ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИМИКРОБНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2023 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P31/06 

В данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №62/533,403, поданной 17 июля 2017 г., полное содержание которой включено в данную заявку посредством отсылки.

Уровень техники

Настоящее изобретение было осуществлено при государственной поддержке в рамках гранта № R21/R33 АН 11696, предоставленного Национальными институтами здравоохранения и Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний. Правительство имеет определенные права на изобретение

I. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицины, фармакологии и инфекционных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к способам и композициям для лечения туберкулеза.

II. Уровень техники

Бактериальные инфекции, устойчивые к антибиотикам, представляют собой опасную глобальную проблему для здоровья, требующую дорогостоящих и длительных методов лечения, которые во многих случаях в конечном итоге оказываются неэффективными. Инфекция Mycobacterium tuberculosis (Mtb) приводит к более, чем 9 миллионам новых случаев туберкулеза (ТБ) и 1,5 миллионам смертей ежегодно (Глобальный отчет по туберкулезу Всемирной организации здравоохранения, 2015). Надежная антибактериальная защита обычно контролирует первичную инфекцию Mtb за счет уменьшения количества бактерий до некультивируемых уровней (Medlar, 1955), но часто не может уничтожить патоген, что приводит к появлению большой популяции латентно инфицированных людей, которые могут реактивировать инфекцию в более позднем возрасте. В дополнение к своей способности сопротивляться устранению иммунитетом хозяина, инфекция Mtb только медленно стерилизуется антибиотикотерапией. Пациентам, латентно инфицированным Mtb, требуется 3-9 месяцев антибиотикотерапии для предотвращения реактивации инфекции, несмотря на низкую бактериальную нагрузку. Для достижения клинического излечения более, чем 90% пациентов с активным ТБ требуется комплексная антибиотикотерапия в течение 6 месяцев. Из-за длительных курсов антибиотикотерапии незавершенная терапия является обычным явлением и приводит к росту случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивых, по меньшей мере, к двум антибиотикам первой линии, используемым для лечения ТБ, изониазиду (INH) и рифампицину (RIF). МЛУ-ТБ составлял 3,7% новых случаев ТБ в 2014 г. и 20% ранее леченных случаев ТБ, при этом показатели МЛУ-ТБ составили до 48% случаев ТБ в некоторых странах (Глобальный отчет по туберкулезу Всемирной организации здравоохранения, 2015). Более того, туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью сейчас выделен почти в 80 странах мира, включая США. Этот рост лекарственной устойчивости и нехватка лекарств в разработке ясно показали, что общество не приспособлено для успешной борьбы с эпидемией ТБ. Несовершенство нынешних ТБ терапий требует открытия новых агентов с уникальными механизмами действия для лечения инфекции Mtb.

Сущность изобретения В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения туберкулеза или инфекции Mycobacterium tuberculosis. В некоторых вариантах осуществления соединения имеют формулу:

в которой:

R₁ представляет собой -(CH₂)_xR_a;

R_i' представляет собой водород, алкил_(C≤8) или замещенный алкил_(C≤8), или -(CH₂)_xR_a, где:

х означает 3, 4 или 5;

R_a представляет собой арил_(C≤12);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ представляет собой замещенный аралкил_(C≤12),

R₁' представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ и R₁' каждый независимо представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкилл_(C≤8)циклоалкил_(C≤8), замещенный циклоалкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), гетероарил_(C≤12), аралкил_(C≤12), гетероаралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп;

R₃ представляет собой галоген, замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), замещенный циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), замещенный алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), замещенный арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12); и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ представляет собой галогеналкил_(C≤12),

R₁' представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ представляет собой разветвленный алкил_(C≤12) или замещенный разветвленный алкилл_(C≤8);

R₁' представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), аралкил_(C≤8), или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ и R₁' представляют собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой разветвленный алкил_(C≤8) или замещенный разветвленный алкилл_(C≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы: в которой:

R₁ и R₁' представляют собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8)),

циклоалкил_(C≤8), замещенный циклоалкил_(C≤8)), аралкил_(C≤8) или

замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой галогеналкил_(C≤8)) или замещенный галогеналкилл_(C≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(c≤6) или замещенный алкил_(c≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ и R₁' каждый независимо представляет собой водород, алкилл_(C≤8)замещенный алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8), замещенный циклоалкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой гетероарил_(C≤12), гетероаралкил_(C≤12) или замещенный вариант любой группы;

R₃ представляет собой водород, галоген, замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), замещенный циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), замещенный алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), замещенный арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12); и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₁ и R₁' каждый независимо представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8), замещенный циклоалкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), гетероарил_(C≤12), аралкил_(C≤12), гетероаралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), замещенный циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), замещенный алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), замещенный арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12); и

R₄ представляет собой алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или соединение формулы:

в которой:

R₅ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_bOR_c, где R_b представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8) и R_c представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8), или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(C≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(C≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что когда R₅ представляет собой метил и n означает 0, то R₆ не представляет собой бутил, когда R₆' представляет собой водород;

или их фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

в которой:

R₁ представляет собой -(CH₂)_xR_a;

R₁' представляет собой водород, алкил_(C≤8) или замещенный алкил_(C≤8), или -(CH₂)_xR_a, где:

х означает 3, 4 или 5;

R_a представляет собой арил_(C≤12);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или их фармацевтически приемлемая соль. В других вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

в которой:

R₁ представляет собой галогеналкил_(C≤12),

R₁' представляет собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой водород, алкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних трех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или их фармацевтически приемлемая соль. В других вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

в которой:

R₁ и R₁' представляют собой водород, алкил_(C≤8), замещенный алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8), замещенный циклоалкил_(C≤8), аралкил_(C≤8) или замещенный аралкилл_(C≤8);

R₂ представляет собой галогеналкилл_(C≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант последних пяти групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤6) или замещенный алкил_(C≤6); или их фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

в которой:

R₅ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_bOR_c, где R_b представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_c представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиилл_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(c≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(С≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что когда R₅ представляет собой метил и n означает 0, то R₆ не представляет собой бутил, когда R₆' представляет собой водород; или их фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

в которой:

R₅ представляет собой арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант любой из этих групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_bOR_c, где R_b представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_c представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиилл_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(c≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(С≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и n означает 0, 1, 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой алкил_(C≤8), такой как метил или этил. В других вариантах осуществления R₂ представляет собой трифторметил или пентафторэтил. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой водород или метил. В других вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R₁' представляет собой 4,4,4-трифторбутил. В некоторых вариантах осуществления х означает 3. В некоторых вариантах осуществления R_a представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой алкил_(С1-3) или замещенный алкил_(C1-3), такой как метил или этил. В некоторых вариантах осуществления n означает 0. В некоторых вариантах осуществления R₆ представляет собой аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12), такой как 3-фенилпропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

или их фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие:

(A) соединение, описанное в данной заявке; и

(B) эксципиент.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены для введения: перорально, интраадипозально, внутриартериально, внутрисуставно, внутричерепно, внутрикожно, внутрь очага поражения, внутримышечно, интраназально, внутриглазно, интраперикардиально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, интрапростатически, интраректально, интратекально, интратрахеально, внутриопухолево, внутрипуповинно, интравагинально, внутривенно, интравезикулярно, интравитреально, липосомально, локально, слизисто, парентерально, ректально, субконъюнктивально, подкожно, сублингвально, местно, трансбуккально, трансдермально, вагинально, в кремах, в липидных композициях, через катетер, через лаваж, посредством непрерывной инфузии, посредством инфузии, посредством ингаляции, посредством инъекции, посредством местной доставки или посредством локальной перфузии.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения туберкулеза у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы:

в которой:

R₁ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), замещенный циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12);

R₁' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤18) или замещенный вариант этих трех групп; или -R_dOR_e, где R_d представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_e представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₁ и R₁' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₂ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), гетероарил_(C≤12), аралкил_(C≤12), гетероаралкил_(C≤12) или замещенный вариант любой из этих шести групп;

R₃ представляет собой водород, галоген, или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный вариант любой из этих четырех групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12); или соединение формулы:

в которой:

R₅ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_aORb_, где R_a представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_b представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(C≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(C≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и n означает 0, 1, 2, 3 или 4; или его фармацевтически приемлемой соли; при условии, что соединение не представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как соединение формулы I. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой водород. В других вариантах осуществления R₁' представляет собой алкил_(C≤8) или замещенный алкилл_(C≤8)В некоторых вариантах осуществления R₁' представляет собой алкил_(C≤8), такой как н-бутил или 3-метилбутил. В других вариантах осуществления R₁' представляет собой замещенный алкил_(C≤8), такой как 4,4,4-трифторбутил. В других вариантах осуществления R₁' представляет собой циклоалкил_(C≤8) или замещенный циклоалкилл_(C≤8)В некоторых вариантах осуществления R₁' представляет собой циклоалкил_(C≤8), такой как циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R₁' представляет собой аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12)- В некоторых вариантах осуществления R₁' представляет собой аралкил_(C≤12), такой как 3-фенилпропил.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой алкил_(C≤8), такой как метил, этил или изопропил. В других вариантах осуществления R₂ представляет собой фторалкил_(C≤8), такой как трифторметил или пентафторэтил. В других вариантах осуществления R₂ представляет собой арил_(C≤8), такой как фенил. В других вариантах осуществления R₂ представляет собой аралкил_(C≤8), такой как бензил. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой водород. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой галоген, такой как хлор. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой алкил_(C≤8), такой как метил. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой водород.

В других вариантах осуществления соединения дополнительно определены как соединение формулы II. В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой алкил_(C≤8) или замещенный алкилл_(C≤8). В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой алкил_(C≤8), такой как метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой водород. В других вариантах осуществления R5' представляет собой алкил_(C≤8), такой как бутил. В других вариантах осуществления R₆' представляет собой циклоалкил_(C≤8), такой как циклопропил. В других вариантах осуществления R₆' представляет собой аралкил_(C≤8), такой как 3-фенилпропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

или их фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления соединения составлены в виде фармацевтической композиции и дополнительно содержат эксципиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены для введения: перорально, интраадипозально, внутриартериально, внутрисуставно, внутричерепно, внутрикожно, внутрь очага поражения, внутримышечно, интраназально, внутриглазно, интраперикардиально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, интрапростатически, интраректально, интратекально, интратрахеально, внутриопухолево, внутрипуповинно, интравагинально, внутривенно, интравезикулярно, интравитреально, липосомально, локально, слизисто, парентерально, ректально, субконъюнктивально, подкожно, сублингвально, местно, трансбуккально, трансдермально, вагинально, в кремах, в липидных композициях, через катетер, через лаваж, посредством непрерывной инфузии, посредством инфузии, посредством ингаляции, посредством инъекции, посредством местной доставки или посредством локальной перфузии.

В некоторых вариантах осуществления туберкулез вызван микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Туберкулез может быть вызван микобактериями с широкой лекарственной устойчивостью. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, такое как человек.

Способы могут дополнительно включать вторую противотуберкулезную терапию, такую как противотуберкулезная терапия первой линии. В некоторых вариантах осуществления противотуберкулезная терапия первой линии представляет собой этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифампицин или стрептомицин. В некоторых вариантах осуществления вторая противотуберкулезная терапия представляет собой противотуберкулезную терапию второй линии, такую как аминогликозид, полипептидный антибиотик, фторхинолон, тиоамид, циклосерин или теризидон. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой амикацин или канамицин. В некоторых вариантах осуществления полипептидный антибиотик представляет собой капреомицин, биомицин или энвиомицин. В некоторых вариантах осуществления фторхинолон представляет собой ципрофлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин. В некоторых вариантах осуществления тиоамид представляет собой этионамид или протионамид.

В некоторых вариантах осуществления вторая противотуберкулезная терапия представляет собой противотуберкулезную терапию третьей линии, такую как рифабутин, макролид, линезолид, тиоацетазон, тиоридазин, аргинин, витамин Д или бедаквилин. В некоторых вариантах осуществления макролид представляет собой кларитромицин. В некоторых вариантах осуществления вторая противотуберкулезная терапия дополнительно включает 1, 2, 3 или 4 дополнительных противотуберкулезных терапии. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают введение соединения или фармацевтической композиции в комбинации с этамбутолом, изониазидом, рифамицином и пиразинамидом.

В некоторых вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят однократно. В некоторых вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят два или больше раз.

В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы индукции гибели бактерии Mycobacterium tuberculosis, включающие контактирование бактерий с эффективным количеством соединения формулы:

в которой:

R₁ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), замещенный циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12) или замещенный аралкил_(C≤12);

R₁' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤18), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_dOR_e, где R_d представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_e представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₁ и R₁' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₂ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), гетероарил_(C≤12), аралкил_(C≤12), гетероаралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих шести групп;

R₃ представляет собой водород, галоген или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), алкенил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12); или соединения формулы:

в которой:

R₅ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_aOR_b, где R_a представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_b представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(C≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(C≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что соединение не представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

или их фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления способов достаточно для лечения инфекции, вызванной бактериями Mycobacterium tuberculosis, у пациента.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования репликации бактерии Mycobacterium tuberculosis, включающим контактирование бактерий с эффективным количеством соединения формулы:

в которой:

R₁ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₁' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_dOR_e, где R_d представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_e представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₁ и R₁' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8);

R₂ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₃ представляет собой водород, галоген или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп; и

R₄ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12); или соединения формулы:

в которой:

R₅ представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), арил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант любой из этих четырех групп;

R₆ представляет собой водород, алкил_(C≤12), замещенный алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12) или замещенный циклоалкил_(C≤12);

R₆' представляет собой водород или алкил_(C≤12), циклоалкил_(C≤12), аралкил_(C≤12), или замещенный вариант этих трех групп; или -R_aOR_b, где R_a представляет собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиил_(C≤8), и R_b представляет собой алкил_(C≤8), циклоалкил_(C≤8) или замещенный вариант любой группы;

R₆ и R₆' взяты вместе и представляют собой алкандиил_(C≤8) или замещенный алкандиилл_(C≤8);

R₇ представляет собой амино, циано, галоген, гидрокси или нитро, или алкил_(C≤6), циклоалкил_(C≤6), ацил_(c≤6), алкокси_(C≤6), ацилокси_(C≤6), амидо_(С≤6), алкиламино_(C≤6), диалкиламино_(C≤6), алкилсульфонил_(C≤6), алкилсульфониламино_(C≤6), или замещенный вариант этих десяти групп; и n означает 0, 1, 2, 3, или 4;

или его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что соединение не представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определены как:

или их фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления способов достаточно для лечения инфекции, вызванной бактериями Mycobacterium tuberculosis, у пациента.

Предполагается, что любой способ или композиция, описанные в данной заявке, могут быть реализованы по отношению к любому другому способу или композиции, описанным в данной заявке.

Использование единственного числа в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и/или в описании может означать "один", но это также согласуется со значением "один или несколько", "по меньшей мере один" и "один или более одного".

Другие цели, особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания. Однако, следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают конкретные варианты осуществления изобретения, даны только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема изобретения станут очевидными для квалифицированного специалиста в данной области техники из данного подробного описания. Следует обратить внимание: когда конкретное соединение приписывается одной конкретной общей формуле, то это не означает, что оно также не может принадлежать другой общей формуле.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые являются полезными для лечения туберкулеза и других заболеваний, таких как инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis. В некоторых вариантах осуществления настоящие соединения используются для лечения туберкулеза. В некоторых вариантах осуществления Mycobacterium tuberculosis может быть устойчивой к лекарствам Mycobacterium tuberculosis, которая устойчива к одному или нескольким антибиотическим препаратам первой линии, таким как изониазид и рифампицин.

I. Туберкулез

Туберкулез является заболеванием, вызванным инфекцией Mycobacterium tuberculosis. Как правило, эта бактерия поражает легкие и приводит к латентной инфекции, при которой невозможно обнаружить заметные симптомы. В некоторых случаях латентное состояние может перерасти в активную форму заболевания. По некоторым оценкам, инфекция Mtb приводит к более, чем 9 миллионам новых случаев ТБ и 1,5 миллионам смертей ежегодно (Глобальный отчет по туберкулезу Всемирной организации здравоохранения, 2015). По некоторым оценкам, по меньшей мере, треть населения мира инфицирована Mtb. Симптомы активной инфекции включают хронический кашель, часто связанный с мокротой, содержащей кровь, лихорадку, ночную потливость и потерю веса. Бактерия передается по воздуху от пациентов с активной инфекцией, тогда как пациенты со скрытой инфекцией, как правило, не заразны.

Субъекты с ослабленной иммунной системой, такие как люди с ВИЧ/СПИДом или курящие, субъекты, которые работают в условиях повышенного риска, таких как больницы, школы или дом, где есть человек с активной инфекцией, подвергаются высокому риску заражения туберкулезом. Диагностика осуществляется с помощью протокола скрытого тестирования, такого как кожная проба или анализ высвобождения гамма-интерферона, но эти конкретные тесты бесполезны для выявления активной инфекции, а используются только для определения наличия латентной инфекции. Активные инфекции часто выявляются с помощью рентгена грудной клетки или посева мокроты на кислотоустойчивые бактерии. Однако стандартом для определения наличия активной инфекции является обнаружение Mtb в клиническом образце, таком как мокрота или ткань.

Лечение ТБ включает введение пациенту достаточного количества терапевтического агента, такого как антибиотик. Надежная антибактериальная защита обычно контролирует первичную инфекцию Mtb за счет уменьшения количества бактерий до некультивируемых уровней (Medlar, 1955), но часто не может уничтожить патоген, что приводит к появлению большой популяции латентно инфицированных людей, которые могут реактивировать инфекцию в более позднем возрасте. В дополнение к своей способности сопротивляться устранению иммунитетом хозяина, инфекция Mtb только медленно стерилизуется антибиотикотерапией. Пациентам, латентно инфицированным Mtb, требуется 3-9 месяцев антибиотикотерапии для предотвращения реактивации инфекции, несмотря на низкую бактериальную нагрузку. Типичное лечение препаратами первого поколения включает использование коктейля из агентов, включая изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Этот конкретный коктейль часто используется в четырех основных курсах, включая использование комбинации из четырех препаратов ежедневно или, по меньшей мере, пять раз в неделю в течение 8 недель и с последующим курсом изониазида и рифампицина ежедневно или, по меньшей мере, пять раз в неделю в течение 18 недель, использование комбинации из четырех препаратов ежедневно или, по меньшей мере, пять раз в неделю в течение 8 недель и с последующим курсом изониазида и рифампицина три раза в неделю в течение 18 недель, использование комбинации из четырех препаратов три раза в неделю в течение 8 недель и с последующим курсом изониазида и рифампицина три раза в неделю в течение 18 недель или использование комбинации из четырех препаратов ежедневно в течение 2 недель, затем 2 дня в неделю в течение 6 недель и с последующим курсом изониазида и рифампицина два раза в неделю в течение 18 недель. Для достижения клинического излечения более, чем 90% пациентов с активным ТБ требуется комплексная антибиотикотерапия в течение 6 месяцев. Из-за длительных курсов антибиотикотерапии незавершенная терапия является обычным явлением и приводит к росту случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивых, по меньшей мере, к двум антибиотикам первой линии, используемым для лечения ТБ, изониазиду (INH) и рифампицину (RTF). МЛУ-ТБ составлял 3,7% новых случаев ТБ в 2014 г. и 20% ранее леченных случаев ТБ, при этом показатели МЛУ-ТБ составили до 48% случаев ТБ в некоторых странах (Глобальный отчет по туберкулезу Всемирной организации здравоохранения, 2015). Более того, туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью сейчас выделен почти в 80 странах мира, включая США. В случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью или других трудно поддающихся лечению случаях туберкулеза может быть использован дополнительный агент. Эти агенты часто делятся на четыре разные группы: группа А фторхинолонов, включая левофлоксацин, моксифлоксацин или гатифлоксацин, группа В инъекционных противотуберкулезных препаратов, включая канамицин, амикацин, стрептомицин или капреомицин, группа С агентов второй линии, включая этионамид, протионамид, циклосерин, теризидон, линезолид или клофазиним, и группа D дополнительных агентов, включая изониазид в высоких дозах, пиразинамид, этамбутол, бедаквилин, деламанид, пара-аминосалициловую кислоту, имипенем с циластатином или меропенем с клавуланатом, или тиоцетазон. Кроме того, вакцина, такая как вакцина БЦЖ, может вводиться в случаях, чтобы предотвратить активные инфекции.

