[0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новое азабензимидазольное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
[0002]
Ацетилхолин (ACh) представляет собой нейротрансмиттер, который высвобождается из окончаний парасимпатических нервов и двигательных нервов и передает нервную стимуляцию при связывании с ацетилхолиновым рецептором (AChR). Ацетилхолиновые рецепторы подразделяются на сопряженные с G-белком мускариновые рецепторы и никотиновые рецепторы типа ионных каналов. Мускариновые рецепторы подразделяются на пять подтипов, M1 - M5. Сообщалось о том, что мускариновые рецепторы подтипа M3, которые могут быть далее указаны как "M3 рецепторы", экспрессируются преимущественно в мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, зрачке, слюнной железе, слезной железе и т.д. и вовлечены в сокращение мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта и зрачка, и секрецию слюны и слезной жидкости (см. непатентные документы 1 и 2).
[0003]
Ожидают, что соединение, обладающее действием, усиливающим сигнал M3 рецептора, будет полезным в качестве защитного или терапевтического средства от заболеваний мочевого пузыря/уретры, желудочно-кишечных заболеваний, заболеваний полости рта, глазных заболеваний и т.д. (см. непатентные документы 3-6).
Документы предшествующего уровня техники
Непатентные документы
[0004]
Непатентный документ 1: Pharmacological Reviews, 1998, Vol.50, No. 2, p.279-290
Непатентный документ 2: British Journal of Pharmacology, 2006, Vol.148, no. 5, p. 565-578
Непатентный документ 3: Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No. 4, p.319-330
Непатентный документ 4: Clinics in Colon and Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19
Непатентный документ 5: Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, Vol.10, No. 16, p.2663-2777
Непатентный документ 6: Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26
Непатентный документ 7: Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol.38, No. 9, p.837-847
Непатентный документ 8: Nature, 2012, Vol.482, p.552-556
Сущность изобретения
Задача, решаемая настоящим изобретением
[0005]
Что касается сопряженных с G-белком рецепторов, сообщалось о многих структурах аллостерических сайтов, которые отличаются от ортостерических сайтов, с которыми связываются эндогенные агонисты, и эти аллостерические сайты привлекают внимание в последние годы (непатентный документ 7). Некоторые лиганды к аллостерическим сайтам могут изменять структуру рецептора, чтобы увеличить сродство между эндогенным агонистом и рецептором, посредством чего его сигнал в присутствии стимуляции эндогенного агониста рецептора может быть усилен. Такие лиганды, которые связываются с аллостерическим сайтом и усиливают сигнал от рецептора, вызванный эндогенным агонистом, в настоящей заявке указаны как Положительный Аллостерический Модулятор (PAM). То есть, положительный аллостерический модулятор представляет собой лиганд, который усиливает сигнал агониста путем связывания с аллостерическим сайтом, который отличается от ортостерического сайта, с которым связывается эндогенный агонист.
[0006]
Что касается рецептора M3, в последние годы сообщалось об аллостерических сайтах, которые отличаются от ортостерических сайтов, с которыми связываются эндогенные агонисты (ацетилхолин и мускарин) (см. непатентный документ 8). Считается, что PAM рецептора M3 (далее указан как "M3 PAM") способен усиливать сигнал в зависимости от стимуляции эндогенным агонистом рецептора M3. Следовательно, M3 PAM может повышать уровень сигнала рецептора M3 в более физиологических условиях и, как ожидается, будет многообещающим для лечения заболеваний, связанных с рецептором M3.
[0007]
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, обладающего M3 PAM активностью.
Средства решения задач
[0008]
В результате глубоких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что азабензимидазольное соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, которое может быть далее указано как "соединение по настоящему изобретению", обладает M3 PAM активностью.
[0009]
Таким образом, в настоящей заявке раскрывается следующее (Пункт 1) - (Пункт 4).
(Пункт 1)
Азабензимидазольное соединение формулы [1]:
где:
R1 представляет собой атом водорода или алкил, или два R1 взяты вместе со смежным атомом углерода с образованием 3-7-членного циклоалкила или кислород-содержащего неароматического гетероцикла;
R2 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкил, замещенный циклоалкилом, или алкоксиалкил;
R3 представляет собой атом водорода, алкил или алкоксиалкил;
R4 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, тригалогеналкила, алкокси, циано и циклоалкила, или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из тригалогеналкила, галогена, алкокси и циклоалкила;
A представляет собой группу формулы A-1, A-2, A-3, A-4 или A-5:
где связь с левой стороны каждой группы присоединяется к 2-положению азабензимидазола в формуле [1], и связь с правой стороны присоединяется к W в формуле [1], и R11 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, галогена, алкила, алкокси или нитро;
W представляет собой связь или группу формулы W-1, W-2 или W-3:
где R21 представляет собой атом водорода или алкил;
B представляет собой группу формулы B-1, B-2, B-3 или B-4:
где
связь с левой стороны каждой группы присоединяется к W в формуле [1],
связь с правой стороны присоединяется к Y в формуле [1],
U1 представляет собой атом азота или CR41, и U2 представляет собой атом азота или CR42, и R41 и R42 независимо представляют собой атом водорода, алкил, галоген или гидроксильную группу, m и n независимо имеют значение 1, 2 или 3, и R31 и R32 независимо представляют собой атом водорода, алкил, галоген или алкоксиалкил, или R31 и R32 взяты вместе со смежным атомом углерода с образованием алкиленового мостика, при условии, что R31 и R32 замещают в любом замещаемом положении, отличном от U1 и U2;
Y представляет собой атом водорода или группу любой из формул Y-1 - Y-4, Y-11 - Y-16:
где
R51 представляет собой алкил; p имеет значение 1, 2 или 3; q имеет значение 0, 1 или 2; r имеет значение 1, 2 или 3; T представляет собой O, S, SO2 или NR61, где R61 представляет собой атом водорода или алкил; s имеет значение 0, 1, 2 или 3; и t имеет значение 0 или 1,
при условии, что
(a) когда W представляет собой связь,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда U1 представляет собой атом азота и Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, и
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода;
(b) когда W представляет собой W-1,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, и
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16;
(c) когда W представляет собой W-2,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, и
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода; и
(d) когда W представляет собой W-3,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой CR41, где R41 имеет значение, определенное выше, и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(Пункт 2)
Фармацевтическая композиция, включающая азабензимидазольное соединение в соответствии с Пунктом 1 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.
(Пункт 3)
M3 PAM, включающий азабензимидазольное соединение в соответствии с Пугктом 1 или Пунктом 2 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.
(Пункт 4)
Профилактическое или терапевтическое средство от нарушений функции мочеиспускания и/или накопления при заболеваниях мочевого пузыря/уретры, глаукомы или диабета, связанных с M3 рецептором, включающее азабензимидазольное соединение в соответствии с любым из Пунктов 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.
Эффект изобретения
[0010]
Настоящим изобретением обеспечивается соединение, обладающее M3 PAM активностью.
Описание вариантов осуществления
[0011]
Определения терминов, используемых в настоящей заявке, следующие.
[0012]
"Галоген" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.
[0013]
"Алкил" включает, например, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода, в частности метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, трет-пентил, 2-метилбутил, изопентил, neoпентил, н-гексил, втор-гексил, 1-этилбутил, изогексил, neoгексил, 1,1-диметилбутил, texyl, 2-этилбутил, 1,2,2-triметилпропил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил и т.п.
[0014]
Пример алкильного фрагмента "алкоксиалкила" и "алкила, замещенного циклоалкилом" включает вышеуказанный "алкил".
[0015]
"Тригалогеналкил" относится к описанному выше "алкилу", замещенному тремя из указанного выше "галогена". Конкретные примеры включают трифторметил, трихлорметил, трифторэтил и т.п.
[0016]
"Алкокси" относится к группе, в которой указанный выше "алкил" присоединен к атому кислорода, и включает линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, в частности метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, и н-октилокси и т.п.
[0017]
Примеры алкокси фрагмента "алкоксиалкила" включают вышеуказанный "алкокси".
[0018]
"Алкилен" включает алкилен, имеющий линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метилен, этилен и пропилен.
[0019]
"Циклоалкил" включает моно-, ди- или три-циклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3-10 атомов углерода. Моноциклический циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, является предпочтительным. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.
[0020]
Примеры циклоалкильного фрагмента "алкила, замещенного циклоалкилом" включают вышеуказанный "циклоалкил".
[0021]
Примеры "кислород-содержащего неароматического гетероцикла" включают 3-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, более предпочтительно 5-7-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода и атомы углерода в качестве образующих кольцо атомов. Конкретные примеры включают оксоланил (1-оксоланил, 2-оксоланил), оксанил (1-оксанил, 2-оксанил, 3-оксанил), оксепанил (1-оксепанил, 2-оксепанил, 3-оксепанил) и т.п.
[0022]
Каждый символ в формуле [1] описан ниже.
[0023]
В формуле [1] R1 представляет собой атом водорода или алкил, или два R1 взяты вместе со смежным атомом углерода с образованием 3-7-членного циклоалкила или кислород-содержащего неароматического гетероцикла.
[0024]
"Алкил" для R1 предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил и н-бутил, более предпочтительно метил и этил.
[0025]
"Циклоалкил" для R1 предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, более предпочтительно циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0026]
"Кислород-содержащий неароматический гетероцикл" для R1 предпочтительно представляет собой 1-оксанил, 2-оксанил и 3-оксанил, более предпочтительно 3-оксанил.
[0027]
В формуле [1] R2 предпочтительно представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкил, замещенный циклоалкилом, или алкоксиалкил.
[0028]
"Алкил" для R2 предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил и н-пентил, более предпочтительно метил, этил, н-пропил и н-бутил.
[0029]
The "Циклоалкил" для R2 предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил.
[0030]
Циклоалкил в "алкиле, замещенном циклоалкилом" для R2 предпочтительно представляет собой циклобутил или циклопентил, более предпочтительно циклобутил.
[0031]
Алкил в "алкиле, замещенном циклоалкилом" для R2 предпочтительно представляет собой метил или этил, более предпочтительно метил.
[0032]
Алкокси в "алкоксиалкиле" для R2 предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, более предпочтительно метокси и этокси.
[0033]
Алкил в "алкоксиалкиле" для R2 предпочтительно представляет собой метил, этил и пропил, более предпочтительно метил и этил.
[0034]
В формуле [1] R3 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкил, замещенный циклоалкилом, или алкоксиалкил.
[0035]
"Алкил" для R3 предпочтительно представляет собой метил, этил и н-пропил, более предпочтительно метил и этил.
[0036]
Алкил в "алкоксиалкиле" для R3 предпочтительно представляет собой метил, этил и пропил, более предпочтительно метил и этил.
[0037]
Алкокси в "алкоксиалкиле" для R3 предпочтительно представляет собой метокси и этокси, более предпочтительно метокси.
[0038]
В формуле [1] R4 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, тригалогеналкила, алкокси, циано и циклоалкила, или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из тригалогеналкила, галогена, алкокси и циклоалкила.
[0039]
"Алкил" в пиридиле, необязательно замещенном одним или двумя алкилами, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой метил, этил или н-пропил.
[0040]
"Тригалогеналкил" в пиридиле, необязательно замещенном одним или двумя тригалогеналкилами, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой трифторметил.
[0041]
"Алкокси" в пиридиле, необязательно замещенном одним или двумя алкокси, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси, более предпочтительно этокси.
[0042]
"Циклоалкил" в пиридиле, необязательно замещенном одним или двумя циклоалкилами, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил, более предпочтительно циклопропил.
[0043]
"Тригалогеналкил" в фениле, необязательно замещенном 1-3 тригалогеналкилами, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой трифторметил.
[0044]
"Галоген" в фениле, необязательно замещенном 1-3 галогенами, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой атом хлора, атом брома или атом фтора, более предпочтительно атом фтора.
[0045]
"Алкокси" в фениле, необязательно замещенном 1-3 алкокси, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, более предпочтительно метокси и этокси.
[0046]
"Циклоалкил", необязательно замещенный на фениле, в соответствии с R4 предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил, более предпочтительно циклопропил.
[0047]
R4 предпочтительно представляет собой пиридил, замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, тригалогеналкила, алкокси, циано и циклоалкила, и тригалогеналкилом.
[0048]
В формуле [1] A представляет собой группу формулы A-1, A-2, A-3, A-4 или A-5:
.
[0049]
В формуле [1] R11 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, галогена, алкила, алкокси и нитро.
[0050]
"Галоген" для R11 предпочтительно представляет собой атом хлора, атом брома и атом фтора, более предпочтительно атом хлора и атом фтора.
[0051]
"Алкил" для R11 предпочтительно представляет собой метил, этил и н-пропил, более предпочтительно метил и этил.
[0052]
"Алкокси" для R11 предпочтительно представляет собой метокси и этокси, более предпочтительно метокси.
[0053]
В формуле [1] A предпочтительно представляет собой A-4.
[0054]
В формуле [1] W выбран из связи или W-1, W-2 или W-3:
.
[0055]
R21 в W-1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или алкила.
[0056]
"Алкил" для R21 предпочтительно представляет собой метил или этил, более предпочтительно метил.
[0057]
W в формуле [1] предпочтительно представляет собой связь.
[0058]
B выбран из B-1, B-2, B-3 или B-4:
где связь с левой стороны каждого из B-1 - B-4 присоединяется к W в формуле [1], а связь с правой стороны присоединяется к Y в формуле [1].
[0059]
U1 представляет собой атом азота или CR41, и U2 представляет собой атом азота или CR42 .
[0060]
R41 и R42 каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, галоген или гидроксильную группу.
[0061]
"Алкил" в соответствии с R41 и R42 предпочтительно представляет собой метил и этил, более предпочтительно метил.
[0062]
m и n каждый имеет значение 1, 2 или 3.
[0063]
R31 и R32 каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, галоген или алкоксиалкил, или R31 и R32 могут быть взяты вместе со смежным атомами углерода с образованием алкиленового мостика.
R31 и R32 замещают в любом замещаемом положении, отличном от U1 и U2.
[0064]
"Алкил" для R31 и R32 предпочтительно представляет собой метил и этил, более предпочтительно метил.
[0065]
"Галоген" для R31 и R32 предпочтительно представляет собой атом фтора.
[0066]
"Алкил" в "алкоксиалкиле" для R31 и R32 предпочтительно представляет собой метил, этил или н-пропил, более предпочтительно метил или этил.
[0067]
Алкокси в "алкоксиалкиле" для R31 и R32 предпочтительно представляет собой метокси и этокси, более предпочтительно метокси.
[0068]
Алкиленовый мостик, образованный R31 и R32, предпочтительно представляет собой линейный алкиленовый мостик, содержащий 1-3 атомов углерода, более предпочтительно метиленовый мостик или этиленовый мостик.
[0069]
В формуле [1] B предпочтительно представляет собой B-1, B-2, B-4, более предпочтительно B-1, B-4, и еще более предпочтительно B-1.
[0070]
Y выбран из атома водорода или Y-1 - Y-4 или Y-11 - Y-16:
[0071]
R51 представляет собой алкил; p имеет значение 1, 2 или 3; q имеет значение 0, 1 или 2; r имеет значение 1, 2 или 3; T представляет собой O, S, SO2 или NR61, где R61 представляет собой атом водорода или алкил; s имеет значение 0, 1, 2 или 3; и t имеет значение 0 или 1.
[0072]
"Алкил" для R51 и R61 предпочтительно представляет собой метил, этил и н-пропил, более предпочтительно метил и этил.
[0073]
В формуле [1] Y представляет собой предпочтительно Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 или Y-15.
[0074]
Комбинация W, B и Y в формуле [1] предпочтительно представляет собой
(a) Когда W представляет собой связь,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, предпочтительно Y-1, Y-2 или Y-3,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда U1 представляет собой атом азота и Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, предпочтительно Y-11, Y-12 или Y-15, и
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода;
(b) когда W представляет собой W-1,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, предпочтительно Y-1, Y-2 или Y-3, и
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, предпочтительно Y-11, Y-12 или Y-15;
(c) когда W представляет собой W-2,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, предпочтительно Y-1, Y-2 или Y-3,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, предпочтительно Y-11, Y-12 или Y-15, и
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода; и
(d) когда W представляет собой W-3,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой CR41, где R41 имеет значение, определенное выше, и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, предпочтительно Y-1, Y-2 или Y-3.
[0075]
Соединение по изобретению можно получить, например, из известного соединения или легко синтезируемого промежуточного соединения в соответствии со следующим способом. При получении соединения по изобретению, в случае, когда исходное вещество содержит заместитель, который влияет на реакцию, как правило, реакцию осуществляют после предварительной защиты исходного вещества подходящей защитной группой известным способом. Защитную группу можно удалить после завершения реакции известным способом.
[0076]
Азабензимидазольное соединение по изобретению можно использовать как таковое для фармацевтических композиций, а также можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или соли его сольвата в соответствии с известным способом. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли с неорганическими кислотами, например с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например с уксусной кислотой, яблочной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, соли с щелочным металлом, таким как литий, калий и натрий, соли с щелочно-земельным металлом, таким как магний и кальций, и соли с органическим основанием, такие как аммониевые соли. Эти соли могут быть образованы способами, хорошо известными в данной области техники.
[0077]
Сольваты включают гидраты, а также сольваты с органическими растворителями. Примеры фармацевтически приемлемых сольватов включают алкоголяты, такие как этанолят, и гидраты. Гидрат может включать, например, моногидрат и дигидрат. Сольват получают путем координации с любым типом и количеством растворителей. Фармацевтически приемлемая соль может образовывать сольват.
