Способ получения моногалоген-о-ксилолов Российский патент 2023 года по МПК C07C17/12 C07C25/125 

Изобретение относится к химии галогензамещенных ароматических соединений, а именно к реакции электрофильного ароматического замещения в о-ксилоле с образованием моногалоген-о-ксилолов.

Наиболее распространенным способом получения моногалоген-о-ксилолов является галогенирование о-ксилола молекулярными бромом с использованием катализаторов на основе железа (Патент CN 101659647, 03.03.2010; Патент US 5107045, 21.04.1992; Заявка РСТ WO 9113047, 05.09.1991; Патент ЕР 0492594, 01.07.1992) или хлором с использованием цеолита типа KL (Патент JP 2003342206, 03.12.2003; Патент JP 2005261992, 29.09.2005; Патент JP 2003342205, 03.12.2003) с выходом целевых продуктов 70-94%. Существенным недостатком такого подхода является неполное использование в реакции дорогостоящих молекулярных галогенов в связи с образованием галогеноводорода в качестве одного из продуктов реакции.

Известен способ галогенирования о-ксилола с использованием галогеноводорода в присутствии окислителя. При использовании бромоводорода и гипохлорита натрия в качестве окислителя выход монобром-о-ксилолов составляет 84% (Авторское свидетельство SU 1097592, 15.06.1984). Недостатком такого подхода является образование большого количества сточных вод, а также низкая устойчивость гипохлорита натрия при хранении.

Известны примеры использования перекиси водорода в качестве окислителя: в случае бромирования необходимо использовать двукратный избыток бромоводорода, а именно соотношение о-ксилол: HBr: Н₂О₂ равно 1:2:1 (Авторское свидетельство SU 636217, 05.12.1978), хлорирование осуществляется в токе хлороводорода в присутствии железа и мочевины (Патент CN 103408391, 27.11.2013). Недостатком такого подхода является необходимость введения в реакцию избытка галогеноводорода для обеспечения высокого выхода продукта, а также применение катализатора в случае хлорирования.

Наиболее близким к предлагаемому, является способ получения моногалоген-о-ксилолов с использованием N-галогенсукцинимидов, в частности N-хлорсукцинимида (Bovonsombat P. et al. Novel regioselective aromatic chlorination via catalytic thiourea activation of A^-chlorosuccinimide // Tetrahedron Letters. - 2015. - T. 56. - №. 17. - C. 2193-2196.). Авторы статьи проводят синтез в среде ацетонитрила при комнатной температуре в течение 5 часов. При проведении синтеза с использованием избытка N-хлорсукцинимида конверсия исходного о-ксилола достигает лишь 46%, использование тиомочевины позволяет увеличить конверсию до 86%, но при этом происходит образование дигалоген-о-ксилола. Недостатками данного подхода являются необходимость использования избытка N-хлорсукцинимида и катализатора для обеспечения полноты протекания реакции и высокого выхода, а также длительное время проведения процесса синтеза монохлор-о-ксилолов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка нового, экономически выгодного способа галогенирования о-ксилолов с использованием коммерчески доступных реагентов, без использования катализаторов, с высокой конверсией исходного о-ксилола.

Технический результат достигается за счет использования в качестве галогенирующих агентов N-галогенсахаринов (N-хлорсахарин и N-бромсахарин), которые в реакции электрофильного ароматического замещения выступают в качестве источника электрофильного атома галогена. N-Галогенсахарины являются коммерчески доступными реагентами в связи с низкой стоимостью исходного сахарината натрия, при этом реакционная способность таких галогенирующих агентов выше, чем N-галогенсукцинимидов в связи с большей поляризованностью связи N-галоген (для сахарина рКа составляет 1,3, для сукцинимида - 9,6).

В результате реакции происходит образование нерастворимого в моногалоген-о-ксилолах сахарина, что значительно облегчает его выделение из реакционной массы и обеспечивает возможность повторного использования.