II. Активные агенты и промежуточные соединения

А. Соединения в соответствии с настоящим изобретением Соединения в соответствии с настоящим изобретением приведены, например, выше, в разделе Сущность изобретения и в формуле изобретения ниже. Их можно получить с использованием способов синтеза, описанных в разделе Примеры. Эти способы могут быть дополнительно модифицированы и оптимизированы с использованием принципов и методов органической химии, применяемых специалистом в данной области техники. Такие принципы и методы изложены, например, в Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013), которая включена в данную заявку посредством ссылки. Кроме того, способы синтеза могут быть дополнительно модифицированы и оптимизированы для препаративного, пилотного или крупномасштабного производства, либо непрерывного производства, с использованием принципов и методов химического процесса, применяемых специалистом в данной области техники. Такие принципы и методы изложены, например, в Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012), которая включена в данную заявку посредством ссылки.

Все соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны для предотвращения и лечения одного или нескольких заболеваний или расстройств, обсуждаемых в данной заявке, или иным образом. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений, охарактеризованных или приведенных в качестве примеров в данной заявке, в качестве промежуточного соединения, метаболита и/или пролекарства, тем не менее, также могут быть полезны для предотвращения и лечения одного или нескольких заболеваний или расстройств. По существу, если явно не указано иное, все соединения в соответствии с настоящим изобретением считаются "активными соединениями" и "терапевтическими соединениями", которые предполагается использовать в качестве активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Фактическая пригодность для использования человеком или ветеринаром обычно определяется с использованием комбинации протоколов клинических испытаний и нормативных процедур, таких как процедуры, утвержденные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). В Соединенных Штатах FDA несет ответственность за охрану здоровья населения, обеспечивая безопасность, эффективность, качество и безопасность человеческих и ветеринарных лекарств, вакцин и других биологических продуктов и медицинских устройств.

В некоторых вариантах осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют то преимущество, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более продолжительное действие, быть более сильными, вызывать меньше побочных эффектов, более легко абсорбироваться и/или иметь лучший фармакокинетический профиль (например, более высокую пероральную биодоступность и/или более низкий клиренс) и/или обладают другими полезными фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, независимо от того, предназначены ли они для использования по указанным в данной заявке показаниям или иначе.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или несколько асимметрично-замещенных атомов углерода или азота и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, эпимерные формы и все геометрические изомерные формы химической формулы, если конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Соединения могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления получают единственный диастереомер. Хиральные центры соединений в соответствии с настоящим изобретением могут иметь S- или ^-конфигурацию.

Химические формулы, используемые для изображения соединений в соответствии с настоящим изобретением, обычно показывают только один из, возможно, нескольких различных таутомеров. Например, известно, что многие типы кетоновых групп существуют в равновесии с соответствующими енольными группами. Точно так же многие типы иминных групп существуют в равновесии с енаминными группами. Независимо от того, какой таутомер изображен для данного соединения, и независимо от того, какой из них наиболее распространен, подразумеваются все таутомеры данной химической формулы.

Кроме того, предполагается, что атомы, составляющие соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают все изотопные формы таких атомов. Изотопы, как используется в данной заявке, включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут существовать в форме пролекарства. Поскольку известно, что пролекарства улучшают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, обработку и т.д.), соединения, используемые в некоторых способах с соответствии с изобретением, могут, если желательно, доставляться в форме пролекарства. Таким образом, в изобретении рассматриваются пролекарства соединений в соответствии с настоящим изобретением, а также способы доставки пролекарств. Пролекарства соединений, используемых в изобретении, могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации расщеплялись до исходного соединения либо при обычных манипуляциях, либо in vivo. Соответственно, пролекарства включают, например, соединения, описанные в данной заявке, в которых гидрокси, амино или карбоксильная группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства субъекту расщепляется с образованием гидрокси, амино или карбоновой кислоты соответственно.

Следует понимать, что конкретный анион или катион, образующий часть любой солевой формы соединения, представленного в данной заявке, не является критическим, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и их способы получения и применения представлены в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), который включен в данную заявку посредством ссылки.

Будет понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как "сольваты". Когда растворителем является вода, комплекс известен как "гидрат". Также будет понятно, что многие органические соединения могут существовать более чем в одной твердой форме, включая кристаллические и аморфные формы. Все твердые формы соединений, представленных в данной заявке, включая любые их сольваты, входят в объем настоящего изобретения.

В. Химические определения

При использовании в контексте химической группы: "водород" обозначает -Н; "гидрокси" обозначает -ОН; "оксо" обозначает =O; "карбонил" обозначает -С(=O)-; "карбокси" обозначает -С(=O)ОН (также написано как -СООН или -CO₂H); "галоген" независимо обозначает -F, -Cl, -Br или -I; "амино" обозначает -ΝΗ₂; "гидроксиамино" обозначает -ΝΗΟΗ; "нитро" обозначает -ΝΟ₂; имино обозначает =ΝΗ; "циано" обозначает -CN; "изоцианат" обозначает -N=C=O; "азидо" обозначает -N₃; в моновалентном контексте "фосфат" обозначает -ОР(O)(ОН)₂ или его депротонированную форму; в двухвалентном контексте "фосфат" обозначает -ОР(O)(ОН)O- или его депротонированную форму; "меркапто" обозначает -SH; и "тио" обозначает=S; "сульфонил" обозначает -S(O)₂-; и "сульфинил" обозначает -S(O)-.

В контексте химических формул, символ "-" обозначает простую связь, "=" обозначает двойную связь и обозначает тройную связь. Символ представляет собой необязательную связь, которая, если присутствует, является простой или двойной. Символ представляет собой простую связь или двойную связь. Таким образом, формула охватывает, например,

Понятно, что ни один такой кольцевой атом не образует более одной двойной связи. Кроме того, следует отметить, что символ ковалентной связи при соединении одного или двух стереогенных атомов, не указывает на какую-либо предпочтительную стереохимию. Напротив, он охватывает все стереоизомеры, а также их смеси. Символ при проведении перпендикулярно связи {например, для метила), указывает точку присоединения группы. Следует отметить, что точка присоединения обычно идентифицируется таким образом только для больших групп, чтобы помочь пользователю однозначно определить точку присоединения. Символ обозначает простую связь, при этом группа, присоединенная к толстому концу клина, находится "за пределами страницы". Символ обозначает простую связь, при этом группа, присоединенная к толстому концу клина, находится "внутри страницы". Символ обозначает простую связь, при этом геометрия вокруг двойной связи {например, Ε или Ζ) не определена. Поэтому подразумеваются оба варианта, а также их комбинации. Любая неопределенная валентность атома структуры, показанной в данной заявке, неявно представляет атом водорода, связанный с этим атомом. Жирная точка на атоме углерода указывает на то, что водород, связанный с этим углеродом, ориентирован вне плоскости бумаги.

Когда переменная изображается как "плавающая группа" в кольцевой системе, например, группа "R" в формуле:

тогда переменная может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из кольцевых атомов, включая изображенный, предполагаемый или явно определенный водород, при условии, что образуется стабильная структура. Когда переменная изображается как "плавающая группа" в системе конденсированных колец, как, например, группа "R" в формуле:

тогда переменная может заменять любой водород, присоединенный к любому из кольцевых атомов любого из конденсированных колец, если не указано иное. Заменяемые водороды включают изображенные водороды (например, водород, присоединенный к азоту в приведенной выше формуле), предполагаемые водороды (например, водород в приведенной выше формуле, который не показан, но подразумевается, что он присутствует), четко определенные водороды и необязательные водороды, чьи присутствие зависит от особенностей кольцевого атома (например, водород, присоединенный к группе X, когда X равен -СН-), при условии, что образуется стабильная структура. В изображенном примере R может находиться либо в 5-членном, либо в 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. В приведенной выше формуле нижний индекс "y", следующий сразу за R в круглых скобках, означает числовую переменную. Если не указано иное, эта переменная может быть 0, 1, 2 или любым целым числом больше 2, ограничиваясь только максимальным количеством замещаемых атомов водорода в кольце или кольцевой системе.

Для химических групп и классов соединений количество атомов углерода в группе или классе указано следующим образом: "Cn" определяет точное количество (n) атомов углерода в группе/классе. "С≤n" определяет максимальное количество (n) атомов углерода, которое может быть в группе/классе, при этом минимальное количество является как можно меньшим для рассматриваемой группы/класса, например, подразумевается, что минимальное количество атомов углерода в группе "алкенил_(с≤8)" или классе "алкен_(С≤8)" составляет два. Для сравнения "алкокси_(с≤10)" обозначает алкокси группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. "Cn-n"' определяет как минимальное (n), так и максимальное количество (n') атомов углерода в группе. Таким образом, "алкил_(С2-10)" обозначает такие алкильные группы, которые содержат от 2 до 10 атомов углерода. Эти указатели количества атомов углерода могут находиться перед или после химических групп или классов, которые они модифицируют, и они могут или не могут быть заключены в круглые скобки, без изменения значения. Таким образом, термины "С5-олефин", "С5-олефин", "олефин_(С5)" и "олефин_с5" являются синонимами. Когда любая из химических групп или классов соединений, определенных в данной заявке, модифицирована термином "замещенный", любой атом(ы) углерода в фрагменте, замещающем атом водорода, не учитывается. Таким образом, метоксигексил, который имеет всего семь атомов углерода, является примером замещенного алкила_(С1-6). Если не указано иное, любая химическая группа или класс соединений, перечисленных в формуле изобретения без ограничения по количеству атомов углерода, имеет предел по количеству атомов углерода меньше или равный двенадцати.

Термин "насыщенный", когда он используется для модификации соединения или химической группы, означает, что соединение или химическая группа не имеет двойных связей углерод-углерод и тройных связей углерод-углерод, за исключением случаев, указанных ниже. Когда этот термин используется для модификации атома, то это означает, что атом не является частью какой-либо двойной или тройной связи. В случае замещенных вариантов насыщенных групп могут присутствовать одна или несколько двойных связей углерод-кислород или двойная связь углерод-азот. И когда такая связь присутствует, то не исключаются двойные связи углерод-углерод, которые могут возникать как часть кето-енольной таутомерии или имин/енаминной таутомерии. Когда термин "насыщенный" используется для модификации раствора вещества, то это означает, что больше этого вещества не может раствориться в этом растворе.

Термин "алифатический" при использовании без модификатора "замещенный" означает, что модифицированное таким образом соединение или химическая группа являются ациклическими или циклическими, а не ароматическим углеводородным соединением или группой. В алифатических соединениях/группах атомы углерода могут быть соединены вместе в прямые цепи, разветвленные цепи или неароматические кольца (алициклические). Алифатические соединения/группы могут быть насыщенными, то есть соединенными простыми связями углерод-углерод (алканы/алкил), или ненасыщенными, с одной или несколькими двойными связями углерод-углерод (алкены/алкенил) или с одной или несколькими тройными связями углерод-углерод (алкины/алкинил).

Термин "ароматический", когда он используется для модификации соединения или химической группы, относится к двухмерному ненасыщенному кольцу атомов с 4n+2 электронами в полностью сопряженной циклической π-системе.

Термин "алкил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной ациклической структуре, и без других атомов, кроме углерода и водорода. Группы -СН₃ (Me), -СН₂СН₃ (Et), -СН₂СН₂СН₃ (н-Pr или пропил), -СН(СН₃)₂ (u-Pr, "Pr или изопропил), -СН₂СН₂СН₂СН₃ (н-Bu), -СН(СН₃)СН₂СН₃ (втор-бутил), -СН₂СН(СН₃)₂ (изобутил), -С(СН₃)₃ (трет-бутил, m-бутил, m-Bu или ^mBu) и -СН₂С(СН₃)₃ (нео-пентил) представляют собой неограничивающие примеры алкильных групп. Термин "алкандиил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной насыщенной алифатической группе с одним или двумя насыщенными атомами углерода в качестве точки(ек) присоединения, линейной или разветвленной ациклической структуре, без двойных или тройных связей углерод-углерод, и без других атомов, кроме углерода и водорода. Группы -СН₂- (метилен), -СН₂СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂- представляют собой неограничивающие примеры алкандиильных групп. Термин "алкилиден" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной группе =CRR', в которой R и R' независимо представляют собой водород или алкил. Неограничивающие примеры алкилиденовых групп включают: =СН₂,=СН(СН₂СН₃) и =С(СН₃)₂. "Алкан" относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо могут быть заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂. Следующие группы являются неограничивающими примерами замещенных алкильных групп: -СН₂ОН, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CN, -СН₂С(O)ОН, -СН₂С(O)ОСН₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)CH₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОС(O)СН₃, -CH₂NH₂, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂CH₂Cl. Термин "галогеналкил" представляет собой подмножество замещенного алкила, в котором замена атома водорода ограничена галогеном (например, -F, -Cl, -Br или -I), так что не присутствуют никакие другие атомы, кроме углерода, водорода и галогена. Группа -CH₂Cl является неограничивающим примером галогеналкила. Термин "фторалкил" представляет собой подмножество замещенного алкила, в котором замена атома водорода ограничена фтором, так что не присутствуют никакие другие атомы, кроме углерода, водорода и фтора. Группы -CH₂F, -CF₃, и -CH₂CF₃ являются неограничивающими примерами фторалкильных групп.

Термин "циклоалкил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, при этом указанный атом углерода образует часть одной или нескольких неароматических кольцевых структур, без двойных или тройных связей углерод-углерод, и без других атомов, кроме углерода и водорода. Неограничивающие примеры включают: -СН(СН₂)₂ (циклопропил), циклобутил, циклопентил или циклогексил (Cy). Как используется в данной заявке, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускается ограничение количества атомов углерода), присоединенных к атому углерода неароматической кольцевой структуры. Термин "циклоалкандиил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной насыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, без двойных или тройных связей углерод-углерод, и без других атомов, кроме углерода и водорода. Группа является неограничивающим примером циклоалкандиильной группы. "Циклоалкан" относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой циклоалкил, как этот термин определен выше. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂.

Термин "алкенил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной, ациклической структуре, с, по меньшей мере, одной неароматической двойной связью углерод-углерод, без тройных связей углерод-углерод, и без других атомов, кроме углерода и водорода. Неограничивающие примеры включают: -СН=СН₂ (винил), -СН=СНСН₃, -СН=СНСН₂СН₃, -СН₂СН=СН₂ (аллил), -СН₂СН=СНСН₃ и -СН=СНСН=СН₂. Термин "алкендиил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной ненасыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, линейной или разветвленной ациклической структуре, с, по меньшей мере, одной неароматической двойной связью углерод-углерод, без тройных связей углерод-углерод, без других атомов, кроме углерода и водорода. Группы -СН=СН- -СН=С(СН₃)СН₂-, -СН=СНСН₂- и -СН₂СН=СНСН₂- являются неограничивающими примерами алкендиильных групп.Следует отметить, что хотя алкендиильная группа является алифатической, будучи соединенной на обоих концах, не исключено, что эта группа может образовывать часть ароматической структуры. Термины "алкен" и "олефин" являются синонимами и относятся к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой алкенил, как этот термин определен выше. Аналогично, термины "концевой алкен" и "α-олефин" являются синонимами и относятся к алкену, имеющему только одну двойную связь углерод-углерод, при этом эта связь является частью винильной группы на конце молекулы. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Вг, -I, ~ΝΗ₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂. Группы -CH=CHF, -CH=CHCl и -CH=CHBr являются неограничивающими примерами замещенных алкенильных групп.

Термин "алкинил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной ациклической структуре, с, по меньшей мере, одной тройной связью углерод-углерод и без других атомов, кроме углерода и водорода. Как используется в данной заявке, термин "алкинил" не исключает наличия одной или нескольких неароматических двойных связей углерод-углерод. Группы -С≡СН, -С≡CCH₃ и -СН₂С≡ССН₃ являются неограничивающими примерами алкинильных групп. Термин "алкин" относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой алкинил. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂.

Термин "арил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки присоединения, при этом указанный атом углерода образует часть одной или нескольких ароматических кольцевых структур, в которой все кольцевые атомы представляют собой углерод, и при этом группа не состоит из других атомов, кроме углерода и водорода. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца связаны ковалентной связью. Как используется в данной заявке, термин "арил" не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускается ограничение числа атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил (Ph), метилфенил, (диметил)фенил, -C₆H₄CH₂CH₃ (этилфенил), нафтил и одновалентную группу, полученную из бифенила {например, 4-фенилфенил). Термин "арендиил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной ароматической группе с двумя ароматическими атомами углерода в качестве точек присоединения, при этом указанные атомы углерода образуют часть одной или нескольких шестичленных ароматических кольцевых структур, в которых все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом одновалентная группа не состоит из других атомов, кроме углерода и водорода. Как используется в данной заявке, термин "арендиил" не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускается ограничение числа атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. Если присутствует более одного кольца, то кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца связаны ковалентной связью. Неограничивающие примеры арендиильных групп включают:

Термин "арен" относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой арил, как этот термин определен выше. Бензол и толуол являются неограничивающими примерами аренов. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂.

Термин "аралкил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной группе -алкандиил-арил, в которой каждый из терминов алкандиил и арил используется в соответствии с определениями, приведенными выше. Неограничивающими примерами являются: фенилметил (бензил, Bn) и 2-фенил-этил. Когда термин "аралкил" используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода из алкандиильной и/или ар ильной группы независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, "CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂. Неограничивающими примерами замещенных аралкилов являются: (3-хлорфенил)-метил и 2-хлор-2-фенил-эт-1-ил.

Термин "гетероарил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, при этом указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или нескольких ароматических кольцевых структур, в которых, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и при этом гетероарильная группа не состоит из других атомов, кроме углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Если присутствует более одного кольца, то кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца связаны ковалентной связью. Как используется в данной заявке, термин "гетероарил" не исключает присутствия одной или нескольких алкильных или арильных групп (допускается ограничение числа атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической кольцевой системе. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают фуранил, имидазолил, индолил, индазолил (Im), изоксазолил, метилпиридинил, оксазолил, фенилпиридинил, пиридинил (пиридил), пирролил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, триазинил, тетразолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Термин "N-гетероарил" относится к гетероарильной группе с атомом азота в качестве точки присоединения. Термин "гетероарен" относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, в которой R представляет собой гетероарил. Пиридин и хинолин являются неограничивающими примерами гетероаренов. Когда эти термины используются с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂.

Термин "ацил" при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -C(O)R, в которой R представляет собой водород, алкил, циклоалкил или арил, как эти термины определены выше. Группы -СНО, -С(O)СН₃ (ацетил, Ас), -С(O)СН₂СН₃, -С(O)СН(СН₃)₂, -С(O)СН(СН₂)₂, -С(O)С₆Н₅ и -С(O)С₆Н₄СН₃ являются неограничивающими примерами ацильных групп.Термин "тиоацил" определяется аналогичным образом, за исключением того, что атом кислорода в группе -C(O)R заменен на атом серы -C(S)R. Термин "альдегид" соответствует алкильной группе, как определено выше, присоединенной к группе -СНО. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода (включая атом водорода, непосредственно присоединенный к атому углерода карбонильной или тиокарбонильной группы, если таковая имеется) независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂. Группы -C(O)CH₂CF₃, -CO₂H (карбоксил), -CO₂CH₃ (метилкарбоксил), -CO₂CH₂CH₃, -C(O)NH₂ (карбамоил) и -CON(CH₃)₂ являются неограничивающими примерами замещенных ацильных групп.

Термин "алкокси" при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -OR, в которой R представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры включают: -ОСН₃ (метокси), -ОСН₂СН₃ (этокси), -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂ (изопропокси) или -ОС(СН₃)₃ (трет-бутокси). Термины "циклоалкокси", "алкенилокси", "алкинилокси", "арилокси", "аралкокси", "гетероарилокси", "гетероциклоалкокси" и "ацилокси" при использовании без модификатора "замещенный" относятся к группам, определенным как -OR, в которых R представляет собой циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и ацил, соответственно. Термин "алкилтио" и "ацилтио" при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -SR, в которой R представляет собой алкил и ацил, соответственно. Термин "спирт" соответствует алкану, как определено выше, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода заменен на гидрокси группу. Термин "простой эфир" соответствует алкану, как определено выше, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода заменен на алкокси группу. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, "CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂.

