400> 170

Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 171

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 171

Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 172

<211> 10

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 172

Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu Ser Val Val

1 5 10

<210> 173

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Chothia) вариабельного

домена легкой цепи антитела 33

<400> 173

Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 174

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 01

<400> 174

Gly Phe Thr Phe Gln Thr Tyr Trp

1 5

<210> 175

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 02

<400> 175

Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr Trp

1 5

<210> 176

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 176

Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr Trp

1 5

<210> 177

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 04

<400> 177

Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Trp

1 5

<210> 178

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 05, 06, 07, 10, 11, 15, 17, 23, 25,

26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 178

Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Trp

1 5

<210> 179

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 08, 09

<400> 179

Gly Phe Thr Phe Gly Thr Tyr Trp

1 5

<210> 180

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 12, 13, 18, 20, 22, 24, 30

<400> 180

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Trp

1 5

<210> 181

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 14

<400> 181

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp

1 5

<210> 182

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 182

Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Trp

1 5

<210> 183

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 19, 21, 27

<400> 183

Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr Trp

1 5

<210> 184

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 03, 04, 05, 06, 07,08, 09,

10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,

26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 184

Ile Arg Pro Ala Gly Ser Ser Thr

1 5

<210> 185

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 01, 02, 04, 06, 08, 09

<400> 185

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 186

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 186

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Tyr

1 5 10

<210> 187

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 05

<400> 187

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Arg Thr Trp Tyr Val Tyr Asp Ser

1 5 10

<210> 188

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 07

<400> 188

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ala Thr Trp Tyr Lys Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 189

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 10, 17, 23, 25, 26, 29, 31, 32, 33,

34, 35, 36, 37

<400> 189

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp Tyr Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 190

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 190

Ser Lys Gly Gly Asn Ser Ser Gln Trp His Arg Met Ser Pro

1 5 10

<210> 191

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 12

<400> 191

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp His Val Ala Glu Tyr

1 5 10

<210> 192

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 13

<400> 192

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly Gly Tyr

1 5 10

<210> 193

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антител 14, 21

<400> 193

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Ala Gln Tyr

1 5 10

<210> 194

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 15

<400> 194

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp Gly Ser Leu Gly Ser

1 5 10

<210> 195

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 16

<400> 195

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Glu Trp His Val Gly His Tyr

1 5 10

<210> 196

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 19

<400> 196

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Gly Tyr

1 5 10

<210> 197

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 20

<400> 197

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Thr Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 198

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 22

<400> 198

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Arg Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 199

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 24

<400> 199

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Ser Trp Thr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 200

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 27

<400> 200

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Ser Tyr

1 5 10

<210> 201

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 28

<400> 201

Ser Lys Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Trp His Arg Tyr Asp Pro

1 5 10

<210> 202

<211> 14

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена тяжелой цепи антитела 30

<400> 202

Ser Lys Gly Gly Arg Ser Ser Gln Trp Thr Val Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 203

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 203

Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val

1 5

<210> 204

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 204

Arg Ser Asn Ile Gly Gly Tyr Thr

1 5

<210> 205

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR1 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 205

Ser Ser Asn Ile Gly Asp Asn Tyr

1 5

<210> 206

<211> 3

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37

<400> 206

Arg Asp Asn

1

<210> 207

<211> 3

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 207

Ile Asn Asn

1

<210> 208

<211> 3

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 13, 14, 15, 16

<400> 208

Arg Asp Ser

1

<210> 209

<211> 3

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR2 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антитела 12

<400> 209

Ser Asn Thr

1

<210> 210

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 01, 02, 04, 06, 07, 08, 09, 10, 17,

23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 36, 37

<400> 210

Ser Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 211

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 03, 05, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 30

<400> 211

Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 212

<211> 10

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антител 11, 12, 13, 14, 15, 16

<400> 212

Ser Ser Trp Asp Asp Gly Leu Ser Val Val

1 5 10

<210> 213

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> аминокислотная последовательность CDR3 (Imgt) вариабельного

домена легкой цепи антитела 33

<400> 213

Thr Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val

1 5 10

<210> 214

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 01

<400> 214

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttcaa acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcca cttggtatcg atacgaccct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 215

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антител 01,

38, 39, 40 или 41

<400> 215

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 216

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 01

<400> 216

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttcaa acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcca cttggtatcg atacgaccct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 217

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антител 01, 38, 39, 40 или 41

<400> 217

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 218

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 02

<400> 218

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttact acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatcg atacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 219

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 02

<400> 219

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 220

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 02

<400> 220

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttact acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatcg atacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 221

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 02

<400> 221

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 222

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 03

<400> 222

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttaaa acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctcgca cttggtatgt ctacgactac tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 223

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 03

<400> 223

ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcaggtc caatatcgga ggttatactg taaactggta ccagcagttc 120

ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat attaataatg aacggccctc aggggtccct 180

gagcgattct ctgcctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcgtgggatg acagcctgaa tggtgtggtg 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 224

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 03

<400> 224

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttaaa acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctcgca cttggtatgt ctacgactac tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 225