В общем случае процесс проводят следующим образом. К смеси о-ксилола и N,N-диметилформамида (далее - ДМФА) добавляют N-галогенсахарин при перемешивании, реакционную массу выдерживают при температуре 40-100°С (рисунок 1). При этом реакцию проводят в не менее чем 5-кратном избытке ДМФА при соотношении о-ксилол : N-галогенсахарин, равном 1: (1-2) (экв.).

Конверсия исходного о-ксилола составляет 70-99%, продуктом реакции является смесь 3- и 4-галоген-о-ксилолов в соотношении, приблизительно равном 1:2, соответственно, в качестве побочных продуктов образуются дигалоген-о-ксилолы и 1-метил-2-галогенметилбензол. При использовании N-галогенсахаринов образуется значительно меньше побочных дигалогенпроизводных, чем при проведении галогенирования более распространенными способами. Регулировать образование побочных продуктов удается, изменяя температуру проведения реакции, количества растворителя и используемого N-галогенсахарина.

В качестве растворителя предпочтительно использовать ДМФА, ацетонитрил или уксусную кислоту. Лучшие результаты получаются при использовании ДМФА. При использовании ацетонитрила или уксусной кислоты значительно увеличивается время реакции в случае использования N-хлорсахарина, либо, в случае использования N-бромсахарина, увеличивается количество побочных продуктов, в частности 1-метил-2-галогенметилбензола. При проведении реакции без растворителя происходит образование исключительно 1-метил-2-галогенметилбензола.

Предпочтительно использовать не менее 5 частей ДМФА на 1 часть о-ксилола. При уменьшении объема растворителя до 3 частей на 1 часть о-ксилола происходит увеличение времени реакции. Увеличение количества, используемого ДМФА не влияет на ход реакции, но усложняет процесс выделения целевого продукта.

Реакцию можно проводить в диапазоне температур 40-100°С, при увеличении температуры возрастает содержание побочных продуктов. При уменьшении температуры процесса значительно увеличивается время реакции.

С увеличением количества N-галогенсахарина с 1 экв. до 2 экв. возрастают конверсия о-ксилола и количество продуктов дигалогензамещения, поэтому предпочтительно использовать 1 экв. N-галогенсахарина. При использовании N-галогенсахаринов в количестве более 2 экв. или менее 1 экв. либо значительно увеличивается доля побочных продуктов, либо снижается конверсия о-ксилола, соответственно.

Выделение продуктов проводится путем упаривания ДМФА при пониженном давлении с последующей экстракцией продукта смесью дихлорметана и 10% раствора щелочи, после отделения органической фазы дихлорметан упаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют с использованием насадочной колонки с кольцами Рашига.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина (Cl-Sac) при перемешивании, реакционную массу выдерживают при 25°С в течение 10 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 17% о-ксилола, 65% 4-хлор-о-ксилола, 15% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 81: 19, соответственно) и 3% дихлор-о-ксилола (таблица 1, строка 1).

Пример 2

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1,5 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 8% о-ксилола, 69% 4-хлор-о-ксилола, 21% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 77: 23, соответственно) и 2% дихлор-о-ксилола (таблица 1, строка 2).

Пример 3

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 70°С и выдерживают в течение 1 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 15% о-ксилола, 60% 4-хлор-о-ксилола, 20% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 75: 25, соответственно), 3% дихлор-о-ксилола и 2% 1-метил-2-хлорметилбензола (таблица 1, строка 3).

Пример 4

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 100°С и выдерживают в течение 0,5 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 24% о-ксилола, 54% 4-хлор-о-ксилола, 20% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 73: 27, соответственно), 1% дихлор-о-ксилола и 1% 1-метил-2-хлорметилбензола (таблица 1, строка 4).

Пример 5

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 3 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1,5 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 27% о-ксилола, 53% 4-хлор-о-ксилола, 17% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 76: 24, соответственно), 2% дихлор-о-ксилола и 1% 1-метил-2-хлорметилбензола (таблица 1, строка 5).