Термин "алкиламино" при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -NHR, в которой R представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры включают: -NHCH₃ и -NHCH₂CH₃. Термин "диалкиламино" при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -NRR', в которой R и R' могут быть одинаковыми или разными алкильными группами, или R и R' могут быть взяты вместе, образуя алкандиил. Неограничивающие примеры диалкиламино групп включают: -N(CH₃)₂ и -N(CH₃)(CH₂CH₃). Термины "циклоалкиламино", "алкениламино", "алкиниламино", "ариламино", "аралкиламино", "гетероариламино", "гетероциклоалкиламино", "алкоксиамино" и "алкилсульфониламино" при использовании без модификатора "замещенный" относятся к группам, определенным как -NHR, в которых R представляет собой циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, алкокси и алкилсульфонил, соответственно. Неограничивающим примером ариламино группы является -NHC₆H₅. Термин "амидо" (ациламино) при использовании без модификатора "замещенный" относится к группе -NHR, в которой R представляет собой ацил, как этот термин определен выше. Неограничивающим примером амидо группы является -NHC(O)CH₃. Термин "алкилимино" при использовании без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной группе =NR, в которой R представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", то один или несколько атомов водорода, присоединенных к атому углерода, независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH или -S(O)₂NH₂. Группы -NHC(O)OCH₃ и -NHC(O)NHCH₃ являются неограничивающими примерами замещенных амидо групп.

Использование единственного числа в сочетании с термином «содержащий» в формуле изобретения и/или в описании может означать "один", но это также согласуется со значением "один или несколько", "по меньшей мере один" и "один или более одного".

Везде в этой заявке термин "примерно" используется для обозначения того, что значение включает в себя вариацию погрешности, присущую устройству, методу, используемому для определения значения, или вариацию, которая существует среди субъектов исследования.

"Активный ингредиент" (АИ) (также называемый активным соединением, активным веществом, активным агентом, фармацевтическим агентом, агентом, биологически активной молекулой или терапевтическим соединением) представляет собой ингредиент фармацевтического препарата или пестицида, который является биологически активным. Подобные термины "активный фармацевтический ингредиент" (АФИ) и "активная масса" также используются в медицине, и термин "активное вещество" может использоваться для пестицидных составов.

Термины "содержать", "иметь" и "включать" являются связующими глаголами с открытым значением. Любые формы или времена одного или нескольких из этих глаголов, такие как "содержит", "содержащий", "имеет", "имеющий", "включает" и "включающий", также являются открытыми. Например, любой способ, который "содержит", "имеет" или "включает" одну или несколько стадий, не ограничивается наличием только этой одной или нескольких стадий и также охватывает другие неперечисленные стадии.

Термин "эффективный", как этот термин используется в описании и/или формуле изобретения, означает адекватный для достижения желаемого, ожидаемого или предполагаемого результата. "Эффективное количество", "терапевтическое эффективное количество" или "фармацевтическое эффективное количество" при использовании в контексте лечения пациентом или соединением означает такое количество соединения, которое вводится субъекту или пациенту для лечения или предотвращения, и представляет собой количество, достаточное для осуществления такого лечение или предотвращение заболеваний.

"Эксципиент" представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, объединенное вместе с активным ингредиентом(ами) лекарственного средства, фармацевтической композиции, препарата или системы доставки лекарственного средства. Эксципиенты могут быть использованы, например, для стабилизации композиции, для увеличения объема композиции (поэтому их часто называют «объемообразующие агенты», «наполнители» или «разбавители», когда они используются для этой цели) или для придания терапевтического улучшения активному ингредиенту в конечной лекарственной форме, как например, облегчение абсорбции лекарственного средства, снижение вязкости или повышение растворимости. Эксципиенты включают фармацевтически приемлемые варианты антиадгезивов, связующих веществ, покрытий, красителей, разрыхлителей, ароматизаторов, глидантов, смазочных веществ, консервантов, сорбентов, подсластителей и носителей. Основной эксципиент, который служит средой для переноса активного ингредиента, обычно называется носителем. Эксципиенты также могут быть использованы в производственном процессе, например, для помощи при обработке активного вещества, например, для облегчения текучести порошка или антипригарных свойств, в дополнение к способствованию стабильности in vitro, как например, предотвращение денатурации или агрегации сверх ожидаемого срока хранения. Пригодность эксципиента обычно варьируется в зависимости от пути введения, лекарственной формы, активного ингредиента, а также других факторов.

Термин "гидрат" при использовании в качестве модификатора соединения означает, что соединение имеет менее одной (например, полугидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанных с каждой молекулой соединения, например, в твердых формах соединения.

Как используется в данной заявке, термин "IC₅₀" относится к ингибирующей дозе, которая составляет 50% от максимального полученного ответа. Эта количественная мера показывает, сколько конкретного лекарственного средства или другого вещества (ингибитора) необходимо для подавления данного биологического, биохимического или химического процесса (или компонента процесса, то есть фермента, клетки, клеточного рецептора или микроорганизма) вполовину.

"Изомер" первого соединения является отдельным соединением, в котором каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и первое соединение, но в котором конфигурация этих атомов в трех измерениях отличается.

Как используется в данной заявке, термин "пациент" или "субъект" относится к живому организму млекопитающего, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В некоторых вариантах осуществления пациент или субъект является приматом. Неограничивающими примерами пациентов-людей являются взрослые, подростки, младенцы и плоды.

Как в общем используется в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, с медицинской точки зрения, подходят для использования в контакте с тканями, органами и/или жидкостями организма людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

"Фармацевтически приемлемые соли" означают соли соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, фенил-замещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, трет-бутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и подобные. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Следует понимать, что конкретный анион или катион, входящий в состав любой соли данного изобретения, не является критическим, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способы их получения и применения представлены в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

"Фармацевтически приемлемый носитель", "носитель лекарственного средства" или просто "носитель" представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, объединенное вместе с активным ингредиентом лекарственного средства, которое участвует в переносе, доставке и/или транспортировке химического агента. Носители лекарственных средств могут использоваться для улучшения доставки и эффективности лекарственных средств, включая, например, технологию контролируемого высвобождения для модулирования биодоступности лекарственного средства, снижения метаболизма лекарственного средства и/или снижения токсичности лекарственного средства. Некоторые носители лекарственных средств могут повышать эффективность доставки лекарственных средств к определенным участкам-мишеням. Примеры носителей включают: липосомы, микросферы {например, изготовленные из сополимера молочной и гликолевой кислот), микросферы альбумина, синтетические полимеры, нановолокна, комплексы белок-ДНК, белковые конъюгаты, эритроциты, виросомы и дендримеры.

"Фармацевтическое лекарственное средство" (также называемое фармацевтическим средством, фармацевтическим агентом, фармацевтическим препаратом, фармацевтической композицией, фармацевтическим составом, фармацевтическим продуктом, медицинским продуктом, медпрепаратом, медицинским препаратом, медикаментом или просто лекарственным средством) представляет собой лекарственное средство, используемое для диагностики, терапии, лечения или предотвращения болезни. Активный ингредиент (АИ) (определенный выше) представляет собой ингредиент фармацевтического лекарственного средства или пестицида, который является биологически активным. Подобные термины "активный фармацевтический ингредиент" (АФИ) и "активная масса" также используются в медицине, и термин "активное вещество" может использоваться для пестицидных составов. Некоторые лекарства и пестициды могут содержать более одного активного ингредиента. В отличие от активных ингредиентов, неактивные ингредиенты в фармацевтических контекстах обычно называются эксципиентами (определенными выше).

«Предотвращение» или «предотвращая» включает: (1) подавление начала заболевания у субъекта или пациента, который может находиться в группе риска и/или который предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет какой-либо или всей патологии или симптоматики заболевания, и/или (2) замедление начала патологии или симптоматики заболевания у субъекта или пациента, который может находиться в группе риска и/или который предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет какой-либо или всей патологии или симптоматики заболевания.

"Пролекарство" означает соединение, которое метаболически превращается in vivo в ингибитор в соответствии с настоящим изобретением. Само по себе пролекарство может обладать или не обладать активностью в отношении данного целевого белка. Например, соединение, содержащее гидрокси-группу, можно вводить в виде сложного эфира, который превращается с помощью гидролиза in vivo в гидроксисоединение. Приемлемые сложные эфиры, которые могут быть превращены in vivo в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и подобные. Точно так же соединение, содержащее аминную группу, можно вводить в виде амида, который превращается путем гидролиза in vivo в аминное соединение.

"Стереоизомер" или "оптический изомер" представляет собой изомер данного соединения, в котором одни и те же атомы связаны с такими же другими атомами, но конфигурация этих атомов в трех измерениях различается. "Энантиомеры" представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые являются зеркальным отображением друг друга, как левая и правая руки. "Диастереомеры" представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые не являются энантиомерами. Хиральные молекулы содержат хиральный центр, также называемый стереоцентром или стереогенным центром, который представляет собой любую точку, но не обязательно атом, в несущих группах молекулы, так что перестановка местами любых двух групп приводит к стереоизомеру. В органических соединениях хиральный центр обычно представляет собой атом углерода, фосфора или серы, хотя другие атомы также могут быть стереоцентрами в органических и неорганических соединениях. Молекула может иметь несколько стереоцентров, что дает ей много стереоизомеров. В соединениях, стереоизомерия которых обусловлена тетраэдрическими стереогенными центрами (например, тетраэдрическим углеродом), общее количество гипотетически возможных стереоизомеров не будет превышать 2", где η означает количество тетраэдрических стереоцентров. Молекулы с симметрией часто имеют меньше, чем максимально возможное количество стереоизомеров. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью. Альтернативно, смесь энантиомеров может быть энантиомерно обогащена так, чтобы один энантиомер присутствовал в количестве более 50%. Обычно энантиомеры и/или диастереомеры могут быть разделены или отделены с использованием методик, известных в данной области техники. Предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которой стереохимия не определена, этот стереоцентр или ось хиральности может присутствовать в R форме, S форме или в виде смеси R и S форм, включая рацемические и нерацемические смеси. Как используется в данной заявке, фраза "по существу свободен от других стереоизомеров" означает, что композиция содержит ≤15%, более предпочтительно ≤10%, еще более предпочтительно ≤5% или наиболее предпочтительно ≤1% другого стереоизомера(ов).

"Заместитель, превращаемый в водород in vivo" означает любую группу, которая может превращаться в атом водорода с помощью ферментологических или химических средств, включая, но не ограничиваясь, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, содержащие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и подобные. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и подобные. Примеры групп, содержащих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-С(O)ОС(СН₃)₃), бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винил оксикарбонил, β-(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и подобные. Приемлемые аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются приведенным, остатки Gly (глицин), Ala (аланин), Arg (аргинин), Asn (аспарагин), Asp (аспарагиновая кислота), Cys (цистеин), Glu (глутаминовая кислота), His (гистидин), Ile (изолейцин), Leu (лейцин), Lys (лизин), Met (метионин), Phe (фенилаланин), Pro (пролин), Ser (серии), Thr (треонин), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валин), Nva (норвалин), Hse (гомосерин), 4-Hyp (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5-гидроксилизин), Orn (орнитин) и β-Ala. Примеры приемлемых аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Примеры приемлемых защитных групп включают те, которые обычно используются в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), дареда-бутоксикарбонильные группы (-С(O)ОС(СН₃)₃) и подобные. Приемлемые пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти аминокислотных остатков. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях D-формы, L-формы или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь асимметричный атом углерода. Примеры приемлемых аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки, имеющие асимметричный атом углерода, включают пептидные остатки, содержащие один или несколько составляющих аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода. Примеры приемлемых защитных групп для аминокислот включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), дареда-бутоксикарбонильные группы (-С(O)ОС(СН₃)₃) и подобные. Другие примеры заместителей, "превращаемых в водород in vivo", включают восстановительно элиминируемые гидрогенолизуемые группы. Примеры приемлемых восстановительно элиминируемых гидрогенолизуемых групп включают, но не ограничиваются приведенным, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метальные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метокси-бензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).

"Лечение" или "лечить" включает (1) подавление заболевания у субъекта или пациента, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматику заболевания (например, прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), (2) облегчение заболевания у субъекта или пациента, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания (например, способствует регрессу патологии и/или симптоматики), и/или (3) влияние на любое измеримое ослабление заболевания у субъекта или пациента, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания.

Приведенные выше определения заменяют собой любые противоречащие друг другу определения в любой ссылке, которая включена в данную заявку посредством ссылки. Однако тот факт, что определенные термины определены, не следует рассматривать как указание на то, что любой неопределенный термин является неопределенным. Скорее всего, все используемые термины, как полагают, описывают изобретение таким образом, чтобы специалист мог оценить объем и применить настоящее изобретение на практике.

III. Терапевтические методы

А. Фармацевтические препараты и пути введения

Для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтические составы (также называемые фармацевтическими препаратами, фармацевтическими композициями, фармацевтическими продуктами, лекарственными продуктами, медпрепаратами, медицинскими препаратами или медикаментами) содержат терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением и объединены с одним или несколькими эксципиентами и/или носителями лекарственного средства, подходящими для указанного пути введения. В некоторых вариантах осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением изготовлены способом, подходящим для лечения людей и/или ветеринарных пациентов. В некоторых вариантах осуществления изготовление включает смешивание или объединение одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением с одним или несколькими из следующих эксципиентов: лактоза, сахароза, порошок крахмала, сложные эфиры целлюлозы и алкановых кислот, алкиловые эфиры целлюлозы, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт. В некоторых вариантах осуществления, например, для перорального введения фармацевтический состав может быть таблетирован или инкапсулирован. В некоторых вариантах осуществления соединения могут быть растворены или суспендированы в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Фармацевтические составы могут подвергаться обычным фармацевтическим процессам, таким как стерилизация, и/или могут содержать носители лекарственных средств и/или эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, инкапсулирующие агенты, такие как липиды, дендримеры, полимеры, белки, такие как альбумин, или нуклеиновые кислоты, и буферы и т.д.

Фармацевтические составы можно вводить различными способами, например, перорально или путем инъекции (например, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно и т.д.). В зависимости от пути введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть покрыты материалом для защиты соединения от действия кислот и других природных условий, которые могут инактивировать соединение. Для введения активного соединения другим способом, кроме парентерального, может потребоваться покрытие соединения материалом или совместное введение соединения с материалом для предотвращения его инактивации. Например, активное соединение можно вводить пациенту в подходящем носителе, например, липосомах, или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают физиологический раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают эмульсии CGF типа вода-в-масле-в-воде, а также обычные липосомы.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно вводить парентерально, внутрибрюшинно, интраспинально или интрацеребрально. Дисперсии могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции, приемлемые для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (если они водорастворимы) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и подобные), их приемлемые смеси и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и за счет использования поверхностно-активных веществ. Предотвратить действие микроорганизмов можно с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях будет предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит. Продолжительная абсорбция композиций для инъекций может быть достигнута путем включения в композицию агента, замедляющего абсорбцию, например, моностеарата алюминия или желатина.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или ассимилируемым съедобным носителем. Соединения и другие ингредиенты также могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки или включены непосредственно в рацион пациента. Для перорального терапевтического введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть объединены с эксципиентами и использоваться в форме таблеток для приема внутрь, буквальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и т.п. Процент терапевтического соединения в композициях и препаратах, конечно, может варьироваться. Количество терапевтического соединения в таких фармацевтических составах таково, что будет получена подходящая дозировка.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение также можно вводить местно на кожу, глаза или слизистую оболочку. Альтернативно, если желательна местная доставка в легкие, терапевтическое соединение можно вводить путем ингаляции в форме сухого порошка или аэрозоля.

В некоторых вариантах осуществления может быть выгодно составить парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Стандартная лекарственная форма, как используется в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество терапевтического соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. В некоторых вариантах осуществления описание стандартных лекарственных форм в соответствии с изобретением обусловлено и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих в данной области техники при приготовлении такого терапевтического соединения для лечения выбранного состояния у пациента. В некоторых вариантах осуществления активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозе, достаточной для лечения состояния, связанного с состоянием, у пациента. Например, эффективность соединения можно оценить в модельной системе на животных, с помощью которой можно прогнозировать эффективность лечения заболевания у человека или другого животного.

В некоторых вариантах осуществления диапазон эффективных доз терапевтического соединения может быть экстраполирован из эффективных доз, определенных в исследованиях на животных для множества различных животных. Обычно эквивалентную дозу для человека (HED) в мг/кг можно рассчитать в соответствии со следующей формулой (см., например, Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22 (3): 659-661, 2008, которая включена в данную заявку посредством ссылки):

HED (мг/кг)=Доза для животного (мг/кг) × (K_m животного/ K_m человека)

Использование коэффициентов K_m в преобразовании приводит к более точным значениям HED, которые основаны на площади поверхности тела (BSA), а не только на массе тела. Значения K_m для человека и различных животных хорошо известны. Например, для среднего человека весом 60 кг (с BSA 1,6 м²) K_m составляет 37, тогда как для ребенка весом 20 кг (BSA 0,8 м²) K_m будет составлять 25. K_m для некоторых соответствующих моделей животных также хорошо известны, включая: K_m для мыши равен 3 (при весе 0,02 кг и BSA 0,007); K_m для хомяка равен 5 (при весе 0,08 кг и BSA 0,02); K_m для крысы равен 6 (при весе 0,15 кг и BSA 0,025) и K_m для обезьяны составляет 12 (при массе 3 кг и BSA 0,24).

Точные количества терапевтической композиции зависят от мнения практикующего врача и индивидуальны для каждого пациента. Тем не менее, рассчитанная доза HED является общим ориентиром. Другие факторы, влияющие на дозу, включают физическое и клиническое состояние пациента, путь введения, предполагаемую цель лечения и эффективность, стабильность и токсичность конкретного терапевтического состава.

Фактическая величина дозы соединения в соответствии с настоящим изобретением или композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением, вводимой субъекту, может быть определена физическими и физиологическими факторами, такими как тип животного, которого лечат, возраст, пол, масса тела, тяжесть состояния, тип заболевания, которое лечат, предыдущие или сопутствующие терапевтические вмешательства, идиопатия субъекта и способ введения. Эти факторы может определить квалифицированный специалист. Практикующий врач, ответственный за введение, обычно определяет концентрацию активного ингредиента(ов) в композиции и подходящую дозу(ы) для индивидуального субъекта. Дозировка может быть скоректирована индивидуальным врачом в случае любого осложнения.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обычно будет варьироваться от примерно 0,001 мг/кг до примерно 1000 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 750 мг/кг, от примерно 100 мг/кг до примерно 500 мг/кг.кг, от примерно 1 мг/кг до примерно 250 мг/кг, от примерно 10 мг/кг до примерно 150 мг/кг за одно или несколько введений в день, в течение одного или нескольких дней (в зависимости, конечно, от способа введения и факторов, рассмотренных выше). Другие подходящие диапазоны доз включают от 1 мг до 10000 мг в день, от 100 мг до 10000 мг в день, от 500 мг до 10000 мг в день и от 500 до 1000 мг в день. В некоторых конкретных вариантах осуществления количество составляет менее 10000 мг в день в диапазоне от 750 мг до 9000 мг в день.

В некоторых вариантах осуществления количество активного соединения в фармацевтическом составе составляет от примерно 2 до примерно 75 массовых процентов. В некоторых из этих вариантов осуществления количество составляет от примерно 25 до примерно 60 массовых процентов.

Предусмотрены однократные или многократные дозы агентов. Желаемые интервалы времени для доставки многократных доз могут быть определены средним специалистом в данной области, используя не более чем рутинные эксперименты. Например, субъектам можно вводить две дозы в день примерно с 12-часовыми интервалами. В некоторых вариантах осуществления агент вводят один раз в сутки.

