ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-2-(2-ОКСОПРОПИЛИДЕН)ИНДОЛИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/404 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2803747C1

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным индолин-3-онам, а именно к (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-ону 1 формулы:

соединение 1 обладает антимикотической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антимикотическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является (Е)-[2,3'-биндолинилиден]-2',3-дион (индирубин) 2, обладающий антимикотической активностью [J. Ethnopharmacol. 2010, 132, 349-354 Phytochemistry, 1999, 52, 2, 271-274; doi: 10.1016/j.jep.2010.07.050] формулы:

Эталоном сравнения был выбран кетоконазол 3 формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 918; Med. Chem. Res. 2013, 22, 211 - 218; doi: 10.1007/s00044-012-0021-2].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных индолин-3-онов веществ с выраженным антимикотическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-она, который обладает антимикотической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют обработкой 2-(2-оксопропил)-1-тозилиндолин-3-она раствором NaHCO3 при 50°С с дальнейшим выделением целевого продукта стандартными методами синтетической органической химии по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 0.343 г (1 ммоль) 2-(2-оксопропил)-1-тозилиндолин-3-она в 4 мл этанола добавляют 0.168 г (2 ммоль) NaHCO3, растворенного в 2 мл H2O, и перемешивают при 50°С в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и экстрагируют дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейного эфира/этилацетата. Выход 85%. Т. пл. 162-164°С. Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 9.73 (с, 1Н), 7.66 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.49 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.00 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 6.93 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 2.35 (с, 3Н). Спектр ЯМР 13С, (100 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 200.7, 188.5, 153.2, 142.7, 137.2, 125.4, 122.0, 119.9, 111.8, 98.5, 30.9. Полученное соединение 1 представляет собой темно-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, этилацетате, этаноле.

Пример 2. Для характеристики антимикотической активности соединений использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений [Методические рекомендации: Грибы рода Candida. Методы выделения, идентификации на видовом уровне и определение чувствительности к противогрибковым препаратам, Москва, 2009; МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам] и минимальная фунгицидная концентрация (МФК).

Тесты проводили с использованием культуры модельных микроорганизмов Candida albicans АТСС 10231 на питательной среде Мюллера-Хинтона с добавлением 2% глюкозы в 96-луночных полистироловых планшетах. Концентрация микроорганизмов в лунках перед началом культивирования составляла 2,5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МФК производили через 24 ч. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до полного растворения в концентрации 20 мг/мл и ниже, в зависимости от растворимости. Вносили в питательную среду так, чтобы количество DMSO не превышало 5%.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 1.971, 109-11.7]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к IV классу мало токсичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как. видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает в полтора раза по антимикотической активности препарат сравнения (кетоконазол) по отношению к С, albicans. Таким образом, (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-он 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Похожие патенты RU2803747C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ 1-АЦЕТИЛ-2-(2-ОКСОПРОПИЛ)-5-ХЛОРИНДОЛИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
  • Швалева Алена Викторовна
RU2808994C1
Применение 1-ацетил-5,6-диметил-2-(2-оксопропил)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов 2023
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ермолаева Наталья Николаевна
RU2809146C1
ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-6-МЕТОКСИ-2-(2-ОКСОБУТИЛИДЕН)ИНДОЛИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2817789C1
Применение 1-ацетил-2-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов 2023
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
RU2809004C1
Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов 2023
  • Насибуллина Екатерина Рамилевна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Швалева Алена Викторовна
RU2809002C1
Применение 2-(4-бромфенил)-7-этил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2809051C1
ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2809053C1
ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Градова Елизавета Вадимовна
RU2810715C1
ПРИМЕНЕНИЕ 4,6-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-3(4H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Батуев Роман Владиславович
RU2806191C1
ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ 2023
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Мендограло Елена Юрьевна
  • Нестерова Лариса Юрьевна
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Никифорова Елена Александровна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
RU2809148C1

Реферат патента 2023 года ПРИМЕНЕНИЕ (Z)-2-(2-ОКСОПРОПИЛИДЕН)ИНДОЛИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным индолин-3-онам, а именно к (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-ону формулы 1, который обладает антимикотической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антимикотическими свойствами. Представлено применение (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-она формулы 1 в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов. Изобретение обеспечивает (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-он формулы 1, обладающий выраженным антимикотическим действием и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 803 747 C1

Применение (Z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-она:

в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2803747C1

PONNUSAMY K
et al
In vitro antifungal activity of indirubin isolated from a South Indian ethnomedicinal plant Wrightia tinctoria R
Br
Journal of Ethnopharmacology, 2010, Vol.132, P.349-354
OZKAY Y
et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Medicinal Chemistry

RU 2 803 747 C1

Авторы

Учускин Максим Григорьевич

Мендограло Елена Юрьевна

Макаров Антон Сергеевич

Никифорова Елена Александровна

Рубцов Александр Евгеньевич

Нестерова Лариса Юрьевна

Ткаченко Александр Георгиевич

Насибуллина Екатерина Рамилевна

Ермолаева Наталья Николаевна

Даты

2023-09-19Публикация

2023-03-22Подача