[0078]
Например, гидрохлоридную соль азабензимидазольного соединения по изобретению можно получить путем растворения азабензимидазольного соединения в растворе хлористого водорода в спирте, растворе хлористого водорода в этилацетате, растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане, растворе хлористого водорода в циклопентилметиловом эфире или растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире.
[0079]
Некоторые из соединений по изобретению могут иметь асимметричный углерод, и все соответствующие стереоизомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Стереоизомеры можно получить, например, путем оптического разделения из их рацемата в соответствии с известным способом с использованием оптически активной кислоты (например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты и 10-камфорсульфоновой кислоты и т.д.), с использованием его основности или с использованием оптически активного соединения, полученного заранее, в качестве исходного вещества. Кроме того, стереоизомеры можно получить путем оптического разделения с использованием хиральной колонки или путем асимметричного синтеза.
[0080]
Формула [1] по изобретению не ограничивается конкретным изомером, но включает все возможные изомеры и рацематы. Например, как показано ниже, также включены таутомеры [1Eq] и стереоизомеры.
где символы имеют значение, определенное выше.
[0081]
Соединение [1] по изобретению и его соль можно получить из известного соединения per se или промежуточного соединения, легко получаемого из известного соединения, в соответствии со следующим способом, Примерами, описанными ниже, или известным способом.
[0082]
Если растворители, реагенты и исходные вещества, используемые на каждой стадии следующих способов являются коммерчески доступными, такие коммерчески доступные продукты можно использовать как таковые. Также полученные соединения и исходные вещества, используемые на каждой стадии следующего способа, могут образовывать соль, и их можно преобразовать хорошо известным способом в другой тип соли или свободную форму. Альтернативно, когда полученное соединение или исходное вещество, используемое на каждой стадии в следующем способе, находится в свободной форме, его можно преобразовать в желаемую соль известным способом. Примеры таких солей включают соли, подобные тем, которые описаны для соединения по настоящему изобретению.
[0083]
При получении соединения по изобретению, когда исходное вещество содержит заместитель, способный повлиять на реакцию, в такие заместители можно заранее ввести защитную группу известным способом и целевое соединение можно получить путем удаления защитной группы после завершения реакции, при необходимости. Такие защитные группы можно найти, например, в Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005, и можно соответствующим образом выбрать в соответствии с реакционными условиями.
[0084]
Соединение, полученное на каждой стадии следующих способов, может быть выделено и очищено в соответствии с общепринятым способом, таким как экстракция растворителем, концентрирование, дистилляция, сублимация, перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография и т.п. Альтернативно, соединение можно использовать на следующей стадии в виде реакционной смеси или неочищенного продукта.
[0085]
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии следующих способов осуществляют в соответствии со способами, описанными, например, в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd Ed. by R. C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999; The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry", 4th edition, Maruzen, 1992; L. Kuerti and B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", перевод которого выполнен Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2006; G.S. Zweifel and M.H. Nantz, "Modern Organic Synthesis: An Introduction", перевод которого выполнен Tamejiro Hiyama, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2009, или способами, подобными тем, которые описаны в Примерах, с соответствующими модификациями или комбинациями таких способов.
[0086]
Соединение [1] по изобретению включает следующие соединения [I], [II], [III] или [IV], в зависимости от типа W, и их можно получить способами, описанными ниже, но способы для получения этих соединений и исходных веществ не ограничиваются следующими примерами
где R1, R2, R3, R4, R21, A, B-1, B-2, B-3, B-4, U1, U2, CR41, CR42, Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 и Y-16 имеют значение, определенное выше.
В [I],
когда 1B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой атом азота, тогда 1Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
когда 1B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой CR42, тогда U1 представляет собой атом азота и 1Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, и
когда 1B представляет собой B-3 или B-4, тогда 1Y представляет собой атом водорода.
В [II],
когда 2B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда 2Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
когда 2B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, тогда 2Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16, и
когда 2B представляет собой B-3 или B-4, тогда 2Y представляет собой атом водорода.
В [III],
когда 3B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда 3Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
когда 3B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, тогда 3Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16.
В [IV],
4B представляет собой B-1, U1 представляет собой CR41, U2 представляет собой атом азота и 4Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4.
[0087]
Способ 1: Получение Соединения [Ia], где W представляет собой связь (Часть 1)
[0088]
Соединение [I], где 1B представляет собой B-1 или B-2 и 1Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 или Y-15; или где 1B представляет собой B-4 и 1Y представляет собой атом водорода, можно получить в соответствии со следующей схемой.
где R1, R2, R3, R4 и A имеют значение, определенное выше. 1Y′ представляет собой (i) алкил; (ii) группу формулы Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 или Y'-15, которая представляет собой сложный эфир Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 или Y-15, соответственно; или (iii) группу формулы Y′-4 или Y′-14, которая представляет собой предшественник Y-4 или Y-14, соответственно; при условии, что, когда 1Ba представляет собой B-1 или B-2, тогда 1Y′ представляет собой Y′-1, Y′-2, Y′-3, Y′-11, Y′-12 или Y′-15, и когда 1Ba представляет собой B-4, тогда 1Y′ представляет собой алкил.
где p, q, r, s, T, R51 и 1Ba имеют значение, определенное выше. R представляет собой алкил, например, метил или этил.
[0089]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [4a] путем циклоконденсации Соединения [2] с Соединением [3a], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известным способом. Стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным per se.
[0090]
Количество Соединения [3a], используемого на этой стадии, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [2].
[0091]
Эту стадию осуществляют в присутствии окислителя. Примеры окислителя включают дитионит натрия и пиросульфит натрия.
[0092]
Окислитель предпочтительно присутствует в пределах от 1-5 молярных эквивалентов относительно Соединения [2].
[0093]
Растворитель, используемый на этой стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры таких растворителей включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (далее указан как "THF"), диметиловый эфир этиленгликоля (далее указан как "DME"); амиды, такие как диметилформамид (далее указан как "DMF"), диметилацетамид (далее указан как "DMA"), N-метилпирролидон (далее указан как "NMP"); спирты, такие как этанол и пропанол; диметилсульфоксид (далее указан как "DMSO"); ацетонитрил; воду; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0094]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и обычно может находиться в диапазоне от 20°C до 200°C, предпочтительно от 50°C до 180°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0095]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции, и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 24 часов.
[0096]
Стадия 2
Эту стадию выбирают, когда 1Y′ представляет собой сложный эфир в Соединении [4a], полученном на стадии 1. Указанную сложноэфирную группу гидролизуют в подходящем растворителе в присутствии подходящей кислоты или основания с получением Соединения [Ia].
[0097]
Примеры кислоты, используемой на этой стадии, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота (далее указана как "TFA"), метансульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития.
[0098]
Количество кислоты или основания, используемых на этой стадии, предпочтительно находится в пределах 1-10 молярных эквивалентов относительно Соединения [4a]. При необходимости, можно использовать избыточное количество кислоты или основания относительно Соединения [4a].
[0099]
Растворитель не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол и 2-пропанол; простые эфиры, такие как THF, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан и DME; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил; кетоны, такие как ацетон; воду; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0100]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и обычно может находиться в диапазоне от 20°C до 200°C, предпочтительно от 20°C до 100°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0101]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции, и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 часов до 4 дней.
[0102]
Стадия 2'
Эту стадию выбирают, когда 1Y′ представляет собой нитрил в Соединении [4a], полученном на стадии 1. Указанный нитрильный фрагмент подвергают взаимодействию с азидным соединением и подходящей аминовой солью с получением Соединения [Ia], содержащего тетразольную группу.
[0103]
Количество азидного соединения и аминовой соли, используемых на этой стадии, предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [4a].
[0104]
Примеры азидного соединения, которое можно использовать, включают азид натрия.
[0105]
Примеры аминовых солей, которые можно использовать, включают хлорид аммония и триэтиламин гидрохлорид.
[0106]
Растворитель не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; амиды, такие как DMF, DMA и NMP; DMSO; воду и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0107]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 80°C до 200°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0108]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции, и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 часа до 48 часов.
[0109]
Эта стадия 2' может применяться для синтеза тетразольных соединений, соответствующих соединениям [II], [III] и [IV], описанным ниже.
[0110]
Получение Соединения [2]
Исходное вещество, диаминовое Соединение [2], можно получить в соответствии со следующим способом.
где R1, R2, R3 и R4 имеют значение, определенное выше. R5a и R5b каждый представляет собой гидрокси группу, или R5a и R5b объединены вместе с образованием -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O-(CH2)3-O- или -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-, L1 и L2 представляют собой удаляемые группы, и примеры L1 и L2 включают атом хлора и атом брома.
[0111]
Стадия 1
Эта стадия представляет собой реакцию перекрестного сочетания Соединения [5] с Соединением бора [6], которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением Соединения [7].
[0112]
Количество Соединения [6] предпочтительно находится в пределах от 1 до 3 молярных эквивалентов относительно Соединения [5].
[0113]
Примеры палладиевого катализатора включают аддукт трис(дибензилиденацетон)биспалладия с хлороформом (далее указан как "Pd2(dba)3•CHCl3"), трис(дибензилиденацетон)биспалладий (далее указан как "Pd2(dba)3"), тетракистрифенилфосфин палладий (далее указан как "Pd(PPh3)4"), аддукт [1,1′-бис(дифенилфосфино) ферроцен]-дихлорпалладий(II)•дихлорметан (далее указан как "Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2"), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (далее указан как "PdCl2(PPh3)2"), [1,1′-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (далее указан как "Pd(dtbpf)Cl2), бис(трициклогексилфосфин)палладий(II) дихлорид (далее указан как "PdCl2(PCy3)2") и ацетат палладия(II) (далее указан как "Pd(OAc)2").
[0114]
Количество используемого палладиевого катализатора предпочтительно находится в пределах, например, 0,01-0,3 молярных эквивалентов относительно Соединения [5].
[0115]
Примеры основания, которое можно использовать, включают неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, ацетат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат.
[0116]
Количество используемого основания предпочтительно находится в пределах, например, 1-4 молярных эквивалентов относительно Соединения [5].
[0117]
На этой стадии при необходимости можно использовать подходящий лиганд. Примеры такого лиганда включают 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен (далее указан как "dppf"), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (далее указан как "Xantphos"), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (далее указан как "XPhos"), 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (далее указан как "BINAP"), 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропилбифенил (далее указан как "RuPhos"), трифенилфосфин (далее указан как "PPh3") и трициклогексилфосфин (далее указан как "PCy3").
[0118]
Количество используемого лиганда предпочтительно находится в пределах, например, 1-5 молярных эквивалентов относительно палладиевого катализатора.
[0119]
На этой стадии растворитель не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; амиды, такие как DMF, DMA, NMP; спирты, такие как этанол, 2-пропанол и трет-бутанол; воду или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0120]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 20°C до 200°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0121]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции, и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 24 часов.
[0122]
Соединение [7] также можно получить с использованием стадии 2 и стадии 3, описанных ниже.
[0123]
Стадия 2
Эта стадия представляет собой реакцию перекрестного сочетания Соединения [10] с Соединением [6] с использованием палладиевого катализатора, и ее можно осуществить в тех же реакционные условиях, которые описаны выше на стадии 1.
[0124]
Стадия 3
Эта стадия включает нитрирование Соединения [11] в присутствии подходящего нитрирующего агента с получением Соединения [7]. Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным как реакция нитрирования.
[0125]
Примеры используемого нитрирующего агента включают азотную кислоту, дымящую азотную кислоту, нитрат меди, нитрат натрия и нитрат калия.
[0126]
Количество используемого нитрирующего агента предпочтительно находится в пределах от 1 до 1,1 молярных эквивалентов относительно Соединения [11].
[0127]
На этой стадии растворитель выбирают в зависимости от типа используемых реагентов, и его примеры включают концентрированную серную кислоту и концентрированную хлористоводородную кислоту.
[0128]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 40°C, более предпочтительно в пределах от 5°C до 15°C.
[0129]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 12 часов, более предпочтительно в пределах от 1 до 3 часов.
[0130]
Стадия 4
Эта стадия приводит к получению ароматического аминосоединения [9] путем взаимодействия Соединения [7] с Соединением [8], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известным способом.
[0131]
Соединение [7] можно использовать в форме соли с подходящей кислотой, такой как гидрохлорид, трифторацетат и т.п.
[0132]
Количество используемого Соединения [8] предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 1,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [7].
[0133]
На этой стадии при необходимости можно использовать основание. Примеры такого основания, которое можно использовать, включают триэтиламин (далее указан как "TEA"), N, N-диизопропилэтиламин (далее указан как "DIPEA"), 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (далее указан как "DBU") и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия и карбонат натрия.
[0134]
Количество основания предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [7].
[0135]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; амиды, такие как DMF и DMA; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как 2-пропанол и трет-бутанол; DMSO, воду; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0136]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 20°C до 200°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0137]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 24 часов.
[0138]
Если Соединение [9] получают с использованием Соединения [5] в качестве исходного вещества, порядок стадии 1 и стадии 4 можно поменять с получением Соединения [9]. Реакционные условия в этом случае являются такими же, как условия, описанные выше для стадии 1 и стадии 4, соответственно.
[0139]
Стадия 5
Эта стадия включает восстановление нитро группы в Соединении [9] с получением ароматического диаминового Соединения [2]. Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным per se. Эту реакцию восстановления можно осуществить, например, путем осуществления восстановление железом с использованием восстановленного железа и хлорида аммония в подходящем растворителе или путем восстановления цинком с использованием цинкового порошка и хлорида аммония или уксусной кислоты.
[0140]
Примеры восстановителя, который можно использовать в реакции восстановления, включают восстановленное железо, цинковый порошок и хлорид олова(II).
[0141]
Количество восстановителя, используемого на этой стадии, предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [9].
[0142]
Когда используется указанный выше металлический реагент в реакции восстановления, обычно используют кислоту. Примеры используемой кислоты включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, хлорид аммония и т.п.
[0143]
Количество кислоты, используемой на этой стадии, предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [9].
[0144]
Растворитель, используемый на этой стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и 1,4-диоксан; простые эфиры, такие как THF и DME; сложные эфиры, такие как этилацетат; кетоны, такие как ацетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как DMF; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и трет-бутанол; воду; или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0145]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 200°C.
[0146]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества, используемых реагентов и температуры реакции, и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 до 24 часов.
[0147]
Получение Соединения [8]
Соединение [8], которое представляет собой исходное вещество для получения указанного выше Соединения [2], можно получить, например, в соответствии со следующим способом.
[0148]
где R1, R2 и R3 имеют значение, определенное выше. RA представляет собой алкил, как определено для R1. R представляет собой алкил, и примеры R включают метил, этил и т.п. u имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4. L3, L4 и L5 представляют собой удаляемую группу, и примеры L3, L4 и L5 включают атом брома, атом хлора, атом иода и т.п. P1 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил (далее указан как "Boc"), бензилоксикарбонил (далее указан как "Cbz"), бензил (далее указан как "Bn"), п-метоксибензил (далее указан как "PMB"), 2-нитробензолсульфонил (далее указан как "Ns") и 4-толуолсульфонил (далее указан как "Ts") и т.п.
[0149]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [15] из эфира цианоуксусной кислоты [12] с использованием алкилирующего агента [13] или [14] в присутствии основания. Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным per se.
[0150]
Примеры алкилирующего агента, который можно использовать, включают метилиодид, этилиодид, 1,3-дибромпропан, 1,4-дибромбутан и 1,5-дибромпентан.
[0151]
Количество используемого алкилирующего агента предпочтительно находится в пределах от 2 молярных эквивалентов до 2,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [12], когда используют алкилирующий агент [13], и в пределах от 1 до 1,3 молярных эквивалентов относительно Соединения [12], когда используют алкилирующий агент [14].
[0152]
Примеры основания, которое можно использовать, включают гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DBU и т.п.
[0153]
Количество используемого основания предпочтительно находится в пределах от 2 до 5 молярных эквивалентов относительно Соединения [12].
[0154]
Реакционный растворитель не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как DMF и DMA, простые эфиры, такие как THF, нитрилы, такие как ацетонитрил, DMSO или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0155]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 20°C до 150°C.
[0156]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 24 часов.
[0157]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [16] путем восстановления сложноэфирного фрагмента Соединения [15] с использованием восстановителя.
[0158]
Примеры восстановителя, который можно использовать, включают борогидрид лития. Борогидрид лития можно получить путем смешивания хлорида лития и борогидрида натрия в реакционной системе.
[0159]
Количество используемого восстановителя предпочтительно находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов относительно Соединения [15].
[0160]
Когда борогидрид лития получают в реакционной системе, как описано, количества хлорида лития и борогидрида натрия предпочтительно находятся в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов относительно Соединения [15].
[0161]
Растворитель, используемый на этой стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как THF, 1,4-диоксан и DME; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; воду или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0162]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от −10°C до 80°C.
[0163]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 24 часов.
[0164]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [18] путем алкилирования гидроксильной группы Соединения [16] алкилирующим агентом [17] в присутствии основания. Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным как реакция алкилирования.
[0165]
Примеры алкилирующего агента, который можно использовать, включают метилиодид, этилиодид, 1-бромбутан, 1-иодбутан, 1-бром-2-метоксиэтан и т.п.
[0166]
Количество используемого алкилирующего агента предпочтительно находится в пределах от 1 до 1,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [16].
[0167]
Примеры основания, которое можно использовать, включают гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DBU и т.п.