Агент(ы) можно вводить по стандартному графику. Как используется в данной заявке, стандартный график относится к заранее заданному периоду времени. Стандартный график может включать периоды времени, которые являются идентичными или различаются по продолжительности, при условии, что график заранее определен. Например, стандартный график может включать введение два раза в день, каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, еженедельно, ежемесячно или любое заданное количество дней или недель между ними. Альтернативно, заранее установленный стандартный график может включать введение дважды в день в течение первой недели, затем ежедневно в течение нескольких месяцев и т.д. В других вариантах осуществления изобретение предусматривает, что агент(ы) можно принимать перорально и что время приема зависит или не зависит от приема пищи. Таким образом, например, агент можно принимать каждое утро и/или каждый вечер, независимо от того, когда субъект поел или будет есть.

В. Комбинированная терапия

Помимо использования в качестве монотерапии, соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут найти применение в комбинированной терапии. Эффективная комбинированная терапия может быть достигнута с помощью одной композиции или фармакологического состава, который включает оба агента, или с двумя отдельными композициями или составами, вводимыми одновременно, при этом одна композиция включает соединение в соответствии с настоящим изобретением, а другая включает второй агент(ы). Альтернативно, терапия может предшествовать или следовать за лечением другим агентом с интервалами от минут до месяцев.

Предполагается, что любой антибиотик можно вводить в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для лечения туберкулезной инфекции. В некоторых случаях туберкулезная инфекция может быть штаммом, устойчивым к лекарствам, который можно лечить комбинацией нескольких антибиотиков. Некоторые иллюстративные антибиотики и другие терапевтические агенты включают изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, канамицин, амикацин, капреомицин, стрептомицин, этионамид, протионамид, циклосерин, теризидон, линезолид, клофазимин, бедаквилин, деламанид, парааминосалициловая кислота, имипенем, циластатин, меропенем или тиоцетазон. В конкретных вариантах осуществления комбинированные способы могут включать лечение одним или несколькими из следующих агентов: рифампицин, пиразинамид, этамбутол и изониазид. В некоторых вариантах осуществления терапия может включать все четыре из этих антибиотиков. Кроме того, если обнаружена устойчивость к одному из этих двух антибиотиков, то бедаквилин или линезолид также могут быть назначены вместо одного или указанных выше антибиотиков.

Наконец, учитывая сложность лечения туберкулезных инфекций, такие комбинированные терапии можно использовать в течение нескольких месяцев. Чрезвычайно устойчивые туберкулезные инфекции можно лечить в течение 1-3 лет, чтобы полностью избавить организм от бактерии Mycobacterium tuberculosis. Для менее обширных или менее сложных для лечения бактериальных штаммов лечение может также длиться от 3 до 12 месяцев вместо от 1 до 3 лет.IV.

Примеры

Все композиции и/или способы, раскрытые и заявленные в данной заявке, могут быть изготовлены и выполнены без излишнего экспериментирования в свете настоящего изобретения. Хотя композиции и способы в соответствии с изобретением были описаны в условиях предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что к композициям и/или способам и на стадиях или в последовательности стадий могут быть применены вариации описанного в данной заявке способа без отклонения от концепции, сущности и объема изобретения. Более конкретно, будет очевидно, что определенные агенты, которые являются химически и физиологически родственными, могут заменять агенты, описанные в данной заявке, при этом могут быть достигнуты такие же или аналогичные результаты. Все такие аналогичные замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, считаются находящимися в пределах сущности, объема и концепции изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения. А. Общие способы

Оборудование и общие методы. Анализы аналитической ВЭЖХ проводили на системе Agilent 1100, а анализы ЖХ-МС проводили на одноквадрупольной масс спектрометрической системе ЖХ/МСД серий Agilent 1100 (G1946C), снабженной источником ионизации электрораспылением (ESI). Очистку с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ выполняли либо на системе Biotage SP4 HPFC, либо на системе CombiFlastLRƒ- (Teledyne Isco) с использованием УФ-детектора с переменной двойной длиной волны на колонке SNAP Biotage KP-C18-HS 120 г и на картриджах Redisep Rf Gold С18 с использованием градиента ацетонитрил/вода, содержащего 0,05% TFA. Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с нормальной фазой выполняли либо на системе Biotage SP4 HPFC, либо на системе CombiFlashRƒ (Teledyne Isco) с использованием УФ-детектора с переменной двойной длиной волны и с предварительно упакованными картриджами Biotage KP-SIL SNAP и картриджами с силикагелем Redisep Rf (Isco) и градиентами этилацетат/гексаны.

Все конечные соединения анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ с использованием аналитической колонки С18 с диодно-матричным детектором, пики контролировали при 210, 254 и 280 нМ на предмет их чистоты, спектры ЯМР ¹Н и ¹⁹F записывали в дейтерированных растворителях (ДМСО-d₆, CD₃OD и CDCl₃) на спектрометре Bruker Avance-III/400 МГц, оборудованном широкополосным ЯМР-зондом. Сигнал дейтерированного растворителя использовали в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги выражены в м.д. (δ), а константы взаимодействия (J) указаны в герцах (Гц). Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере сухого азота.

Исходные вещества получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки после проверки их чистоты с помощью анализа ЖХ-МС. Растворители были аналитической чистоты и использовались, как были поставлены. Коммерчески недоступные исходные вещества были синтезированы в соответствии с описанными в литературе процедурами и использовались после дополнительной очистки и проверки их чистоты с помощью ¹Н ЯМР и анализа ЖХ-МС.

Анализ МАВА. Соединения оценивали с помощью анализа в микропланшете с использованием красителя аламаровый синий (МАВА), который обычно используется для оценки эффективности соединений в сдерживании роста Mtb (Franzblau, 1992). МАВА использует краситель резазурин, который темно-синего цвета и является нефлюоресцентным в окисленной форме, но становится розовым и флуоресцентным при восстановлении до резоруфина в результате клеточного метаболизма. Степень этого изменения цвета отслеживают и определяют количественно, и соединения, которые ингибируют рост или выживание Mtb, будут уменьшать или блокировать это изменение цвета. При проведении этого анализа со штаммом WT Mtb Erdman в среде Middlebrook 7H9 (Sigma-Aldrich) с диапазоном концентраций каждого соединения, мы можем рассчитать значения MIC₅₀ и MIC₉₀ для активных соединений, которые определяются как концентрация антибиотика, который ингибирует выживаемость микобактерий на 50% и 90%, соответственно. Эти анализы проводили в 96-луночных чашках, и соединения добавляли к культурам во время инокуляции Mtb и инкубировали в течение 7 дней при 37°С и при 5% CO₂, после чего добавляли краситель резазурин в течение 24 часов перед измерением флуоресценции при возбуждении 530 нм и эмиссии 590 нм.

Анализ зоны подавления роста вокруг диска. Анализ зоны подавления роста вокруг диска также использовали для оценки активности соединений в отношении WT Mtb Erdman. В этих анализах 5 мкл 100 мМ исходного раствора соединения, растворенного в ДМСО, наносят на диск в центр газона бактерий на агаровой среде Middlebrook 7Н10. После инкубации при 37°С в 5% СО₂ в течение 10 дней измеряют радиус зоны отсутствия роста бактерий. ДМСО не влияет на рост Mtb в этом анализе и сам по себе не создает зону отсутствия роста.

С.Синтез соединений

Соединения, приведенные в Таблице 1, были приобретены в ChemBridge (www.hit2lead.com).

Схема 1: Синтез производных 2-замещенного 4-хлор-тиено[2,3-d]пиримидина

R=Η Метил-

R₁=Метил-, Этил-, Изопропил-, Фенил-, 4-Фторбензил-

На Схеме 1 приведен общий способ получения тиенопиримидиновых промежуточных соединений из 2-аминотиофен-3-карбоксиэфиров, соответствующих алкилнитрилов и сухой HCl в 1,4-диоксане. В результате этой процедуры получали соответствующие тиенопиримидиноны, которые превращали в соответствующие 4-хлор-тиенопиримидины с помощью реакции с оксихлоридом фосфора в условиях кипячения с обратным холодильником.

Производные 4-аминоалкила были синтезированы с помощью реакции соответствующих 4-хлор-тиенопиримидинов с алкиламинами в присутствии трет-амина и методом нагрева микроволновым излучением.

Стадия 1. Получение 2-этил-6-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она

Смесь темно-красного цвета 2-амино-3-этоксикарбонил-5-метилтиофена (648,0 мг, 3,5 ммоль) и пропионитрила (0,5 мл, 7,0 ммоль) обрабатывали 4,0 Μ HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую пасту желто-оранжевого цвета. Добавляли еще 2 мл 4Ν HCl в 1,4-диоксане через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С, получая раствор красного цвета. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси через 1,5 ч показал нециклизованный промежуточный продукт и массу промежуточного продукта: m/z 241 (М+Н), следов исходных веществ не обнаружено. После нагревания при 50°С в течение 2 ч, реакционную смесь нагревали при 110°С, получая раствор темно-красного цвета. Густая паста желтого цвета начинала образовываться в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество желто-коричневого цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл) и охлаждали до комнатной температуры, получая кристаллический осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета (648,0 мг, выход 95%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 195 (М+Н), и m/z 217 (M+Na); Расчет для C₉H₁₀N₂OS=194,25.

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-6-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (648,0 мг, 3,34 ммоль) в оксихлориде фосфора (4 мл, 42,91 ммоль)) нагревали при кипячении с обратным холодильником. В течение 1 ч получали раствор светлого коричнево-оранжевого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость светлого оранжево-коричневого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая осадок кремового цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая осадок кремового цвета. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая жидкость очень светлого коричневого цвета, которая затвердела до кристаллического твердого вещества кремового цвета (620,0 мг, выход 88%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 213 (^35С1М+Н), и m/z 215 (^37С1М+Н); Расчет для C₉H₉ClN₂S=212,70. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,30 (t, J=7,55 Гц, 3Н, CH₃CH₂-), 2,63 (d, J=1,34 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,96 (q, J=7,54 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 7,23 (d, J=1,34 Гц, 1H, Н-5).

2-Этил-6-метил-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1023)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и 3-фенил-н-пропиламина (100 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт. Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Выпариванием растворителя в вакууме получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (32,1 мг, выход 44%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 312 (М+Н); Расчет для C₁₈H₂₁N₃S=311,44. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,64 (t, J=5,47 Гц, 1H), 7,12 - 7,35 (m, 6Н), 3,44 - 3,54 (m, 2Н), 2,67 (qd, J=3,79, 11,37 Гц, 4Н), 2,50 (d, J=1,16 Гц, 3Н), 1,86 - 1,99 (m, 2Н), 1,22 (t, J=7,58 Гц, 3Н).

2-Этил-6-метил-N-(4,4,4-трифторбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1020)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и 4,4,4-трифторбутиламина (66 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт. Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г. Выпариванием растворителя в вакууме получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (26,1 мг, выход 37%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 304 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₆F₃N₃S=303,35. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,68 (t, J=5,53 Гц, 1H), 7,18 (d, J=1,34 Гц, 1H), 3,53 (q, J=6,66 Гц, 2Н), 2,67 (q, J=7,56 Гц, 2Н), 2,49 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 2,24 - 2,44 (m, 2Н), 1,76 - 1,90 (m, 2Н), 1,22 (t, J=7,55 Гц, 3Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ -64,68.

2-Этил-6-метил-N-фенетилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1306)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (67,0 мг, 0,32 ммоль), DIEA (110 мкл, 0,64 ммоль) и 2-фенилэтиламина (119 мкл, 0,95 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая бесцветный раствор, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледного цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (132,0 мг). Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (90,0 мг, выход 96%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 298 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₉N₃S=207,42. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,39 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃-СН₂-), 2,53 (s, 3Н, 6-СН₃-), 2,87 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 2,99 (t, J=6,97 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-Ph), 3,89 (q, J=6,60 Гц, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-Ph), 4,95 (brs/appt, 1H, -NH-), 6,60 (s, 1H, Н-5), 7,23-7,29 (m, 3Н, Ph-H), 7,32-7,39 (m, 2Н, Ph-H).

2-Этил-6-метил-N-(3-метилбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1022)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и изопентиламина (82 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт.Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Выпариванием растворителя в вакууме получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (29,0 мг, выход 47%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 264 (М+Н); Расчет для C₁₄H₂₁N₃S=263,40. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,54 (t, J=5,44 Гц, 1H), 7,19 (d, J=1,22 Гц, 1H), 3,42-3,55 (m, 2Н), 2,66 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 1,63 (td, J=6,65, 13,36 Гц, 1H), 1,48 (q, J=6,85 Гц, 2Н), 1,22 (t, J=7,58 Гц, 3Н), 0,92 (d, J=6,54 Гц, 6Н).

N-[2-(2,4-Дихлорфенил)этил]-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1307)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (65,2 мг, 0,31 ммоль), DIEA (107 мкл, 0,63 ммоль) и 2,4-дихлорфенетиламина (138 мкл, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость желто-оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (109,3 мг; выход 97%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 366 (^35ClM+Н) и m/z 368 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₇H₁₇Cl₂N₃S=366,30. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,37 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃-СН₂-), 2,54 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,86 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 3,12 (t, J=6,97 Гц, 2Н, -CH₂-CH₂-Ph), 3,87 (q, J=6,85 Гц, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-Ph), 5,00 (t, J=5,62 Гц, 1H, -NH-), 6,64 (d, J=1,22 Гц, 1Н, H-5), 7,15-7,21 (m, 2Н, Ph-H), 7,41 (d, J=0,98 Гц, 1H, Ph-H).

N-Циклопропил-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (0946)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и циклопропиламина (49 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт. Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г для нейтрализации. Выпариванием растворителя в вакууме получали твердое вещество желтовато-коричневого цвета (22,9 мг, выход 42%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 234 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₅N₃S=233,33. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,66 (d, J=3,36 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,97 (dt, J=3,70, 7,14 Гц, 1H), 2,69 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 2,48 (d, J=1,22 Гц, 3Н), 1,24 (t, J=7,58 Гц, 3Н), 0,71-0,80 (m, 2Н), 0,52-0,59 (m, 2Н).

N-(4-Хлорбензил)-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1302)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина 71,0 мг, 0,33 ммоль), DIEA (120 мкл, 0,70 ммоль) и 4-хлорбензиламина (125 мкл, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе (нормальная мощность) в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество, суспендированное в воде. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (100,1 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 318 (^35ClM+Н) и m/z 320 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₆H₁₆ClN₃S=317,84 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,35 (t, J=7,46 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,54 (s, 3Н, 6-СН₃-), 2,86 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 4,81 (d, J=5,87 Гц, 2Н, -NH-СН₂-), 6,71 (s, 1H, -NH-), 7,28-7,38 (dd/m, 4Н, Ph-H-2,H-3,H-5,H-6).

N-Бутил-2-этил-N,6-диметилтиено [2,3-d]пиримидин-4-амин (1021)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и N-метил-н-бутиламина (84 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт. Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г для нейтрализации. Выпариванием растворителя в вакууме получали масло, которое растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали, получая твердое вещество белого цвета (24,8 мг, выход 40%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 264 (М+Н); Расчет для C₁₄H₂₁N₃S=263,40. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,24 (d, J=1,28 Гц, 1H), 3,66-3,77 (m, 2Н), 3,32 (s, 3Н), 2,66 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 2,49 (d, J=1,16 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 2Н), 1,27-1,39 (m, 2Н), 1,23 (t, J=7,58 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,37 Гц, 3Н).

2-Этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1060)

Суспензию 4-хлор-6-метил-2-фенил-тиено[2,3-d]пиримидина (59,0 мг, 0,28 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и раствор гидроксида аммония (28%) (2 мл, 16,5 ммоль) нагревали при 80°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая бесцветный раствор. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветный кристаллический остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество. Очищенный продукт растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветный кристаллический порошок (48,5 мг; выход 91%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 194 (М+Н); Расчет для C₉H₁₁N₃S=193,27. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,21 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,48 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,64 (q, J=7,58 Гц, 2H, CH₃-CH₂-), 7,15 (d, J=1,22 Гц, 1H, H-5), 7,20 (s, 2 Н, 4-NH₂).

2-Этил-6-метил-N-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1304)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (71,6 мг, 0,34 ммоль), DIEA (120 мкл, 0,70 ммоль) и анилина (95 мкл, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 200°С в микроволновом реакторе в течение 6 ч, получая раствор темно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета, которая медленно затвердевала до кристаллического твердого вещества грязно-кремового цвета (176,6 мг). Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный кристаллический осадок в воде. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×10 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета (88,9 мг; выход 98%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 270 (М+Н); Расчет для C₁₅H₁₅N₃S=269,37. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,56 (s, 3Н, 6-СН₃-), 2,94 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 6,73 (s, 1H, H-5), 6,80 (brs, 1H, -NH-), 7,14 (t, J=7,45 Гц, 1H, Ph-H4), 7,39 (t, J=7,70 Гц, 2Н, Ph-H3, H5), 7,71 (d, J=8,31 Гц, 2Н, Ph-H-2, Н-6).

2-Этил-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1072)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (65,0 мг, 0,31 ммоль), DIEA (80 мкл, 0,47 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанамина (75 мкл, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 200°С в микроволновом реакторе в течение нескольких часов (>24 ч) для достижения достаточной степени превращения (>92%), получая раствор бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество светлого желтовато-коричневого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный кристаллический остаток или кристаллический остаток кремового цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (44,0 мг, выход 52,3%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 276 (М+Н); Расчет для C₁₁H₁₂F₃N₃S=275,29. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,23 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,52 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,72 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 4,37 (qd, J=9,70 и 6,60 Гц, 2Н, -СН₂-CF₃), 7,28 (d, J=1,22 Гц, 1H, H-5), 8,20 (t, J=6,36 Гц, 1H, -NH-CH₂-CF₃); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 70,35 (t, J=10,0 Гц, 3F, CF₃-).

N-Бензил-2-этил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1303)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (67,0 мг, 0,315 ммоль), DIEA (110 мкл, 0,643 ммоль) и бензиламина (105 мкл, 0,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветную вязкую жидкость, содержащую бесцветное кристаллическое твердое вещество (130,3 мг). Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (90,0 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 284 (М+Н); Расчет для C₁₆H₁₇N₃S=283,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,37 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,53 (s, 3Н, 6-СН₃-), 2,87 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 4,84 (d, J=5,62 Гц, 2Н, -CH₂-NH-), 5,17 (brs/appt, 1H, -NH-), 6,71 (s, 1H, H-5), 7,28-7,37 (m, 3Н, Ph-), 7,38-7,42 (m, 2H, Ph-).

N-Циклобутил-2-этил-6-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4-амин (1019)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) и циклобутиламина (60 мкл, 0,705 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая желаемый продукт. Остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем пару капель метанола, и элюировали через картридж SiliaPrep Carbonate 6 мл-1 г для нейтрализации. Выпариванием растворителя в вакууме получали белое твердое вещество (27,3 мг, выход 47%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 248 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₇N₃S=247,36. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,73 (d, J=7,21 Гц, 1H), 7,24 (d, J=1,28 Гц, 1H), 4,56 -4,73 (m, 1H), 2,66 (q, J=7,56 Гц, 2Н), 2,49 (d, J=1,10 Гц, 3Н), 2,21-2,36 (m, 2Н), 1,95-2,12 (m, 2Н), 1,64-1,78 (m, 2Н), 1,22 (t, J=7,58 Гц, 3Н).

N-Бензил-2,5,6-триметилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (0795)

Раствор 4-хлор-2,5,6-триметил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,24 ммоль), бензиламина (26 мкл, 0,24 ммоль), DIEA (46 мкл, 0,26 ммоль) в диоксане (500 мкл) нагревали до 120°С в микроволновом реакторе, пока не будет достигнута степень превращения >95% (1 ч). Реакционную смесь концентрировали и смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой удаляли и концентрировали, получая твердый продукт желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая конечный продукт в виде порошка грязно-белого цвета (66,2 мг, выход 77%, соль TFA). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 284 (М+Н); Расчет для C₁₆H₁₇N₃S=283,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,84 (br. s., 1H), 7,36 -7,42 (m, 2Н), 7,29-7,35 (m, 2Н), 7,21-7,26 (m, 1H), 4,79 (d, J=5,93 Гц, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н).