Пример 6

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 1 мл ДМФА добавляют 2,05 г (0,009 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 10 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 30% о-ксилола, 51% 4-хлор-о-ксилола, 16% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 76:24, соответственно), 2% дихлор-о-ксилола и1% 1-метил-2-хлорметилбензола (таблица 1, строка 6).

Пример 7

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,9 г (0,0135 моль) /V-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 3,5 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 2% о-ксилола, 55% 4-хлор-о-ксилола, 33% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 62: 38, соответственно) и 10% дихлор-о-ксилола (таблица 1, строка 7).

Пример 8

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 3,9 г (0,018 моль) N-хлорсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 5 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 46% 4-хлор-о-ксилола, 24% 3-хлор-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 66: 34, соответственно) и 30% дихлор-о-ксилола (таблица 1, строка 8).

Пример 9

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина (Br-Sac) при перемешивании, реакционную массу выдерживают при 25°С в течение 120 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 23% о-ксилола, 56% 4-бром-о-ксилола, 21% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 73:27, соответственно), 1% дибром-о-ксилола (таблица 2, строка 1).

Пример 10

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 9 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 14% о-ксилола, 62% 4-бром-о-ксилола, 24% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 72: 28, соответственно) (таблица 2, строка 2).

Пример 11

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 70°С и выдерживают в течение 6 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 35% о-ксилола, 48% 4-бром-о-ксилола, 17% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 74: 26, соответственно) (таблица 2, строка 3).

Пример 12

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 100°С и выдерживают в течение 1 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 39% о-ксилола, 44% 4-бром-о-ксилола, 17% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 72: 28, соответственно) (таблица 2, строка 4).

Пример 13

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 3 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 7 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 27% о-ксилола, 55% 4-бром-о-ксилола, 18% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 74:26, соответственно) (таблица 2, строка 5).

Пример 14

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 1 мл ДМФА добавляют 2,4 г (0,009 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 8 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 27% о-ксилола, 54% 4-бром-о-ксилола, 19% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 74:26, соответственно) (таблица 2, строка 6).

Пример 15

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 4,1 г (0,0158 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 6 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 7% о-ксилола, 69% 4-бром- о-ксилола, 23% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 75: 25, соответственно) и 1% дибром-о-ксилола (таблица 2, строка 7).

Пример 16

К смеси 1 г (0,009 моль) о-ксилола и 5 мл ДМФА добавляют 4,7 г 0,018 моль) N-бромсахарина при перемешивании, реакционную массу нагревают до 40°С и выдерживают в течение 6 ч. По данным ГХ-МС продукт после выделения содержит 68% 4-бром-о-ксилола, 21% 3-бром-о-ксилола (соотношение 4- и 3-замещенных изомеров 76:24, соответственно) и 11% дибром-о-ксилола (таблица 2, строка 8).

Изобретение относится к химии галогензамещенных ароматических соединений, а именно к способу получения моногалоген-о-ксилолов электрофильным ароматическим замещением в о-ксилоле. При этом в качестве галогенирующего агента используют N-галогенсахарины, и реакцию проводят в N,N-диметилформамиде при температуре 40-100°С и массовом соотношении не менее пяти частей N,N-диметилформамида на одну часть о-ксилола. Соотношение о-ксилол : N-галогенсахарин составляет 1: (1-2) (экв.). Технический результат - разработка нового, экономически выгодного способа галогенирования о-ксилолов с использованием коммерчески доступных реагентов, без использования катализаторов, с высокой конверсией исходного о-ксилола. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 16 пр.

1. Способ получения моногалоген-о-ксилолов электрофильным ароматическим замещением в о-ксилоле, отличающийся тем, что в качестве галогенирующего агента используют N-галогенсахарины, и реакцию проводят в N,N-диметилформамиде при массовом соотношении не менее пяти частей N,N-диметилформамида на одну часть о-ксилола и при соотношении компонентов о-ксилол: N-галогенсахарин, равном 1: (1-2) (экв.) при температуре 40-100°С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве N-галогенсахаринов используются N-хлор- и N-бромсахарин.