[0168]
Количество используемого основания предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [16].
[0169]
Растворитель, используемый на этой стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как DMF и DMA; простые эфиры, такие как THF; нитрилы, такие как ацетонитрил; DMSO; или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0170]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 150°C.
[0171]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 часа до 48 часов.
[0172]
Стадия 4
Эта стадия приводит к получению аминового Соединения [19] путем восстановления нитрильного Соединения [18]. Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, известным per se как реакция восстановления нитрила (например, The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry", 4th edition, Maruzen, 1992, Vol.20, section of Organic Synthesis II Alcohol Amine, p.280-282, and Vol.26, section of Organic Synthesis VIII, p.190-260; The Journal of Organic Chemistry, 1986, Vol.51, Issue 21, p.4000-4005; Tetrahedron, 2003, Vol.59, Issue 29, p.5417-5423, etc.).
[0173]
Восстановление нитрила можно осуществить путем гидрирования с использованием катализатора, такого как оксид платины (IV), платина, никель Ренея, платина на углероде (далее указана как "Pt-C") и палладий на углероде (далее указан как "Pd-C"), или путем восстановления с использованием литийалюминийгидрида, гидрида алюминия, борогидрида лития, борогидрида никеля или т.п.
[0174]
Стадия 5
Эта стадия представляет собой реакцию для введения защитной группы в амино группу Соединения [19]. Эту стадию можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0175]
Стадия 6
Эта стадия приводит к получению Соединения [22] путем алкилирования аминогруппы Соединения [20]. Эту стадию можно осуществить, как описано выше для стадии 3.
[0176]
Стадия 7
Эта стадия приводит к получению Соединения [8] путем удаления защитной группы из Соединения [22]. Эту стадию можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0177]
Получение Соединения [3a]
Соединение [3a], которое представляет собой исходное соединение, можно получить, например, в соответствии со следующим способом.
где A, R31, R32, R51, m, n, p, q, 1Ba, U2 и P1 имеют значение, определенное выше. 1Y′a представляет собой Y′-1, Y′−2, Y′-3, Y′-4, Y′-11, Y′-12, Y′-14 или Y′-15, и 1Y′b представляет собой алкил. R представляет собой алкил, такой как метил и этил. L6 и L7 представляют собой удаляемую группу. Примеры L6 включают атом фтора и атом хлора, и примеры L7 включают атом хлора, атом брома и атом иода.
[0178]
Стадия 1-1
Эта стадия приводит к получению ароматического аминосоединения [3a] путем взаимодействия Соединения [23] с Соединением [24a], [24b] или [24c], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известным способом.
[0179]
Соединение [24a], [24b] или [24c] можно использовать в форме соли с подходящей кислотой, такой как гидрохлорид, трифторацетат и т.п.
[0180]
Количество используемого Соединения [24a], [24b] или [24c] предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [23].
[0181]
На этой стадии при необходимости можно использовать основание. Примеры основания, которое можно использовать, включают органические основания, такие как TEA, DIPEA и DBU, и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, гидроксид калия и трет-бутоксид калия.
[0182]
Количество используемого основания предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [23].
[0183]
Растворитель, используемый на этой стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; амиды, такие как DMF, DMA; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как 2-пропанол и трет-бутанол; DMSO; воду; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0184]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и обычно может находиться в пределах от 20°C до 200°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0185]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 24 часов.
[0186]
Стадия 1-2
Эта стадия приводит к получению Соединения [26] из Соединения [23] и Соединения [25], которое является коммерчески доступным или известным. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1-1 получения Соединения [3a].
[0187]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [27] путем удаления защитной группы P1 Соединения [26], и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 7 получения Соединения [8].
[0188]
Стадия 3
Эта стадия представляет собой алкилирование аминовой группы Соединения [27] путем взаимодействия с Соединением [28] или Соединением [29], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии со способом, известным per se, с получением Соединения [3a].
[0189]
Количество используемого Соединения [28] или Соединения [29] предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [27].
[0190]
На этой стадии при необходимости можно использовать основание. Примеры основания, которое можно использовать, включают органические основания, такие как TEA и DIPEA, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия и бикарбонат натрия.
[0191]
Количество основания предпочтительно находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов относительно Соединения [27].
0192]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; амиды, такие как DMF, DMA и NMP; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; спирты, такие как метанол и этанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0193]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 150°C.
[0194]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 до 24 часов.
[0195]
Получение Соединения [Ib]
Соединение [I], где 1B представляет собой B-1 или B-2 и 1Y представляет собой Y-13 или Y-16, или где 1B представляет собой B-3 и 1Y представляет собой водород, можно получить как описано ниже.
где A, R1, R2, R3 и R4 имеют значение, определенное выше. 1Y″ представляет собой Y-13 или Y-16, и 1Bb представляет собой B-1 или B-2.
[0196]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [Ib] путем взаимодействия Соединения [3b] с Соединением [2]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1.
[0197]
Получение Соединения [3b]
Соединение [3b] можно получить как описано ниже.
где A, 1Bb, Y″ и L6 имеют значение, определенное выше.
[0198]
Стадия 1
Эта стадия представляет собой реакцию ароматического аминирования Соединения [23] Соединением [30], и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1-1 получения Соединения [3a].
[0199]
Получение Соединений [35] и [38]
Из соединений формулы [3a], Соединение [35], содержащее гидроксильную группу в качестве R41 для CR41, как определено выше, и Соединение [38], содержащее фтор в качестве R41 для CR41 как определено выше, можно получить в соответствии со следующим способом.
где A, R31, R32, m и n имеют значение, определенное выше. 1Y'c представляет собой Y’-1 или Y'-2. L8 представляет собой удаляемую группу, и примеры L8 включают атом брома и атом иода. P2 представляет собой защитную группу, и примеры P2 включают Boc группу и Cbz группу.
[0200]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [33] путем взаимодействия Соединения [31] с Соединением [32] в присутствии основания.
[0201]
Реакцию обычно осуществляют путем взаимодействия Соединения [31] с подходящим основанием в подходящем растворителе, а затем путем взаимодействия с Соединением [32].
[0202]
Количество используемого Соединения [32] предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [31].
[0203]
Примеры основания, которое можно использовать, включают металлоорганические реагенты, такие как изопропилмагнийхлорид, комплекс изопропилмагнийхлорида/хлорида лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития и т.п.
[0204]
Количество используемого металлоорганического реагента предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [31].
[0205]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как н-гексан, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, THF и DME; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0206]
На этой стадии температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от −80°C до 100°C.
[0207]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 до 24 часов.
[0208]
Стадия 2-a
Эта стадия приводит к получению Соединения [34] путем удаления защитной ацетальной группы и P2 из Соединения [33], и стадию можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005, как описано выше.
[0209]
Стадия 3-a
Эта стадия приводит к получению Соединения [35] путем реакции алкилирования амина, и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 3 получения Соединения [3a].
[0210]
Стадия 2-b
Эта стадия приводит к получению Соединения [36] путем фторирования гидроксильной группы Соединения [33] в присутствии реагента для фторирования.
[0211]
Примеры реагента для фторирования, который можно использовать, включают электрофильные реагенты для фторирования, такие как трифторид (диэтиламино)серы (далее указан как "DAST"), трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры и трифторид 4-трет-бутил-2,6-диметиламиносеры.
[0212]
Количество используемого реагента для фторирования предпочтительно находится в пределах от 1 до 1,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [33].
[0213]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан.
[0214]
На этой стадии температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 100°C.
0215]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 до 24 часов.
[0216]
Стадия 3-b
Эта стадия приводит к получению Соединения [37] путем удаления защитной ацетальной группы и P2 из Соединения [36], и стадию можно осуществить таким же образом, как описано выше для стадии 2-a.
[0217]
Стадия 4-b
Эта стадия приводит к получению Соединения [38] путем реакции алкилирования амина. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 3 получения Соединения [3a].
[0218]
Можно осуществить взаимодействие Соединений [35] и [38] с Соединением [2] в соответствии с стадией 1 Способа 1 для получения Соединения [Ic], которое представляет собой соединение, соответствующее Соединению [Ia].
где A, R1, R2, R3, R4, R31, R32, m, n, 1Y′c и 1Yc имеют значение, определенное выше. X представляет собой гидроксильную группу или атом фтора.
[0219]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [4c] путем циклоконденсации Соединения [2] с Соединением [35] или Соединением [38], и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1.
[0220]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [Ic] путем гидролиза Соединения [4c]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0221]
Способ 2: Получение Соединения [Id]
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, U1, m, n, A имеют значение, определенное выше. 1Yd представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, и 1Y′d представляет собой Y′-1, Y′-2, Y′-3 или Y′-4. P3 и P4 представляют собой защитную группу. P3 представляет собой защитную группу, которую можно удалить в щелочных условиях, такую как трифторацетильная группа, и P4 представляет собой защитную группу, которую нельзя удалить в щелочных условиях, такую как 2-(триметилсилил)этоксиметильная (SEM) группа.
[0222]
Этот способ представляет собой альтернативу Способу 1. Например, как описано ниже, осуществляют циклоконденсацию Соединения [2] и Соединения [39] с образованием Соединения [40], имеющего основную структуру Соединения [1], с последующим введением Y заместителя.
[0223]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [40] путем циклоконденсации Соединения [2] с Соединением [39], и стадию можно осуществить в соответствии со стадией 1 Способа 1.
[0224]
Стадия 2
Эта стадия включает введение защитной группы в имидазольный фрагмент азабензимидазола в Соединении [40], и стадию можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0225]
В зависимости от условий, таких как защитный реагент и растворитель, используемые на этой стадии, можно получить соединение, в котором защитная группа введена положение 1 азабензоимидазола, соединение, в котором защитная группа введена положение 3 азабензоимидазола, или их смесь, которые можно использовать как таковые на следующей стадии.
[0226]
Защитную группу P4, которую нужно ввести, и/или реакционные условия на этой стадии следует выбирать таким образом, чтобы эта защитная группа не удалялась в условиях для удаления защитной группы P3 на следующей стадии (третья стадия). Примеры комбинации таких P3 и P4 включают: P4 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), а P3 может представлять собой трифторацетильную группу или Bn.
[0227]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [42] путем удаления защитной группы P3 из Соединения [41], и ее можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0228]
Стадия 4
Эта стадия приводит к получению Соединения [43] путем алкилирования амина Соединения [42], и ее можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 3 получения Соединения [3a].
[0229]
Стадия 5
Эта стадия приводит к получению Соединения [4d] путем удаления защитной группы P4 из Соединения [43], и ее можно осуществить, руководствуясь Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0230]
Стадия 6
Эта стадия приводит к получению Соединения [Id] путем гидролиза Соединения [4d], и ее можно получить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0231]
Способ 2 также применим для Соединений [II], [III] и [IV], описанных ниже.
[0232]
Способ 3: Получение Соединения [IIa] (где W представляет собой W-2)
где R1, R2, R3, R4, R, A, R31, R32, m, n и U2 имеют значение, определенное выше. 2Ya представляет собой Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 или Y-15, и 2Y'a представляет собой Y’-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 или Y'-15.
[0233]
Этот способ направлен на получение соединения формулы [IIa] из числа соединений формулы [1].
[0234]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [45] путем циклоконденсации Соединения [2] с Соединением [44], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известным способом, и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1.
[0235]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [46] путем гидролиза Соединения [45]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0236]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [47а] путем конденсации Соединения [46] или его реакционноспособного производного и аминового Соединения [24а] в присутствии агента конденсации.
[0237]
Примеры реакционноспособного производного Соединения [46] включают соединения, которые обычно используются в реакциях амидной конденсации, такие как галогенангидриды кислот (например, хлорангидрид, бромангидрид), смешанные ангидриды кислот, имидазолиды и активные амиды.
[0238]
Количества агента конденсации и аминового Соединения [24a], используемых на этой стадии, предпочтительно находятся в пределах от 1 до 3 молярных эквивалентов относительно Соединения [46].
[0239]
Примеры агента конденсации, используемого на этой стадии, включают 1,1′-карбонилдиимидазол (далее указан как "CDI"), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (далее указан как "EDCI"), диизопропилкарбодиимид (далее указан как "DIC"), диэтилцианофосфонат, O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N′,N′-тетраметилуроний гексафторфосфат (далее указан как "HBTU"), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N′,N′-тетраметилуроний гексафторфосфат (далее указан как "HATU") и т.п.
[0240]
На этой стадии при необходимости можно использовать основание. Примеры основания, которое можно использовать, включают органические основания, такие как TEA, DIPEA, N, N-диметиланилин и DBU.
[0241]
Количество такого используемого основания предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов относительно Соединения [46].
[0242]
На этой стадии при необходимости можно использовать добавку, такую как 1-гидроксибензотриазол (далее указан как "HOBt"), N-гидроксисукцинимид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол (далее указан как "HOAt").
[0243]
Когда на этой стадии используют добавку, количество такой добавки предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 3 молярных эквивалентов относительно Соединения [46].
[0244]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; амиды, такие как DMF и DMA; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0245]
Температура реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от −20°C до 150°C. Также при необходимости можно использовать микроволновое реакционное устройство.
[0246]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 72 часов.
[0247]
Стадия 4
Эта стадия приводит к получению Соединения [IIa] путем гидролиза Соединения [47a]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0248]
Когда 2Y′a представляет собой Y′-4 или Y′-14 (нитрильная форма) в Соединении [47a], Соединение [IIa], где 2Ya представляет собой Y-4 или Y-14 (тетразольная форма), соответственно, можно получить таким же образом, как описано для стадии 2’ Способа 1.
[0249]
Также Соединение [24d] можно подвергнуть взаимодействию с Соединением [46], как описано ниже, таким же образом, как описано для стадии 3 Способа 3, с получением Соединения [IIb], которое представляет собой соединение, соответствующее Соединению [Ib].
где R1, R2, R3, R4, R, R31, R32, R42, A, m и n имеют значение, определенное выше. 2Y″ представляет собой Y-13 или Y-16.
[0250]
Способ 4: Получение Соединения [IIIa] (где W представляет собой W-1 и R21 представляет собой алкил)
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, R21, A, U2, m и n имеют значение, определенное выше. 3Ya представляет собой Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 или Y-15, и 3Y'a представляет собой Y’-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 или Y'-15.
[0251]
Этот способ направлен на получение соединения формулы [IIIa], которое представляет собой соединение формулы [1], где R21 представляет собой алкил.
[0252]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [49] путем циклоконденсации Соединения [2] с Соединением [48], которое является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известным способом. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1.
[0253]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [50а] путем реакции восстановительного аминирования Соединения [49] с Соединением [24e], и ее можно осуществить в соответствии со способом, известным как реакция восстановительного аминирования. На этой стадии образование имина (первая стадия) и восстановление иминового фрагмента (вторая стадия) можно осуществить последовательно. Также первую стадию и вторую стадию можно осуществить в одном реакционном сосуде.
[0254]
Первая стадия обеспечивает получение иминовой формы путем взаимодействия Соединения [49] с Соединением [24e].
[0255]
Количество используемого Соединения [24e] на первой стадии предпочтительно находится в пределах от 1 до 2,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [49].
[0256]
На первой стадии при необходимости можно использовать кислоту или подходящую кислоту Льюиса. Примеры кислоты, которую можно использовать в реакции, включают уксусную кислоту, и примеры кислоты Льюиса, которую можно использовать, включают тетраизопропил ортотитанат.
[0257]
Количество кислоты, когда она используется на первой стадии, предпочтительно находится в пределах от 2 до 3 молярных эквивалентов относительно Соединения [49].
[0258]
Количество кислоты Льюиса, когда она используется на первой стадии, предпочтительно находится в пределах от 1,5 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [49].
[0259]
Растворитель для использования на первой стадии не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0260]
Температура реакции на первой стадии может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 100°C.
[0261]
Время реакции на первой стадии может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,1-48 часов.
[0262]
Вторая стадия представляет собой реакцию с восстановителем с получением Соединения [50a].
[0263]
Примеры восстановителя, используемого на второй стадии, включают триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п.
[0264]
Количество используемого восстановителя на второй стадии предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [49].
[0265]
Растворитель, используемый на второй стадии, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; и смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0266]
Температура реакции на второй стадии может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 100°C.
[0267]
Время реакции на второй стадии может варьироваться в зависимости от используемого исходного вещества и температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 1 до 24 часов.
[0268]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [IIIa] путем гидролиза Соединения [50a]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0269]
Когда 3Y′a представляет собой Y′-4 или Y′-14 (нитрильная форма) в Соединении [50a], Соединение [IIIa], где 3Ya представляет собой Y-4 или Y-14 (тетразольная форма), соответственно, можно получить таким же образом, как описано для стадии 2’ Способа 1.
[0270]
Также, Соединение [46] можно подвергнуть взаимодействию с Соединением [24f], как описано ниже, таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 4, с получением Соединения [IIIb], которое представляет собой соединение, соответствующее Соединению [Ib].
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, R42, A, m и n имеют значение, определенное выше. 3Y″ представляет собой Y-13 или Y- 16.
[0271]
Способ 5:
Получение Соединения [IIIc] (где W представляет собой W-1 и R21 представляет собой атом водорода).
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, R21, A, U2, 3Y′, 3Y, m и n имеют значение, определенное выше.
[0272]
Этот способ направлен на получение соединения формулы [IIIc], которое представляет собой соединение формулы [1], где R21 представляет собой атом водорода.
[0273]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению Соединения [51c] путем реакции восстановительного аминирования Соединения [48b] с Соединением [24e]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 способа 4.