2-Этил-6-метил-N-(2-пиридилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1308)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (67,7 мг, 0,32 ммоль), DIEA (115 мкл, 0,67 ммоль) и 2-пиридилметанамина (95 мкл, 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллический/каучукоподобный остаток желто-оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая вязкую жидкость бледно-розового цвета. Очищенный продукт растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая пенообразное твердое вещество бежевого цвета (124,8 мг). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 285 (М+Н); Расчет для C₁₅H₁₆N₄S=284,38. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,36 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,55 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,92 (q, J=7,50 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 4,99 (d, J=5,38 Гц, 2Н, -CH₂-NH-), 7,04 (s, 1 Н, Н-5) 7,41 (t, J=6,11 Гц, 1 Н, Ру-H-5) 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1 Н, Ру-H-4), 7,85 -7,97 (m/appt, 1 Н, Ру-H-3), 8,61 (d, J=5,13 Гц, 1 Н, Ру-Н-6); пик от -NH- скрыт под базовой линией.

2,5,6-Триметил-N-(2-фенилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (0798)

Раствор 4-хлор-2,5,6-триметил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), 2-фенилэтанамина (89,0 мкл, 0,705 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая конечный продукт в виде белого твердого вещества (16 мг, выход 16%, соль TFA). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: 298 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₉N₃S=297,42. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,17-7,35 (m, 5Н), 3,72-3,82 (m, 2Н), 2,94 (t, J=7,37 Гц, 2Н), 2,49 (s, 3Н), 2,38(s, 3Н), 2,36(s, 3Н)

N-трет-Бутил-2-этил-6-метил-тиено [2,3-d] пиримидин-4-амин (1069)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (60,5 мг, 0,28 ммоль), DIEA (100 мкл, 0,58 ммоль) и mpem-бутиламина (90 мкл, 0,85 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали при 140 - 200°С в микроволновом реакторе в течение нескольких часов (>18 ч), получая раствор желто-оранжевого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество светлого желтовато-коричневого цвета и неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный кристаллический остаток или кристаллический остаток кремового цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветный порошок (37,3 мг, выход 53%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 250 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₉N₃S=249,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,24 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 1,50 (s, 9Н, (СН₃)₃С-), 2,48 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,68 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 6,82 (s, 1H, -NH-), 7,37 (d,J=1,22 Гц, 1Н, H-5).

2,5,6-Триметил-N-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (0797)

Раствор 4-хлор-2,5,6-триметил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), анилина (65 мкл, 0,705 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) нагревали до 180°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая конечный продукт в виде игольчатых кристаллов желтовато-коричневого цвета (23,6 мг, выход 24%, соль TFA). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: 270 (М+Н); Расчет для C₁₅H₁₅N₃S=269,36. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,38 (s, 1H), 7,67-7,72 (m, 2Н), 7,33-7,40 (m, 2Н), 7,08-7,13 (m, 1H), 2,57 (d, J=0,73 Гц, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,43 (d, J=0,55 Гц, 3Н).

N-бутил-2,5,6-триметилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин трифторацетат (0796)

Раствор 4-хлор-2,5,6-триметил-тиено[2,3-d]пиримидина (50 мг, 0,235 ммоль), бутан-1-амина (69,7 мкл, 0,705 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,292 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) нагревали до 140°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. DCM слой отделяли и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая конечный продукт в виде воскоподобного твердого вещества оранжевого цвета (72 мг, выход 81%, соль TFA). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >94% и массу желаемого продукта: 250 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₉N₃S=249,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,48 (br. s., 1H), 3,54-3,61 (m, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 1,57-1,66 (m, 2Н), 1,30-1,41 (m, 2Н), 0,92 (t, J=7,37 Гц, 3Н).

Стадия 1. Получение 2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она

Смесь темно-красного цвета метил 2-аминотиофен-3-карбоксилата (1,04 г, 6,64 ммоль) и пропионитрила (0,70 мл, 9,82 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,00) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую пасту темного коричнево-черного цвета. Добавляли еще 3 мл 4N HCl в 1,4-диоксане через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С, получая суспензию пурпурно-черного цвета. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси после перемешивания в течение ночи показал нециклизованный промежуточный продукт и массу промежуточного продукта: m/z 213 (М+Н) и m/z 181 (М+Н-СН₃ОН). Добавляли еще 3 мл 4,0 N HCl в 1,4-диоксане и смесь нагревали при 110°С.Твердое вещество начинало образовываться в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 110°С еще в течение 5 ч, получая суспензию темно-зеленого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток темно-зеленого цвета. Остаток растирали в порошок с ацетонитрилом (25 мл), получая осадок оливково-зеленого цвета. Твердое вещество/осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество грязного темно-зеленого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с ацетонитрилом (25 мл), получая осадок оливково-зеленого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (1×10 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество оливково-зеленого цвета (734,0 мг, выход 62%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 181 (М+Н), и m/z 203 (M+Na); Расчет для C₈H₈N₂S: 180,23. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,22 (t, J=7,46 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,64 (q, J=7,58 Гц, 2 Н, СН₃-СН₂-), 7,33 (d, J=5,87 Гц, 1 Н, Н-5), 7,47 (d, J=5,62 Гц, 1 Н, Н-6), 12,35 (brs, 1 Н, -NH-).

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (390,4 мг, 2,17 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл, 54,0 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником. В течение 15 мин получали раствор очень бледного желтого цвета. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду с колотым льдом, получая бесцветный осадок. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая бесцветный осадок. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (1×10 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (414,0 мг, выход 96%). Анализ ЖХ-МС остатка показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 199 (^35ClM+Н), и m/z 201 (^37ClM+Н); Расчет для C₈H₇ClN₂S=198,67. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,32 (t, J=7,46 Гц, 3 Н, СН₃СН₂-), 2,99 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 7,52 (d, J=6,11 Гц, 1 Н), 8,02 (d, J=6,11 Гц, 1H).

N-Циклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1074)

Раствор 4-хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (67,0 мг, 0,34 ммоль), DIEA (80,0 мкл, 0,47 ммоль) и циклопропиламина (75 мкл, 1,07 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желто-оранжевого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкий остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный каучукоподобный остаток или каучукоподобный остаток кремового цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (55,0 мг, выход 74%). Анализ ЖХ-МС остатка показал желаемый продукт с чистотой>98% и массу желаемого продукта: m/z 220 (М+Н); Расчет для C₁₁H₁₃N₃S=219,31. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,52-0,63 (m, 2Н, -СН₂-), 0,73-0,84 (m, 2Н,-СН₂-), 1,26 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃-СН₂-), 2,73 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 3,01 (td, J=7,21 и 3,67 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 7,42 (d, J=5,87 Гц, 1H, -СН-), 7,54 (d, J=5,62 Гц, 1H, -СН-), 7,90 (d, J=1,96 HZ, 1H, -NH-).

N-бутил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1176)

Раствор 4-хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (59,6 мг, 0,30 ммоль), DIEA (110 мкл, 0,64 ммоль) и бутиламина (50 мкл, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая бесцветную кристаллическую суспензию, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Полученную жидкость разделяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (25 мл). DCM слой удаляли и выпаривали в вакууме, получая пленку неочищенного продукта очень бледного желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный стеклообразный остаток. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветный порошок (77,6 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 236 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₇N₃S=235,35. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,92 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-СН₂-), 1,24 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃-СН₂-), 1,36 (dq, J=14,86 Гц и 7,36 Гц, 2Н, (-СН₂-СН₃), 1,59 (quint, J=7,21 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-), 2,69 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 3,45-3,54 (m, 2Н, -CH₂-NH-), 7,42 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-5), 7,54 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-6), 7,81 (t, J=5,38 Гц, 1H,-NH-).

2-Этил-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1305)

Раствор 4-хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (60,0 мг, 0,30 ммоль), DIEA (105 мкл, 0,62 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (130 мкл, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкий остаток желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветную вязкую жидкость. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (79,7 мг, выход 89%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 298 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₉N₃S=297,42. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,37 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃-СН₂-), 2,06 (quin, J=7,21 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2,78 (t, J=7,46 Гц, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-Ph), 2,87 (q, J=7,42 Гц, 2Н, СН₃-СН₃-), 3,71 (q, J=6,52 Гц, 2H, -NH-CH₂-СН₂-СН₂-Ph), 5,02 (brs, 1H, -NH-), 6,94 (d, J=5,87 Гц, 1H, H-6), 7,15 (d, J=5,87 Гц, 1H, H-5), 7,20-7,26 (m, 3Н, Ph-H), 7,28-7,35 (m, 2Н, Ph-H).

2-Этил-N-(4,4,4-трифторбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1366)

Раствор 4-хлор-2-этилтиено[2,3-d]пиримидина (68,0 мг, 0,34 ммоль), DIEA (100 мкл, 0,58 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (120 мкл, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 160°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветную вязкую жидкость. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (108,0 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС остатка в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 290 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₄F₃N₃S=289,32. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,35 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 1,96 (quin, J=7,40 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2,36-2,52 (m, 2Н, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2,81 (q, J=7,58 Гц, 2 Н, СН₃-СН₂-), 3,66 (q, J=6,60 Гц, 2Н, -СН₂-CF₃), 7,55 (d, J=6,11 Гц, 1H, H-5), 7,63 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-6), 7,99 (t, J=5,50 Гц, 1H, -NH-СН₂); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 64,67 (t, J=11,58 Гц, 3F. CF₃-).

Стадия 1. 2-Изопропил-6-метил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь темно-красного цвета 2-амино-3-этоксикарбонил-5-метилтиофена (1,04 г, 5,6 ммоль) и изобутиронитрила (0,7 мл, 7,8 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую пасту желто-оранжевого цвета. Добавляли еще 2 мл 4N HCl в 1,4-диоксане через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С. Через 2 ч добавляли еще 2 мл 4,0 N HCl в 1,4-диоксане и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество коричнево-красного цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл) и охлаждали до комнатной температуры, получая кристаллический осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета (754,3 мг, выход 65%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 209 (М+Н), m/z 231 (M+Na) и m/z 439 (2M+Na); Расчет для C₁₀H₁₂N₂OS=208,28.

Стадия 2. 4-Хлор-2-изопропил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-изопропил-6-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (754,3 мг, 3,62 ммоль) в оксихлориде фосфора (4 мл, 43,0 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником. В течение 15 мин получали оранжевый раствор. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая каучукоподобную жидкость кремового цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая осадок кремового цвета. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), органический и водный слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость желтого цвета, которая частично затвердевала до кристаллического твердого вещества желтого цвета (780,4 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0-20% EtOAc в гексанах, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (755,0 мг, выход 92%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 227 (^35ClM+Н), m/z 229 (^37ClM+Н); C₁₀H₁₁ClN₂OS=226,73 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,30 (d, J=7,0 Гц, 6 Н, (CH3)2 СН-), 2,63 (d, J=1,22 Гц, 3Н, СН₃-), 3,19 (dt, J=13,88 и 6,88 Гц, 1H, (СН₃)₂СН-), 7,23 (q, J=1,22 Гц, 1 Н, Н5).

N-Циклопропил-2-изопропил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1061)

Раствор 4-хлор-2-изопропил-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (69,0 мг, 0,30 ммоль), DIEA (70 мкл, 0,42 ммоль) и циклопропиламина (66,0 мкл, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желто-оранжевого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкий остаток оранжево-красного цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный кристаллический остаток или кристаллический остаток светлого желтовато-коричневого цвета (102,0 мг). Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество бледного желтовато-коричневого цвета (64,2 мг, выход 85%); Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 248 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₇N₃S=247,36. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,53-0,59 (m, 2Н, -СН₂-), 0,74-0,80 (m, 2Н,-СН₂-), 1,25 (d, J=7,00 Гц, 6Н, (СН₃)₂СН-), 2,49 (d, J=1,22 Гц, 3Н, СН₃-), 2,94 (sept, J=6,8 Гц, 1H, (СН₃)₂СН-), 2,99 (sept, J=3,7 Гц, 1H, -СН-), 7,20 (s, 1H, -NH-), 7,65 (d, J=3,5 Гц, 1 Н).

Стадия 1. 6-Метил-2-фенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь темно-красного цвета 2-амино-3-этоксикарбонил-5-метилтиофена (645,0 мг, 3,48 ммоль) и бензонитрила (500 мкл, 4,90 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую пасту оранжево-красного цвета. Добавляли еще 2 мл 4 М HCl в 1,4-диоксане через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С. После нагревания при 50°С в течение 1,5 ч, реакционную смесь нагревали при 110°С, получая густую пасту оранжево-коричневого цвета, в течение 2 ч. Добавляли еще 3 мл 4,0 М HCl в 1,4-диоксане и смесь нагревали при 110°С в течение ночи, получая осадок кремового цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток грязного коричнево-красного цвета. Твердое вещество растирали в порошок с ацетонитрилом (10 мл), получая осадок кремового цвета, твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая почти бесцветный кристаллический порошок (152,4 мг, выход 18%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 243 (М+Н), m/z 265 (M+Na) и m/z 507 (2M+Na); Расчет для C₁₃H₁₀N₂OS=242,30.

Стадия 2. 4-Хлор-6-метил-2-фенил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 6-метил-2-фенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (153,0 мг, 0,63 ммоль) в оксихлориде фосфора (1 мл, 10,7 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость светло-оранжевого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая каучукоподобное твердое вещество кремового цвета, и смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая осадок кремового цвета. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), органический и водный слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета (164,8 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 261 (^35ClM+Н), и m/z 263 (^37ClM+Na); Расчет для C₁₃H₉ClN₂S: 260,74. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 2,66 (s, 3 Н, -СН₃), 7,30 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5), 7,50 - 7,59 (m, 3 Н), 8,39 (dd, J=6,60 и 2,93 Гц, 2Н).

N-Циклопропил-6-метил-2-фенил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1062)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-фенил-тиено[2,3-d]пиримидина (51,7 мг, 0,20 ммоль), DIEA (45 мкл, 0,26 ммоль) и циклопропиламина (43 мкл, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледного желто-оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный кристаллический остаток (66,1 мг). Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (52,2 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 282 (М+Н); Расчет для C₁₆H₁₅N₃S=281,38. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,56-0,69 (m, 2Н, -СН₂-), 0,79-0,91 (m, 2Н, -СН₂-), 2,53 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 3,10 (td, J=7,15 и 3,55 Гц, 1H, -СН-(cypyl)), 7,28 (s, 1H, Н-5), 7,39-7,54 (m, 3Н), 7,88 (d, J=3,42 Гц, 1H, -NH-), 8,37-8,47 (m, 2Н).

Стадия 1. 2-[(4-Фторфенил)метил]-6-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь темно-красного цвета 2-амино-3-этоксикарбонил-5-метилтиофена (1,03 г, 5,56 ммоль) и 4-фторфенилацетонитрила (800 мкл, 6,67 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую пасту желто-оранжевого цвета. Добавляли еще 2 мл 4N HCl в 1,4-диоксане через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С, получая раствор красного цвета. После нагревания при 50°С в течение 4 ч, реакционную смесь нагревали при 110°С, получая густую пасту желтого цвета в течение 2 ч. Добавляли еще 2 мл 4,0 N HCl в 1,4-диоксане и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с ацетонитрилом (10 мл), получая осадок кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая почти бесцветный порошок (1,40 г, выход 92%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 275 (М+Н), m/z 297 (M+Na) и m/z 571 (2M+Na); Расчет для C₁₄H₁₁FN₂OS=274,31.

Стадия 2. 4-Хлор-2-[(4-фторфенил)метил]-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-[(4-фторфенил)метил]-6-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (1,054 г, 3,84 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл, 54,0 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая осадок оранжевого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая осадок желто-оранжевого цвета. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), органический и водный слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1x25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя EtOAc в гексанах, получая бесцветное микрокристаллическое твердое вещество (761,0 мг, выход 66%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 293 (^35ClM+Н), m/z 295 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₄H₁₀ClFN₂S=292,76. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 2,63 (d, J=1,22 Гц, 3 Н, 6-СН₃-), 4,27 (s, 2 Н, -СН₂-), 7,08-7,18 (m, 2 Н), 7,24 (d, Jm=1,22 Гц, 1 Н, Н5), 7,30-7,42 (m, 2 Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 116,48 (s), 4-F-бензил-).

N-Циклопропил-2-[(4-фторфенил)метил]-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин

Раствор смеси 4-хлор-2-[(4-фторфенил)метил]-6-метил-тиено[2,3-d]пиримидина (55,7 мг, 0,19 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,29 ммоль) и циклопропиламина (40 мкл, 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета со следами бесцветной суспензии. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (75,0 мг). Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета или бесцветное твердое вещество (47,8 мг, выход 80%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 314 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₆FN₃S=313,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,48-0,59 (m, 2Н, -СН₂-), 0,72-0,82 (m, 2Н,-СН₂-), 2,48 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,96 (td, J=7,09 и 3,67 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 3,98 (s, 2Н, -СН₂-), 7,05-7,13 (m/tt, 2Н), 7,20 (brs, 1H), 7,40 (dd, J=8,56 и 5,87 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=3,18 HZ, 1Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 117,30 (sept, J=5,5 Гц, 4-F-).

Стадия 1. 2-Этил-6-(трифторметил)-3Н-тиено [2,3-d] пиримидин-4-он

Раствор бледно-желтого цвета этил 2-амино-5-(трифторметил)тиофен-3-карбоксилата (256,6 мг, 1,14 ммоль) и пропионитрила (150 мкл, 2,1 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась в густую суспензию желтого цвета. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали при 50°С и потом реакционную смесь нагревали до 110°С, получая раствор более темного желтого цвета. Добавляли еще 3 мл 4,0 N HCl в 1,4-диоксане через 5 мин и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Добавляли свежую партию пропионитрила (150 мкл) и 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 7 ч, получая раствор/суспензию более темного желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремово-желтого цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл) и охлаждали до комнатной температуры, получая бесцветный кристаллический осадок или кристаллический осадок кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×5 мл) и сушили в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета (140,6 мг, выход 50%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 249 (М+Н), и m/z 271 (M+Na); C₉H₇F₃N₂OS: 248,22. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,23 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,68 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 7,19 (brs, 1H, -CONH-), 7,78-8,01 (m/q, 1H, Н-5); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 54,71 (s), 6-CF₃-.

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-6-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-6-(трифторметил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (124,0 мг, 0,5 ммоль) в оксихлориде фосфора (2,5 мл, 27 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником, получая бесцветный раствор в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Жидкость обрабатывали водой с колотым льдом, получая осадок кремово-желтого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветную жидкость (107,4 мг, выход 81%). Анализ ЖХ-МС жидкости показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 267 (^35ClM+Н) и m/z 269 (^37ClM+Н); Расчет для C₉H₆ClF₃N₂S: 266,67. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,33 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 3,04 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 8,28 (q, J_H-F=1,22 Гц, 1H, Н-5); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 55,65 (s).

N-Циклопропил-2-этил-6-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1177)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (60,0 мг, 0,225 ммоль), DIEA (60 мкл, 0,35 ммоль) и циклопропиламина (50 мкл, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета с бесцветной суспензией. Растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток желтого цвета (91,0 мг). Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный остаток. Анализ ЖХ-МС остатка показал желаемый продукт с временем удерживания 2,03 мин с чистотой >98%. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (55,0 мг, выход 85%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 288 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₂F₃N₃S=287,30. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,59 (brs, 2Н, -СН₂-), 0,79-0,86 (m, 2Н, -СН₂-), 1,27 (t, J=7,46 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,76 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 3,05 (td, J=7,21 Гц и 3,67 Гц, 1H, -NH-CH-(cypyl), 8,20 (brs, 1H, Н-5), 8,23 (brs, 1H, -NH-); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ - 54,99 (s).

Схема 2: Синтез производных 6-замещенного N-циклопропиламино-2-этилтиено[2,3-d]пиримидина

На Схеме 2 показан общий способ перекрестного сочетания Сузуки-Мияура промежуточного 6-бром-тиенопиримидина с соответствующими бороновыми кислотами. В результате этой процедуры получали соответствующие 6-замещенные тиенопиримидиноны, которые превращали в соответствующие 4-хлор-тиенопиримидины с помощью реакции с оксихлоридом фосфора. Производные 4-аминоалкила синтезировали с помощью реакции соответствующих 4-хлор-тиенопиримидинов с циклопропиламином в присутствии mpem-амина и методом нагрева микроволновым излучением.