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 03

<400> 225

ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcaggtc caatatcgga ggttatactg taaactggta ccagcagttc 120

ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat attaataatg aacggccctc aggggtccct 180

gagcgattct ctgcctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcgtgggatg acagcctgaa tggtgtggtg 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 226

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 04

<400> 226

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttaac acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatcg atacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 227

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 04

<400> 227

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 228

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 04

<400> 228

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttaac acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatcg atacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 229

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 04

<400> 229

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 230

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 05

<400> 230

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tactttttca acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctcgta cttggtatgt ctacgactct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 231

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 05

<400> 231

ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcaggtc caatatcgga ggttatactg taaactggta ccagcagttc 120

ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat attaataatg aacggccctc aggggtccct 180

gagcgattct ctgcctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcgtgggatg acagcctgaa tggtgtggtg 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 232

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 05

<400> 232

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tactttttca acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctcgta cttggtatgt ctacgactct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 233

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 05

<400> 233

ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcaggtc caatatcgga ggttatactg taaactggta ccagcagttc 120

ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat attaataatg aacggccctc aggggtccct 180

gagcgattct ctgcctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcgtgggatg acagcctgaa tggtgtggtg 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 234

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 06

<400> 234

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttagc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggtggg 300

tattctgcca cttggtatcg gtacgaccct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 235

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 06

<400> 235

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 236

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 06

<400> 236

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttagc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggtggg 300

tattctgcca cttggtatcg gtacgaccct tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 237

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 06

<400> 237

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 238

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 07

<400> 238

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tactttttcc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaagggggg 300

tattctgcga cttggtataa gtacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 239

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 07

<400> 239

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 240

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 07

<400> 240

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tactttttcc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaagggggg 300

tattctgcga cttggtataa gtacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 241

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 07

<400> 241

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 242

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 08

<400> 242

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttggt acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatag atacgaccca tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 243

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 08

<400> 243

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 244

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 08

<400> 244

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttggt acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcga cttggtatag atacgaccca tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 245

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 08

<400> 245

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 246

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 09

<400> 246

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttcgc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcta cttggtatcg ttacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 247

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 09

<400> 247

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 248

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 09

<400> 248

caggtcacgc tcagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttcgc acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattctgcta cttggtatcg ttacgacccc tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 249

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 09

<400> 249

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 250

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 10

<400> 250

caggtcacgc ttagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttagt acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattcttcga cttggtatcg ttacgaccca tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agt 363

<210> 251

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 10

<400> 251

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta 330

<210> 252

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 10

<400> 252

caggtcacgc ttagagaatc aggaggaggt cttgttcaac ccggaggatc gcttcgactt 60

tcttgcgcgg cgtcggggtt tacttttagt acgtattgga tgcattgggt tcggcaagct 120

ccagggaaag gacttgaatg ggtttctaca atccggccag cgggatcttc tacttactac 180

actgactctg ttaaggggcg gttcactatc tcgcgggata acgccaagaa cacgctctac 240

cttcaaatga actccctgaa atcggaggac accgctgttt actattgctc taaaggcggg 300

tattcttcga cttggtatcg ttacgaccca tggggacagg gaactcttgt tactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 253

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 10

<400> 253

ctgcctgtgc tgactcagcc gccctcagcg tctgggaccc ccgggcagag gatcaccatc 60

tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatgttg taaactggta ccgccaggtc 120

ccaggaacgg cccccaaact tctcatctat agagataatc agcgtccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tagtcatcag tggactccag 240

cctgaagacg aggctgatta ttactgttca acatgggatg acagcctgaa tggtgtggtt 300

ttcggcggag ggacccagct caccgtttta cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 254