[0274]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [50b] путем взаимодействия Соединения [51c] с Соединением [2]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 способа 4.
[0275]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [IIIc] путем гидролиза Соединения [50b]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0276]
Также Соединение [48b] можно подвергнуть взаимодействию с Соединением [24f], как описано ниже, таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1, для получения Соединения [IIId], которое представляет собой соединение, соответствующее Соединению [Ib].
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, R42, A, 3Y″, m и n имеют значение, определенное выше.
[0277]
Способ 6: Получение Соединения [IV] (где W представляет собой W-3)
[0278]
где R1, R2, R3, R4, R31, R32, A, 4B, m и n имеют значение, определенное выше. 4Ya представляет собой Y-1, Y-2 или Y-3, и 4Y′a представляет собой Y′-1, Y′-2 или Y′-3.
[0279]
Стадия 1
Эта стадия приводит к получению эфирного Соединения [54] путем реакции Мицунобу между Соединением [52] и Соединением [53], и ее можно осуществить в соответствии с известным способом.
[0280]
Эту стадию обычно осуществляют в подходящем растворителе в присутствии реагента, представляющего собой эфир азодикарбоновой кислоты, и фосфинового реагента.
[0281]
Количество используемого Соединения [53] предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 1,5 молярных эквивалентов относительно Соединения [52].
[0282]
Примеры азодикарбоксилатного реагента, который можно использовать, включают диэтилазодикарбоксилат (далее указан как "DEAD"), диизопропилазодикарбоксилат (далее указан как "DIAD") и бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (далее указан как "DMEAD").
Примеры фосфинового реагента, который можно использовать, включают трифенилфосфин и трибутилфосфин.
[0283]
Количество используемого эфира азодикарбоновой кислоты предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [52].
[0284]
Количество используемого фосфинового реагента предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно Соединения [52].
[0285]
Растворитель, который можно использовать, не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, THF и DME; или смешанный растворитель на основе вышеуказанных.
[0286]
Температура реакции на этой стадии может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемых реагентов и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0°C до 100°C.
[0287]
Время реакции может варьироваться в зависимости от исходного вещества и используемой температуры реакции и, как правило, предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 24 часов.
[0288]
На этой стадии вместо Соединения [52] в качестве исходного вещества можно использовать Соединение [52′], где 4Y′a Соединения [52] представляет собой защитную группу P1, определенную выше. В этом случае, эта стадия приводит к получению Соединения [54'], где 4Y'a Соединения [54] замещен защитной группой P1. Соединение [54′] можно обработать таким же образом, как описано для стадии 2 и стадии 3 получения Соединения [3a], с получением Соединения [54].
[0289]
Стадия 2
Эта стадия приводит к получению Соединения [55] путем циклоконденсации Соединения [54] и Соединения [2]. Эту стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 1 Способа 1.
[0290]
Стадия 3
Эта стадия приводит к получению Соединения [IV] путем гидролиза Соединения [55], и стадию можно осуществить таким же образом, как описано для стадии 2 Способа 1.
[0291]
Накопление мочи и мочеиспускание регулируются действием мочевого пузыря и уретры. При накоплении мочи ограничение мочеиспускания поддерживается расслаблением гладких мышц мочевого пузыря (детрузора) и сокращением сфинктера уретры. С другой стороны, мочеиспускание вызывается сокращением гладких мышц мочевого пузыря и расслаблением гладких мышц уретры. Во время мочеиспускания ацетилхолин выделяется из нервных окончаний тазового нерва, который представляет собой парасимпатический нерв, управляющий мочевым пузырем. Высвободившийся ацетилхолин связывается с рецептором М3 гладкой мышцы мочевого пузыря, в результате чего гладкая мышца мочевого пузыря сокращается.
[0292]
Например, если нарушение накопления мочи возникает из-за гиперактивного мочевого пузыря и т.п., моча не может удерживаться для накопления мочи. Кроме того, если дисфункция мочеиспускания возникает из-за, например, недостаточной активности мочевого пузыря, моча не может выводиться в достаточной степени во время мочеиспускания. Кроме того, остаточная моча после мочеиспускания может быть обнаружена при дисфункции мочеиспускания. Увеличение количества остаточной мочи может вызвать такие симптомы, как частое мочеиспускание. Таким образом, дисфункция накопления и выделения мочи могут развиваться одновременно (см. Current Urology Report, 2016, 17:17).
[0293]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, связанных с рецептором M3, в частности, заболеваний мочевого пузыря/уретры, включающих сокращение мочевого пузыря, заболеваний пищеварительной системы, связанных с сокращением желудочно-кишечного тракта, заболеваний полости рта, связанных с слюноотделением, заболеваний глаз, связанных с секрецией слезной жидкости и сокращением зрачка. Соединение по настоящему изобретению особенно полезно для профилактики или лечения нарушений выделения и/или накопления мочи при заболеваниях мочевого пузыря/уретры, глаукомы при глазных заболеваниях и диабета. В данном контексте диабет относится к диабету, при котором способность к секреции инсулина с участием рецептора M3 снижена (см. Cell Metabolism, 2006, Vol.3, p.449-461).
[0294]
Примеры нарушений выделения и/или накопления мочи, для профилактики или лечения которых соединения по настоящему изобретению особенно полезны, включают нарушения мочеиспускания и/или накопления мочи при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, нарушении релаксации уретры, диссинергии детрузора-наружного сфинктера уретры, гиперактивном мочевом пузыре, частом мочеиспускании, никтурии, недержании мочи, доброкачественной гиперплазии простаты, интерстициальном цистите, хроническом простатите и мочекаменной болезни.
[0295]
Соединение по настоящему изобретению особенно полезно для профилактики или лечения нарушений выделения и/или накопления мочи при недостаточно активном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, доброкачественной гипертрофии простаты и нейрогенном мочевом пузыре. Например, при недостаточно активном мочевом пузыре дисфункция мочеиспускания возникает из-за снижения сократительной силы детрузора мочевого пузыря во время мочеиспускания, и соединение по настоящему изобретению может улучшить сократительную силу детрузора мочевого пузыря во время мочеиспускания, чтобы способствовать опорожнению мочевого пузыря.
[0296]
Соединение по настоящему изобретению особенно полезно для профилактики или лечения недостаточной активности мочевого пузыря, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного мочевого пузыря и недостаточной активности детрузора по определенной причине. Конкретные причины включают неврологические заболевания (множественная системная атрофия, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, травма спинного мозга, грыжа поясничного диска и т.д.), диабет, хирургия органов малого таза, гипертрофия простаты и старение.
[0297]
Ацетилхолин сокращает цилиарную мышцу через рецептор M3 цилиарной мышцы глаза. При сокращении цилиарной мышцы канал Шлемма открывается, и водянистая жидкость выходит через канал Шлемма, таким образом, внутриглазное давление падает. Примеры глаукомы, для которой особенно полезны профилактика или лечение соединением по настоящему изобретению, включают первичную открытоугольную глаукому, глаукому с нормальным давлением и первичную закрытоугольную глаукому.
[0298]
Когда соединение по настоящему изобретению вводят в виде лекарственного средства, соединение по настоящему изобретению вводят млекопитающему, включая человека, как таковое или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение в количестве, например от 0,001% до 99,5%, предпочтительно от 0,1% до 90%, в фармацевтически приемлемом нетоксичном и инертном носителе.
[0299]
Носитель может представлять собой один или несколько из твердых, полутвердых или жидких разбавителей, наполнителей и других эксципиентов. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят в стандартной лекарственной форме. Фармацевтическую композицию можно вводить внутритканевым, пероральным, внутривенным, местным (трансдермально, посредством глазных капель, интраперитонеально, интраторакально и т.д.) или ректальным путем. Конечно, композицию вводят в лекарственной форме, подходящей для способа введения.
[0300]
Дозу в качестве лекарственного средства предпочтительно корректируют с учетом таких условий, как возраст, масса тела, тип и тяжесть заболевания пациента, способ введения, тип соединения по настоящему изобретению, является ли оно солью или нет, и тип соли. Как правило, эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для взрослых, в случае перорального введения, предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 мг до 5 г/день, предпочтительно от 1 мг до 500 мг/день. В некоторых случаях может быть достаточно меньшего количества или может потребоваться большее количество. Обычно дозу можно вводить один раз в день, или ее можно разделить и вводить несколько раз в день, или в случае внутривенного введения дозу можно вводить быстро или продолжительно в течение 24 часов.
[0301]
Один или несколько атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединении по настоящему изобретению могут быть замещены его изотопом. Примеры таких изотопов включают 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I и 36Cl, т.е. водород, углерод, азот, кислород, фосфор, серу, фтор, йод и хлор. Соединение, замещенное таким изотопом, можно использовать в качестве фармацевтического средства, и оно включает все радиоактивно-меченные соединения соединения по изобретению.
[0302]
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на, но не ограничиваясь этим, следующие Сравнительные примеры, Примеры и Примеры испытаний.
[0303]
Следующие аббревиатуры используются в представленных ниже Примерах, Ссылочных примерах и Таблицах.
[0304]
МС осуществляли с использованием ЖХМС. ESI использовали в качестве способа для ионизации. Наблюдаемые значения масс-спектрометрии выражены как m/z.
[0305]
Условия для ЖХМС описаны ниже:
Устройство: система ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters)
Масс-спектрометрия: МС-детектор Waters 3100
Фотодиодный матричный детектор: ФДМ детектор ACQUITY (длина волны УФ-детекции: 210-400нм)
Колонка: Acquity BEH C18, 1,7мкм, 2,1×50мм
Скорость потока: 0,5мл/мин
Температура колонки: 40°C
Растворитель:
A: 0,1% муравьиной кислоты/H2O(об/об; далее то же)
B: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
[0306]
Спектр 1H ЯМР получали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-ECS400 (JEOL RESONANCE Ltd.). Наблюдаемые пики показаны как значения химического сдвига δ (м.д.) (с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв. = квартет, шир.с=широкий синглет, м=мультиплет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет).
[0307]
В эксперименте с использованием микроволнового облучения использовали устройство Initiator 60 (Biotage), в котором могут достигаться температура 40-250°C и давление до 20 бар.
[0308]
Соединения, описанные в настоящей заявке, названы с использованием программы наименования ACD/NAME® (Advanced Chemistry Development Inc.) в соответствии с номенклатурой IUPAC или ChemBioDraw (version 14.0, Cambridge Soft) или названы в соответствии с номенклатурой IUPAC.
[0309]
В названии соединения обозначения "r" и "s" (строчные буквы) относятся к стереохимии псевдоасимметричного атома углерода в соответствии с правилами IUPAC.
[0310]
Ссылочный пример 1: N-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}этанамин гидрохлорид
[Стадия 1] Получение трет-бутил {[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата
1-(Метоксиметил)циклопентан-1-карбонитрил (33 г) растворяли в этаноле (250 мл). После дегазирования к перемешиваемому раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 65 мл) и оксид платины(IV) (0,27 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода (0,45 МПа). Нерастворимые вещества отфильтровывали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле. К перемешиваемому раствору добавляли хлорид никеля(II) гексагидрат (5,65 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (68 г) при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору при охлаждении льдом добавляли по порциям борогидрид натрия (63 г) в течение 30 минут и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (40 г).
[Стадия 2] Получение трет-бутил этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата
Трет-бутил {[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамат (2,0 г), полученный на стадии 1, растворяли в DMF (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляли 60% гидрид натрия (0,99 г) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. Добавляли этилиодид (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г).
[Стадия 3] Получение N-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}этанамина гидрохлорида
Раствор трет-бутил этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата (2,09 г), полученного на стадии 2, в этилацетате (8 мл) перемешивали при комнатной температуре и к раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 5,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в гексане (30 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Собранное твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).
Ссылочный пример 2: 1-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]циклопентил}-N-метилметанамин гидрохлорид
[Стадия 1] Получение 1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентан-1-карбонитрила
К перемешиваемому раствору 1-(гидроксиметил)циклопентан-1-карбонитрила (1,0 г) в DMF (40 мл) добавляли 60% гидрид натрия (697 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. Добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (2,2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После контроля расхода исходного вещества методом ТСХ к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
[Стадия 2] Получение 1-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метанамина гидрохлорида
Раствор 1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентан-1-карбонитрила, полученного на стадии 1 (1,3 г), в этаноле (24 мл) дегазировали. К перемешиваемому раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 3,5 мл) и оксид платины(IV) (32 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода (0,45 МПа). Нерастворимые вещества отфильтровывали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г).
[Стадия 3] Получение трет-бутил ({1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метил)метилкарбамата
К перемешиваемому раствору 1-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метанамин гидрохлорида, полученного на стадии 2 (1,4 г), в дихлорметане (13 мл) добавляли триэтиламин (1,9 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,6 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (13 мл). К перемешиваемому раствору добавляли 60% гидрид натрия (0,41 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на льду и добавляли по каплям метилиодид (0,58 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г).
[Стадия 4] Получение 1-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}-N-метилметанамина гидрохлорида
Раствор трет-бутил ({1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метил)метилкарбамата, полученного на стадии 3 (1,87 г), в этилацетате (6,2 мл) перемешивали при комнатной температуре. К раствору добавляли хлористый водород (4M раствор в этилацетате, 7,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).
Ссылочный пример 3: 1-[1-(Бутоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамин гидрохлорид
[Стадия 1] Получение 1-(бутоксиметил)циклопентан-1-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 2, Стадия 1, с использованием 1-иодбутана вместо 1-бром-2-метоксиэтана.
[Стадия 2] Получение трет-бутил {[1-(бутоксиметил)циклопентил]метил}карбамата
К перемешиваемому раствору 1-(бутоксиметил)циклопентан-1-карбонитрила, полученного на стадии 1 (0,19 г), в метаноле (2,6 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,46 г) и хлорид никеля(II) гексагидрат (0,25 г) при комнатной температуре. К смеси добавляли по порциям борогидрид натрия (0,28 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г).
[Стадия 3] Получение трет-бутил {[1-(бутоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата
Трет-бутил {[1-(бутоксиметил)циклопентил]метил}карбамат, полученный на стадии 2 (0,24 г), растворяли в DMF (1,7 мл). К перемешиваемому раствору добавляли 60% гидрид натрия (48 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям метилиодид (0,078 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом-гексаном (1:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).
[Стадия 4] Получение 1-[1-(бутоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамина гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (47 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 1, Стадия 3, с использованием трет-бутил {[1-(бутоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата, полученного на стадии 3, вместо трет-бутил этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата.
Ссылочный пример 4: 1-[1-(Этоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамин гидрохлорид
[Стадия 1] Получение 1-(этоксиметил)циклопентан-1-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 2, Стадия 1, с использованием этилиодида вместо 1-бром-2-метоксиэтана.
[Стадия 2] Получение трет-бутил {[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата
Литийалюминийгидрид (11,4 г) суспендировали в THF (800 мл) и к суспензии добавляли по каплям раствор 1-(этоксиметил)циклопентан-1-карбонитрила (46,0 г), полученный на стадии 1, в THF (200 мл) при охлаждении льдом. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно добавляли по каплям воду (11,4 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (11,4 мл) и воду (34,2 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали через целит и промывали при помощи THF (220 мл) три раза. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре и добавляли триэтиламин (46,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (72,1 г). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (600 мл). К перемешиваемому раствору добавляли 60% гидрид натрия (14,4 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям метилиодид (22,5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом-гексаном (1:2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (71,2 г).
[Стадия 3] Получение 1-[1-(этоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамина гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (50,3 г) получали, как описано в Ссылочном примере 1, Стадия 3, с использованием трет-бутил {[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата, полученного на стадии 2, вместо трет-бутил этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата.
[0311]
Ссылочный пример 5: 1-[1-(метоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамин гидрохлорид
[Стадия 1] Получение трет-бутил {[1-(гидроксиметил)циклопентил]метил}карбамата
К перемешиваемому раствору [1-(аминометил)циклопентил]метанола (50,7 г) в THF (304 мл) добавляли триэтиламин (60,2 мл) при охлаждении льдом. К этому раствору добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (94,2 г) в THF (101 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом-гексаном (1:9)(700 мл) и экстракт перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (49,2 г). Для фильтрата, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (15,9 г).
[Стадия 2] Получение трет-бутил {[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата
К перемешиваемому раствору трет-бутил {[1-(гидроксиметил)циклопентил]метил}карбамата (58 г), полученного на стадии 1, в DMF (505 мл) добавляли метилиодид (47 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли по порциям 60% гидрид натрия (30 г) при охлаждении льдом. После завершения реакции смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (800 мл) по каплям при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (68 г).
[Стадия 3] Получение 1-[1-(метоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамина гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (52 г) получали, как описано в Ссылочном примере 1, Стадия 3, с использованием трет-бутил {[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}метилкарбамата, полученного на стадии 2, вместо трет-бутил этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}карбамата.
Ссылочный пример 6: 4-Хлор-6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]пиридин-2-амин
К смеси [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]бороновой кислот ы(0,6 г), 4,6-дихлорпиридин-2-амина (0,45 г) и карбоната калия (1,2 г) добавляли 1,4-диоксан (9,6 мл) и воду (2,4 мл). После дегазирования к перемешиваемому раствору добавляли Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (118 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г).
Ссылочный пример 7: 4-Хлор-6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-нитропиридин-2-амин
При охлаждении льдом концентрированную серную кислоту (2,5 мл) добавляли к 4-хлор-6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]пиридин-2-амину (0,5 г) и затем добавляли по порциям нитрат калия (165 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. После добавления 4M водного раствора гидроксида натрия (25 мл) смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г).
