Лечебный подход, предназначенный для лечения комбинацией антитела к CD19 и венетоклакса Российский патент 2023 года по МПК A61K39/395 A61K31/496 C07K16/28 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении представлен лечебный подход, предусматривающий антитела к CD19 и венетоклакс, предназначенные для применения в лечении неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы. Антитела к CD19, в частности MOR00208, и венетоклакс вводят пациентам, страдающим неходжкинской лимфомой (NHL), хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL) и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (SLL) в соответствии с конкретным лечебным подходом, предназначенным для уменьшения последствий терапии, ассоциированной с синдромом лизиса опухоли.

Уровень техники

В-клетки представляют собой лимфоциты, которые играют существенную роль в гуморальном иммунном ответе. Они продуцируются в костном мозге большинства млекопитающих и составляют 5-15% от циркулирующего пула лимфоцитов. Основной функцией В-клеток является продуцирование антител к различным антигенам, и они являются важнейшим элементом адаптивной иммунной системы. Вследствие их решающей роли в регуляции иммунной системы нарушение регуляции В-клеток связано с целым рядом нарушений, таких как лимфомы и лейкоз. К ним относятся неходжкинская лимфома (NHL), хронический лимфолейкоз (CLL) и мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SSL).

NHL представляет собой гетерогенное злокачественное новообразование, происходящее из лимфоцитов. В Соединенных Штатах Америки (США) частота возникновения заболевания оценивается в примерно 65000/год, при этом смертность составляет примерно 20000 (по данным Американского онкологического общество, 2006 и Сводной статистики по онкологическим заболеваниям SEER). Заболевание может возникать у всех возрастных групп, возникая обычно у взрослых старше 40 лет с нарастанием частоты возникновения заболевания с возрастом. NHL характеризуется клональной пролиферацией лимфоцитов, которые накапливаются в лимфатических узлах, крови, костном мозге и селезенке, хотя может быть вовлечен любой крупный орган. Современной системой классификации, используемой патоморфологами и клиницистами, является классификация опухолей согласно Всемирной организации здравоохранения (WHO), которая разделяет NHL на новообразования из предшественников и зрелых В-клеток и Т-клеток. Для включения в клинические испытания в настоящее время PDQ разделяет NHL на индолентную или агрессивную формы. Группу индолентной формы NHL составляют в первую очередь фолликулярные подтипы, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, MALT (лимфома из лимфоидной ткани слизистых оболочек) и лимфома маргинальной зоны; индолентная форма имеется у примерно 50% пациентов с впервые диагностированной В-клеточной NHL. К группе агрессивной формы NHL принадлежат пациенты с гистологически подтвержденными диагнозами первичной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBL, DLBCL или DLCL) (у 40% всех впервые диагностированных пациентов имеются диффузные крупные клетки), лимфомы Беркитта и лимфомы из клеток мантийной зоны.

В дополнение к NHL существует несколько типов лейкозов, которые возникают вследствие нарушения функции В-клеток.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (также известный как "хронический лимфоидный лейкоз" или "CLL") представляет собой тип лейкоза у взрослых, вызываемый аномальным накоплением В-лимфоцитов. При CLL злокачественные лимфоциты могут выглядеть как нормальные и зрелые, но они не способны эффективно справляться с инфекцией. CLL является наиболее распространенной формой лейкоза у взрослых. У мужчин вероятность развития CLL в два раза выше, чем у женщин. Однако ключевым фактором риска является возраст. Свыше 75% новых случаев заболевания диагностируют у пациентов старше 50 лет. Ежегодно диагностируют более 10000 случаев, а смертность составляет почти 5000 в год (по данным Американского онкологического общество, 2006 и Сводной статистики по онкологическим заболеваниям SEER). CLL представляет собой неизлечимое заболевание, но в большинстве случаев прогрессирует медленно. Многие люди с CLL ведут нормальную и активную жизнь в течение многих лет. Вследствие его медленного начала на ранней стадии CLL, как правило, не лечат, поскольку считается, что раннее вмешательство при CLL не увеличивает время выживаемости или не улучшает качество жизни. Вместо этого состояние контролируют в динамике. Виды стартовой терапии CLL варьируются в зависимости от точного диагноза и прогрессирования заболевания. Существуют десятки средств, используемых для терапии CLL. Схемы комбинированной химиотерапии, такие как FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб) и BR (ибрутиниб и ритуксимаб), эффективны как при впервые диагностированном CLL, так и при рецидивирующем CLL. Аллогенную трансплантацию костного мозга (стволовых клеток) редко используют в качестве терапии первой линии для CLL вследствие связанных с ней рисков.

Другим типом лейкоза является мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), которая рассматривается как вариант CLL без клонального лимфоцитоза, необходимого для диагностики CLL, но в остальном имеющий общие патологические и иммунофенотипические характеристики (Campo et al., 2011). Подтверждение SLL требует наличия лимфаденопатии и/или спленомегалии. Более того, количество В-лимфоцитов в периферической крови не должно превышать 5×10⁹/л. При SLL диагноз должен подтверждаться гистопатологической оценкой биоптата лимфатических узлов, если это возможно (Hallek et al., 2008). Коэффициент заболеваемости SLL составляет примерно 25% от CLL в США (Dores et al., 2007).

Молекула CD19 человека представляет собой структурно обособленный поверхностный клеточный рецептор, экспрессируемый на поверхности В-клеток человека, включая без ограничения пре-В-клетки, В-клетки на ранней стадии развития (т.е. незрелые В-клетки), зрелые В-клетки на пути терминальной дифференцировки в плазмоциты и злокачественные В-клетки. CD19 экспрессируется большинством видов пре-В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL), неходжкинской лимфомы, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), пролимфоцитарного лейкоза, злокачественного ретикулоэндотелиоза, общего острого лимфоцитарного лейкоза, а также некоторыми видами острого лимфобластного лейкоза с нулевыми клетками Nadler et al, J. Immunol., 131: 244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70: 1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71: 13-29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18: 385-397(1995)). В свою очередь, экспрессия CD19 на плазмоцитах позволяет предположить, что он может экспрессироваться на опухолях из дифференцированных В-клеток, таких как множественная миелома, плазмоцитомы, опухоли Вальденстрема (Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102: 509-15(1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30: 248-52(2003)).