Стадия 1. 6-Бром-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

К раствору 2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (136,5 мг, 0,76 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли бром (50 мкл, 0,98 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая твердое вещество оранжевого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме и твердое вещество суспендировали в воде (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (1×10 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (168,4 мг, выход 86%). Анализ ЖХ-МС неочищенного продукта показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 259 (^79BrM+H), m/z 261 (^81BrM+H), m/z 281 (^79BrM+Na), и m/z 283 (^81BrM+Na); Расчет для C₈H₇BrN₂OS=259,12. Неочищенный продукт будет использоваться как таковой для реакций перекрестного сочетания.

Стадия 2. 6-Бром-4-хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 6-бром-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (82,8 мг, 0,32 ммоль) в оксихлориде фосфора (1 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость светлого оранжево-коричневого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая осадок кремового цвета, и смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0 - 20% EtOAc в гексанах, получая бесцветную вязкую жидкость, которая затвердевала до бесцветного кристаллического твердого вещества (84,8 мг, выход 96%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 277 (^35ClBrM+Н), m/z 279 (^{35Cl,81Br/37Cl,79Br}M+Н), m/z 281 (^37Cl,81BrM+Н); Расчет для C₈H₆BrClN₂S=277,56. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,30 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН3СН₂-), 2,96 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 7,81 (s, 1H, Н-5).

6-Бром-N-циклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1146)

Раствор 6-бром-4-хлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (46,0 мг, 0,17 ммоль), DIEA (40 мкл, 0,24 ммоль) и циклопропиламина (35 мкл, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный стеклообразный остаток. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (43,0 мг, выход 87%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 298 (^79BrM+Н), и m/z 300 (^81BrM+Н); Расчет для C₁₁H₁₂BrN₃S=298,20. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,50-0,62 (m, 2Н, -СН₂-), 0,71-0,84 (m, 2Н, -СН₂-), 1,24 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,70 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 2,98 (tq, J=7,24 и 3,73 Гц, 1H, -СН-(cypyl)), 7,71 (s, 1H, Н-5), 7,86 (brs 1H, -NH-).

Стадия 1. 2-Этил-6-фенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Суспензию смеси 6-бром-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (78,8 мг, 0,31 ммоль), фенилбороновой кислоты (74,2 мг, 0,61 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (35,0 мг, 0,03 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли дегазированный раствор карбоната цезия (198,0 мг, 0,61 ммоль) в воде (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток светлого оранжево-коричневого цвета. Остаток разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество грязно-оранжевого цвета. Неочищенный продукт растирали в порошок с ацетонитрилом (10 мл) и осажденное твердое вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (1×10 мл), получая твердое вещество светлого желтовато-коричневого или бежевого цвета. Осажденное твердое вещество растворяли в горячем метаноле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество грязно-желтого цвета (59,6 мг, выход 77%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 257 (М+Н), m/z 279 (M+Na) и m/z 535 (2M+Na); Расчет для C₁₄H₁₂N₂OS=256,32.

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-6-фенил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-6-фенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (59,6 мг, 0,24 ммоль) в оксихлориде фосфора (1,0 мл, 10,73 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета, и твердое вещество обрабатывали водой с колотым льдом, получая осадок кремового цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (63,0 мг, выход 99%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 275 (^35ClM+Н), и m/z 277 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₄H₁₁ClN₂S=274,77. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,33 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,99 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 7,45-7,56 (m, 3Н, Ph-H), 7,88-7,90 (m, 1H, Ph-H), 7,90-7,92 (m, 1H, Ph-H), 7,93 (s, 1H, H-5).

N-Циклопропил-2-этил-6-фенил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1150)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-фенил-тиено[2,3-d]пиримидина (53,0 мг, 0,19 ммоль), DIEA (50 мкл, 0,29 ммоль) и циклопропиламина (40 мкл, 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 5 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное твердое вещество. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (49,0 мг; выход 86%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 296 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₇N₃S=295,40. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,56-0,63 (m, 2Н, -СН₂-), 0,76-0,86 (m, 2Н, -СН₂-), 1,27 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,74 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 3,04 (td, J=7,15 и 3,55 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,48 (t, J=7,70 Гц, 2Н), 7,64 (d, J=7,58 Гц, 2Н), 7,88 (d, J=2,69 Гц, 1H, -NH-), 7,93 (s, 1H, Н-5).

Стадия 1. 6-Циклопропил-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Суспензию смеси 6-бром-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (105,6 мг, 0,41 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (59,0 мг, 0,69 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (47,5 мг, 0,041) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли дегазированный раствор карбоната натрия (170,0 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали на песочной бане при 120°С в атмосфере азота в течение ночи. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт: 6-циклопропил-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он в виде бесцветного микрокристаллического твердого вещества или микрокристаллического твердого вещества бледно-желтого цвета (24,6 мг, выход 27%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 221 (М+Н) и m/z 243 (M+Na); Расчет для C₁₁H₁₂N₂OS=220,209.

Стадия 2. 4-Хлор-6-циклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 6-циклопропил-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (84,0 мг, 0,38) в оксихлориде фосфора (1,0 мл, 10,73 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость грязно-желтого цвета. Жидкость обрабатывали водой с колотым льдом, получая осадок кремово-желтого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный остаток грязно-желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветную жидкость (72,00 мг, выход 79%). Анализ ЖХ-МС жидкости показал желаемый продукт с временем удерживания 2,68 мин с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 23 9 (^35ClM+Н) и m/z 241 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₁H₁₁ClN₂S=239,73. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,88-0,96 (m, 2Н, -СН₂-), 1,10-1,21 (m, 2Н, -СН₂-), 1,29 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,29-2,42 (m, 1H, -СН- (cypyl)), 2,94 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 7,18 (s, 1H, Н-5).

N,6-Дициклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1161)

Раствор 4-хлор-6-циклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (55,0 мг, 0,23 ммоль), DIEA (57 мкл, 0,34 ммоль) и циклопропиламина (50 мкл, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе, пока не будет достигнута степень превращения >95% (всего 10 ч). Растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая стеклообразный остаток бледно-желтого цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток бледно-желтого цвета. Твердое вещество растворяли в смеси вода/ацетонитрил и лиофилизировали, получая лиофилизированный порошок кремового цвета (35,0 мг; выход 59%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 260 (М+Н; Расчет для C₁₄H₁₇N₃S=259,37. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,51-0,57 (m, 2Н, -СН₂-), 0,67-0,72 (m, 2Н, -СН₂-), 0,73-0,79 (m, 2Н, -СН₂-), 1,00-1,07 (m, 2Н, -СН₂-), 1,23 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₃-), 2,09-2,20 (m, 1H, -СН- (cypyl)), 2,69 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 2,97 (td, J=7,15 и 3,30 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 7,19 (s, 1H, 5-Н), 7,61 (d, J=3,42 Гц, 1H, -NH-).

Стадия 1. 2-Этил-6-изопропенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Суспензию смеси 6-бром-2-этил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (100,5 мг, 0,39 ммоль), изопропенил трифторбората калия (119,42 мг, 0,775 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (49,0 мг, 0,042 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, получая раствор желто-оранжевого цвета. Добавляли дегазированный раствор карбоната цезия (398,0 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток темного оранжево-коричневого цвета. Остаток разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество оранжево-коричневого цвета. Неочищенный продукт растирали в порошок с ацетонитрилом (10 мл) и осажденное твердое вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (1×10 мл), получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета (72,5 мг, выход 85%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 221 (М+Н), и m/z 243 (M+Na); Расчет для C₁₁H₁₂N₂OS=220,29

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-6-изопропенил-тиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-6-изопропенил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (72,5 мг, 0,33 ммоль) в оксихлориде фосфора (1,5 мл, 16,1 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Жидкость обрабатывали водой с колотым льдом, получая осадок кремового цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (75,6 мг, выход 96%).

Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 239 (^35ClM+Н) и m/z 241 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₁H₁₁ClN₂S=238,73. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,31 (t, J=7,58 Гц, 3Н, СН₃СН₂-), 2,22 (s, 3Н, СН₃-), 2,97 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃СН₂-), 5,38 (d, J=1,22 Гц, 1H,=СНН), 5,59 (s, 1H,=СНН), 7,41 (s, 1H, Н-5).

N-Циклопропил-2-этил-6-(проп-1-ен-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1154)

Раствор 4-хлор-2-этил-6-изопропенил-тиено[2,3-d]пиримидина (58,0 мг, 0,243 ммоль), DIEA (60 мкл, 0,35 ммоль) и циклопропиламина (50 мкл, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая стеклообразный остаток бледно-желтого цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-CO₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая микрокристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета. Твердое вещество растворяли в смеси вода/ацетонитрил и лиофилизировали, получая лиофилизированный порошок кремового цвета (40,0 мг, выход 64%). Анализ ЖХ-МС продукта в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >97% и массу желаемого продукта: m/z 260 (М+Н); Расчет для C₁₄H₁₇N₃S=259,37. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,51-0,63 (m, 2Н, -СН₂-), 0,70-0,83 (m, 2Н, -СН₂-), 1,25 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,13 (s, 3Н, СН₃-), 2,71 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 3,02 (td, J=7,21 и 3,91 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 5,13 (s, 1H,=СНН), 5,32 (s, 1Н,=СНН), 7,54 (s, 1H, 5-Н), 7,84 (d, J=3,42 Гц, 1H, -NH-).

6-Хлор-N-циклопропил-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1181)

Раствор 4,6-дихлор-2-этил-тиено[2,3-d]пиримидина (53,3 мг, 0,23 ммоль), DIEA (64 мкл, 0,38 ммоль) и циклопропиламина (54 мкл, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор бледно-желтого цвета с бесцветной суспензией, и растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая бесцветный остаток или остаток бледно-желтого цвета. Остаток растворяли в воде, содержащей следы ацетонитрила, и лиофилизировали, получая бесцветный лиофилизированный порошок или лиофилизированный порошок кремового цвета. Лиофилизированный продукт растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (50,5 мг, выход 87%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 254 (^35ClM+Н) и m/z 256 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₁H₁₂ClN₃S=253,75. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,51-0,60 (m, 2Н, -СН₂-), 0,73-0,83 (m, 2Н, -СН₂-), 1,24 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, СН₃-СН₂-), 2,71 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-СН₂-), 2,98 (tq, J=7,09 и 3,67 Гц, 1H, -СН-(cypyl)), 7,57 (s, 1H, Н-5), 7,86 (brs 1H, -NH-).

Схема 3. Синтез 4-хлор-2-алкил-бензофуро[3,2-d]пиримидинов и их N-алкильных производных

На Схеме 3 показан общий способ получения промежуточных бензофуропиримидинов из 3-аминобензофуран-2-карбоксамида, соответствующего хлорангидрида кислоты или ангидрида кислоты и водного гидроксида натрия. В результате этой процедуры получали соответствующий бензофуропиримидин-4-он, который превращали в соответствующие 4-хлор-бензофуропиримидины с помощью реакции с оксихлоридом фосфора в условиях кипячения с обратным холодильником. Производные 4-аминоалкила синтезировали с помощью реакции соответствующих 4-хлор-бензофуропиримидинов с алкиламинами в присутствии трет-амииа и методом нагрева микроволновым излучением.

Стадия 1. 3-(Пропаноиламино)бензофуран-2-карбоксамид

Суспензию 3-аминобензофуран-2-карбоксамида (363,0 мг, 2,06 ммоль) в пропионил хлориде (2,0 мл, 23,0 ммоль) нагревали при 45°С в течение ночи, получая бесцветную суспензию. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×25 мл) и солевым раствором (1×20 мл).

Органический слой удаляли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (517,0 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 233 (М+Н) и m/z 255 (M+Na); Расчет для C₁₂H₁₂N₂O₃: 232,24.

Стадия 2. 2-Этил-3Н-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-он

Суспензию 3-(пропаноиламино)бензофуран-2-карбоксамида (389,0 мг, 1,68 ммоль) со Стадии 1 в 2N растворе NaOH (6,0 мл, 12,00 моль) нагревали на песочной бане, пока не получали прозрачный раствор. Нагревание прекращали через 30 мин и реакционную смесь нейтрализовали 1 N HCl, получая бесцветный остаток. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (340,5 мг, выход 95%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 215 (М+Н), m/z 237 (M+Na) и m/z 451 (2M+Na); Расчет для C₁₂H₁₀N₂O₂: 214,22.

Стадия 3. 4-Хлор-2-этил-бензофуро[3,2-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-3Н-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-она (330,5 мг, 1,54 ммоль) в оксихлориде фосфора (2 мл, 21,5 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, получая раствор оранжево-красного цвета. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая вязкий остаток оранжевого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая осадок желто-оранжевого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и осадок экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Водный и органический слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество желто-оранжевого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0 - 30% EtOAc в гексанах, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (337,0 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >99% и массу желаемого продукта: m/z 233 (^35ClM+Н), и m/z 235 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₂H₉ClN₂O: 214,22 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,37 (t, J=7,58 Гц, 3Н, CH₃CH₂-), 3,05 (q, J=7,58 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 7,59 (ddd, J=7,89, 7,15, 0,86 Гц, 1 Н), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,91-7,99 (m, 1H), 8,19-8,29 (m, 1Н); ¹H ЯМР спектр продукта соответствовал предложенной структуре продукта.

2-Этил-N-(3-фенилпропил)бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1300)

Раствор 4-хлор-2-этилбензофуро[3,2-d]пиримидина (71,8 мг, 0,31 ммоль) со Стадии 3, DIEA (85 мкл, 0,5 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (140 мкл, 0,985 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке CombiFlashRƒ и RediSep С18 (15,5 г золота) с градиентом 10-60%) ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% TFA. Чистые фракции выпаривали в вакууме, получая бесцветное стеклообразное твердое вещество. Очищенное твердое вещество растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (96,5 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 332 (М+Н); Расчет для C₂₁H₂₁N₃O: 331,42. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, CH₃-CH₂-), 2,09 (quin, J=7,34 Гц, 2 H, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,80 (t, J=7,58 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2,95 (q, J=7,58 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 3,77 (q, J=6,60 Гц, 2 Н, СН₃-CH₂-), 5,18 (brs/appt, 1 Н, -NH-), 7,16-7,35 (m, 5 Н, Ph-), 7,37 - 7,45 (m, 1 Н, Ph-), 7,53 - 7,61 (m, 2 Н, Ph-), 8,18 (d, J=7,82 Гц, 1 H, Ph-).

N-Бутил-2-этилбензофуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1301)

Раствор 4-хлор-2-этил-бензофуро[3,2-d]пиримидина (70,3 мг, 0,30 ммоль), DIEA (85 мкл, 0,50 ммоль) и н-бутиламина (95 мкл, 0,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество кремового цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке CombiFlashRƒ и RediSep С18 (15,5 г золота) с градиентом 10-50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% TFA. Чистые фракции смешивали вместе и выпаривали в вакууме, получая бесцветную вязкую жидкость, содержащую бесцветное кристаллическое твердое вещество. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (75,4 мг, выход 93%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 270 (М+Н); Расчет для C₁₆H₁₉N₃O: 269,35. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,01 (t, J=7,34 Гц, 3 Н, CH₃-СН₂-СН₂-), 1,41 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, CH₃-СН₂-), 1,50 (dq, J=14,89 Гц и 7,43 Гц, 2Н, СН₃-CH₂-СН₂-), 1,72 (quin, J=7,33 Гц, 2 Н, CH₃-CH₃-CH₃-CH₂-NH-), 2,95 (q, J=7,66 Гц, 2 Н, СН₃-CH₂-СН₂-СН₂-), 3,73 (q, J=6,85 Гц, 2 Н, СН₃-CH₂-), 5,15 (brs/appt, 1 Н, -NH-), 7,37 - 7,44 (m, 1 Н, Ph-), 7,56 (d, J=3,91 Гц, 2 Н, Ph-), 8,18 (d, J=7,82 Гц, 1 Н, Ph-).

N-циклопропил-2-этил-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1142)

Раствор 4-хлор-2-этил-бензофуро[3,2-d]пиримидина (72,3 мг, 0,31 ммоль), DIEA (75 мкл, 0,44 ммоль) и циклопропиламина (70 мкл, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 4 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество желто-оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Biotage KP-C18-HS (120 г) с градиентом 10 - 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% TFA. Чистые фракции смешивали вместе и выпаривали в вакууме, получая бесцветный вязкий остаток или вязкий остаток бледно-желтого цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета (67,5 мг, выход 86%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 254 (М+Н); Расчет для C₁₅H₁₅N₃O: 253,31. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,61-0,68 (m, 2Н, -СН₂-), 0,74-0,82 (m, 2Н, -СН₂-), 1,31 (t, J=7,58 Гц, 3Н, CH₃CH₂-), 2,81 (q, J=7,58 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 3,08 (td, J=7,09, 3,67 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 7,45 (t, J=7,46 Гц, 1H), 7,61-7,68 (m, 1Н), 7,69-7,75 (m, 1H), 8,04 (brs, 1H, -NH-), 8,04-8,08 (m,1Н).

Стадия 1. 3-Ацетамидобензофуран-2-карбоксамид

Суспензию 3-аминобензофуран-2-карбоксамида (363,0 мг, 2,06 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (5,0 мл, 52,9 ммоль) нагревали при 60°С в течение 30 мин, получая бесцветный раствор. Реакционную смесь нагревали еще в течение 30 мин при 70°С. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×10 мл) и солевым раствором (1×10 мл).

Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (466,0 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 202 (M+H-NH₃), m/z 219 (М+Н), и m/z 241(M+Na);

Расчет для C₁₁H₁₀N₂O₃: 218,21. Продукт будет использоваться как таковой на следующей стадии.

Стадия 2. 2-Метил-3Н-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-он

Суспензию 3-ацетамидобензофуран-2-карбоксамида (466,0 мг, 2,14 ммоль) в 2 N растворе NaOH (20,0 мл, 40 ммоль) нагревали на песочной бане, пока не получали прозрачный раствор, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Нагревание прекращали и реакционную смесь нейтрализовали 1 N HCl, получая бесцветный осадок. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×20 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (390,0 мг, выход 91%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 201 (М+Н), m/z 223 (M+Na), и m/z 423 (2M+Na); Расчет для C₁₁H₈N₂O₂: 200,20.

Стадия 3. 4-Хлор-2-метил-бензофуро[3,2-d]пиримидин

Суспензию 2-метил-3Н-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-она (390,0 мг, 1,95 ммоль) в оксихлориде фосфора (5,0 мл, 53,64 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, получая густой осадок кремово-оранжевого цвета. Добавляли безводный ДМФА (0,5 мл), получая в течение 5 мин раствор оранжевого цвета. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, чтобы удалить избыток POCl₃, и жидкость красного цвета выливали в воду с колотым льдом, получая осадок грязно-оранжевого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и осадок экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×25 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество грязного желто-оранжевого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя EtOAc в гексанах, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (402,5 мг, выход 95%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >99% и массу желаемого продукта: m/z 219 (^35ClM+Н), и m/z 221 (^37ClM+Н); Расчет для C₁₁H₇ClN₂O: 218,64. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 2,77 (s, 3Н, СН₃-), 7,54-7,63 (m, 1 Н), 7,81-7,89 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H), 8,24 (dd, J=7,82 и 0,73 Гц, 1H).

2-Метил-N-(3-фенилпропил)бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1299)

Раствор 4-хлор-2-метил-бензофуро[3,2-d]пиримидина (70,6 мг, 0,32 ммоль), DIEA (85 мкл, 0,5 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (145 мкл, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая бесцветную суспензию. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке CombiFlashRƒ и RediSep С18 (15,5 г золота) с градиентом 10 - 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% TFA. Чистые фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая бесцветную вязкую жидкость. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (96,3 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС остатка в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 318 (М+Н); Расчет для C₂₀H₁₉N₃O: 317,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,08 (quin, J=7,27 Гц, 2Н, -СН₂-), 2,70 (s, 3Н, 2-СН₃-), 2,80 (t, J=7,70 Гц, 2Н, -СН₂-), 3,76 (q, J=6,60 Гц, 2Н, -СН₂-), 5,17 (appt/brs, 1H, -NH-CH₂-), 7,18-7,35 (m, 5Н, Ph-), 7,38-7,45 (m, 1H, Ph-), 7,53-7,61 (m, 2H, Ph-), 8,17 (d, J=8,07 Гц, 1H).