Ссылочный пример 8: 6-Хлор-N4-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-N4-метил-3-нитропиридин-2,4-диамин
Смесь 4,6-дихлор-3-нитропиридин-2-амина (6,3 г), 3-метокси-N,2,2-триметилпропан-1-амина гидрохлорида (6,6 г), DIPEA (16 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли воду (50 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Собранный осадок промывали последовательно 2-пропанолом и водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г).
Ссылочный пример 9: 6'-Циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-5-нитро-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,6-диамин
Смесь 6-хлор-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-3-нитропиридин-2,4-диамина (2,5 г), 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2,-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридина (2,7 г), карбоната калия (3,0 г), 1,4-диоксана (29 мл) и воды (11 мл) дегазировали и к смеси добавляли при перемешивании Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (0,24 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).
[0312]
Ссылочный пример 10: 2'-Этокси-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамин
Смесь 6-хлор-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-3-нитропиридин-2,4-диамина (0,70 г), 2-этокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2,-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридина (0,78 г), карбоната калия (0,85 г), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(67 мг), 1,4-диоксана (8,2 мл) и воды (3,1 мл) дегазировали и перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2'-этокси-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5-нитро-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,6-диамина. Это соединение смешивали с 2-пропанолом (6,8 мл), водой (3,4 мл), хлоридом аммония (0,33 г) и цинковым порошком (0,67 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г).
Ссылочный пример 11: 6-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-({1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метил)-N4-метилпиридин-2,3,4-триамин
К перемешиваемой смеси 4-хлор-6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-нитропиридин-2-амина (100 мг), 1-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}-N-метилметанамина гидрохлорида (78 мг) и 2-пропанола (1 мл) добавляли DIPEA (0,16 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. К смеси добавляли восстановленное железо (порошок, 50 мг), хлорид аммония (48 мг) и воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).
Ссылочный пример 12: 2'-Этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамин
К смеси 2'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-5-нитро-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,6-диамина (684 мг), 2-пропанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли хлорид аммония (234 мг) и восстановленное железо (порошок, 244 мг) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).
Ссылочный пример 13: 6'-Циклопропил-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамин
К перемешиваемой смеси 6'-циклопропил-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5-нитро-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,6-диамина (5,8 г), хлорида аммония (1,9 г), 2-пропанола (39 мл) и воды (20 мл) добавляли цинковый порошок (3,9 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г).
Ссылочный пример 14: Этил [4-(4-формилфенил)пиперазин-1-ил] ацетат
К перемешиваемому раствору этил (4-фенилпиперазин-1-ил) ацетата (1,1 г) в DMF (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,3 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
[0313]
Ссылочный пример 15: Этил 3-[(3R)-4-(4-формилфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение этил 3-[(3R)-3-метил-4-фенилпиперазин-1-ил]пропаноата
К перемешиваемой смеси (2R)-2-метил-1-фенилпиперазина дигидрохлорида (1,5 г), бикарбоната натрия (1,8 г) и этанола (30 мл) добавляли этил 3-бромпропаноат (0,92 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г).
[Стадия 2] Получение этил 3-[(3R)-4-(4-формилфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата
Указанное в заголовке соединение (1,35 г) получали, как описано в Ссылочном примере 14, с использованием этил 3-[(3R)-3-метил-4-фенилпиперазин-1-ил]пропаноата, полученного на стадии 1, вместо этил (4-фенилпиперазин-1-ил)ацетата.
Ссылочный пример 16: Этил {4-[(4-формилфенил)метил]пиперазин-1-ил} ацетат
К перемешиваемой смеси терефталальдегида (467 мг), этил (пиперазин-1-ил)ацетата (300 мг) и дихлорметана (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (517 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (236 мг).
Ссылочный пример 17: Метил {1-[(4-формилфенил)метил]пиперидин-4-ил}ацетат
Смесь терефталальдегида (416 мг), метил(пиперидин-4-ил)ацетата гидрохлорида (300 мг), дихлорметана (10 мл) и DIPEA (0,268 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К перемешиваемому раствору добавляли триацетоксиборогидрид натрия (460 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (196 мг).
Ссылочный пример 18: Этил 3-[4-(5-формилпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-[5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридина (1,0 г) в THF (15 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6M в гексане, 3,0 мл) при -78°C в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,1 г) в THF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г).
[Стадия 2] Получение этил 3-[4-(5-формилпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]пропаноата
Трет-бутил 4-[5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (200 мг), полученный на стадии 1, смешивали с THF (2 мл) и 4M раствором хлористоводородной кислоты (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем перемешивали при 60°C в течение 8 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с ацетонитрилом (4 мл) при комнатной температуре. К перемешиваемой смеси добавляли DIPEA (0,494 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,146 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (107 мг).
Ссылочный пример 19: Трет-бутил 4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридина (1,0 г) в THF (15 мл) добавляли по каплям комплекс изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1M в THF, 4,8 мл) при -45°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -45°C и добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,1 г) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
Ссылочный пример 20: Этил [4-(6-формилпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетат
Трет-бутил 4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (100 мг) смешивали с THF (1,5 мл) и 4M раствором хлористоводородной кислоты (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с дихлорметаном (2 мл) при комнатной температуре. К перемешиваемой смеси добавляли DIPEA(0,30 мл) и бромэтилацетат (0,038 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
[0314]
Ссылочный пример 21: Трет-бутил 4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (200 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли DAST (0,0834 мл) по каплям на бане с ледяной водой и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
Ссылочный пример 22: Этил 3-[4-фтор-4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропаноат
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 18, Стадия 2, с использованием трет-бутил 4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-[5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
Ссылочный пример 23: Этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил (3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата
Смесь 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (350 мг), трет-бутил (3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (541 мг), DIPEA (1,28 мл) и THF (4,9 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (755 мг).
[Стадия 2] Получение этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата
Трет-бутил (3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (816 мг) растворяли в этилацетате (5,3 мл). К перемешиваемому раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 5,3 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с ацетонитрилом (5 мл). К перемешиваемой смеси добавляли DIPEA (2,31 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,442 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (676 мг).
Ссылочный пример 24: Этил [4-(4-формилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-[4-(1,3-диоксоран-2-ил)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксорана (1,0 г) в THF (15 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6M в гексане, 3,0 мл) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли по каплям трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,1 г) в THF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).
[Стадия 2] Получение этил [4-(4-формилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетата
Трет-бутил 4-[4-(1,3-диоксоран-2-ил)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (100 мг), полученный на стадии 1, смешивали с 1,4-диоксаном (2 мл) и хлористым водородом (4M раствор в этилацетате, 2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с дихлорметаном (2 мл). К перемешиваемой смеси добавляли DIPEA (0,297 мл) и бромэтилацетат (0,038 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
Ссылочный пример 25: Этил [4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]ацетат
К смеси этил (4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетата (100 мг), 4-гидроксибензальдегида (130 мг) и THF (2,67 мл) добавляли PPh3 (210 мг) и DEAD (0,36 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (246 мг).
[0315]
Ссылочный пример 26: Этил 3-[4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]пропаноат
К перемешиваемой смеси 4-[(пиперидин-4-ил)окси]бензальдегида гидрохлорида (200 мг) и ацетонитрила (2,1 мл) добавляли DIPEA (0,716 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,137 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (158 мг).
Ссылочный пример 27: Этил [4-(3-хлор-4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]ацетат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-(3-хлор-4-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемой смеси трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (200 мг), 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (171 мг) и THF (5 мл) добавляли PPh3 (391 мг) при комнатной температуре. Добавляли DEAD (0,68 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).
[Стадия 2] 2-хлор-4-[(пиперидин-4-ил)окси]бензальдегид гидрохлорид
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(3-хлор-4-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (105 мг), полученного на стадии 1, в этилацетате (1,5 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,231 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли метанол (0,77 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,231 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).
[Стадия 3] Получение этил [4-(3-хлор-4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]ацетата
К перемешиваемой смеси 2-хлор-4-[(пиперидин-4-ил)окси]бензальдегид гидрохлорида (85 мг), полученного на стадии 2, и ацетонитрила (2 мл) добавляли DIPEA (0,27 мл) и бромэтилацетат (0,045 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (77 мг).
Ссылочный пример 28: Этил 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил (1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
К перемешиваемой смеси (1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (1,0 г), дихлорметана (30 мл) и триэтиламина (2,2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,1 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).
[Стадия 2] Получение трет-бутил (1R,3s,5S)-3-(4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 27, Стадия 1, с использованием трет-бутил (1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, полученного на стадии 1, вместо трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
[Стадия 3] Получение этил 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пропаноата
К перемешиваемой смеси трет-бутил (1R,3s,5S)-3-(4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (0,774 г), полученного на стадии 2, и метанола (5 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 2,92 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре. После контроля завершения реакции методом ТСХ реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ацетонитрилом (3 мл). К перемешиваемому раствору добавляли DIPEA (1,05 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,186 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,353 г)
Ссылочный пример 29: Этил {[(1R,3r,5S)-8-(5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат
[Стадия 1] Получение трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
К раствору трет-бутил (1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (790 мг) в дихлорметане (8,7 мл) добавляли димер ацетата родия(II) (23 мг) и диазоэтилацетат (1,46 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли диазоэтилацетат (0,731 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г).
[Стадия 2] Получение этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат гидрохлорида
Трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,08 г), полученный на стадии 1, смешивали с этанолом (5 мл). К раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,567 г).
[Стадия 3] Получение этил {[(1R,3r,5S)-8-(5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата
Смесь этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат гидрохлорида (0,281 г), полученного на стадии 2, 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (0,150 г), DIPEA (0,728 мл) и THF (2,1 мл) перемешивали при 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,258 г).
Ссылочный пример 30: Этил {[(1R,3s,5S)-8-(5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат
[Стадия 1] Получение трет-бутил (1R,3s,5S)-3-[(4-нитробензоил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
К раствору трет-бутил (1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (0,790 г) в THF (10 мл) добавляли 4-нитробензойную кислоту (0,871 г) и PPh3 (1,37 г) и затем добавляли по каплям DEAD (40% в толуоле, 2,05 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).
[Стадия 2] Получение трет-бутил (1R,3s,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
К смеси трет-бутил (1R,3s,5S)-3-[(4-нитробензоил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,05 г), полученного на стадии 1, THF (6 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (0,176 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,660 г).
[Стадия 3] Получение трет-бутил (1R,3s,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 1, с использованием трет-бутил (1R,3s,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, полученного на стадии 2, вместо трет-бутил (1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
[Стадия 4] Получение этил {[(1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 2, с использованием трет-бутил (1R,3s,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, полученного на стадии 3, вместо трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
[Стадия 5] Получение этил {[(1R,3s,5S)-8-(5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 3, с использованием этил {[(1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата гидрохлорида, полученного на стадии 4, вместо этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата гидрохлорида.
[0316]
Ссылочный пример 31: Этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-(3-этокси-3-оксопропил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата
Смесь трет-бутил 3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг), этанола (1,17 мл) и этилакрилата (0,684 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (650 мг).
[Стадия 2] Получение этил 3-(2,2-диметилпиперазин-1-ил)пропаноата дигидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 2, с использованием трет-бутил 4-(3-этокси-3-оксопропил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, вместо трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
[Стадия 3] Получение этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]пропаноата
Указанное в заголовке соединение (564 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 3, с использованием этил 3-(2,2-диметилпиперазин-1-ил)пропаноата дигидрохлорида, полученного на стадии 2, вместо этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата гидрохлорида.
Ссылочный пример 32: Этил 3-[4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение этил 3-{4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}пропаноата
Смесь 5-бром-2-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридина (1 г), этил 3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (1,62 г), Pd2(dba)3 (0,199 г), XPhos (0,414 г), карбоната цезия (4,25 г) и 1,4-диоксана (20 мл) дегазировали и перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г).
[Стадия 2] Получение этил 3-[4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата
Смесь этил 3-{4-[6-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}пропаноата (1,20 г), полученного на стадии 1, п-толуолсульфоновой кислоты (1,36 г), ацетона (15 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,734 г).
Ссылочный пример 33: Этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил (3R)-4-[5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата
Смесь 2-бром-5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридина (100 мг), трет-бутил (3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (95,8 мг), RuPhos (40,6 мг), Pd(OAc)2 (9,76 мг), трет-бутоксида натрия (62,7 мг) и 1,4-диоксана (2,2 мл) дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (72,6 мг).
[Стадия 2] Получение этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата
Трет-бутил (3R)-4-[5-(1,3-диоксоран-2-ил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (72 мг), полученный на стадии 1, смешивали с ацетоном (1 мл) и 4M раствором хлористоводородной кислоты (1 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ацетонитрилом (1 мл). К перемешиваемому раствору добавляли DIPEA (0,18 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,053 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).
Ссылочный пример 34: Этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (0,49 г), этил пиперидин-4-карбоксилата (0,54 г), DMSO (10 мл) и бикарбоната натрия (1,4 г) перемешивали при 70°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали льдом. Смесь разбавляли водой, 2M раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г).
Ссылочный пример 35: Этил 2,2-дифтор-3-{[1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-[(3-этокси-2,2-дифтор-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата
Смесь трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (210 мг), этил 3-амино-2,2-дифторпропаноата гидрохлорида (100 мг), дихлорметана (3 мл) и уксусной кислоты (0,091 мл) перемешивали при комнатной температуре. К смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (224 мг) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляли водой и к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (176 мг).
[Стадия 2] Получение этил 2,2-дифтор-3-[(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата дигидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 2, с использованием трет-бутил 4-[(3-этокси-2,2-дифтор-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, вместо трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
[Стадия 3] Получение этил 2,2-дифтор-3-{[1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}пропаноата
Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 3, с использованием этил 2,2-дифтор-3-[(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата дигидрохлорида, полученного на стадии 2, вместо этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата гидрохлорида.
[0317]
Ссылочный пример 36: Этил N-[(3S,4R)-3-фтор-1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]глицинат
[Стадия 1] Получение трет-бутил(3S,4R)-4-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил(3S,4R)-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (500 мг) в ацетонитриле (2,86 мл) добавляли этилбромацетат (0,253 мл) и DIPEA(0,792 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (588 мг).
[Стадия 2] Получение этил N-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]глицината дигидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 2, с использованием трет-бутил(3S,4R)-4-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, вместо трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
[Стадия 3] Получение этил N-[(3S,4R)-3-фтор-1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]глицината
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 29, Стадия 3, с использованием этил N-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]глицината дигидрохлорида, полученного на стадии 2, вместо этил {[(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата гидрохлорида.
Ссылочный пример 37: Этил N-[(3S,4R)-3-фтор-1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]-N-метилглицинат
Смесь этил N-[(3S,4R)-3-фтор-1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]глицината (84 мг), DMF (1,4 мл), карбоната калия (112 мг) и метилиодида (0,025 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метилиодида (0,025 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).
Ссылочный пример 38: Этил 3-[4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
[Стадия 1] Получение трет-бутил 4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил 4-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг) в THF (10 мл) дегазировали. В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору добавляли комплекс изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1M в THF, 1,67 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество комплекса изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1M в THF, 0,42 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К перемешиваемому раствору добавляли DMF (0,216 мл) по каплям при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Смесь нейтрализовали путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (269 мг).
[Стадия 2] Получение этил 3-[4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата
Смесь трет-бутил 4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (180 мг), полученного на стадии 1, этилацетата (2 мл) и хлористого водорода (4M в этилацетате, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток разбавляли ацетонитрилом (3 мл). К перемешиваемому раствору добавляли DIPEA (0,50 мл) и этил 3-бромпропаноат (0,11 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).
Ссылочный пример 39: Этил [4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетат
Указанное в заголовке соединение (65 мг) получали, как описано в Ссылочном примере 38, Стадия 2, с использованием этилбромацетата вместо этил 3-бромпропаноата.
Ссылочный пример 40: Этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь этил 3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (0,142 мл), 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (100 мг), карбоната калия (485 мг) и DMSO (3,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (138 мг).
[0318]
Ссылочный пример 41: Этил {[1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетат
Смесь 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (0,55 г), этил [(пиперидин-4-ил)окси]ацетата гидрохлорида (0,92 г), THF (7,7 мл) и DIPEA (2,7 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
Ссылочный пример 42: [4-(5-Формилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетонитрил
Смесь 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (0,10 г), (пиперазин-1-ил)ацетонитрила дигидрохлорида (0,14 г), ацетонитрила (1,6 мл) и DIPEA (0,39 мл) перемешивали при 150°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (91 мг).
Ссылочный пример 43: Этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 2'-этокси-N4-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (32 мг), дитионита натрия (51 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
Ссылочный пример 44: Этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 2'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (31 мг), дитионита натрия (48 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
Ссылочный пример 45: Этил 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (30 мг), дитионита натрия (23 мг) и DMF (0,72 мл) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).
[0319]
Ссылочный пример 46: Этил {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетат
Смесь 2'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (115 мг), этил {[1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетата (79 мг), дитионита натрия (112 мг) и DMF (2,6 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом-гексаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).
Ссылочный пример 47: Этил 3-[4-(5-{5-[2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 2'-фтор-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (30 мг), этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (21 мг), дитионита натрия (30 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. К водному слою добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
Ссылочный пример 48: Этил 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (1,12 г), этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (0,742 г), дитионита натрия (1,05 г) и DMF (24 мл) перемешивали при 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли дитионит натрия (1,05 г) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г).