Следовательно, антиген CD19 является мишенью для иммунотерапии при лечении неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, включая каждый из описанных в данном документе подтипов.

MOR00208 (ранее называемое XmAb5574) представляет собой полученное с помощью генетической инженерии гуманизированное моноклональное Fc-антитело, которое связывает CD19. Повышение степени связывания Fc MOR00208 с FcγR вследствие полученных с помощью генетической инженерии мутаций XmAb значительно усиливает in vitro антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточно-опосредованный фагоцитоз (ADCP) и прямые цитотоксические эффекты (апоптоз) в отношении опухоли по сравнению с немодифицированным антителом. Не было показано, что MOR00208 опосредует комплементзависимую цитотоксичность. В предыдущих исследованиях MOR00208 сочетали с флударабином, бендамустином, иделализибом, а также с венетоклаксом. Синергичную активность наблюдали для отдельных партнеров в комбинации MOR00208 (WO 2013/24097, WO 2013/024095, WO 2017/032679 и WO 2018/078123). Кроме того, Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеливающиеся на CD19 и АВТ-737, и ингибитор BCL-2, навитоклакс, применяют в комбинации для лечения В-клеточных злокачественных новообразований (Karlsson et al, Cancer Gene Therapy, vol. 20, no, 7, 2013-06.21, pages 386-393).

MOR00208 проходило и в настоящее время проходит несколько клинических испытаний в отношении CLL, ALL и NHL. В ходе проходящей в настоящее время фазы II испытания (COSMOS) изучают эффективность и безопасность комбинации MOR00208 с венетоклаксом у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CLL, SLL. Венетоклакс, также известный как GDC-0199, АВТ-199 и RG7601, представляет собой ингибитор BCL-2, показанный для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL) с делецией 17р, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, которые прошли по меньшей мере одну предшествующую терапию. Венетоклакс описан в патентах США №№8546399 и 9174982, все из которых включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Однако лечение антителами к CD19, а также лечение венетоклаксом не обходятся без побочных эффектов. Синдром лизиса опухоли (TLS) представляет собой наиболее значимый риск при лечении венетоклаксом. TLS и соответствующие отклонения лабораторных показателей были зарегистрированы у 6% пациентов с CLL (N=66) с рекомендуемыми стратификацией риска, режимом дозирования и профилактикой. Также во время лечения с применением MOR00208 у пяти пациентов (4%) развился TLS. У трех из них был ALL (14%), у одного NHL (1%) и у еще одного CLL (4%).

Синдром лизиса опухоли (TLS) представляет собой метаболический синдром, который вызывается быстрым уничтожением опухолевых клеток с помощью противоопухолевых клеток, уничтожающих клетки опухоли, и последующим высвобождением содержимого клеток с высвобождением большого количества калия, фосфатов и нуклеиновых кислот в системный кровоток. Катаболизм нуклеиновых кислот до мочевой кислоты приводит к гиперурикемии; заметное усиление экскреции мочевой кислоты может привести к осаждению мочевой кислоты в почечных канальцах и почечной вазоконстрикции, нарушению ауторегуляции, снижению почечного кровотока, окислению и воспалению, что приводит к острой почечной недостаточности. Гиперфосфатемия с осаждением фосфата кальция в почечных канальцах также может вызвать острую почечную недостаточность. Высокие концентрации и мочевой кислоты, и фосфата повышают риск возникновения острой почечной недостаточности, поскольку мочевая кислота быстрее осаждается в присутствии фосфата кальция и наоборот, что приводит к гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии, уремии и острой почечной недостаточности. Это обычно происходит у пациентов с массивными, быстро пролиферирующими, отвечающими на лечение опухолями (Jagasia et al., Complications of hematopoietic neoplasms. Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, et al. Wintrobe's Clinical Hematology. 11^th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. Vol II: 1919-44).

Однако терапия, основанная на использовании комбинации MOR00208 и венетоклакса, обеспечивает перспективный терапевтический подход для применения в лечении CLL, NHL и/или ALL, но потенциально несет повышенный риск развития TLS из-за аддитивной/перекрывающейся цитотоксичности MOR00208 и венетоклакса.

Несмотря на то, что большинство нежелательных явлений являются переносимыми и допустимыми, неизменная цель состоит в том, чтобы определить наилучшую переносимую дозировку таких терапевтических средств для смягчения проявления побочных эффектов, таких как TLS. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение лечебного подхода, предусматривающего комбинацию MOR00208 и венетоклакса, что снижает риск неблагоприятного воспалительного ответа, такого как TLS, и которая может быть введена без негативного влияния на эффективность комбинированного лечения комбинацией MOR00208 и венетоклакса.

Краткое описание

В настоящем изобретении впервые представлен лечебный подход, предназначенный для терапии комбинацией, содержащей антитело к CD19, в частности MOR00208, и ингибитор BCL-2, в частности венетоклакс, что снижает риск развития синдрома TLS, связанного с терапией.

Новый способ лечения обуславливает лучший профиль безопасности комбинированного лечения без задержки в предоставлении помощи нуждающимся пациентам. Чтобы предотвратить повышение риска возникновения TLS при одновременном применении обоих лекарственных средств, лечение MOR00208 начинают за неделю до начала лечения венетоклаксом с постепенным повышением дозы, начиная с наиболее низкой дозы 20 мг. Введение MOR00208 в первую неделю (начальная доза в день 1 и насыщающая доза в день 4) значительно снижает абсолютное количество лимфоцитов (ALC) до значения, близкого или даже ниже критического порога 25×10⁹/л для оценки массы опухоли, описанного в указаниях по применению Venclexta®, за счет чего снижается риск развития TLS в ходе последующего комбинированного лечения MOR00208 с венетоклаксом в ходе фазы с еженедельной постепенным повышением дозировки венетоклакса.