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 11

<400> 254

caggtaactc tgagggaaag tggaggaggc ctagtacagc caggaggaag tttaagatta 60

agttgcgcgg cgagcggatt cacctttagc acttactggt tccactgggt aaggcaagcg 120

ccaggcaaag gattagagtg ggtaagttct attaggcctg cgggcagctc cacctattac 180

actgattcag tcaaaggacg cttcaccatc agcagagaca acgcgaagaa caccctgtat 240

ctccagatga acagcctgaa aagcgaggac accgcagtat attattgcag taagggcgga 300

aatagcagcc aatggcatag aatgagtccc tggggacaag gaaccttagt cactgtctcg 360

agt 363

<210> 255

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 11

<400> 255

caggcagggc tgactcagcc gccctccgtg tctggatccc cgggccagaa gttcaccatc 60

tcctgtactg gaagtagcag caacattggg gataattatg taaactggta ccgacatctg 120

ccaggaacgg cccccaaact cctgatctac agagatagca atagggcctc gggggtcccg 180

gaccgcttct ctggctccaa gtctggcagc tcggcctccc tgaccatcac tgggctccag 240

gctgaggacg aggctgacta ttactgctca tcctgggatg acggcctcag tgttgtgttc 300

ggcggaggga ccaagctgac cgtcctacag 330

<210> 256

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 11

<400> 256

caggtaactc tgagggaaag tggaggaggc ctagtacagc caggaggaag tttaagatta 60

agttgcgcgg cgagcggatt cacctttagc acttactggt tccactgggt aaggcaagcg 120

ccaggcaaag gattagagtg ggtaagttct attaggcctg cgggcagctc cacctattac 180

actgattcag tcaaaggacg cttcaccatc agcagagaca acgcgaagaa caccctgtat 240

ctccagatga acagcctgaa aagcgaggac accgcagtat attattgcag taagggcgga 300

aatagcagcc aatggcatag aatgagtccc tggggacaag gaaccttagt cactgtctcg 360

agtgctagca caaagggccc ctccgtgttc cctctggcac cttgctcccg tagcacttct 420

gaaagcactg ctgctctggg ctgtttggtg aaggactatt ttcccgaacc cgtgacagtg 480

tcatggaact ctggggcctt aacatctggt gttcacacat tccccgctgt gttgcagtct 540

tcaggtctgt actccctcag ctcagtagtg acagtcccaa gttcgtcctt gggtacgaag 600

acttatacct gcaatgtaga ccacaaaccc agtaatacca aggtggataa gcgtgtggag 660

tcgaaatacg gaccgccctg cccaccatgc cctgctcccg aattccttgg aggaccatcc 720

gtcttccttt ttcctcctaa accaaaggat accctgatga tctctaggac cccggaagtg 780

acttgcgtgg ttgtggacgt ttcccaggaa gatccagagg tgcagtttaa ttggtacgtg 840

gacggtgtgg aggtccataa tgcaaagaca aaacctaggg aagaacagtt taactctacc 900

tatagggtag taagtgtgct gactgtgctt caccaggact ggctgaacgg gaaggaatac 960

aagtgcaaag tgagtaataa ggggctcccg tctagcattg agaaaaccat ctccaaggca 1020

aaaggtcagc caagggaacc ccaagtgtac accctaccgc ctagtcagga ggaaatgacc 1080

aaaaaccaag tgtctctgac ctgcctcgtc aagggcttct atccttctga cattgctgtg 1140

gaatgggaga gcaatggtca gccagaaaat aactataaaa ccacacctcc tgtgctggac 1200

tccgatggca gcttcttcct ttacagccgc ctcacagtgg acaagagtcg gtggcaggaa 1260

ggtaatgtct tctcatgtag tgtaatgcat gaggctcttc acaaccacta cacccagaag 1320

tctctcagcc tgtctcttgg a 1341

<210> 257

<211> 651

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность легкой цепи антитела 11

<400> 257

caggcagggc tgactcagcc gccctccgtg tctggatccc cgggccagaa gttcaccatc 60

tcctgtactg gaagtagcag caacattggg gataattatg taaactggta ccgacatctg 120

ccaggaacgg cccccaaact cctgatctac agagatagca atagggcctc gggggtcccg 180

gaccgcttct ctggctccaa gtctggcagc tcggcctccc tgaccatcac tgggctccag 240

gctgaggacg aggctgacta ttactgctca tcctgggatg acggcctcag tgttgtgttc 300

ggcggaggga ccaagctgac cgtcctacag cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 258

<211> 363

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела 12

<400> 258

caggtaactc tgagggaaag tggaggaggc ctagtacagc caggaggaag tttaagatta 60

agttgcgcgg cgagcggatt cacctttagc tactactggt tgcactgggt aaggcaagcg 120

ccaggcaaag gattagagtg ggtaagtact attaggcctg cgggcagctc cacctattac 180

actgattcag tcaaaggacg cttcaccatc agcagagaca acgcgaagaa caccctgtat 240

ctccagatga acagcctgaa aagcgaggac accgcagtat attattgcag taagggcgga 300

cggagcagcc agtggcatgt agctgaatac tggggacaag gaaccttagt cactgtctcg 360

agt 363

<210> 259

<211> 330

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела 12

<400> 259

caggcagggc tgactcagcc gccctccgtg tctggatccc cgggccagaa gttcaccatc 60

tcctgcactg gaagtagcag caacatcggg gataattatg taaactggta ccaacatctg 120

ccaggaacgg cccccaaact cctgatctac agtaacacca atagggcctc gggggtcccg 180

gaccgcttct ctggctccaa gtctggcagc tcggcctccc tgaccatcac tgggctccag 240

gctgaggacg aggctgacta ttactgctca tcctgggatg acggcctcag tgttgtgttc 300

ggcggaggga ccaagctgac cgtcctacag 330

<210> 260

<211> 1341

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотную

последовательность тяжелой цепи антитела 12

<400> 260

caggtaactc tgagggaaag tggaggaggc ctagtacagc caggaggaag tttaagatta 60

agttgcgcgg cgagcggatt cacctttagc tactactggt tgcactgggt aaggcaagcg 120

ccaggcaaag gattagagtg ggtaagtact attaggcctg cgggcagctc cacctattac 180

actgattcag tcaaaggacg cttcaccatc agcagagaca acgcgaagaa caccctgtat 240

ctccagatga acagcctgaa aagcgaggac accgcagtat attattgcag taagggcgga 300