N-Циклопропил-2-метил-бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1151)

Раствор 4-хлор-2-метил-бензофуро[3,2-d]пиримидина (70,0 мг, 0,32 ммоль), DIEA (80,0 мкл, 0,467 ммоль) и циклопропиламина (70 мкл, 1,0 моль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 4 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая стеклообразный остаток оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Biotage KP-C18-HS (120 г) с градиентом 10 - 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% TFA. Чистые фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая бесцветный вязкий остаток или вязкий остаток бледно-желтого цвета. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г для нейтрализации TFA. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая каучукоподобное твердое вещество кремового цвета (98,0 мг). Остаток растворяли в воде, содержащей следы ацетонитрила, и раствор лиофилизировали, получая лиофилизированный порошок кремового цвета (85,7 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 240 (М+Н); Расчет для C₁₄H₁₃N₃O: 239,28. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,64-0,71 (m, 2Н, -СН₂-), 0,75-0,85 (m, 2Н, -СН₂-), 2,57 (s, 3Н, 2-СН₃-), 3,11 (td, J=7,23 и 3,82 Гц, 1H, -СН- (cypyl)), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 8,03-8,12 (m/d, 1H), 8,35 (brs,1H, -NH-).

N-бутил-2-метилбензофуро [3,2-d]пиримидин-4-амин (927)

Раствор 4-хлор-2-метил-бензофуро[3,2-d]пиримидина (70,0 мг, 0,32 ммоль), DIEA (85 мкл, 0,50 ммоль) и н-бутиламина (100 мкл, 1,01 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая суспензию бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Очищенный остаток растворяли в ацетонитриле, содержащем следы метанола, и раствор пропускали через картридж SiliaPrep Carbonate (Si-СО₃) 6 мл-1 г. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (79,6 мг, выход 97%). Анализ ЖХ-МС остатка в виде свободного основания показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 256 (М+Н); Расчет для C₁₅H₁₇N₃O=255,32. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,01 (t, J=7,34 Гц, 3Н, СН₃-CH₂-CH₂-), 1,50 (sxt, J=7,38 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 1,71 (quin, J=7,34 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 2,70 (s, 3Н, 2-СН₃-), 3,72 (q, J=6,77 Гц, 2Н, -CH₂-СН₂-СН₂-), 5,14 (brs/appt, 1H, -NH-), 7,41 (dt, J=7,95 и 4,10 Гц, 1H, Ph-), 7,57 (d, J=4,16 Гц, 2Н, Ph-), 8,16 (d, J=7,82 Гц, 1H, Ph-).

Схема 4: Синтез 2-трифторметил- и 2-пентафторэтил- замещенных 4-хлор-тиено[2,3-d]пиридинов и их N-алкильных производных

На Схеме 4 показан общий способ получения промежуточных фторированных тиенопиримидинов из 2-аминотиофен-3-карбонитрила, соответствующей фторкарбоновой кислоты и POCl₃ в толуоле. В результате этой процедуры в одном реакторе получали соответствующие промежуточные фторированные тиенопиримидиноны, которые превращали в соответствующие 4-хлор-тиенопиримидины с помощью реакции с оксихлоридом фосфора в условиях кипячения с обратным холодильником.

Производные 4-аминоалкила синтезировали с помощью реакции соответствующих 4-хлор-тиенопиримидинов с алкиламинами в присутствии трет-амина и методом нагрева микроволновым излучением.

6-Метил-N-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин

(1536)

Стадия 1. Получение 6-метил-2-(трифторметил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она

К раствору 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрила (2,79 г, 20,2 ммоль) в трифторуксусной кислоте (56,0 мл, 738 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (4,0 мл, 43,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Трифторуксусную кислоту выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Остаток растворяли в воде и нейтрализовали карбонатом калия до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков углекислого газа. Полученный осадок желто-оранжевого цвета отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая желаемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета (3,58 г; выход 76%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >95% и массу желаемого продукта: m/z 236 (М+Н); Расчет для C₈H₅F₃N₂OS: 234,20.

Стадия 2. Получение 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина

Суспензию 6-метил-2-(трифторметил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (3,58 г, 15,3 ммоль) в оксихлориде фосфора (20,0 мл, 215 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, чтобы удалить избыток POCl₃, получая вязкий остаток оранжево-коричневого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом и смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный/кристаллический остаток оранжево-коричневого цвета. Неочищенный продукт растворяли в горячих гексанах (100 мл) и фильтровали, чтобы удалить суспендированный нерастворимый остаток. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета, которая медленно затвердевала до кристаллического твердого вещества оранжевого цвета (2,85 г). Твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0 - 30% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде вязкой жидкости очень бледного цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества бледно-желтого цвета (2,16 г, выход 56%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 253 (^35ClM+Н), и m/z 255 (^37ClM+Н); Расчет для C₈H₄ClF₃N₂S: 252,64; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,73 (s, 3Н,), 7,22 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -69,02 (s) (2-CF₃-).

Стадия 3. Получение 6-Метил-N-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амина (1536)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (95,8 мг, 0,38 ммоль), DIEA (140,0 мкл, 0,80 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (115 мкл, 0,81 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветный кристаллический остаток. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (134,0 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >96% и массу желаемого продукта: m/z 352 (М+Н) и m/z 374 (M+Na); Расчет для C₁₇H₁₆F₃N₃S: 351,39. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,07 (quin, J=7,15 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,59 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-CH₃-), 2,78 (t, J=7,34 Гц, 2 Н, -CH₂-СН₂-СН₂-),3,72 (q, J=7,00 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 5,11 (brs, 1 Н, -NH-), 6,63 (d, J=1,22 Гц, 1 Н, H-5), 7,18 - 7,26 (m, 3 Н, Ph-H), 7,29 - 7,36 (m, 2 Н, Ph-H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,09 (s) (2-CF₃-).

N-(Фенилпропил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1537)

Стадия 1. Получение 2-(трифторметил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она

К раствору 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрила (1,24 г, 10,0 ммоль) в трифторуксусной кислоте (28,0 мл, 366 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (2,0 мл, 21,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Трифторуксусную кислоту выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество иссиня-черного цвета. Остаток растворяли в воде и нейтрализовали карбонатом калия до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков углекислого газа. Полученный осадок грязного желто-зеленого цвета отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая желаемый продукт в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (1,65 г; выход 75%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал массу желаемого продукта: m/z 221 (М+Н); Расчет для C₇H₃F₃N₂OS:220,17.

Стадия 2. Получение 4-хлор-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина

Суспензию 2-(трифторметил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (1,65 г, 7,50 ммоль) в оксихлориде фосфора (10,0 мл, 107,3 ммоль) нагревали при 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, чтобы удалить избыток POCl₃, получая вязкий остаток темно-зеленого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом и смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, получая осадок коричнево-черного цвета. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2×25 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество пурпурного цвета. Неочищенный продукт растворяли в горячих гексанах (100 мл) и фильтровали, чтобы удалить суспендированный нерастворимый остаток. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость желтого цвета, которая медленно затвердевала до кристаллического твердого вещества желто-зеленого цвета (0,68 г). Твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0 - 30% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде вязкой жидкости очень бледного цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества бледно-желтого или кремового цвета (482,0 мг, выход 27%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 23 9 (^35ClM+Н), и m/z 241 (^37ClM+Н); Расчет для C₇H₂ClF₃N₂S: 238,62. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=6,00 Гц, 1H, Н-5); 7,87 (d, J=6,11 Гц, 1H, Н-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -69,07 (s) (2-CF₃-).

Стадия 3. N-(Фенилпропил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1537)

Раствор 4-хлор-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (88,8 мг, 0,37 ммоль), DIEA (130 мкл, 0,76 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (110 мкл, 0,77 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветный кристаллический остаток, и неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (125,0 мг, выход 99,6%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >96% и массу желаемого продукта: m/z 338 (М+Н) и m/z 360 (M+Na); Расчет для C₁₆H₁₄F₃N₃S: 337,36. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,09 (quin, J=7,15 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,80 (t, J=7,34 Гц, 2 Н, -CH₂-СН₂-СН₂-), 3,75 (q, J=6,80 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 5,28 (brs, 1 Н, -NH-), 6,99 (d, J=6,11 Гц, 1 Н, Н-5), 7,20 - 7,26 (m, 3 Н, Ph-H),7,29-7,35 (m, 2 Н, Ph-H), 7,42 (d, J=6,11 Гц, 1 H, Н-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,18 (s) (2-CF₃-).

Стадия 1 и Стадия 2. 4-Хлор-6-метил-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин

К раствору смеси 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрила (1,38 г, 10,0 ммоль) и пентафторпропионовой кислоты (1,05 мл, 10,0 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (3,0 мл, 32,2 ммоль), получая суспензию коричневого цвета. Реакционную смесь нагревали при 80°С, получая раствор темного зелено-коричневого цвета в течение 30 мин, и реакционную смесь далее нагревали при 80°С в течение ночи. Нагревание прекращали и растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный остаток оранжево-коричневого цвета. Каучукоподобный остаток выливали в воду с колотым льдом, получая осадок грязно-желтого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество оранжево-коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества бледно-желтого цвета (1,00 г, выход 33%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 303 (^35ClM+Н), и m/z 305 (^37ClM+Н); Расчет для C₉H₄ClF₅N₂S: 302,65. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,74 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 7,22 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,22 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,17 (s, 2F, CF₃CF₂-).

Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали промежуточный продукт: 6-метил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета (650,0 мг). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал промежуточный продукт с чистотой >95% и массу промежуточного продукта: m/z 285 (М+Н) и m/z 307 (M+Na); Расчет для C₉H₅F₅N₂OS: 284,21. Анализ ЖХ-МС бикарбонатных промывных жидкостей показал промежуточный продукт: только 6-метил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он. Бикарбонатную промывную жидкость нейтрализовали 6N HCl, получая осадок желтого цвета. Осадок отфильтровывали, промывали водой (2×25 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая промежуточный продукт в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета (421,5 мг).

Выделение 6-метил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-она

Объединенный промежуточный продукт (1,045 г), полученный выше, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета (758,4 мг)..Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал промежуточный продукт с чистотой >98% и массу промежуточного продукта: m/z 285 (М+Н) и m/z 307 (M+Na); Расчет для C₉H₅F₅N₂OS: 284,21 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,47 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 6,75 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5), 9,01 (brs, 1H, -СО-NH-); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,37 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -122,03 (s, 2F, CF₃CF₂-).

6-Метил-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1538)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d] пиримидина (89,2 мг, 0,295 ммоль), DIEA (105 мкл, 062 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (85 мкл, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллический остаток бледно-желтого цвета или бесцветный кристаллический остаток. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета или кремового цвета (114,0 мг, выход 96%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 402 (М+Н) и m/z 424 (M+Na); Расчет для C₁₈H₁₆F₅N₃S: 401,40. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,05 (quin, J=7,09 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,60 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 2,76 (t, J=7,46 Гц, 2 Н, -CH₂-СН₂-СН₂-), 3,90 (q, J=6,85 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 5,13 (brs, 1 Н, -NH-), 6,64 (d, J=1,22 Гц, 1 Н, Н-5), 7,18 - 7,26 (m, 3 Н, Ph-H), 7,28 - 7,34 (m, 2 Н, Ph-H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,05 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,84 (s, 2F, CF₃CF₂-).

Стадия 1 и Стадия 2. 4-Хлор-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин

К раствору смеси 2-аминотиофен-3-карбонитрила (1,39 г, 11,2 ммоль) и пентафторпропионовой кислоты (1,20 мл, 11,42 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (3,5 мл, 37,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси после нагревания в течение ночи показал смесь 1:1 желаемого продукта и промежуточного продукта: 2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-она. К полученному выше остатку добавляли вторую партию неразбавленного POCl₃ (5,0 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, получая суспензию темного оранжево-коричневого цвета. Растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобное твердое вещество темного оранжево-коричневого цвета. Каучукоподобный остаток выливали в воду с колотым льдом и смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), водный и органический слои разделяли, органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества очень бледного желтого цвета или бесцветного кристаллического твердого вещества (794,0 мг, выход 25%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 289 (^35ClM+Н), и m/z 291 (^37ClM+Н); Расчет для C₈H₂ClF₅N₂S: 288,62 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,59 (d, J=6,00 Гц, 1H, Н-5), 7,88 (d, J=6,11 Гц, 1H, Н-6); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -83,68 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,13 (s, 2F, CF₃CF₂-).

2-(1,1,2,2,2-Пентафторэтил)-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1539)

Раствор 4-хлор-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (88,3 мг, 0,306 ммоль), DIEA (105 мкл, 0,62 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (85 мкл, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллический остаток очень бледного желтого цвета или бесцветный кристаллический остаток. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество или кристаллическое твердое вещество кремового цвета (120 мг, выход 100%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 388 (М+Н) и m/z 410 (M+Na); Расчет для C₁₇H₁₄F₅N₃S: 387,37 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,08 (quin, J=7,15 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,78 (t, J=7,46 Гц, 2 Н, -CH₂-СН₂-СН₂-),3,73 (q, J=6,90 Гц, 2 Н, -СН₂-СН₂-CH₂-), 5,30 (brs, 1 Н, -NH-),7,00 (d, J=5,87 Гц, 1 Н, Н-5), 7,19 - 7,26 (m, 3 Н, Ph-H), 7,28 - 7,35 (m, 2 Н, Ph-H), 7,43 (d, J=5,87 Гц, 1 H, Н-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,01 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,90 (s, 2F, CF₃CF₂-).

N-Циклопропил-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1540)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (91,0 мг, 0,36 ммоль), DIEA (125 мкл, 0,73 ммоль) и циклопропиламина (51 мкл, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета (93,0 мг, выход 98%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >96% и массу желаемого продукта: m/z 274 (М+Н) и m/z 296 (M+Na); Расчет для C₁₁H₁₀F₃N₃S: 273,28. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,65-0,77 (m, 2Н, -СН₂-), 0,93-1,03 (m, 2Н, -СН₂-), 2,61 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 3,04 (td, J=6,66 Гц, и 3,06 Гц, 1H, -CH-(cypyl)), 5,61 (brs, 1H, -NH-), 7,11 (brs, 1 Н, Н-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,06 (s) (2-CF₃-).

N-Циклопропил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (CWHM-0001541)

Раствор 4-хлор-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (94,2 мг, 0,395 ммоль), DIEA (135 мкл, 0,79 ммоль) и циклопропиламина (56 мкл, 0,79 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета. Проводили анализ ЖХ-МС реакционной смеси через 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета (68,0 мг, выход 67%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 260 (М+Н); Расчет для C₁₀H₈F₃N₃S: 259,25. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,71-0,80 (m, 2Н, -СН₂-), 0,94-1,08 (m, 2Н, -СН₂-), 3,08 (td, J=6,66 Гц, и 3,18 Гц, 1H, -CH-(cypyl)), 5,79 (brs, 1H, -NH-), 7,46 (d, J=5,87 Гц, Н-6), 7,52 (brd, J=7,07 Гц, 1 Н, Н-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,15 (s) (2-CF₃-).

N-Циклопропил-6-метил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1542)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (101,3 мг, 0,335 ммоль), DIEA (115 мкл, 0,67 ммоль) и циклопропиламина (50 мкл, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая твердое вещество кремового или бледно-желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества бледно-желтого цвета или кремового цвета (98,8 мг, выход 91%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 402 (М+Н) и m/z 424 (M+Na); Расчет для C₁₂H₁₀F₅N₃S: 323,29. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,62-0,78 (m, 2Н, -СН₂-), 0,88-1,05 (m, 2Н, -СН₂-), 2,61 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 3,01 (td, J=6,60 Гц, и 3,18 Гц, 1H, -CH-(cypyl)), 5,59 (brs, 1H, -NH-), 7,07 (brs, 1 Н, Н-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,12 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,99 (s, 2F, CF₃CF₂-).

N-Циклопропил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1543)

Раствор 4-хлор-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (91,0 мг, 0,315 ммоль), DIEA (110 мкл, 0,65 ммоль) и циклопропиламина (45 мкл, 0,64 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая каучукоподобное твердое вещество кремового цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветную вязкую жидкость, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества бледно-желтого или кремового цвета (79,7 мг, выход 82%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 310 (М+Н); Расчет для C₁₁H₈F₅N₃S: 309,26. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,75 (brs/m, 2Н, -СН₂-), 0,92-1,05 (m, 2Н, -СН₂-), 3,04 (td, J=6,68 Гц, и 3,67 Гц, 1H, -CH-(cypyl)), 5,77 (brs, 1H, -NH-), 7,46 (s, 1H, Н-5), 7,47 (s, 1 Н, Н-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,09 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -117,06 (s, 2F, CF₃CF₂-).

N-Бутил-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1544)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (112,5 мг, 0,45 ммоль), DIEA (155 мкл, 0,91 ммоль) и н-бутиламина (90 мкл, 0,92 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое/каучукоподобное твердое вещество бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета (121,1 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 290 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₄F₃N₃S: 289,32. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,99 (t, J=7,34 Гц, 3Н, -СН₂-СН₂-СН₂-CH₃), 1,45 (dq, J=14,95 Гц и 7,33 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-CH₂-СН₃), 1,61-1,73 (m, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-СН₃), 2,61 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 3,67 (td, J=7,09 Гц и 5,87 Гц, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃), 5,19 (brs, 1 Н, -NH-), 6,83 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,13 (s) (2-CF₃-).

N-Бутил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1545)

Раствор 4-хлор-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (106,5 мг, 0,45 ммоль), DIEA (130 мкл, 0,76 ммоль) и н-бутиламина (90 мкл, 0,92 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный/кристаллический остаток бледного сине-зеленого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая маслянистый остаток бледного сине-желтого цвета. Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и водный и органический слои разделяли. Органический слой промывали водой (2×25 мл) и выпаривали в вакууме, получая каучукоподобное твердое вещество бледно-желтого цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество бледно-желтого или кремового цвета (116,0 мг, выход 95%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 276 (М+Н); Расчет для C₁₁H₁₂F₃N₃S: 275,29. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,00 (t, J=7,34 Гц, 3Н, -СН₂-СН₂-СН₂-CH₃), 1,46 (dq, J=15,04 Гц и 7,38 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-CH₂-СН₃), 1,64-1,76 (m, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-СН₃), 3,70 (td, J=7,09 Гц и 5,87 Гц, 2Н, -NH-CH₂-СН₂-СН₂-СН₃), 5,38 (brs, 1 Н, -NH-), 7,20 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-5), 7,46 (d, J=6,11 HZ, 1H, H-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -70,22 (s) (2-CF₃-).

N-Бутил-6-метил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1546)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (109 мг, 0,36 ммоль), DIEA (125 мкл, 0,73 ммоль) и н-бутиламина (75 мкл, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор желто-оранжевого цвета. Проводили анализ ЖХ-МС реакционной смеси через 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая твердое вещество кремового или бледно-желтого цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество бледно-желтого или кремового цвета (112,1 мг, выход 92%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 340 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₄F₅N₃S: 339,33. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,98 (t, J=7,46 Гц, 3Н, -СН₂-СН₂-СН₂-CH₃), 1,44 (dq, J=14,98 Гц и 7,40 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-CH₂-СН₃), 1,62-1,71 (m, 2Н, -СН2-CH₂-СН₂-СН₃), 2,61 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-СН₃-), 3,65 (td, J=7,09 Гц и 5,87 Гц, 2 Н, -NH-CH₂-СН₂-СН₂-СН₃), 5,21 (brs, 1 Н, -NH-), 6,83 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,09 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,89 (s, 2F, CF₃CF₂-).