В соответствии с информацией о назначении Venclexta® дозу венетоклакса вводят в соответствии со схемой еженедельного постепенного повышения в течение 5 недель до рекомендуемой суточной дозы 400 мг. 5-недельная схема постепенного повышения дозы, начиная с дня 8, предназначена для постепенного уменьшения массы (сокращения) опухоли, что приводит к снижению риска развития синдрома лизиса опухоли (TLS).

В одном аспекте в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения указанного ингибитора BCL-2.

В другом аспекте в настоящем изобретение представлено применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, в лечении пациентов, страдающих неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения указанного ингибитора BCL-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлено применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения указанного ингибитора BCL-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы у пациента, где способ предусматривает введение комбинации, содержащей антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, где указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения указанного ингибитора BCL-2.

В одном варианте осуществления пациентом является человек.

В одном варианте осуществления указанное антитело к CD19 и указанный ингибитор BCL-2 вводят по отдельности. В одном варианте осуществления указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения указанного ингибитора BCL-2. В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 день до первого введения указанного ингибитора BCL-2.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе с еженедельным постепенным повышением дозы. В дополнительном варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев. В дополнительном варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев и один раз в две недели в течение последующих по меньшей мере 3 месяцев. В другом варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц. В другом варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4. В дополнительном варианте осуществления в день 4 вводят дополнительную дозу антитела к CD19.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где указанный ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, два раза в неделю в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц, и где указанный ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В одном варианте осуществления указанный ингибитор BCL-2 представляет собой венетоклакс.

В одном варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит участок HCDR1, содержащий последовательность SYVMH (SEQ ID NO: 1), участок HCDR2, содержащий последовательность NPYNDG (SEQ ID NO: 2), участок HCDR3, содержащий последовательность GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), участок LCDR1, содержащий последовательность RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), участок LCDR2, содержащий последовательность RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), и участок LCDR3, содержащий последовательность MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность

и вариабельный участок легкой цепи с последовательностью

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

и константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 вводят в концентрации 12 мг/кг.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, предназначенная для применения в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы или неходжкинской лимфомы, где неходжкинская лимфома выбрана из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, лимфомы из лимфоидной ткани слизистых оболочек, лимфомы маргинальной зоны, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и лимфомы из клеток мантийной зоны.

Описание графических материалов

На фигуре 1 показано постепенное повышение дозировки венетоклакса.

На фигуре 2 показана аминокислотная последовательность вариабельных доменов MOR00208.

На фигуре 3 показана аминокислотная последовательность Fc-участков MOR00208.

Подробное описание настоящего изобретения

Термин "антитело" означает моноклональные антитела, в том числе любой изотип, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE. Антитело IgG состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константный участок и вариабельный участок. Каждый вариабельный участок содержит три сегмента, называемых "участками, определяющими комплементарность" ("CDR") или "гипервариабельными участками", которые в первую очередь отвечают за связывание с эпитопом антигена. Их обозначают как CDR1, CDR2 и CDR3, нумеруя последовательно от N-конца. Более высококонсервативные фрагменты вариабельных участков за пределами CDR называются "каркасными участками". "Фрагмент антитела" означает фрагмент Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 или другой фрагмент, который содержит по меньшей мере один вариабельный участок тяжелой цепи или вариабельный участок легкой цепи, каждая из которых содержит CDR и каркасные участки.

Белок Bcl-2 (В-клеточной лимфомы 2), кодируемый у людей геном BCL2, является представителем, давшим начало семейству регуляторных белков Bcl-2, которые регулируют гибель клеток (апоптоз) посредством или индуцирования (проапоптотические), или ингибирования (антиапоптотические) апоптоза. В NCBI ген Bcl-2 приведен под номером 596. В частности, Bcl-2 считается важным антиапоптотическим белком и поэтому классифицируется как онкоген. Bcl-2 получил свое название от В-клеточной лимфомы 2, поскольку он является вторым представителем из ряда белков, первоначально описанных у видов фолликулярной лимфомы при хромосомных транслокациях с вовлечением хромосом 14 и 18. Ортологи (такие как Bcl2 у мышей) были идентифицированы у многих млекопитающих, для которых доступны данные полного генома.

"Ингибиторы BCL-2" представляют собой класс лекарственных средств, которые проявляют свое действие путем ингибирования антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), что приводит к запрограммированной гибели клеток. К ингибиторам BCL-2 относится венетоклакс. Венетоклакс продается компаниями Abbvie и Genentech (торговое наименование VENCLEXTA™, также известен как GDC-0199, АВТ-199 и RG7601). В настоящее время венетоклакс заявлен для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL) с делецией 17р, выявляемой с помощью одобренного FDA теста, которые получили по меньшей мере одну предшествующую терапию.

Формула венетоклакса представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1-пиперазинил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и имеет следующую структуру:

"Венетоклакс", "АВТ" и "АВТ-199" используются в данном документе как синонимы.

Другие ингибиторы BCL-2 включают следующие.

Генасенс. Лекарственное средство на основе антисмыслового олигонуклеотида, генасенс (G3139), разработано Genta Incorporated для целенаправленного воздействия на Bcl-2. Антисмысловая нить ДНК или РНК является некодирующей и комплементарной кодирующей нити (которая является матрицей для образования РНК или белка соответственно). Антисмысловое лекарственное средство представляет собой короткую последовательность РНК, которая гибридизируется с мРНК и инактивирует ее, предотвращая образование белка. Пролиферацию клеток лимфомы человека (с транслокацией t(14;18)) можно было бы подавлять с помощью антисмысловой РНК, нацеленной на участок стартового кодона мРНК Bcl-2. In vitro исследования привели к идентификации генасенса, который комплементарен первым 6 кодонам мРНК Bcl-2. Он показал успешные результаты в испытаниях фазы I/II в отношении лимфомы. Крупномасштабное испытание фазы III началось в 2004 году. По состоянию на 2016 год лекарственное средство не было одобрено, и его разработчик прекратил свою деятельность.