Ссылочный пример 49: Этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (1,8 г), этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (1,3 г), дитионита натрия (1,4 г) и DMF (3,9 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).
Ссылочный пример 50: Этил 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (38 мг), этил 3-[(2S)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (29 мг), дитионита натрия (36 мг) и DMA (0,82 мл) перемешивали при 110°C в течение 11 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
[0320]
Ссылочный пример 51: Этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-({[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 2'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (35 мг), этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (23 мг), дитионита натрия (28 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
Ссылочный пример 52: Этил [4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенокси)пиперидин-1-ил]ацетат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (35,6 мг), этил [4-(3-фтор-4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]ацетата (25,7 мг), дитионита натрия (34,5 мг) и DMF (0,79 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (40,7 мг).
Ссылочный пример 53: Этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 2'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (2,30 г), этил 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,45 г), дитионита натрия (2,30 г) и DMF (26 мл) перемешивали при 110°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г).
Ссылочный пример 54: Этил 3-[4-фтор-4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропаноат
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (50 мг), этил 3-[4-фтор-4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропаноата (41 мг), дитионита натрия (42 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
Ссылочный пример 55: Этил 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат
6'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамин (61 мг), этил 3-[4-(5-формилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноат (45 мг), дитионит натрия (34 мг) и DMF (1,4 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
[0321]
Ссылочный пример 56: Этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (1,5 г), этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (1,1 г), дитионита натрия (1,1 г) и DMF (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).
Ссылочный пример 57: Этил {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси} ацетат
Смесь 2'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил {[(1R,3r,5S)-8-(5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата (37 мг), дитионита натрия (48 мг) и DMF (0,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).
Ссылочный пример 58: Этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат
Смесь 2'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-N4-метил-6'-(трифторметил)[2,4'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (36 мг), дитионита натрия (47 мг) и DMF (0,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).
Ссылочный пример 59: этил [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]ацетат
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (30 мг), этил [4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-ил]ацетата (89 мг), дитионита натрия (32 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
Ссылочный пример 60: этил 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (95 мг), этил 1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбоксилата (68 мг), метабисульфита натрия (59 мг) и ацетонитрила (2,4 мл) перемешивали при 180°C в течение 1,5 часа, используя микроволновой реактор. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
[0322]
Ссылочный пример 61: 1-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (182 мг), 1-(5-формилпиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила (95 мг), дитионита натрия (192 мг) и DMF (4,4 мл) перемешивали при 90°C в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (247 мг).
Ссылочный пример 181: этил 8-(4-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дека-2-ен-3-карбоксилат
Смесь N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-6-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-2,3,4-триамина (70 мг), этил 8-(4-формилфенил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дека-2-ен-3-карбоксилата (59 мг), дитионита натрия (77 мг) и DMF (2,1 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и перемешивали в течение 15 минут. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).
[0323]
Пример 1: 1-(5-{5-[2-Этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (75 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,56 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и нейтрализовали раствором 1M хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
Пример 2: 1-(5-{5-[2-Этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (75 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,54 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и нейтрализовали 1M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
Пример 3 1-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К смеси этил 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (76 мг), этанола (0,54 мл), THF (0,54 мл) и воды (0,18 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (23 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 6M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
Пример 4: {[1-(5-{5-[2-Циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота
К смеси этил {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}ацетата (141 мг), THF (0,78 мл), метанола (0,78 мл) и воды (0,78 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (32,8 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты при перемешивании при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (133 мг).
Пример 5: 3-[4-(5-{5-[2-Этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота
К перемешиваемой смеси этил 3-[4-(5-{5-[2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (17,6 мг), этанола (0,5 мл), воды (0,25 мл) и THF (0,25 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (5,1 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем перемешивали при 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты при перемешивании при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (13,9 мг).
[0324]
Пример 6: 3-[4-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота
К перемешиваемой смеси этил 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (1,24 г), THF (8,4 мл), метанола (8,4 мл) и воды (8,4 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (0,285 г) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты (3,4 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г).
Пример 7: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота
Смесь этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (1,6 г), этанола (11 мл) и 4M водного раствора гидроксида натрия (2,7 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления 6M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г).
Пример 8: 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота
К перемешиваемой смеси этил 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропаноата (96,7 мг), THF (0,74 мл), метанола (0,74 мл) и воды (0,74 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (21,8 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали 2M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (76,3 мг).
Пример 9: 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-({[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой смеси этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-({[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (45 мг), этанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,082 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали 6M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
Пример 10: [4-(4-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота
К перемешиваемой смеси этил [4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенокси)пиперидин-1-ил]ацетата (39,5 мг) в этаноле (1,1 мл) добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (0,134 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали 2M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (35,6 мг).
[0325]
Пример 11: дигидрохлорид 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
[Стадия 1] Получение 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Смесь этил 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (285 мг), этанола (8 мл) и 1M водного раствора гидроксида натрия (2,1 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали 1M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (245 мг).
[Стадия 2] Получение дигидрохлорида 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
1-(5-{5-[2-Этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (245 мг), полученную на стадии 1, разбавляли этилацетатом (8 мл). К перемешиваемому раствору добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,47 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли диэтиловым эфиром. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (244 мг).
Пример 12: тригидрохлорид 3-[4-фтор-4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропановой кислоты
Смесь этил 3-[4-фтор-4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропаноата (37 мг) и 2M хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).
Пример 13: дигидрохлорид 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
[Стадия 1] Получение 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (41 мг), THF (0,38 мл), воды (0,38 мл) и этанола (0,38 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (9,7 мг) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 6M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
[Стадия 2] Получение дигидрохлорида 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты (36 мг), полученной на стадии 1, и этилацетата (0,52 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,066 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
Пример 14: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат натрия
[Стадия 1] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (1,82 г), этанола (9 мл) и воды (9 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (3 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали 6M раствором хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г).
[Стадия 2] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата натрия
К перемешиваемой смеси 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (1,20 г), полученной на стадии 1, и метанола (30 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 3,32 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли гексан (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г).
Пример 15: {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетат натрия
[Стадия 1] Получение {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору этил {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси} ацетата (85 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,53 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно водой и гексаном-этилацетатом (7:3) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).
[Стадия 2] Получение {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}ацетата натрия
К перемешиваемой смеси {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусной кислоты (58 мг), полученной на стадии 1, и метанола (1 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,16 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).
[0326]
Пример 16: 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат натрия
[Стадия 1] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемому раствору этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (76 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
[Стадия 2] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата натрия
К перемешиваемой смеси 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (68 мг), полученной на стадии 1, и метанола (1 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,19 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
Пример 17: [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]ацетат натрия
[Стадия 1] Получение [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси этил [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]ацетата (38 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,28 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 2M раствора хлористоводородной кислоты и разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).
[Стадия 2] Получение натриевой соли [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси 4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты (32 мг), полученной на стадии 1, и метанола (2 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,098 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).
Пример 18: 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота
[Стадия 1] Получение этил 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоксилата
Смесь 6'-этокси-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбоксилата (33 мг), дитионита натрия (40 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).
[Стадия 2] Получение 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоксилата (58 мг), полученного на стадии 1, THF (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,11 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К смеси добавляли этанол (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 1M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Пример 19: тригидрохлорид [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусной кислоты
[Стадия 1] Получение этил [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетата
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (50 мг), этил [4-(6-формилпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетата (39 мг), дитионита натрия (42 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
[Стадия 2] Получение [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси этил [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетата (52 мг), полученного на стадии 1, THF (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,095 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 1M хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
[Стадия 3] Получение тригидрохлорида [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусной кислоты (38 мг), полученной на стадии 2, и этилацетата (1 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,072 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
Пример 20: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат натрия
[Стадия 1] Получение этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил 3-[(3R)-4-(5-формилпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (38 мг), дитионита натрия (39 мг) и DMF (0,5 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
[Стадия 2] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (75 мг), полученного на стадии 1, THF (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,127 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 1M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (66 мг).
[Стадия 3] Получение 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата натрия
К перемешиваемой смеси 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (65 мг), полученной на стадии 2, и метанола (2 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,184 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).
[0327]
Пример 21: 1-(4-{5-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой смеси этил 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоксилата (131 мг), THF (2,4 мл) и воды (0,82 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,255 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 6M раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).
Пример 22: [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетат натрия
[Стадия 1] Получение этил [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетата
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (50 мг), этил [4-(3-фтор-5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетата (33 мг), дитионита натрия (39 мг) и DMF (0,5 мл) перемешивали 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
[Стадия 2] Получение [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси этил [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетата (67 мг), полученного на стадии 1, THF (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,116 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем нейтрализовали путем добавления 1M хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).
[Стадия 3] Получение [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]ацетата натрия
К перемешиваемой смеси [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (59 мг), полученной на стадии 2, и метанола (2 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,169 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).
Пример 23: 5-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-{5-[4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-ил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амин
К перемешиваемому раствору 1-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила (50 мг) в DMF (1 мл) добавляли последовательно хлорид аммония (13,2 мг) и азид натрия (16 мг) при перемешивании при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг).
Пример 24: 8-(4-{5-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (25 мг), 4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)бензальдегида (17 мг), метабисульфита натрия (16 мг) и ацетонитрила (0,6 мл) перемешивали при 180°C в течение 1 часа, используя микроволновой реактор. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (16 мг).
Пример 25: 1-(5-{5-[6-Циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-N-(метансульфонил)пиперидин-4-карбоксамид
Смесь 6'-циклопропил-N4-{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}-N4-метил-5'-(трифторметил)[2,3'-бипиридин]-4,5,6-триамина (42 мг), 1-(5-формилпиразин-2-ил)-N-(метансульфонил)пиперидин-4-карбоксамида (30 мг), дитионита натрия (39 мг) и DMF (0,9 мл) перемешивали при 110°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой. Твердые вещества разбавляли диэтиловым эфиром-гексаном (1:1, 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).
[0328]
Пример 26: [4-(4-{5-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота
[Стадия 1] Получение 2,2,2-трифтор-1-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]этан-1-она
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (300 мг), 4-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]бензальдегида (228 мг), дитионита натрия (253 мг) и DMF (3,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (442 мг).
[Стадия 2] Получение 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она и его изомера 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-1-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]этан-1-она (430 мг), полученного на стадии 1, в дихлорметане (5 мл) добавляли DIPEA (0,16 мл) и 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (0,13 мл) при перемешивании при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (484 мг).
[Стадия 3] Получение 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина и его изомера 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина
К смеси 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она и его изомера 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она (480 мг), полученных на стадии 2, и карбоната калия (410 мг) добавляли метанол (4,5 мл) и воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (391 мг).
[Стадия 4] Получение этил [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]ацетата
К перемешиваемой смеси 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина и его изомера 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина (70 мг), полученных на стадии 3, и этанола (1 мл) добавляли бикарбонат натрия (11 мг) и этилбромацетат (0,012 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли концентрированную серную кислоту (0,026 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (58 мг).
[Стадия 5] Получение [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты
К смеси этил [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]ацетата (55 мг), полученного на стадии 4, этанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
Пример 27: дигидрохлорид 2-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
[Стадия 1] Получение 2,2,2-трифтор-1-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-она
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 26, Стадия 1, с использованием 4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензальдегида вместо 4-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]бензальдегида.
[Стадия 2] Получение 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}этан-1-она и его изомера 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}этан-1-она
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 26, Стадия 2, с использованием 2,2,2-трифтор-1-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-она, полученного на стадии 1, вместо 2,2,2-трифтор-1-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]этан-1-она.
[Стадия 3] Получение 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина и его изомера 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина
Указанное в заголовке соединение было получено в Примере 26, Стадия 3, с использованием 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}этан-1-она и его изомера 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}этан-1-она, полученных на стадии 2, вместо 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она и его изомера 2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперидин-1-ил}этан-1-она.
[Стадия 4] Получение этил 2-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пропаноата и его изомера этил 2-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пропаноата
К перемешиваемой смеси 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина и его изомера 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина (95 мг), полученных на стадии 3, и NMP (1 мл) добавляли карбонат калия (48 мг) и этил 2-бромпропионат (0,035 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).
[Стадия 5] Получение этил 2-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропаноата
К перемешиваемому раствору этил 2-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пропаноата и его изомера этил 2-{4-[4-(5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пропаноата (65 мг), полученных на стадии 4, в дихлорметане (0,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (47 мг).
[Стадия 6] Получение дигидрохлорида 2-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К смеси этил 2-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропаноата (40 мг), полученного на стадии 5, этанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением твердых частиц. К перемешиваемой смеси частиц твердого вещества и этилацетата (1 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,052 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденные частицы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
Пример 28: 1-(4-{5-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
[Стадия 1] Получение метил 4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоата
Смесь 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N4-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N4-метилпиридин-2,3,4-триамина (200 мг), 4-формилбензоата (84 мг), дитионита натрия (211 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (193 мг).
[Стадия 2] Получение 4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензойной кислоты
К смеси метил 4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоата (193 мг), полученного на стадии 1, и этанола (2,5 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (1,7 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).
[Стадия 3] Получение этил 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперидин-4-карбоксилата
К смеси 4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензойной кислоты (40 мг), полученной на стадии 2, и DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,038 мл), HATU (34 мг) и этил пиперидин-4-карбоксилат (0,014 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
[Стадия 4] Получение 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали, как описано в Примере 26, Стадия 5, с использованием этил 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперидин-4-карбоксилата, полученного на стадии 3, вместо этил [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]ацетата.
Пример 29: тригидрохлорид {4-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты
[Стадия 1] Получение 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этан-1-она
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 26, Стадия 1, с использованием 1-формил-4-ацетибензола вместо 4-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]бензальдегида.
[Стадия 2] Получение этил {4-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этил]пиперазин-1-ил}ацетата
1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этан-1-он (50 мг), полученный на стадии 1, 1-пиперазинэтилацетат (32 мг), тетраизопропилортотитанат (0,055 мл), уксусную кислоту (0,016 мл) и дихлорметан (1 мл) смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (39 мг) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
[Стадия 3] Получение тригидрохлорида {4-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты
К смеси этил {4-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этил]пиперазин-1-ил}ацетата (36 мг), полученного на стадии 2, THF (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли 4M водный раствор гидроксида натрия (0,065 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и затем добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением твердых частиц. К перемешиваемой смеси частиц твердого вещества и этилацетата (1 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,056 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
[0329]
Пример 89: дигидрохлорид 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
[Стадия 1] Получение 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (49 мг), THF (0,45 мл), воды (0,45 мл) и этанола (0,45 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (11 мг) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 6M раствора хлористоводородной кислоты и разбавляли водой. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали гексаном-этилацетатом (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг).
[Стадия 2] Получение дигидрохлорида 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты (21 мг), полученной на стадии 1, и этилацетата (0,3 мл) добавляли хлористый водород (4M в этилацетате, 0,038 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).
Пример 109: 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноат натрия
[Стадия 1] Получение 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты
К перемешиваемой смеси этил 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{(1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (59 мг), THF (0,85 мл), метанола (0,85 мл) и воды (0,85 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (14 мг) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и нейтрализовали 2M раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, разбавляли водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).
[Стадия 2] Получение 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата натрия
К перемешиваемой смеси 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (51 мг), полученной на стадии 1, и метанола (1,5 мл) добавляли метоксид натрия (0,5M в метаноле, 0,15 мл) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир-гексан (1:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли. Нерастворимые вещества промывали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Соединения Ссылочных примеров и Примеров представлены ниже в Таблицах 1-109. В таблицах, PREx означает Ссылочный пример №, где соединение было получено в соответствии со способом, описанным в указанном Ссылочном примере, с использованием соответствующего исходного вещества. Например, соединение следующего Ссылочного примера, указанное как PREx № 1, было получено с использованием способа, описанного в Ссылочном примере 1. Также в таблицах PEx означает Пример №, где соединение было получено в соответствии со способом, описанным в указанном Примере, с использованием соответствующего исходного вещества. Например, соединение следующего Примера, указанное как PEx № 1, было получено с использованием способа, описанного в Примере 1. Кроме того, в таблицах Химическое название относится к названию Ссылочного примера (REx) или Примера (Ex). Кроме того, Данные означают аналитические данные, полученные с использованием инструментальных методов анализа, такие как данные масс-спектрометрии (m/z значения), данные 1H ЯМР (δ (м.д.) пиков) и данные элементного анализа (композиция (%)C, H и N).