N-Бутил-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1547)

Раствор 4-хлор-2-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (114,7 мг, 0,40 ммоль), DIEA(140 мкл, 0,82 ммоль) и н-бутиламина (80 мкл, 0,81 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор бледного желто-зеленого цвета и растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный остаток грязно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество очень бледного голубого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая бесцветную вязкую жидкость, которая затвердевала до бесцветного кристаллического твердого вещества или кристаллического твердого вещества кремового цвета (123,0 мг, выход 95%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 326 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₂F₅N₃S: 325,30. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,99 (t, J=7,34 Гц, 3Н, -СН₂-СН₂-СН₂-CH₃), 1,45 (dq, J=14,89 Гц и 7,43 Гц, 2Н, -СН₂-СН₂-CH₂-СН₃), 1,63-1,76 (m, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-СН₃), 3,68 (td, J=7,09 Гц и 5,87 Гц, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃), 5,40 (brs, 1 Н, -NH-), 7,20 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-5), 7,46 (d, J=5,87 Гц, 1H, Н-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -82,05 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,95 (s, 2F, CF₃CF₂-).

N-(4,4,4-Трифторбутил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1548)

Раствор 4-хлор-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (78,6 мг, 0,33 ммоль), DIEA (100 мкл, 0,58 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (75 мкл, 0,65 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество бледно-желтого или кремового цвета (98,5 мг; выход 91%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 330 (М+Н); Расчет для C₁₁H₉F₆N₃S: 329,26. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,94-2,10 (m, 2Н, -СН₂-CH₂-CH₂-CF₃), 2,14-2,34 (m, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 3,81 (q, J=6,68 Гц, 2 H, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 5,49 (appt/brs, 1 H, -NH-), 7,21 (d, J=6,11 Гц, 1H, H-5), 7,51 (d, J=6,11 Гц, 1H, H-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -66,09 (t, J=10,90 Гц, 3F, CF₃-CH₂-), -70,25 (s, 3F, 2-CF₃-).

2-(Перфторэтил)-N-(4,4,4-трифторбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1549)

Раствор 4-хлор-2-(перфторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (82,6 мг, 0,29 ммоль), DIEA (90 мкл, 0,53 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (65 мкл, 0,57 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобное/кристаллическое твердое вещество очень бледного желтого цвета. Неочищенный остаток разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный и органический слои разделяли и органический слой промывали водой (1×25 мл). Органический слой выпаривали в вакууме, получая бесцветное каучукоподобное твердое вещество. Твердое вещество выделяли из этилацетатного слоя, суспендировали в воде (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, получая бесцветный осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (1×25 мл) и сушили в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества или твердого вещества кремового цвета (105,0 мг; выход 97%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 380 (М+Н); Расчет для C₁₂H₉F₈N₃S: 379,27 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,93-2,07 (m, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 2,14-2,32 (m, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 3,78 (q, J=6,60 Гц, 2 H, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 5,51 (appt/brs, 1 H, -NH-), 7,21 (d, J=5,87 Гц, 1H, H-5), 7,52 (d, J=5,87 Гц, 1H, H-6). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -66,16 (t, J=10,90 Гц, 3F, CF₃-CH₂-), -82,10 (s, 3F, 2-CF₃CF₂-), -116,98 (s, 2F, CF₃CF₂-).

6-Метил-N-(4,4,4-трифторбутил)-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1551)

Раствор 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)тиено[2,3-d]пиримидина (92,4 мг, 0,37 ммоль), DIEA (115 мкл, 0,67 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (80 мкл, 0,70 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) нагревали при 70°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч, получая раствор очень бледного желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество бледно-желтого цвета или кремового цвета. Неочищенный остаток суспендировали в воде (25 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×25 мл) и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество или твердое вещество кремового цвета (115,0 мг; выход 92%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 344 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₁F₆N₃S: 343,29. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,93-2,08 (m, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 2,12-2,35 (m, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 2,62 (d, J=0,98 Гц, 3Н, 6-CH₃-), 3,77 (q, J=6,60 Гц, 2 H, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃), 5,29 (brs, 1 H, -NH-), 6,84 (d, J=1,22 Гц, 1H, H-5). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃):δ -66,09 (t, J=10,90 Гц, 3F, CF₃-CH₂-), -70,15 (s, 3F, 2-CF₃-).

Схема 5. Синтез 4-хлор-2-этил-тиено[3,2-d]пиримидин-4-аминов и их N-алкильных производных

На Схеме 5 показан общий способ получения промежуточных 5-метил-тиенопиримидинов из 2-аминотиофен-3-карбоксиэфиров, соответствующих алкилнитрилов и сухой HCl в 1,4-диоксане. В результате этой процедуры получали соответствующие тиенопиримидиноны, которые превращали в соответствующие 4-хлор-тиенопиримидины с помощью реакции оксихлорида фосфора в условиях кипячения с обратным холодильником.

Производные 4-аминоалкила синтезировали с помощью реакции соответствующих 4-хлор-тиенопиримидинов с алкиламинами в присутствии трет-амина и методом нагрева микроволновым излучением.

Стадия 1. 2-Этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он

Смесь темно-красного цвета этил 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоксилата (793,0 мг, 4,28 ммоль) и пропионитрила (1,0 мл, 14,0 ммоль) обрабатывали 4,0 М HCl в диоксане (3 мл; 12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро превращалась сначала в раствор бордово-красного цвета, а затем в густую пасту розовато-кремового цвета. Добавляли еще 2 мл 4,0 М HCl/диоксан через 30 мин и реакционную смесь нагревали при 50°С, получая раствор розово-красного цвета. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси через 1,5 ч показал нециклизованный промежуточный продукт: (Z)-этил 2-((1-аминопропилиден)амино)-4-метилтиофен-3-карбоксилат и массу промежуточного продукта: m/z 241 (М+Н). После нагревания при 50°С в течение 1,5 ч, реакционную смесь нагревали при 110°С, получая раствор темно-красного цвета. Бесцветное микрокристаллическое твердое вещество начинало образовываться в течение 1 ч. Добавляли еще 2 мл 4,0 М HCl в диоксане и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество бордово-кремового цвета. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл) и охлаждали до комнатной температуры, получая кристаллический осадок кремового цвета. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2×10 мл) и сушили в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество грязно-кремового цвета (640,8 мг, выход 77%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 195 (М+Н), и m/z 217 (M+Na); Расчет для C₉H₁₀N₂OS=194,25. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,19 (t, J=7,46 Гц, 3Н, CH₃CH₂-), 2,61 (q, J=7,46 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 3,33 (s, 3Н, СН₃-), 7,03 (d, J=0,98 Гц, 1Н, H-6), 7,34 (brs, 1H, -CONH).

Стадия 2. 4-Хлор-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин

Суспензию 2-этил-5-метил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (596 мг, 3,07 ммоль) в оксихлориде фосфора (4 мл, 42,9 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость светлого оранжево-коричневого цвета. Жидкость выливали в воду с колотым льдом, получая осадок грязно-желтого цвета. Смесь нейтрализовали насыщенным NaHCO₃ и осадок отфильтровывали, промывали водой (2×25 мл) и сушили в вакууме, получая твердое вещество светло-желтого цвета (538,0 мг; выход 83%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 213 (^35ClM+Н), и m/z 215 (^37ClM+Н); Расчет для C₉H₉ClN₂S=212,70. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,42 (t, J=7,58 Гц, 3 Н, CH₃CH₂-), 2,67 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 5-СН₃-), 3,06 (q, J=7,58 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 7,11 (d, J=1,22 Гц, 1 Н, Н-6).

2-Этил-5-метил-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1698)

Раствор 4-хлор-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина (62,5 мг, 0,294 ммоль), DIEA (105 мкл, 0,61 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (130 мкл, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желтого цвета, и растворитель выпаривали в вакууме, получая каучукоподобный остаток желтого цвета. Каучукоподобный остаток разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой удаляли, промывали солевым раствором (1×10 мл) и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного желтого цвета, которая затвердевала до кристаллического/воскоподобного твердого вещества бледно-желтого или кремового цвета (85,5 мг, выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 312 М+Н). Расчет для C₁₈H₂₁N₃S=311,45. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,36 (t, J=7,58 Гц, 3Н, CH₃-СН₂-), 2,05 (quin, J=7,27 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,50 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 5-СН₃-), 2,77 (t, J=7,46 Гц, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-Ph), 2,83 (q, J=7,58 Гц, 2Н, СН₃-CH₂-), 3,68 (td, J=6,97 и 5,87 Гц, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-Ph), 5,34 (brs, 1H, -NH-), 6,71 (d, J=1,22 Гц, 1H, H-6), 7,18-7,25 (m, 3Н, Ph-H), 7,27-7,33 (m, 2Н, Ph-H).

N-Бутил-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1699)

Раствор 4-хлор-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина (57,0 мг, 0,268 ммоль), DIEA (100 мкл, 0,58 ммоль) и бутиламина (60 мкл, 0,61 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость желто-оранжевого цвета. Жидкость разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой удаляли, промывали солевым раствором (1×10 мл) и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного желтого цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества очень бледного желтого цвета (61,2 мг; выход 92%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 250 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₉N₃S=249,38. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,00 (t, J=7,34 Гц, 3 Н, CH₃-СН₂-СН₂-), 1,36 (t, J=7,58 Гц, 3Н, CH₃-СН₂-), 1,46 (dq, J=15,04 Гц и 7,38 Гц, 2Н, (-CH₂-СН₃), 1,62-1,72 (m/quint, 2Н, -CH₂-СН₂-), 2,57 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 5-СН³-), 2,83 (q, J=7,66 Гц, 2Н, СН₃-CH₂-), 3,64 (td, J=7,03 и 5,50 Гц, 2Н, -CH₂-NH-), 5,35 (brs, 1H, -CH₂-NH-), 6,72 (d,J=1,22 Гц, 1H, Н-5).

2-Этил-5-метил-N-(4,4,4-трифторбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1700)

Раствор 4-хлор-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина (51,5 мг, 0,24 ммоль), DIEA (75 мкл, 0,44 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (60 мкл, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета. Полученное твердое вещество разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой удаляли, промывали солевым раствором (1×10 мл) и выпаривали в вакууме, получая кристаллическое твердое вещество очень бледного желтого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость очень бледного желтого цвета, которая затвердевала до кристаллического твердого вещества кремового цвета (68,6 мг; выход 94%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 304 (М+Н); Расчет для C₁₃H₁₆F₃N₃S=303,35 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,35 (t, J=7,58 Гц, 3Н), 1,94-2,05 (m, 2Н), 2,16-2,32 (m, 2Н), 2,58 (d, J=0,98 Гц, 3Н), 2,84 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 3,73 (q, J=6,77 Гц, 2 Н), 5,43 (appt/brs, 1 Н), 6,76 (d, J=1,22 Гц, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -66,05 (t, J=10,90 Гц, 3F, CF₃-).

N-Циклопропил-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1701)

Раствор 4-хлор-2-этил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина (60,4 мг, 0,284 ммоль), DIEA (70 мкл, 0,41 ммоль) и циклопропиламина (60 мкл, 0,86 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3,5 ч и растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Жидкость разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой удаляли, промывали солевым раствором (1×10 мл) и выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость оранжевого цвета. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, получая вязкую жидкость желто-оранжевого цвета (55,6 мг, выход 84%). Анализ ЖХ-МС жидкости показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 234 (М+Н); Расчет для C₁₂H₁₅N₃S=233,33. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,55-0,63 (m, 2Н, -СН₂-), 0,86-0,95 (m, 2Н, -СН₂-), 1,38 (t, J=7,58 Гц, 3Н, CH₃CH₂-), 2,52 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 5-СН₃-), 2,88 (q, J=7,58 Гц, 2Н, CH₃CH₂-), 2,97-3,06 (m, 1H, -СН- (cypyl)),5,53 (brs, 1H, -NH-), 6,73 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-6).

5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1709)

Раствор 4-хлор-5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидина (48,3 мг, 0,175 ммоль), DIEA (70 мкл, 0,409 ммоль) и 3-фенилпропан-1-амина (57,1 мг, 0,422 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желтого цвета. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси показал желаемый продукт: 5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин. Растворитель выпаривали в вакууме, получая вязкую жидкость желтого цвета. Вещество помещали в этилацетат и промывали водой, а затем солевым раствором. Слои разделяли и органический растворитель концентрировали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя этилацетат и гексаны в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде кристаллического твердого вещества (58,1 мг, выход 88%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 375 (М+Н); Расчет для C₂₂H₂₂N₄S=374,34. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,12 (quin, J=7,27 Гц, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,56 (d, J=1,22 Гц, 3Н, 5-СН₃-), 2,74 (s, 3Н, 6-СН₃-Ру), 2,81 (t, J=7,46 Гц, 2Н, -CH₂-CH₂-CH₂-Ph), 3,76-3,85 (m/td, 2Н, -NH-CH₂-CH₂-CH₂-Ph), 5,47 (t, J=5,14 Гц, 1H, -NH-), 6,87 (d, J=1,22 Гц, 1H, H-6), 7,19-7,26 (m, 4Н, Ph-H и Ру-Н), 7,28-7,34 (m, 2Н, Ph-H), 7,70 (t, J=7,70 Гц, 1H, Ру-Н), 8,25 (d, J=7,82 Гц, 1H).

5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(4,4,4-трифторбутил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин (1711)

Раствор 4-хлор-5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидина (48,2 мг, 0,175 ммоль), DIEA (70 мкл, 0,41 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-амина (50 мкл, 0,436 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч, получая раствор желтого цвета. Анализ ЖХ-МС реакционной смеси показал желаемый продукт: 5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(3-фенилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин. Растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток желтого цвета. Вещество помещали в этилацетат и промывали водой, а затем солевым раствором. Слои разделяли и органический растворитель концентрировали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя этилацетат и гексаны в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде кристаллического твердого вещества (59,5 мг, выход 93%). Анализ ЖХ-МС твердого вещества показал желаемый продукт с чистотой >98% и массу желаемого продукта: m/z 367 (М+Н); Расчет для C₁₇H₁₇F₃N₄S=366,41. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,03-2,12 (quin, m, 2Н, -СН₂-CH₂-СН₂-), 2,22-2,36 (m, 2Н, -CH₂-СН₂-СН₂-), 2,64 (d, 3Н, J=1,22 Н, 5-СН₃-), 2,74 (s, 3Н, 6-CH₃-Ру), 3,85 (q, J=6,77 Гц, 2Н, -CH₂-CF₃), 5,57 (t, J=5,38 Гц, 1H, -NH-), 6,92 (d, J=1,22 Гц, 1H, Н-6), 7,24 (d, J=7,34 Гц, Ру-Н-3), 7,72 (t, J=7,70 Гц, 1H, Ру-Н-4), 8,28 (d, J=7,58 Гц, Ру-Н-5).

D. Биологическая активность

Настоящие соединения обладают активностью, как показано в Таблице 1 ниже.

Все композиции и способы, раскрытые и заявленные в данной заявке, могут быть изготовлены и выполнены без излишнего экспериментирования в свете настоящего изобретения. Хотя композиции и способы в соответствии с изобретением были описаны в условиях предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что к композициям и/или способам и на стадиях или в последовательности стадий могут быть применены вариации описанного в данной заявке способа без отклонения от концепции, сущности и объема изобретения. Более конкретно, будет очевидно, что определенные агенты, которые являются химически и физиологически родственными, могут заменять агенты, описанные в данной заявке, при этом могут быть достигнуты такие же или аналогичные результаты. Все такие аналогичные замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, считаются находящимися в пределах сущности, объема и концепции изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.

V. Ссылки

Следующие ссылки, в той степени, в которой они предоставляют иллюстративные процедурные или другие подробности, дополняющие изложенные в данной заявке, специально включены в данную заявку посредством ссылки:

WHO. 2015. Global Tuberculosis Report. www.who.int/tb/publications/global_report/en/1-97.

Medlar, "The behavior of pulmonary tuberculous lesions; a pathological study," Am. Rev. Tuber c., 71:1-244, 1955.

Golub et al., "Synthesis and biological evaluation of substituted (thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)carboxylic acids as inhibitors of human protein kinase CK2," Eur. J. Med. Chem., 46:870-876, 2011.

Raghu et al., "Microwave-Assisted Synthesis of Novel-5-Substituted-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]thieno[3,2-e]pyrimidines," Synthesis (Stuttg), 2119-2123, 2001.

Adib et al., "One-Pot Four-Component Synthesis of Thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amines via Sequential Gewald / Cyclocondensation Reactions," Helv. Chim. Acta., 98:1079-1086, 2015.

Wang et al., "Synthesis and Evaluation of Biological and Antitumor Activities of Tetrahydrobenzothieno[2,3-d]Pyrimidine Derivatives as Novel Inhibitors of FGFR1," Chem. Biol. DrugDes., 87:499-507, 2016.

Yang et al., "Synthesis and Crystal Structure of 4-[5-(2-Bromophenyl)-1,3,4-Thiadiazol-2-Ylthio]-2-(trifluoromethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine," Advanced Materials Research, 887-888:703-706, 2014.

Franzblau et al., "Comprehensive analysis of methods used for the evaluation of compounds against Mycobacterium tuberculosis," Tuberculosis (Edinb.), 92:453-488, 2012.

Группа изобретений относится к области медицины, фармакологии и инфекционных заболеваний. Предложены соединение формулы I и фармацевтическая композиция на его основе для лечения туберкулеза или инфекции Mycobacterium tuberculosis. Изобретения обеспечивают новые агенты с уникальными механизмами действия для лечения инфекции Mycobacterium tuberculosis. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы

в котором R₁ представляет собой -(CH₂)_xR_a, алкил_(3≤С≤8), разветвленный алкил_(С≤12), галогеналкил_(С≤12) или циклоалкил_(С≤8);

R₁' представляет собой водород или алкил_(С≤8),

где x означает 3, 4 или 5;

R_a представляет собой фенил или замещенный галогеном фенил;

R₂ представляет собой алкил_{(2≤С≤12)}, разветвленный алкил_(С≤8), замещенный алкилом гетероарил_(С≤12), замещенный галогеном аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(С≤12), циклоалкил_(С≤12), алкенил_(С≤12), арил_(С≤12), аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8); и

R₄ представляет собой водород или алкил_(С≤6);

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, дополнительно определенное как

в котором R₁ представляет собой -(CH₂)_xR_a;

R₁' представляет собой водород или алкил_(С≤8),

где x означает 3, 4 или 5;

R_a представляет собой фенил;

R₂ представляет собой алкил_{(2≤С≤12)}, разветвленный алкил_(С≤8), замещенный алкилом гетероарил_(С≤12), замещенный галогеном аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(С≤12), циклоалкил_(С≤12), алкенил_(С≤12), арил_(С≤12), аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8); и

R₄ представляет собой водород или алкил_(С≤6);

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, дополнительно определенное как

в котором R₁ представляет собой галогеналкил_(С≤12),

R₁' представляет собой водород или алкил_(С≤8);

R₂ представляет собой алкил_{(2≤С≤12)}, разветвленный алкил_(С≤8), замещенный алкилом гетероарил_(С≤12), замещенный галогеном аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(С≤12), циклоалкил_(С≤12), алкенил_(С≤12), арил_(С≤12), аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤6); и

R₄ представляет собой водород или алкил_(С≤6);

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, дополнительно определенное как

в котором R₁ представляет собой -(CH₂)_xR_a, алкил_(3≤С≤8), разветвленный алкил_(С≤12), галогеналкил_(С≤12) или циклоалкил_(С≤8);

R₁' представляет собой водород или алкил_(С≤8),

в котором x равно 3, 4, или 5;

R_a представляет собой фенил или замещенный галогеном фенил;

R₂ представляет собой галогеналкил_(С≤8);

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил_(С≤12), циклоалкил_(С≤12), алкенил_(С≤12), арил_(С≤12), аралкил_(С≤12) или галогеналкил_(С≤8); и

R₄ представляет собой водород или алкил_(С≤6);

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R₂ представляет собой алкил_(С2-3).

6. Соединение по п. 5, в котором R₂ представляет собой этил.

7. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R₂ представляет собой трифторметил или пентафторэтил.

8. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R₄ представляет собой водород.

9. Соединение по п. 1 или 3, в котором R₁' представляет собой 4,4,4-трифторбутил.

10. Соединение по п. 1 или 2, в котором x означает 3.

11. Соединение по п. 1 или 4, в котором R_a представляет собой фенил.

12. Соединение по п. 1, при этом соединение дополнительно определено как:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза или инфекции Mycobacterium tuberculosis, содержащая:

(A) соединение по любому из пп. 1-12; и

(B) фармацевтически приемлемый эксципиент.