АВТ-737 и АВТ-263. В середине 2000-х годов компания Abbott Laboratories разработала новый ингибитор Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, известный как АВТ-737. Данное соединение является частью группы низкомолекулярных ингибиторов-миметиков ВН3 (SMI), которые нацеливаются на данные белки семейства Bcl-2, но не на А1 или Mcl-1. АВТ-737 превосходит предыдущие ингибиторы BCL-2 с учетом его более высокой аффинности в отношении Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w. In vitro исследования показали, что первичные клетки от пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями чувствительны к АВТ-737. На животных моделях он увеличивает выживаемость, вызывает регрессию опухоли и при этом большой процент мышей излечивается. В доклинических исследованиях с использованием ксенотрансплантатов от пациентов АВТ-737 показал эффективность в лечении лимфомы и других видов рака крови. Вследствие его неблагоприятных фармакологических свойств АВТ-737 не пригоден для клинических испытаний, при этом его производное АВТ-263 характеризуется аналогичной активностью в отношении клеточных линий мелкоклеточного рака легкого (SCLC) и оно вступило в клинические испытания.

Используемый в данном документе термин "постепенное повышение" означает увеличение дозы от первого заданного значения до дополнительных заданных значений в течение предварительно определенного периода времени.

"VH" относится к вариабельному участку тяжелой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела. "VL" относится к вариабельному участку легкой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела.

Термин "CD19" относится к белку, известному под названием CD19, имеющему следующие синонимы: В4, антиген CD19 В-лимфоцита, поверхностный антиген В4 В-лимфоцита, CVID3, антиген дифференцировки CD19, MGC12802 и поверхностный антиген Leu-12 Т-клетки.

CD19 человека имеет аминокислотную последовательность:

"MOR00208" представляет собой антитело к CD19. Аминокислотная последовательность вариабельных доменов представлена на фигуре 2. Аминокислотная последовательность Fc-участков тяжелой и легкой цепей MOR00208 представлена на фигуре 3. "MOR00208" и "XmAb 5574" используются в качестве синонимов для описания антитела, показанного на фигурах 2 и 3. Антитело MOR00208 описано в заявке на патент США с порядковым номером 12/377251, которая полностью включена посредством ссылки и в ней описывается антитело под названием 4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E/4G7 L1.155 (позже названное MOR00208), следующим образом:

>4G7 H1.52 гибрид S239D/I332E

>4G7L1.155

Дополнительные антитела, специфические в отношении CD19, описаны в патенте США №7109304 (от Immunomedics), который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; заявке на патент США с порядковым №11/917750 (от Medarex), которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; заявке на патент США с порядковым №11/852106 (от Medimmune), которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; заявке на патент США с порядковым №11/648505 (от Merck Patent GmbH), которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; патенте США №7968687 (от Seattle Genetics), который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; и заявке на патент США с порядковым №12/710442 (от Glenmark Pharmaceuticals), которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

"Fc-участок" означает константный участок антитела, который у людей может относиться к подклассу lgG1, 2, 3, 4 или другим подклассам. Последовательности Fc-участков человека доступны на веб-сайте IMGT.

«Комбинация» означает более одного компонента, например, соединения, такого как антитело и венетоклакс.

Настоящее изобретение также относится к комбинациям, фармацевтическим препаратам и фармацевтическим композициям, содержащим описанные комбинации. Два компонента в комбинации по настоящему изобретению, например антитело, специфическое в отношении CD19, и венетоклакс, можно вводить вместе, одновременно, раздельно или последовательно, как физически, так и во времени.

В настоящее время венетоклакс принимают перорально, и в настоящее время его принимают в дозе один раз в сутки. В настоящее время MOR00208 вводят внутривенно, и в настоящее время вводят один раз в неделю ("еженедельно") или один раз в две недели ("раз в две недели"), или один раз в месяц ("ежемесячно").

Предпочтительно, чтобы введение обоих лекарственных средств обеспечивало возможность обоим лекарственным средствам одновременно проявлять активность у пациента. Например, когда дозу MOR00208 вводят один раз в неделю, а дозу венетоклакса вводят в виде суточной дозы, тогда активное вещество обоих лекарственных средств присутствует в организме пациента в одно и то же время. В одном варианте осуществления MOR00208 вводят до введения венетоклакса и/или отдельно от него.

"Одновременно" означает, что два компонента вводят в определенный момент времени, при этом оба компонента (лекарственных средства) проявляют активность у пациента в одно и то же время.

"Вводят вместе" может означать, что их вводят в одно и то же время.

Компоненты комбинации можно составлять в различные фармацевтические композиции. Фармацевтическая композиция включает активное средство, например антитело для терапевтического применения у людей. Фармацевтическая композиция может содержать приемлемые носители или вспомогательные вещества.

«Вводимый» или «введение» включают без ограничения доставку с помощью инъекционной формы, такой как, например, для внутривенного, внутримышечного, внутрикожного или подкожного путей введения, или через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции, или в виде принимаемых внутрь раствора, капсулы или таблетки.

"Терапевтически эффективное количество" соединения или комбинации относится к количеству, достаточному для излечения, облегчения или частичного прекращения клинических проявлений данного заболевания или нарушения и его осложнений. Количество, которое является эффективным для конкретной терапевтической цели, будет зависеть от тяжести заболевания или поражения, а также от массы тела и общего состояния субъекта. Известно, что определение подходящей дозы можно осуществлять, используя обычные эксперименты, путем построения таблицы со значениями и тестирования различных точек в таблице; все из этих приемов находятся в пределах обычных навыков подготовленного врача или ученого-клинициста.

Варианты осуществления

Поскольку механизмы действия венетоклакса и других ингибиторов BCL-2 являются сходным, считается, что описанный в данном документе стандартный подход к введению доз также должен быть эффективным и снижать риск развития TLS при лечении людей с неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой посредством комбинации иллюстративного антитела к CD19 и ингибитора BCL-2, отличного от венетоклакса.