[0330]
N-{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}этанамин гидрохлорид 1-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]циклопентил}-N-метилметанамин гидрохлорид
1-[1-(Бутоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамин гидрохлорид
1-[1-(Этоксиметил)циклопентил]-N-метилметанамин гидрохлорид
[0331]
291,0 (M+H)+
235,9 (M+H)+
303,6 (M+H)+
494,4 (M+H)+
468,4 (M+H)+
471,7 (M+H)+
[0332]
440,2 (M+H)+
464,3 (M+H)+
277,1 (M+H)+
305,1 (M+H)+
[0333]
353,3 (M+H)+
309,1 (M+H)+
307,1 (M+H)+
292,1 (M+H)+
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0343]
479,3 (M+H)+
[0344]
[0345]
[0346]
494,3 (M+H)+
494,4 (M+H)+
480,2 (M+H)+
[0347]
[0348]
[0349]
[0350]
[0351]
428,4 (M+H)+
454,4 (M+H)+
468,7 (M+H)+
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
Элементный анализ для C32H39Cl2F3N8O4+0,8H2O
Рассчитано (%) C: 51,80 H: 5,52 N: 15,10
Найдено (%) C: 51,83 H: 5,50 N:14,90
Элементный анализ для C33H42Cl2F3N9O4+2,1H2O
Рассчитано (%) C: 49,90 H: 5,86 N: 15,87
Найдено (%) C: 49,79 H: 6,06 N: 15,49
Элементный анализ для C37H45F3N9NaO3+3H2O
Рассчитано (%) C: 55,70 H: 6,44 N: 15,80
Найдено (%) C: 55,92 H: 6,82 N: 15,53
Элементный анализ для C36H42F3N8NaO5+4H2O
Рассчитано (%) C: 52,81 H: 6,16 N:13,69
Найдено (%) C: 52,93 H: 5,76 N: 13,70
Элементный анализ для C37H45F3N9NaO3+3H2O
Рассчитано (%) C: 55,70 H: 6,44 N: 15,80
Найдено (%) C: 55,33 H: 6,29 N: 15,65
[0429]
Элементный анализ для C33H36F4N6O4•3HCl+1,2H2O
Рассчитано (%) C: 50,32 H: 5,30 N: 10,67
Найдено (%) C: 50,37 H: 5,49 N: 10,56
Элементный анализ для C36H43F3N9NaO3+3,9H2O
Рассчитано (%) C: 54,05 H: 6,40 N: 15,76
Найдено (%) C: 53,95 H: 6,15 N: 15,54
Элементный анализ для C35H39F4N8NaO3+3,8H2O
Рассчитано (%) C: 53,40 H: 5,97 N: 14,24
Найдено (%) C: 53,14 H: 5,66 N: 14,09
[0430]
[0431]
Элементный анализ для C34H44Cl2F3N9O4+3,5H2O
Рассчитано (%) C: 48,98 H: 6,17 N: 15,12
Найдено (%) C: 48,74 H: 5,86 N: 14,94
Элементный анализ для C33H41Cl3F4N8O3+0,5H2O
Рассчитано (%) C: 50,23 H: 5,37 N: 14,20
Найдено (%) C: 49,98 H: 5,72 N: 13,94
[432]
Элементный анализ для C33H39F3N9NaO3+3,5H2O
Рассчитано (%) C: 52,65 H: 6,16 N:16,75
Найдено (%) C: 52,60 H: 6,18 N:16,54
Элементный анализ для C35H42Cl2F4N6O3+0,5H2O
Рассчитано (%) C: 56,00 H: 5,77 N:11,20
Найдено (%) C: 55,92 H: 5,57 N:11,15
[433]
Элементный анализ для C34H41F3N9NaO4+2,5H2O
Рассчитано (%) C: 53,40 H: 6,06 N:16,48
Найдено (%) C: 53,34 H: 6,30 N:16,33
Элементный анализ для C32H38F3N8NaO5+3,5H2O
Рассчитано (%) C: 50,72 H: 5,99 N: 14,79
Найдено (%) C: 50,72 H: 5,85 N: 14,65
Элементный анализ для C36H43F4N8NaO3+4,5H2O
Рассчитано (%) C: 53,00 H: 6,42 N: 13,74
Найдено (%) C: 52,66 H: 6,27 N: 13,64
Элементный анализ для C36H43F3N9NaO3+2,8H2O
Рассчитано (%) C: 55,42 H: 6,28 N:16,16
Найдено (%) C: 55,41 H: 6,59 N:16,17
Элементный анализ для C32H37F4N8NaO3+5H2O
Рассчитано (%) C: 49,87 H: 6,15 N: 14,54
Найдено (%) C: 49,52 H: 5,76 N: 14,43
[434]
Элементный анализ для C32H39F3N9NaO4+4,5H2O
Рассчитано (%) C: 49,61 H: 6,25 N:16,27
Найдено (%) C: 49,52 H: 5,89 N:16,28
Элементный анализ для C34H39F3N9NaO5S+3H2O
Рассчитано (%) C: 49,81 H: 5,53 N: 15,38
Найдено (%) C: 49,66 H: 5,39 N: 15,30
[435]
Элементный анализ для C37H44F3N8NaO3+3,4H2O
Рассчитано (%) C: 56,25 H: 6,48 N: 14,18
Найдено (%) C: 56,10 H: 6,10 N: 13,96
[436]
Элементный анализ для C37H44F3N7O3•2HCl+2,6H2O
Рассчитано (%) C: 54,67 H: 6,36 N:12,08
Найдено (%) C: 54,77 H: 6,47 N:11,96
Элементный анализ для C37H46F3N7O4•2HCl+2,7H2O
Рассчитано (%) C: 53,45 H: 6,47 N:11,79
Найдено (%) C: 53,48 H: 6,40 N:11,74
Элементный анализ для C38H46F3N7O3•2HCl+2,5H2O
Рассчитано (%) C: 55,40 H: 6,49 N:11,90
Найдено (%) C: 55,34 H: 6,34 N:11,79
Элементный анализ для C34H39F3N9NaO3+2,3H2O
Рассчитано (%) C: 54,95 H: 5,91 N:16,96
Найдено (%) C: 55,29 H: 6,27 N:16,82
Элементный анализ для C35H41F3N9NaO3+2,6H2O
Рассчитано (%) C: 55,13 H: 6,11 N:16,53
Найдено (%) C: 55,42 H: 6,41 N:16,32
[437]
Элементный анализ для C36H43F3N9NaO3+4,1H2O
Рассчитано (%) C: 53,80 H: 6,42 N: 15,69
Найдено (%) C: 53,50 H: 6,03 N: 15,47
Элементный анализ для C34H39F3N9NaO3+3,6H2O
Рассчитано (%) C: 53,27 H: 6,08 N:16,45
Найдено (%) C: 53,08 H: 5,82 N:16,20
Элементный анализ для C34H39F3N9NaO3+4,1H2O
Рассчитано (%) C: 52,65 H: 6,13 N:16,25
Найдено (%) C: 52,31 H: 5,80 N:16,09
Элементный анализ для C36H41F4N8NaO3+4,2H2O
Рассчитано (%) C: 53,49 H: 6,16 N: 13,86
Найдено (%) C: 53,25 H: 5,89 N: 13,70
Элементный анализ для C33H39F3N9NaO4+5H2O
Рассчитано (%) C: 49,81 H: 6,21 N: 15,84
Найдено (%) C: 49,96 H: 5,82 N: 15,92
Элементный анализ для C36H43F3N9NaO3+3,6H2O
Рассчитано (%) C: 54,29 H: 6,12 N: 15,80
Найдено (%) C: 54,41 H: 6,37 N: 15,86
Элементный анализ для C39H47F3N7NaO3+3,7H2O
Рассчитано (%) C:57,94 H: 6,78 N:12,13
Найдено (%) C:57,95 H: 6,74 N:12,00
[438]
Элементный анализ для C37H45F3N7NaO3+4H2O
Рассчитано (%) C: 56,70 H: 6,54 N:12,07
Найдено (%) C: 56,41 H: 6,78 N:12,45
Элементный анализ для C37H43F4N8NaO3+3,5H2O
Рассчитано (%) C: 54,88 H: 6,22 N: 13,84
Найдено (%) C: 54,80 H: 6,06 N: 13,68
[0439]
Примеры биологических испытаний соединений по настоящему изобретению описаны ниже.
[0440]
Фармакологическую активность каждого соединения оценивали в следующих испытаниях. Далее в описании каждое соединение может быть указано как "испытываемое соединение".
[0441]
<Пример испытания 1: Оценка активности M3 PAM>
CHO-K1 клетки, в которые был трансдуцирован ген мускаринового M3 рецептора человека (номер регистации в GenBank: NM_000740.2) для стабильной экспрессии M3 рецептора (далее также указаны как “M3R-экспрессирующие клетки”), субкультивировали в питательной среде при 37°C, 5% CO2. В качестве питательной среды использовали модифицированную минимальную питательную среду Игла в альфа-модификации (α-MEM, D8042, Sigma), содержащую конечную концентрацию 10% инактивированной фетальной бычьей сыворотки (Cat. No,172012, Sigma), конечную концентрацию 2 мМ GlutaMAX® (Cat. No,35050, GIBCO), конечную концентрацию 20 Ед./мл пенициллина и конечную концентрацию 20 мкг/мл стрептомицина (смешанный раствор пенициллина-стрептомицина, Cat. No.26253-84, NACALAI TESQUE, INC.) и конечную концентрацию 0,2 мг/мл G418 (Cat. No.16513-26, NACALAI TESQUE, INC.).
[0442]
В день пред измерением концентрации внутриклеточного Ca2+ M3R-экспрессирующие клетки суспендировали в питательной среде и высевали при 40000 клеток/лунка в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (Cat. No,215006, Porvair Sciences). M3R-экспрессирующие клетки, посеянные в 96-луночный планшет, культивировали при 37°C, 5% CO2.
[0443]
Концентрацию внутриклеточного Ca2+ в M3R-экспрессирующих клетках измеряли с использованием набора для анализа кальция (Screen Quest® Fluo-8 Medium Removal Calcium Assay Kit, Cat. No.36309, AAT Bioquest) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. В день измерения питательную среду удаляли и в 96-луночный планшет добавляли 100 мкл/лунка загрузочного буфера. После культивирования при 37°C, 5% CO2 в течение 30 минут планшет оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут, в результате чего M3R-экспрессирующие клетки были нагружены возбуждаемым в видимом свете кальциевым индикатором (Fluo-8®, AAT Bioquest). Буфер, содержащий кальциевый индикатор, использовали в качестве загрузочного буфер. Используемый буфер представлял собой сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS буфер) (pH 7,4), имеющий конечную концентрацию 20 мМ HEPES (Cat. No.340-01371, Dojindo Molecular Technologies, Inc.) и конечную концентрацию 2,5 мМ пробенецида (165-15472, Wako Pure Chemical Corporation). Сбалансированный солевой раствор Хэнкса получали путем 10-кратного разбавления 10×HBSS (Cat. No,14065-056, GIBCO) сверхчистой водой.
[0444]
Затем 96-луночный планшет помещали в систему флуоресцентного скрининга (FLIPR ТЕТРА®, Molecular Devices) и измеряли интенсивность флуоресценции, которая зависит от концентрации внутриклеточного Ca2+, индуцированной испытываемым соединением. При измерении интенсивности флуоресценции длина волны возбуждения находилась в диапазоне 470-495 нм, а длина волны флуоресценции находилась в диапазоне 515-575 нм.
[0445]
Испытываемое соединение в носителе или только носитель добавляли в 96-луночный планшет и измеряли интенсивность флуоресценции в течение 2 минут. HBSS буфер использовали в качестве носителя. Испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и добавляли к буферу. Конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 2,5%. Конечная концентрация испытываемого соединения варьировалась в пределах 0-30 мкМ. Затем добавляли EC20 (20% Эффективная Концентрация) ацетилхолина, которая приводит к примерно 20% максимальной активности, и интенсивность флуоресценции измеряли в течение 1 минуты. EC20 составляла около 10-30 нМ.
[0446]
Интенсивность флуоресценции Lb, где добавляли только HBSS буфер вместо буфера, содержащего испытываемое соединение и конечную концентрацию 100 мкМ ацетилхолина, была определена как 100%. Интенсивность флуоресценции La, где добавляли только HBSS буфер вместо буфера, содержащего испытываемое соединение, в присутствии EC20 ацетилхолина, была определена как 0%. Кроме того, интенсивность флуоресценции была определена как Lc, где добавляли испытываемое соединение. Коэффициент усиления Gr (единицы: %) интенсивности флуоресценции, индуцированной испытываемым соединением, рассчитывали в соответствии со следующим уравнением (1). На основании коэффициента усиления Gr оценивали M3 PAM активности испытываемых соединений.
[0447]
Gr=100 × (Lc-La)/(Lb-La) (1)
[0448]
На основании коэффициента усиления Gr для каждой концентрации испытываемого соединения, EC50 (50% Эффективная Концентрация) коэффициента усиления Gr определяли при помощи логистического уравнения, с использованием статистической программы (SASsystem, SAS Institute Japan). Результаты испытаний показаны в Таблицах 110-115. Считалось, что более низкое значение EC50 коэффициента усиления Gr означает более высокую M3 PAM активность.
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
Как показано в Таблицах 110-115, было обнаружено, что все испытываемые соединения обладают высокой M3 PAM активностью.
[0456]
В отсутствие ацетилхолина добавление только испытываемого соединения не повышало интенсивность флуоресценции. Это показало, что испытываемые соединения не обладают активностью агонистов M3 рецептора.
[0457]
<Пример испытания 2: Эффект на повышение в внутрипузырного давления, индуцированное электростимуляцией тазового нерва у анестезированных крыс>
Для оценки эффекта in vivo на нейрогенное сокращение мочевого пузыря эффекты испытываемых соединений на повышение внутрипузырного давления, вызванное электростимуляцией тазового нерва у крыс, определяли в соответствии со следующим способом.
[0458]
Самок крыс SD (Japan SLC, Inc.) анестезировали путем подкожного введения 1200 мг/кг уретана (Wako Pure Chemical Corporation) и нижнюю часть живота крыс разрезали по средней линии. После лигирования и разреза мочеточников проксимально по отношению к мочевому пузырю вставляли канюлю (PE-60, BECTON DICKINSON) для цистометрии в мочевой пузырь через наружное отверстие уретры и фиксировали швами. После введения физиологического раствора (около 200 мкл) через канюлю, вставленную в мочевой пузырь, другой конец канюли подключали к датчику давления для измерения внутрипузырного давления.
Тазовый нерв рядом с мочевым пузырем крысы отделяли и иссекали при наблюдении под стереомикроскопом и прикрепляли к электроду для стимуляции нерва (K2-14015M-PT, BrainScience idea. Co., Ltd.). Перитонеальную полость крысы заполняли жидким парафином (26114-75, NACALAI TESQUE, INC.). После послеоперационного периода отдыха использовали электростимулятор (SEN-7203, NIHON KOHDEN CORPORATION) для стимуляции тазового нерва, чтобы вызвать повышение внутрипузырного давления. Частота стимуляции составляла 8 Гц, ширина импульса составляла 0,3 мсек, а время стимуляции составляло 10 секунд. Напряжение электростимулятора было отрегулировано так, чтобы повышение внутрипузырного давления составляло примерно 50-70% от повышения при стимуляции 10 В.
Электростимуляцию повторяли с интервалом 10 минут. После того, как повышение внутрипузырного давления, вызванное электростимуляцией, стабилизировалось три раза или более, испытываемое соединение (доза 0,3 мг/кг), дистигмин бромид (доза 0,03, 0,1 мг/кг) или носитель вводили внутривенно в дозе 1,0 мл/кг через катетер, введенный в бедренную вену. Эффект испытываемого соединения на повышение внутрипузырного давления измеряли в течение 1 часа. Физиологический раствор использовали в качестве носителя, и испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде перед добавлением к носителю. Конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 10%.
Ответные данные (внутрипузырное давление) записывали на персональный компьютер с использованием системы сбора и анализа данных (PowerLab®, ADInstruments) и анализировали с использованием программы для анализа (LabChart®, ADInstruments). Для каждой электростимуляции рассчитывали AUC повышения внутрипузырного давления (площадь под кривой перехода внутрипузырного давления) и рассчитывали процентное изменение Rc (единицы: %) по сравнению со значением (AUC) до введения испытываемого соединения в соответствии со следующим уравнением (2). В уравнении (2) Ab представляет собой AUC перед введением испытываемого соединения, и Aa представляет собой AUC после введения испытываемого соединения. Кроме того, максимальный эффект, наблюдаемый в течение 1 часа после введения испытываемого соединения (максимальное процентное изменение Rc), определяли как эффект испытываемого соединения. Чем выше процентное изменение Rc, тем выше эффект на усиление сокращения мочевого пузыря и повышение внутрипузырного давления. Результат испытания представлен в Таблице 116.
[0462]
Rc=100 × (Aa-Ab)/Ab (2)
[0463]
[0464]
Все испытываемые соединения показали усиливающий эффект на сократительную способность мочевого пузыря. Хотя дистигмин бромид продемонстрировал усиление сократительной способности мочевого пузыря, никотиновый побочный эффект (фасцикуляция) наблюдался при 0,1 мг/кг.
[0465]
Кроме того, соединения, оцениваемые в этом испытании, не вызывали повышения внутрипузырного давления у крыс в условиях без электростимуляции. Это подтвердило, что испытываемое соединение, используемое отдельно, не вызывает повышения внутрипузырного давления.
[0466]
На основании вышеизложенного было обнаружено, что испытываемые соединения в Таблице 116, при их использовании отдельно, не вызывают сокращения мочевого пузыря, но обладают эффектом, усиливающим сокращение мочевого пузыря, вызываемое электростимуляцией тазового нерва.
[0467]
Как описано выше, было обнаружено, что испытываемые соединения обладают активностью M3 PAM in vitro. Также было обнаружено, что испытываемые соединения усиливают повышение внутрипузырного давления в зависимости от нервного стимула.
[0468]
Кроме того, хотя сами по себе испытываемые соединения не обладают агонистической активностью в отношении рецептора М3, они обладают эффектом усиления сокращения мочевого пузыря в зависимости от нервного стимула. Это позволяет испытываемым соединениям, обладающим активностью M3 PAM, повышать уровень сигнала рецептора M3 в более физиологических условиях, и ожидается, что они будут терапевтически перспективными при заболеваниях, в которые вовлечен рецептор M3. Кроме того, испытываемые соединения могут избежать холинергического побочного эффекта (холинергический кризис), о котором сообщалось для хорошо известных лекарственных средств (например, дистигмин бромида), и, таким образом, соединения могут быть терапевтическими средствами с превосходной безопасностью.