Поскольку иллюстративное антитело к CD19 и другие антитела к CD19 связывают CD19, считается, что описанный в данном документе стандартный подход к введению доз также должен быть эффективным и снижать риск развития TLS при лечении людей с неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой посредством комбинации любого антитела к CD19 и ингибитора белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), где антитело к CD19 описано, например, в заявке на патент США с порядковым номером 12/377251 (Xencor), WO 2005012493, WO 2010053716 (Immunomedics); WO 2007002223 (Medarex); WO 2008022152 (Xencor); WO 2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics) и WO 2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals), все из которых полностью включены в данный документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе с еженедельным постепенным повышением дозы.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе для еженедельного постепенного повышения дозы до суточной дозы, составляющей 400 мг.

В дополнительном варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев. В дополнительном варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев и один раз в две недели в течение последующих по меньшей мере 3 месяцев. В другом варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц. В другом варианте осуществления антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4. В дополнительном варианте осуществления в день 4 вводят дополнительную дозу антитела к CD19.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где указанный ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг. В дополнительном варианте осуществления в день 4 вводят дополнительную дозу антитела к CD19.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, два раза в неделю в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц, и где указанный ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг. В дополнительном варианте осуществления в день 4 вводят дополнительную дозу антитела к CD19.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет комбинацию, включающую антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят еженедельно, раз в две недели или ежемесячно после первого введения в день 1, и где указанный ингибитор BCL-2 вводят впервые в день 8 в начальной дозе 10, 15 или 20 мг с последующим еженедельным повышением дозы до 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 или 100 мг, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг и 200, 250, 300, 350 или 400 мг. В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим еженедельным повышением дозы до 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 200, 250, 300, 350 или 400 мг. В дополнительном варианте осуществления в день 4 вводят дополнительную дозу антитела к CD19.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предоставлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и ингибитор BCL-2, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят еженедельно в течение первых 3 месяцев, каждые две недели в течение следующих 3 месяцев и ежемесячно после этого, причем указанный ингибитор BCL-2 вводят впервые в день 8 с начальной дозой 10, 15 или 20 мг с последующим еженедельным повышением дозы до 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 или 100 мг, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг и 200, 250, 300, 350 или 400 мг. В другом варианте осуществления ингибитор BCL-2 вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим еженедельным повышением дозы до 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 200, 250, 300, 350 или 400 мг.

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 вводят в концентрации 12 мг/кг.

В вариантах осуществления ингибитор BCL-2 представляет собой венетоклакс.

В вариантах осуществления компоненты комбинации, антитело к CD19 и венетоклакс, вводят раздельно. В одном варианте осуществления венетоклакс вводят до введения антитела к CD19.

В вариантах осуществления компоненты комбинации вводят в определенный момент времени, при этом оба компонента (лекарственных средства) проявляют активность у пациента в одно и то же время. Под "синергизмом" подразумевается, что оба лекарственных средства проявляют активность у пациента в одно и то же время. В ряде вариантов осуществления компоненты комбинации вводят вместе, одновременно, отдельно или последовательно, как физически, так и во времени. В ряде вариантов осуществления компоненты комбинации вводят одновременно.

В вариантах осуществления комбинация представляет собой фармацевтическую композицию. В ряде вариантов осуществления композиция содержит приемлемый носитель. В ряде вариантов осуществления комбинацию вводят в эффективном количестве.

В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта. В ряде вариантов осуществления неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны.

В одном аспекте в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело MOR00208 и венетоклакс, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где MOR00208 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу tMOR00208 вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг. В одном варианте осуществления MOR00208 вводят в концентрации 12 мг/кг.

В одном аспекте в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и венетоклакс, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В одном варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит участок HCDR1, содержащий последовательность SYVMH (SEQ ID NO: 1), участок HCDR2, содержащий последовательность NPYNDG (SEQ ID NO: 2), участок HCDR3, содержащий последовательность GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), участок LCDR1, содержащий последовательность RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), участок LCDR2, содержащий последовательность RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), и участок LCDR3, содержащий последовательность MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность

и вариабельный участок легкой цепи с последовательностью

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

и константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

В одном аспекте в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и венетоклакс, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, содержащий определенную последовательность.

и константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В одном аспекте в настоящем изобретении представлена комбинация, содержащая антитело к CD19 и венетоклакс, предназначенная для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводят в день 1, в день 4, в день 8 и один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50, 100, 200 и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлено применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлено применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для применения в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы у пациента, где способ предусматривает введение комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, где указанное антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, два раза в неделю в течение последующих 3 месяцев, а затем дополнительную дозу вводят один раз в месяц в день 4, и где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе 20 мг с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50, 100, 200 и 400 мг. В другом варианте осуществления венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

Примеры

Исследование

Это фаза II мультицентрового открытого исследования с применением MOR00208 в комбинации с венетоклаксом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (R/R) CLL или R/R SLL, которые получали предварительное лечение ингибитором BTK в качестве отдельного средства или в составе комбинированной терапии. В общем в Европе и США в данное исследование включено 120 пациентов. Основной целью исследования является определение безопасности и эффективности комбинации MOR00208 и венетоклакс.

В исследование будет включена вводная фаза для оценки безопасности, включающая 10-12 пациентов на лечебную комбинацию. MOR00208 будут вводить в дозе 12,0 мг/кг путем внутривенной (IV) инфузии, а венетоклакс в виде пероральных таблеток в суточной дозе по 400 мг.

Чтобы снизить риск возникновения TLS, лечение венетоклаксом начинают после начального лечения с использованием MOR00208 в дозе 20 мг с цикла 1 дня 8 (C1D8) в течение 7 дней, после чего лечение проводят согласно схеме с еженедельным постепенным повышением дозы до рекомендуемой суточной дозы 400 мг.

Вводная фаза для оценки безопасности завершается оценкой данных о безопасности всех леченных пациентов после того, как 10 пациентов завершили по меньшей мере 5 недель комбинированного лечения. Всем 10-12 пациентам будут последовательно вводить дозы с интервалом по меньшей мере одна неделя.

Оценка безопасности будет проводиться IDMC после того, как первые 10 пациентов завершат не менее 5 недель комбинированного лечения. Оценка будет проведена IDMC, как уже описано. Важно отметить, что все пациенты, которые участвуют в вводной фазе для оценки безопасности, будут госпитализированы в день первых двух повышений дозы венетоклакса (C1D8 и C1D15).

Критерии оценки безопасности комбинированной терапии изложены в плане контроля безопасности испытания.

Исследование начинается, когда известен результат соответствующей вводной фазы для оценки безопасности. Если в результате оценки безопасности уменьшают рекомендуемую дозу венетоклакса, то заказчик клинического исследования пересмотрит дозировку и внесет соответствующие изменения в протокол.

Промежуточный анализ будет выполнен для каждой группы в испытании, чтобы проверить нецелесообразность и безопасность. Пока проводится промежуточный анализ, пациентов больше не включают в эту соответствующую группу. Этот промежуточный анализ будет основан на оценке ответа и данных о безопасности включенных в исследование пациентов до момента промежуточного анализа, который определяется как 3 месяца после начала лечения 40-го пациента.

Как только набирается 40 пациентов набор будет приостановлен на время обсуждения с заказчиком. Затем набор будет возобновлен по решению заказчика после проведения промежуточного анализа.

В ходе исследования MOR00208 вводили посредством инфузий в дозе 12,0 мг/кг в течение 28-дневных циклов. С цикла 1 по 3 каждый цикл состоит из еженедельных инфузий (в день 1, день 8, день 15 и день 22). В цикле 1 дополнительную насыщающую дозу вводят в день 4. С цикла 4 по 6 MOR00208 вводят один раз в две недели посредством инфузий в день 1 и в день 15 каждого цикла. После этого MOR00208 вводят в день 1 каждого цикла, начиная с цикла 7 дня 1.

Венетоклакс вводят самостоятельно, начиная с цикла 1 дня 8 и дня 1 каждого цикла. Лечение с использованием венетоклакса можно изменить путем постепенного сокращения или прекращения на основании клинических и лабораторных данных. В том случае, если лечение венетоклаксом было прекращено из-за побочных эффектов, предположительно связанных с венетоклаксом, пациент может продолжить лечение с использованием MOR00208.

Оценки опухолей, используемые для определения первичной конечной точки (ORR) и вторичных результатов эффективности, оценивают посредством центрального обзора данных радиологических исследование и клинических данных Независимым комитетом по радиологии/клиническому обзору (TRC).

Прекращение приема исследуемого препарата потребуется в случае прогрессирования заболевания. За пациентами, которые прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания, будут проводить наблюдение на предмет выживаемости каждые 3 месяца в течение 3 лет включительно после EOT. Пациентов, которые прекращают лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания или отзыва согласия, подвергнут оценке опухоли до возникновения PD. Затем за ними будут проводит наблюдение на предмет выживаемости каждые 3 месяца.

Пациентам, которые получают пользу от лечения, разрешают продолжить лечение MOR00208 после цикла 24 на усмотрение исследователя. Общая продолжительность исследования ограничена 5 годами с момента первого визита к первому пациенту. В зависимости от времени включения относительно начала исследования, продолжительность участия в исследовании различна для каждого пациента.

Критерии включения пациентов

Диагноз/Группа, включенная в испытание

1. Возраст≥18 лет

2. Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL):

a) диагноза CLL или SLL в анамнезе, который соответствует диагностическим критериям IWCLL

b) гистологически подтвержденный диагноз SLL посредством биопсии лимфатического узла и документально подтвержденный в медицинской карте

c) показания к лечению в соответствии с рекомендациями IWCLL

3. Пациенты должны иметь оба из следующих:

a) рецидивирующее¹ или рефрактерное² заболевание при приеме ингибитора BTK (например, ибрутиниба) или непереносимость такой терапии

b) лечение с помощью одного средства или комбинированное лечение ингибитором BTK в течение по меньшей мере одного месяца должно представлять собой самую последнюю предшествующую противораковую терапию у пациента

¹рецидивирующее заболевание определяется как прогрессирующее заболевание у субъектов, которые ранее достигли PR или CR до самой последней терапии ингибитором BTK

²рефрактерное заболевание определяют как прогрессирующее заболевание у субъектов, которые ранее не достигли PR или CR до наиболее последней терапии ингибитором BTK, или стабильное заболевание как наилучший ответ после 12 месяцев приема наиболее последней терапии ингибитором BTK

4. Статус эффективности согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) от 0 до 2

5. Пациенты с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых клеток в анамнезе должны продемонстрировать полное гематологическое выздоровление без каких-либо признаков активного заболевания трансплантат против хозяина перед включением в исследование.

6. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям при скрининге:

• Адекватное функционирование костного мозга как указано далее:

a) абсолютное количество нейтрофилов (ANC)≥1,0×10⁹/л

b) количество тромбоцитов ≥ 30×10⁹/л при отсутствии клинически значимых признаков кровотечения

c) гемоглобин ≥8,0 г/дл

• Адекватное функционирование печени и почек как указано ниже:

d) общий билирубин сыворотки крови ≤ 1,5 × ULN или ≤ 3 × ULN в случаях задокументированного поражения печени CLL (для пациентов с болезнью Жильбера билирубин сыворотке крови до 3 × ULN допускается при условии нормального прямого билирубина)

e) ALT и AST ≤ 2,5 × ULN или < 3 × ULN в случаях задокументированного поражения печени CLL

f) клиренс сывороточного креатинина, рассчитанный по стандартной формуле Кокрофта-Голта, должен составлять: ≥50 мл/мин

Другие критерии включения

7. Женщины с детородным потенциалом (FCBP; см. приложение F) должны:

a) не быть беременными, что при скрининге посредством отрицательного результата теста сыворотки крови и теста мочи на беременность до начала терапии в исследовании

b) воздерживаться от грудного вскармливания и донорства крови или яйцеклеток в течение курса исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (примечание: Всем пациенткам запрещено сдавать кровь в течение вышеуказанного периода времени)

c) согласиться на постоянное проведение тестов на беременность в течение исследования и до 3 месяцев после окончания терапии. Это применяется и в том случае, даже если пациент практикует полное и продолжительное сексуальное воздержание

d) согласиться на продолжение воздержания от гетеросексуальных контактов, если это соответствует ее образу жизни, или они согласны использовать и быть в состоянии соблюдать применение высокоэффективной контрацепции без перерыва в ходе исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лекарственного препарата

е) FCBP, использующие гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный способ в качестве второй формы контрацепции, поскольку в настоящее время неизвестно, может ли иделализиб или венетоклакс оказывать влияние на эффективность гормональных контрацептивов.