[0469]
<Пример испытания 3: Эффект в модели стеноза поясничного отдела позвоночника у крыс>
Самок SD крыс 8-недельного возраста (CLEA Japan, Inc.) анестезируют внутрибрюшинной инъекцией смешанной анестезии 40 мг/кг кетамина (ketalar®, DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED) и 5 мг/кг ксилазина (selactar®, Bayer Yakuhin, Ltd). Под анестезией на спине крысы делают разраз, чтобы обнажить дуги пятого и шестого поясничного позвонка.
[0470]
В дуге 5-го поясничного позвонка просверливают отверстие (диаметром около 1,5 мм) и вставляют кусок силиконовой резины (KOKUGO Co., Ltd.) в эпидуральное пространство между 5-м и 6-м поясничными позвонками, чтобы сдавить cauda equina нерв крысы. Крыса, подвергшаяся сдавливанию cauda equina нерва, далее может называться оперированной крысой. Куску придают форму, имеющую длину 3,5 мм, ширину 5,0 мм и толщину 0,5 мм. После введения куска разрез закрывают наложением шва. Затем оперированной крысе системно вводят антибиотики (вициллин для инъекций, 100 мг на крысу, Meiji Seika Co., Ltd.).
[0471]
Через две недели после операции оперированным крысам перорально вводят некоторое количество воды для инъекций (далее называемой "вода"). Затем оперированных крыс помещают в клетку для исследования метаболизма (Natsume Seisakusho Co., Ltd) и определяют их мочеиспускание в течение 6 часов после начала водной нагрузки. За час до водной нагрузки оперированным крысам перорально вводят испытываемое соединение или дистигмин бромид в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (носитель) или только носитель. Количество выделяемой мочи определяют с использованием электронных весов (GX-200, A&D Company, Limited), данные записывают на персональный компьютер через систему сбора и анализа данных (PowerLab®, ADInstruments) и анализируют с использованием программы для анализа (LabChart®, ADInstruments). Клетка для исследования метаболизма имеет ширину 230 мм, длину 220 мм и высоту 150 мм.
[0472]
Оценивается общий объем мочевыделения через 6 часов после водной нагрузки. Затем оперированных крыс извлекают из клетки для исследования метаболизма через 6 часов после начала водной нагрузки. На нижнюю часть живота оперированных крыс нажимают пальцем, чтобы вызвать мочеиспускание для измерения остаточной мочи.
[0473]
Как описано в Примере испытания 1 и Примере испытания 2, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает M3 PAM активностью и является эффективным в моделях in vivo, оно может быть полезным в качестве средства для профилактики или лечения гипоактивного мочевого пузыря, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного мочевого пузыря, пониженной активности детрузора и нарушения выделения или накопления мочи в нейрогенном мочевом пузыре.
[0474]
Пример композиции 1
Таблетка (пероральная)
В соответствии с общеизвестным способом, смешанный порошок из указанных компонентов прессуют с образованием пероральной таблетки.
Промышленная применимость
[0475]
Поскольку соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает M3 PAM активностью, оно может быть полезным в качестве средства для профилактики или лечения нарушений выделения или накопления мочи при заболеваниях мочевого пузыря/уретры, глаукомы или диабета, связанных с M3 рецептором.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА | 2010 |
|
RU2619463C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ GPR119 | 2013 |
|
RU2603346C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
| ИМИДАЗОПИРРОЛОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АНОМАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТЕИНКИНАЗ Jak1, Jak3 ИЛИ Syk | 2010 |
|
RU2570416C2 |
| Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk | 2010 |
|
RU2711869C2 |
| ПИРРОЛОПИРАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2673064C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛОМ ПИРИДИНЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2756743C2 |
| НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ БИАРИЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНДОЛАМИН-2,3-ДИОКСИГЕНАЗЫ (IDO) | 2018 |
|
RU2786586C2 |
| УЛУЧШЕННЫЕ АГОНИСТЫ АПЕЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА (APJ) И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2766148C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2695664C1 |
Изобретение относится к азабензимидазольному соединению формулы [1] или к его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату, где R1 представляет собой C1-C6алкил, или два R1 взяты вместе со смежным атомом углерода с образованием 3-7-членного циклоалкила; R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксиC1-C6алкил; R3 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил; R4 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, тригалогенC1-C6алкила, C1-C6алкокси и C3-C6циклоалкила, или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из тригалогенC1-C6алкила, галогена, C1-C6алкокси и C3-C6циклоалкила; A представляет собой группу формулы A-1, A-2, A-3, A-4 или A-5, где связь с левой стороны каждой группы присоединяется к 2-положению азабензимидазола в формуле [1], а связь с правой стороны присоединяется к W в формуле [1], и R11 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси или нитро; W представляет собой связь или группу формулы W-1, W-2 или W-3, где R21 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил; B представляет собой группу формулы B-1, B-2, B-3 или B-4, где связь с левой стороны каждой группы присоединяется к W в формуле [1], связь с правой стороны присоединяется к Y в формуле [1], U1 представляет собой атом азота или CR41, и U2 представляет собой атом азота или CR42, и R41 и R42 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6алкил, галоген или гидроксильную группу, m и n независимо имеют значение 1, 2 или 3, и R31 и R32 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6алкил, галоген или C1-C6алкоксиC1-C6алкил, или R31 и R32 взяты вместе со смежными атомами углерода с образованием алкиленового мостика, при условии, что R31 и R32 замещают в любом замещаемом положении, отличном от U1 и U2; Y представляет собой атом водорода или группу любой из формул Y-1 - Y-4 и Y-11 - Y-16, где R51 представляет собой C1-C6алкил; p имеет значение 1, 2 или 3; q имеет значение 0, 1 или 2; r имеет значение 1, 2 или 3; T представляет собой O, S, SO2 или NR61, где R61 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил; s имеет значение 0, 1, 2 или 3; и t имеет значение 0 или 1, при условии, что (a) когда W представляет собой связь, если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда U1 представляет собой атом азота и Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16 и, если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода; (b) когда W представляет собой W-1, если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4 и, если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16; (c) когда W представляет собой W-2, если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16 и, если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода; и (d) когда W представляет собой W-3, если B представляет собой B-1, U1 представляет собой CR41, где R41 имеет значение, определенное выше, и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей М3 РАМ активностью, на основе указанного соединения [1]. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине в качестве средств для профилактики или лечения нарушений функции выделения и/или накопления мочи при заболевании мочевого пузыря/уретры, глаукоме или диабете. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 116 табл., 213 пр.
1. Азабензимидазольное соединение формулы [1]
где R1 представляет собой C1-C6алкил или два R1 взяты вместе со смежным атомом углерода с образованием 3-7-членного циклоалкила;
R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксиC1-C6алкил;
R3 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил;
R4 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, тригалогенC1-C6алкила, C1-C6алкокси и C3-C6циклоалкила, или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из тригалогенC1-C6алкила, галогена, C1-C6алкокси и C3-C6циклоалкила;
A представляет собой группу формулы A-1, A-2, A-3, A-4 или A-5:
где связь с левой стороны каждой группы присоединяется к 2-положению азабензимидазола в формуле [1], а связь с правой стороны присоединяется к W в формуле [1] и R11 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси или нитро;
W представляет собой связь или группу формулы W-1, W-2 или W-3:
где R21 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил;
B представляет собой группу формулы B-1, B-2, B-3 или B-4:
где связь с левой стороны каждой группы присоединяется к W в формуле [1],
связь с правой стороны присоединяется к Y в формуле [1],
U1 представляет собой атом азота или CR41, и U2 представляет собой атом азота или CR42, и R41 и R42 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6алкил, галоген или гидроксильную группу, m и n независимо имеют значение 1, 2 или 3, и R31 и R32 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6алкил, галоген или C1-C6алкоксиC1-C6алкил или R31 и R32 взяты вместе со смежными атомами углерода с образованием алкиленового мостика при условии, что R31 и R32 замещают в любом замещаемом положении, отличном от U1 и U2;
Y представляет собой атом водорода или группу любой из формул Y-1 - Y-4 и Y-11 - Y-16:
где R51 представляет собой C1-C6алкил; p имеет значение 1, 2 или 3; q имеет значение 0, 1 или 2; r имеет значение 1, 2 или 3; T представляет собой O, S, SO2 или NR61, где R61 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил; s имеет значение 0, 1, 2 или 3; и t имеет значение 0 или 1,
при условии, что
(a) когда W представляет собой связь,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
если B представляет собой B-1 или B-2 и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда U1 представляет собой атом азота и Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16 и,
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода;
(b) когда W представляет собой W-1,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4, и
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16;
(c) когда W представляет собой W-2,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
если B представляет собой B-1 или B-2, U1 представляет собой атом азота и U2 представляет собой CR42, где R42 имеет значение, определенное выше, тогда Y представляет собой Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 или Y-16 и,
если B представляет собой B-3 или B-4, тогда Y представляет собой атом водорода; и
(d) когда W представляет собой W-3,
если B представляет собой B-1, U1 представляет собой CR41, где R41 имеет значение, определенное выше, и U2 представляет собой атом азота, тогда Y представляет собой Y-1, Y-2, Y-3 или Y-4,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат.
2. Азабензимидазольное соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, где W представляет собой связь.
3. Азабензимидазольное соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлем соль, или его гидрат, где
(1) B представляет собой B-1 или B-2, U2 представляет собой атом азота и Y представляет собой Y-1, Y-2 или Y-3;
(2) B представляет собой B-1 или B-2, U2 представляет собой CR42 и Y представляет собой Y-11, Y-12 или Y-15; или
(3) B представляет собой B-4 и Y представляет собой атом водорода.
4. Азабензимидазольное соединение по п. 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, где R4 представляет собой пиридил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6алкила, тригалоген C1-C6алкила, алкокси и C3-C6циклоалкила, и тригалогеналкилом.
5. Азабензимидазольное соединение по п. 4, или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, где A представляет собой A-4.
6. Азабензимидазольное соединение по любому из пп. 1-5, где соединение представляет собой любое из следующих (1) - (213), или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат сольват:
(1) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(2) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(3) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(4) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(5) 3-[4-(5-{5-[2-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(6) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(7) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(8) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(9) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-({[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(10) [4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(11) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(12) 3-[4-фтор-4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропановая кислота,
(13) 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(14) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(15) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(16) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(17) [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(18) 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(19) [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(20) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(21) 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(22) [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(23) 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-{5-[4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-ил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амин,
(24) 8-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он,
(25) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-N-(метансульфонил)пиперидин-4-карбоксамид,
(26) [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(27) 2-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(28) 1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(29) {4-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)этил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота,
(30) 4-гидрокси-1-(5-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(31) 8-(4-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота,
(32) 1-(5-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(33) 8-(4-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота,
(34) 1-(4-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пирролидин-3-карбоновая кислота,
(35) {4-[(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)метил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота,
(36) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(37) [4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(38) 4-фтор-1-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(39) [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(40) N-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-ил]-N-метилглицин,
(41) [4-(4-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(42) 1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(43) [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(44) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(45) 3-[4-(5-{5-[2-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(46) [4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]уксусная кислота,
(47) 3-[(2S)-4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(48) 4-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутановая кислота,
(49) N-[1-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]глицин,
(50) {[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(51) {[1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(52) N-[1-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-ил]глицин,
(53) [4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)-1,4-диазепан-1-ил]уксусная кислота,
(54) [4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]уксусная кислота,
(55) [4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]уксусная кислота,
(56) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(57) 3-[4-(5-{7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(58) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[({1-[(2-метоксиэтокси)метил]циклопентил}метил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(59) {[1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(60) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(61) 1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(62) 1-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(63) 1-(4-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(64) 1-(4-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(65) 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(66) 1-(4-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(67) 1-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(68) 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(69) 1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(70) 1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(71) 1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(72) 1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(73) 1-(5-{5-[3-этокси-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(74) 1-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(75) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(76) 1-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(77) 1-(5-{5-[5-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(78) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(79) 1-(5-{5-[5-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(80) 1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(81) 1-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(82) 1-(4-{7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(83) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(этил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(84) 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(85) 1-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-метилфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(86) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(87) 1-(5-{7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-5-[6-пропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(88) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(89) 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(90) 3-[4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(91) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(92) 3-[4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(93) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(94) {[1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(95) {[1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(96) 3-[4-(5-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(97) 3-[4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(98) 3-[4-(4-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(99) 3-[4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(100) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(101) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутановая кислота,
(102) 3-[4-(4-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(103) 3-[4-(4-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(104) 3-[(2S)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(105) 3-[(2S)-4-(5-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(106) [1-(5-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(107) 3-[4-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(108) 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(109) 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(110) {[1-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(111) 3-[(3R)-4-(5-{5-[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(112) 2,2-дифтор-3-{[1-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]амино}пропановая кислота,
(113) {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-фторпиперидин-4-ил]амино}уксусная кислота,
(114) 3-[4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутановая кислота,
(115) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(116) {[1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(117) 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(118) {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-фторпиперидин-4-ил](метил)амино}уксусная кислота,
(119) 3-[4-(5-{7-[{[1-(бутоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(120) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(121) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(122) {[1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(123) 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(124) 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(125) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(126) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(127) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(128) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(129) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(130) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(131) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(132) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(133) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(134) [(3R)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(135) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(136) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(137) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(138) [4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]уксусная кислота,
(139) [(3R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(140) [(3R)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(141) [(3R)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(142) [(3R)-4-(5-{5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(143) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(144) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(145) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(146) 1-(4-{5-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(147) 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(148) [(3R)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(149) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(150) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(151) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(152) {[1-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(153) 1-(4-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(154) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(155) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(156) 3-[4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(157) 1-(5-{5-[4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(158) 1-(4-{5-[4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(159) {[1-(5-{5-[5-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(160) 3-[(3R)-4-(5-{5-[5-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(161) {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(162) 3-[4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(163) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(164) [(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(165) [(3R)-4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(166) 3-[4-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(167) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(168) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(169) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-(этил{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}амино)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(170) {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(171) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(172) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]сульфанил}уксусная кислота,
(173) {[1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]сульфанил}уксусная кислота,
(174) [4-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(175) [4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(176) 3-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]пропановая кислота,
(177) [4-(3-хлор-4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]уксусная кислота,
(178) 3-[4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)пиперидин-1-ил]пропановая кислота,
(179) 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пропановая кислота,
(180) [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(181) 1-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(182) 1-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(183) 1-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(184) 1-(4-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(185) 1-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(186) {1-[(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)метил]пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
(187) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]пропановая кислота,
(188) 3-[4-(5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(189) 3-[4-(6-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(190) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(191) 3-[4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(192) 3-[4-(4-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(193) 3-[4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(194) 3-[4-(5-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(195) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(196) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(197) 3-[(3S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(198) [(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(199) [(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(200) [(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(201) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(202) [(3R)-4-(5-{5-[6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(203) [(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота,
(204) 1-(4-{5-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(205) 1-(4-{5-[5-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(206) 3-[(3R)-4-(4-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(207) 3-[(3R)-4-(4-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(208) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}-3-фторпиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(209) 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-(5-{4-[(1H-тетразол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиразин-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амин,
(210) 5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N-{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}-N-метил-2-(5-{4-[2-(1H-тетразол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}пиразин-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-амин,
(211) N-{2-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}сульфонат амид,
(212) 3-[4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-1-ил]пропановая кислота и
(213) [4-(4-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}бензоил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота.
7. Азабензимидазольное соединение по любому из пп. 1-6, где соединение представляет собой любое из следующих (1) - (12), или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат:
(1) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(2) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(3) 1-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(4) {[1-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]окси}уксусная кислота,
(5) 3-[4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(6) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(7) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(8) 1-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклобутил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
(9) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(этоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота,
(10) {[(1R,3R,5S)-8-(5-{5-[2-этокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}уксусная кислота,
(11) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклогексил]]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота и
(12) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-[{[1-(метоксиметил)циклопентил]метил}(метил)амино]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил]пропановая кислота.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая M3 PAM активностью, включающая эффективное количество азабензимидазольного соединения по любому из пп. 1-7, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат в качестве активного ингредиента.
9. Применение азабензимидазольного соединения по любому из пп. 1-7, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения или средства для профилактики нарушений функции выделения и/или накопления мочи при заболевании мочевого пузыря/уретры, глаукоме или диабете, в которые вовлечен рецептор M3.
10. Применение по п. 9, где нарушения функции выделения и/или накопления мочи при заболевании мочевого пузыря/уретры, в которые вовлечен рецептор M3, происходят из-за гипоактивного мочевого пузыря, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного мочевого пузыря, пониженной активности детрузора, нейрогенного мочевого пузыря, нарушения релаксации уретры, диссинергии детрузора-наружного сфинктера уретры.
| KUMAR N., ET AL., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(18), 2007, pp.5256-5260 | |||
| WO 2014128465 A1, 28.08.2014 | |||
| WO 2012080236 A1, 21.06.2012 | |||
| WO 2012080230 A1, 21.06.2012 | |||
| WO 2009092764 A1, 30.07.2009 | |||
| WO 2007039297 A1, 12.04.2007 | |||
| Артиллерийский снаряд | 1926 |
|
SU6437A1 |
| RU 2008117329 A, 20.11.2009. | |||