8. Мужчины должны использовать высокоэффективный способ контрацепции без перерыва, если пациент сексуально активен с FCBP, воздерживаться от донорства крови или спермы во время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата

Лечение в рамках исследования

В этом открытом исследовании лечение, включающее MOR00208 и венетоклакс, проводится в соответствии с графиком до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или прекращения по любой другой причине в зависимости от того, что наступит раньше.

Каждый исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы поставки исследуемых лекарственных средств и других материалов для исследования от заказчика и других лекарственных средств от соответствующих заказчиков были правильно получены, зарегистрированы, обработаны и безопасно и надлежащим образом хранились в соответствии со всеми применимыми нормативными руководящими принципами и использованы в соответствии с этим протоколом. Исследователь может передать эти задачи другому лицу (в соответствии с местными законами и правилами). Формы учета лекарственного средства хранятся на каждом участке, принимающем участие в исследовании, и проверяются в ходе контрольных визитов. Все дозы, назначенные пациенту, и все изменения дозы в ходе исследования должны быть записаны в eCRF.

С исследуемым лекарственным средством необходимо обращаться и/или получать его так, как это описано в Руководстве по подготовке исследуемого лекарственного средства, в брошюре для исследователей (IB) для MOR00208 и в других документах, касающихся безопасности (например, информация о назначении, выданная FDA США для лечения венетоклаксом).

MOR00208

Готовую лекарственную форму MOR00208 (DP) необходимо хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке в соответствующем помещении для хранения, доступном только для фармацевта (фармацевтов), исследователя или лица, назначенного должным образом.

DP MOR00208 представляет собой желтоватый лиофилизат, поставляемый в одноразовых стеклянных флаконах объемом 20 мл. Каждый флакон содержит 200 мг MOR00208 для разведения с использованием 5 мл воды для инъекций (WFI). Разведение до концентрации 40 мг/мл MOR00208 в 25 мМ цитрате натрия, 200 мМ трегалозе и 0,02% (вес/объем) полисорбате 20 с рН 6,0. Каждый флакон с продуктом предназначен для доставки 200 мг MOR00208 в 5 мл восстановленного раствора. Раствор после растворения от бесцветного до слегка желтого цвета и практически не содержит посторонних частиц; он может содержать несколько белых или беловатых частиц, связанных с продуктом.

Для введения MOR00208 разводят хлоридом натрия для инъекций в коммерчески доступном инфузионном контейнере объемом 250 мл с 0,9% (вес/объем).

MOR00208 вводят внутривенно в дозе 12,0 мг/кг. В течение первых 3 месяцев (3 циклов) исследования каждый цикл будет состоять из инфузии MOR00208 в день 1, день 8, день 15 и день 22 цикла. Кроме того, насыщающую дозу вводят в день 4 цикла 1. После этого MOR00208 вводят один раз в две недели (каждые 14 дней) с инфузиями в день 1 и 15 каждого цикла от цикла 4 до 6 и один раз в месяц в день 1 каждого цикла от цикла 7 дня 1.

Отдельную инфузию MOR00208 готовят в асептических условиях и вводят в месте проведения исследования в соответствии с указаниями заказчика, приведенными в Руководстве по приготовлению исследуемого лекарственного средства. Как правило, флакон с MOR00208 должен быть использован как можно скорее после восстановления с использованием WFI. Любое количество раствора, оставшееся во флаконе, необходимо выбросить. После разведения для инфузии введение MOR00208 необходимо осуществить как можно скорее.

Для первой инфузии скорость внутривенной (IV) инфузии должна составлять 70 мл/ч в течение первых 30 минут, а затем увеличиваться до скорости 125 мл/ч; общая продолжительность инфузии не должна превышать 2,5 часов. Все последующие инфузии MOR00208 осуществляют внутривенно с постоянной скоростью 125 мл/ч в течение периода примерно 2 часов. MOR00208 не следует вводить путем внутривенного струйного введения (IV) или болюсного введения.

Венетоклакс

Таблетки венетоклакса, коммерчески доступные для перорального введения, поставляются в виде таблеток, покрытых бледно-желтой оболочкой, которые содержат 10 или 100 мг венетоклакса в качестве активного ингредиента, или таблеток, покрытых пленочной оболочкой бежевого цвета, которые содержат 50 мг венетоклакса в качестве активного ингредиента. Их следует хранить при температуре или не выше 30°С (86°F).

Дозу венетоклакса следует вводить в соответствии со схемой еженедельного постепенного повышения дозы в течение 5 недель до рекомендуемой суточной дозы 400 мг.На фигуре 1 показано это начальное постепенное повышение дозы. Схема дозирования для фазы постепенного повышения дозы следующий: суточная доза венетоклакса: неделя 1 комбинированного лечения, 20 мг, неделя 2 - 50 мг, неделя 3 - 100 мг, неделя 4 - 200 мг и неделя 5 - 400 мг и далее. 5-недельная схема постепенного повышения дозы, начиная с C1D8, предназначена для постепенного уменьшения (сокращения) опухолевой нагрузки и снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (TLS). Оценка специфических для пациента факторов в отношении уровня риска возникновения TLS и профилактика TLS необходимо провести до введения первой дозы венетоклакса.

Первые 4 недели лечения венетоклакс предоставляют в блистерах с соответствующими таблетками венетоклакса в соответствии со схемой постепенного повышения дозы. После завершения фазы постепенного повышения дозы дозу 400 мг обеспечивают при помощи таблеток по 100 мг, поставляемых во флаконах.

Венетоклакс следует принимать перорально один раз в сутки до тех пор, пока не отмечается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Таблетки венетоклакса следует принимать с едой и водой примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывать, не измельчать или не дробить перед проглатыванием. Если пациент пропускает дозу в течение 8 часов после того, как ее обычно принимают, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и возобновить нормальный ежедневный график приема. Если пациент пропускает дозу в течение более 8 часов, он не должен принимать пропущенную дозу и должен возобновить обычный график дозирования на следующий день. Если у пациента появляется рвота после введения дозы, в этот день не следует принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> MorphoSys AG

<120> ЛЕЧЕБНЫЙ ПОДХОД, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОМБИНАЦИЕЙ

АНТИТЕЛА К CD19 И ВЕНЕТОКЛАКСА

<130> MS268

<150>

<151>

<160> 15

<170> BiSSAP 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 1

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210> 2

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 2

Asn Pro Tyr Asn Asp Gly

1 5

<210> 3

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 3

Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 4

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 5

Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 6

Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 7

<211> 556

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<220>

<223> CD19

<400> 7

Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met

1 5 10 15

Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp

20 25 30

Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln

35 40 45

Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu

50 55 60

Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile

65 70 75 80

Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu

85 90 95

Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr

100 105 110

Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp

115 120 125

Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro

130 135 140

Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala

145 150 155 160

Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro

165 170 175

Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro

180 185 190

Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser

195 200 205

Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser

210 215 220

Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp

225 230 235 240

Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala

245 250 255

Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu

260 265 270

Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly

275 280 285

Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu

290 295 300

Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg

305 310 315 320

Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val

325 330 335

Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu

340 345 350

Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala

355 360 365

Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp

370 375 380

Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly

385 390 395 400

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu

405 410 415

Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu

420 425 430

Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly

435 440 445

Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu

450 455 460

Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser

465 470 475 480

Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly

485 490 495

Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln

500 505 510

Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala

515 520 525

Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg

545 550 555

<210> 8

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> RefMab33 тяжелой цепи

<400> 8

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 9

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> RefMab33 легкой цепи

<400> 9

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 10

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 11

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 12

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20

25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35

40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50

55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85

90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100

105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro 115

120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130

135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165

170 175

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val 180

185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195

200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 210

215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245

250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260

265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275

280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290

295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330

<210> 13

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 13

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 14

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 14

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 15

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтетическая конструкция

<400> 15

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<---

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. 1 объект представляет собой применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводится за по меньшей мере 7 дней до первого введения венетоклакса. 2 объект – способ лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации. Технический результат заключается в снижении риска развития синдрома лизиса опухоли (TLS) в ходе комбинированного лечения. 2 н. и 34 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 пр.

1. Применение комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, в лечении пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, где указанное антитело к CD19 вводится за по меньшей мере 7 дней до первого введения венетоклакса, и где антитело к CD19 содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS

(SEQ ID NO: 10),

вариабельный участок легкой цепи с последовательностью

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK

(SEQ ID NO: 11);

константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

(SEQ ID NO: 12), и

константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

(SEQ ID NO: 13).

2. Применение по п. 1, где антитело к CD19 вводится один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где венетоклакс в первый раз вводится в день 8.

3. Применение по любому из пп. 1 или 2, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводится один раз в неделю в течение первых 3 месяцев.

4. Применение по п. 3, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводится один раз в неделю в течение первых 3 месяцев и один раз в две недели в течение последующих по меньшей мере 3 месяцев.

5. Применение по п. 4, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводится один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где дополнительная доза антитела к CD19 вводится в день 4.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где венетоклакс вводится в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг, возможно с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где указанное антитело к CD19 и венетоклакс вводятся по отдельности.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где антитело к CD19 вводится в дозе 12 мг/кг.

10. Применение по любому из пп. 1-9 в лечении неходжкинской лимфомы.

11. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому.

12. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек.

13. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны.

14. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.

15. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта.

16. Применение по п. 10, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны.

17. Применение по любому из пп. 1-9 в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза.

18. Применение по любому из пп. 1-9 в лечении мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы.

19. Способ лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и/или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей антитело к CD19 и венетоклакс, где указанное антитело к CD19 вводят за по меньшей мере 7 дней до первого введения венетоклакса, и где антитело к CD19 содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS

(SEQ ID NO: 10),

вариабельный участок легкой цепи с последовательностью

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK

(SEQ ID NO: 11);

константный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

(SEQ ID NO: 12), и

константный домен легкой цепи, содержащий последовательность

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

(SEQ ID NO: 13).

20. Способ по п. 19, где антитело к CD19 вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц после первого введения в день 1, и где венетоклакс в первый раз вводят в день 8.

21. Способ по любому из пп. 19 или 20, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев.

22. Способ по п. 21, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев и один раз в две недели в течение последующих по меньшей мере 3 месяцев.

23. Способ по п. 22, где антитело к CD19 после первого введения в день 1 вводят один раз в неделю в течение первых 3 месяцев, один раз в две недели в течение последующих 3 месяцев, а затем один раз в месяц.

24. Способ по любому из пп. 19-23, где дополнительную дозу антитела к CD19 вводят в день 4.

25. Способ по любому из пп. 19-23, где венетоклакс вводят в первый раз в день 8 в начальной дозе, составляющей 20 мг, с последующим введением с еженедельным постепенным повышением дозы до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг, возможно с последующим введением в суточной дозе, составляющей 400 мг.

26. Способ по любому из пп. 19-25, где указанное антитело к CD19 и венетоклакс вводят по отдельности.

27. Способ по любому из пп. 19-26, где антитело к CD19 вводят в дозе 12 мг/кг.

28. Способ по любому из пп. 19-27, где пациент имеет неходжкинскую лимфому.

29. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому.

30. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек.

31. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны.

32. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.

33. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта.

34. Способ по п. 28, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны.

35. Способ по любому из пп. 19-27, где пациент имеет хронический лимфоцитарный лейкоз.

36. Способ по любому из пп. 19-27, где пациент имеет мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому.