СИНТЕЗ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОГИДРАЗИДА ИЛИ ЕГО МЕТИЛ-d ДЕЙТЕРИРОВАННОЙ ФОРМЫ Российский патент 2023 года по МПК C07D285/08 C07B43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и относится к способу синтеза соединения (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3, что соответствует 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразиду или его метил-d3 дейтерированной форме. Эти соединения применимы в качестве ключевых промежуточных продуктов в синтезе фармацевтических соединений, в особенности фезолинетанта и дейтерированного фезолинетанта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фезолинетант разработан, как селективный антагонист рецептора NK-3 и применяется в качестве терапевтического соединения, в частности, для лечения и/или предупреждения зависимых от полового гормона заболеваний. Фезолинетант соответствует (R)-(4-фторфенил)-(8-метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанону и описан в WO2014/154895.

Дейтерированный фезолинетант, (R)-(4-фторфенил)-(8-метил-3-(3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон, также разработан для тех же целей и описан в WO2019/012033.

Фезолинетант Дейтерированный фезолинетант

Способы синтеза фезолинетанта и дейтерированного фезолинетанта описаны в WO2014/154895 и WO2019/012033. Эти способы включают 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид или его дейтерированную форму в качестве ключевого промежуточного продукта (I):

где R¹ означает метил или метил-d3.

Способ синтеза недейтерированного промежуточного продукта 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-1) раскрыт в WO2013/050424, где его получают из соответствующего метилового эфира (II-1-а), этот последний получают в одну стадию из ацетамида, хлоркарбонилсульфенилхлорида и метилцианоформиата:

Однако хлоркарбонилсульфенилхлорид и метилцианоформиат являются опасными реагентами, для которых затруднительно снабжение в крупном масштабе и следует избегать увеличения масштаба. Кроме того, этот путь синтеза приводит к загрязнению серой, что вредно влияет на качество конечного фармацевтического продукта. Кроме того, даже после оптимизации общий выход промежуточного продукта (I-1) остается меньшим, чем 30%.

Соответствующий дейтерированный промежуточный продукт 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид (I-2) получали по такой же методике, как описанная в WO2019/012033, с теми же недостатками.

Поэтому, необходим более безопасный, надежный, масштабируемый и более эффективный синтез промежуточного продукта (I).

Настоящее изобретение относится к способу синтеза промежуточного продукта (I) из его соответствующего эфира (II), который получают путем алкоксикарбонилирования соответствующего галогенированного промежуточного продукта (III):

или его солей, где R¹ означает метил или метил-d3, R² означает алкильную или арилалкильную группу и X означает атом галогена.

Этот тип алкоксикарбонилирования описан ранее для более прочных 5-членных гетероциклов, таких как тиофены, фураны, тиазолы, имидазол, оксазолы, пиразолы и индолы. Однако не описана обработка менее прочных гетероциклов (т. е. содержащих более 2 гетероатомов), намного более подверженных раскрытию цикла, например, таких как тиадиазольные кольца, как в настоящем изобретении. В случае образования раскрытых промежуточных 1,2,4-тиадиазолов это может привести к очень реакциоонноспособным промежуточным продуктам (таким как меркаптоамидин) и летучим побочным продуктам (в особенности, если R¹ означает метил) (см. аналогию для более прочного оксазола в: Verrier et al., Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 1584-1601; Bellina et al., Current Org. Chem., 2008, 12(9), 774-790 and Strotman et al., Org. Lett., 2010, 12, 3578-3581).

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает тем преимуществом, что включает не особенно опасные специальные реагенты. Общий выход весьма удовлетворительный (более 67%) даже при масштабировании, что показывает приведенная ниже экспериментальная часть.

Исходное галогенированное соединение формулы (III) можно получить по реакции Зандмейера из амина формулы (IV):

Настоящее изобретение также относится к новому способу синтеза дейтерированного промежуточного продукта (IV). Этот способ включает реакцию Пиннера с дейтерированным ацетонитрилом (VII-2), который сначала превращают в соль Пиннера (VI-2) (стадия a) и затем в дейтерированный ацетамидин (V-2) (стадия b), затем образуется тиадиазольное кольцо (стадия c) с получением соединения (IV-2):

Этот способ обладает тем преимуществом, что обеспечивает весьма высокую изотопную чистоту, что показывает приведенная ниже экспериментальная часть.

Настоящее изобретение также относится к альтернативному новому способу синтеза дейтерированного промежуточного продукта (IV). Этот способ включает образование дейтерированного N-гидроксиацетамидина (IХ-2) из дейтерированного ацетонитрила (VII-2), который затем активируют путем тозилирования с образованием промежуточного продукта (X-2) с последующим образованием тиадиазольного кольца с получением соединения (IV-2):

Этот способ также обладает тем преимуществом, что обеспечивает весьма высокую изотопную чистоту.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; указанный способ включает следующие стадии: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III):

где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II):

где R¹ означает метил или метил-d3; и R² означает алкил или арилалкил; и

b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.

В одном варианте осуществления в способе, предлагаемом в настоящем изобретении X означает бром или йод; предпочтительно, если X означает бром. В одном варианте осуществления в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, R² означает метил или этил; предпочтительно, если R² означает этил.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя, и необязательно в присутствии фосфорорганического лиганда.

В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является Pd(OAc)2, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворитель выбран из группы, включающей этанол, метанол и смеси метил-трет-бутилового эфира с этанолом или метанолом. Предпочтительно, если стадию a) проводят в этаноле в качестве растворителя или в смеси этанола и метил-трет-бутилового эфира. Предпочтительно, если стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50°C до 150°C; предпочтительно от 63°C до 67°C; более предпочтительно примерно при 65°C. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.

В другом варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl₂), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития с помощью проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; с последующим добавлением хлорформиата или цианоформиата. Предпочтительно, если литийорганическим реагентом является н-гексиллитий и хлорформиатом является алкилхлорформиат, предпочтительно этилхлорформиат.

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (III).

Реакцию Зандмейера можно провести в присутствии нитрита натрия и бромида водорода в водной среде. Альтернативно, реакцию Зандмейера можно провести в присутствии трет-бутилнитрита и йода или в присутствии йодида калия и п-толуолсульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2):

или его соли, включающему следующие стадии:

a) реакция d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):

b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d3-ацетамидина (V-2) или его соли:

и

c1) реакция d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); или

c2) реакция d3-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем изобретении указанные ниже термины обладают следующими значениями:

"Примерно" перед числом означает±10% от значения указанного числа.

"Спиртовый растворитель" означает вещество, которое растворяет растворенное вещество (химически иную жидкость, твердое вещество или газ) с образованием раствора и которым является спирт, т. е. органическое соединение, содержащее по меньшей мере одну функциональную гидроксигруппу (-OH), связанную с атомом углерода. Примеры спиртовых растворителей включают метанол, этанол и изопропиловый спирт.

"Реакция алкоксикарбонилирования" означает химическую реакцию образования связи C-C, обеспечивающую введение алкоксикарбонильного фрагмента в каркас. "Алкоксикарбонильный фрагмент означает группу -C(=O)-O-алкил, где алкил является таким, как определено ниже, включая случаи, когда сам алкил является замещенным, например, арильной группой (т. е. образование арилалкильной группы) с получением -C(=O)-O-алкиларила.

"Алкил" означает гидрокарбильный радикал формулы C_nH_2n+1, где n является числом, большим или равным 1. Обычно алкильные группы в настоящем изобретении содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем изобретении. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры

"Арил" означает полиненасыщенную ароматическую гидрокарбильную группу, содержащую одно кольцо (т. е. фенил) или несколько ароматических колец, сконденсированных друг с другом (например, нафтил), или связанных ковалентно, обычно содержащее от 5 до 12 атомов; предпочтительно от 6 до 10, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо необязательно включать от 1 до 2 дополнительных сконденсированных с ним колец (циклоалкил, гетероциклил или гетероарил). Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, нафталин-1- или -2-ил. В одном варианте осуществления арильной группой является фенил. Необязательно, арильные группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, таких как например, алкоксигруппа. В предпочтительном варианте осуществления арильная группа замещена с помощью от 1 до 3 алкоксигрупп, предпочтительно с помощью от 1 до 3 метоксигрупп.

"Арилалкил" означает фрагмент арилалкил, где арил и алкил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 4-метоксибензил (PMB), 2,4-диметоксибензил (DMB) и 2,4,6-триметоксибензил (TMB).

"Реакция карбонилирования" означает химическую реакцию образования связи C-C, обеспечивающую введение карбонильного фрагмента в каркас, например, группы -C(=O)-O-R², где R² означает, например, алкил или арилалкил.

"Хлорформиат" означает реагент формулы ROC(O)Cl, где R может означать алкил или арилалкил, например, с образованием алкилхлорформиата и арилалкилхлорформиата соответственно.

"Цианоформиат" означает реагент формулы ROC(O)CN, где R может означать алкил или арилалкил, например, с образованием алкилцианоформиата и арилалкилцианоформиата соответственно.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В настоящем изобретении предпочтительными галогенидными группами являются бром и йод.

"Метил-d3" означает дейтерированный фрагмент -CD₃.

"Литийорганический реагент" означает металлоорганическое соединение, которое содержит связи углерод-литий. Примеры литийорганических реагентов включают н-гексиллитий и н-бутиллитий.

"Фосфорорганический лиганд" означает органическое соединение, содержащее фосфор, предпочтительно фосфиновые лиганды, т. е. соединения формулы PR₃ где R означает органическое производное. Примеры фосфорорганического лиганда включают трифенилфосфин (PPh₃), три-трет-бутилфосфин (РtBu₃), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP),

1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (cataCXium® A).

"Палладиевый катализатор" означает комплекс палладия, способный катализировать реакцию. Примеры палладиевых катализаторов включают: ацетат палладия (Pd(OAc)2), хлорид палладия (PdCl₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, (Pd(PPh₃)₂Cl). Палладиевый катализатор включает прекатализаторы, которые становятся активированными in situ, такие как например, Pd(PPh₃)₂Cl, который восстанавливается в комплекс Pd(0) или трансметаллируется в арильный комплекс Pd(II) перед участием в каталитическом цикле.

"Соль Пиннера" означает продукт реакции нитрила со спиртом, т. е. соль сложного иминоэфира (соль алкилимидата).

"Реакция Зандмейера" означает химическую реакцию, использующуюся для синтеза арил- или гетероарилгалогенидов из арильных или гетероарильных диазониевых солей, с помощью радикального нуклеофильного ароматического замещения.

"Тиоцианат" означает анион [SCN]". Его можно использовать в виде соли с противоионами, такими как например, калий или натрий.

"Тозилирование" означает реакцию, обеспечивающую введение п-толуолсульфонильной группы (также называющейся тозильной группой) в гидроксильный фрагмент. В предпочтительном варианте осуществления тозилирование проводят с помощью п-толуолсульфонилхлорида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Синтез соединения (I)

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; указанный способ включает следующие стадии: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III):

где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II):

где R¹ означает метил или метил-d3; и R² означает алкил или

арилалкил; и

b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.

Конечное соединение или промежуточные продукты, использующиеся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться в форме солей, включая соли присоединения с кислотой и с основанием. В одном варианте осуществления солями являются фармацевтически приемлемые соли. Подходящими солями присоединения с кислотой являются, например, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат. Подходящими солями присоединения с основанием являются, например, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка.

Стадия a) - Алкоксикарбонилирование

В одном варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает бром или йод. В предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает бром. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает йод.

В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) R² означает C1-C4 алкильную группу, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно, если R² означает этил. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R² означает арилалкильную группу, предпочтительно бензил, 4-метоксибензил (PMB), 2,4-диметоксибензил (DMB) или 2,4,6-триметоксибензил (TMB).

Алкоксикарбонилирование с помощью CO/Pd

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода. В одном варианте осуществления монооксид углерода используют при давлении в диапазоне от 1 до 20 бар, предпочтительно от 3,5 до 8,5 бар, более предпочтительно от 4 до 5 бар.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии палладиевого катализатора. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является, например, выбранный из группы, включающей ацетат палладия (Pd(OAc)2), хлорид палладия (PdCl), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий и бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl). В предпочтительном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия. В предпочтительном варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии фосфорорганического лиганда. В одном варианте осуществления фосфорорганический лиганд выбран из группы, включающей трифенилфосфин (PPh₃), три-трет-бутилфосфин (РtBu₃), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (cataCXium® A). В предпочтительном варианте осуществления фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos). В другом варианте осуществления фосфорорганическим лигандом является трифенилфосфин (PPh₃).

Альтернативно, в зависимости от палладиевого катализатора реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят при отсутствии фосфорорганического лиганда. Это так, например, при использовании бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl) в качестве палладиевого катализатора.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии основания. В одном варианте осуществления основанием является выбранное из группы, включающей ацетат натрия (NaOAc), N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), лутидин, N-метилморфолин (NMM), трибутиламин, триэтиламин (TEA) и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления основанием является ацетат натрия. В одном варианте осуществления основание используют в сухой форме.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят в растворителе, приспособленном для введения фрагмента R². В одном варианте осуществления стадию a) проводят в спирте, предпочтительно в метаноле или этаноле. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в смеси спиртового растворителя и метил-трет-бутилового эфира (MTBE), такой как например, смесь MTBE с метанолом или этанолом. В одном варианте осуществления, если R² означает этил, стадию a) проводят в этаноле или в смеси этанола и MTBE. Растворитель может быть сухим или не сухим. В одном варианте осуществления используют от 2 до 30 объемов растворителя, предпочтительно от 5 до 10 объемов, более предпочтительно примерно 10 объемов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) используют в концентрации в диапазоне от 0,01 M до 1 M, предпочтительно от 0,1 M до 0,5 M, более предпочтительно от 0,2 M до 0,4 M.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как ацетат натрия) находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 1,1 до 2; более предпочтительно от 1,1 до 1,5, более предпочтительно примерно 1,3 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов палладиевого катализатора (такого как ацетат палладия) находится в диапазоне от 0,003 до 0,1 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,005 до 0,05; более предпочтительно от 0,005 до 0,01, более предпочтительно примерно 0,005 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов фосфорорганического лиганда (такого как Xantphos) находится в диапазоне от 0,003 до 0,2 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,005 до 0,15; более предпочтительно от 0,005 до 0,05, более предпочтительно примерно 0,005 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50°C до 150°C, предпочтительно от 63°C до 67°C, более предпочтительно примерно при 65°C. Альтернативно, стадию a) можно провести при температуре в диапазоне от 90°C до 120°C, предпочтительно от 100°C до 110°C.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение не менее 3 ч, предпочтительно в диапазоне от 10 ч до 48 ч, предпочтительно от 15 до 40 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 19 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 30 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 37 ч. Длительность реакции подбирают в соответствии с количествами, участвующими в реакции.

В одном варианте осуществления после завершения реакции полученный продукт экстрагируют дихлорметаном, трет-бутилметиловым эфиром или метилциклогексаном, предпочтительно метилциклогексаном.

В одном варианте осуществления полученный продукт (II) можно очистить с помощью перегонки.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, фосфорорганического лиганда, основания и спиртового растворителя. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола. В другом варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия, фосфорорганическим лигандом является трифенилфосфин (PPh₃), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола.

В другом варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола.

Алкоксикарбонилирование с помощью Fe(CO)₅

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, фосфорорганического лиганда, основания и Fe(CO)₅ в спиртовом растворителе. Варианты осуществления, подробно описанные выше для условий алкоксикарбонилирования и особенно для этих компонентов, также применимы для случая использования Fe(CO)₅.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов Fe(CO)₅ находится в диапазоне от 0,01 до 0,5 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,05 до 0,2; более предпочтительно примерно 0,01 молярного эквивалента.

Алкоксикарбонилирование с использованием обмена Li

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят путем проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; и затем путем добавления хлорформиата или цианоформиата с получением соединения формулы (II).

В одном варианте осуществления литийорганический реагент выбран из группы, включающей н-гексиллитий и н-бутиллитий; предпочтительным литийорганическим реагентом является н-гексиллитий.

В одном варианте осуществления хлорформиат выбран из группы, включающей алкилхлорформиат и арилалкилхлорформиат; предпочтительно, если алкилхлорформиат выбран из группы, включающей этилхлорформиат, метилхлорформиат и сим-бутилхлорформиат, и арилалкилхлорформиатом является, например, бензилхлорформиат; более предпочтительно, если хлорформиатом является алкилхлорформиат, такой как этилхлорформиат.

В одном варианте осуществления цианоформиат выбран из группы, включающей алкилцианоформиат и арилалкилцианоформиат; предпочтительно, если алкилцианоформиат выбран из группы, включающей этилцианоформиат, метилцианоформиат и трет-бутилцианоформиат, и арилалкилцианоформиатом является, например, бензилцианоформиат; более предпочтительно, если цианоформиатом является алкилцианоформиат, такой как этилцианоформиат.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов литийорганического реагента (предпочтительно гексиллитий) находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 1 до 1,5 более предпочтительно примерно 1,1 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов хлорформиата (предпочтительно этилхлорформиата) находится в диапазоне от 1 до 10 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно примерно 6 молярных эквивалентов.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят в инертной атмосфере.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят в сухом растворителе, таком как метилтетрагидрофуран (MeTHF), тетрагидрофуран (THF), трет-бутилметиловый эфир (TBME), н-гексан и их смеси, предпочтительно в метилтетрагидрофуране.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят при температуре ниже 0°C, предпочтительно примерно при -65°C.

В одном варианте осуществления полученное соединение формулы (II) можно очистить с помощью перегонки.

Стадия b) - Образование ацилгидразина (стадия b)

На стадии b) соединение формулы (I) получают по реакции соединения формулы (II) с гидразином, предпочтительно гидразинмоногидратом.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гидразина находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на соединение формулы (II); предпочтительно от 1,1 до 1,2; более предпочтительно примерно 1,14 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей метанол, этанол и изопропиловый спирт. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является изопропиловый спирт. В другом предпочтительном варианте осуществления растворителем является этанол.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 5°C.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 ч до 48 ч, более предпочтительно от 1 ч до 24 ч.

В одном варианте осуществления после завершения реакции соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества и его можно промыть растворителем, таким как метанол или изопропиловый спирт.

Реакция Зандмейера (предварительная стадия)

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV), приводящую к соединению формулы (III). Например, если X означает Br, соединение (III-1-а) можно получить по методике, описанной в публикации Goerdeler et al. in Chem. Ber, 1956, 89, 1534-1540 или в US2007/0078155.

В одном варианте осуществления галогенид формулы (III) получают по реакции Зандмейера из соединения формулы (IV):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят путем проводимого сначала образования соли диазония из амина в присутствии азотистой кислоты, образованной in situ, с последующим ее замещением галогенидным анионом в качестве нуклеофила.

В одном варианте осуществления бромирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия (NaNO₂) и бромида водорода (HBr), предпочтительно в водной среде. В этом случае в соединении формулы (III) X означает бром.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов бромида водорода находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 2 до 4; более предпочтительно примерно 3 молярных эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов нитрита натрия находится в диапазоне от 1,15 до 4 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1,5 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно от 35°C до 50°C, более предпочтительно от примерно 40°C до примерно 45°C.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 22 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение примерно 1 ч.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 3 молярных эквивалентов бромида водорода и 1,5 молярного эквивалента нитрита натрия в воде. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре, равной примерно 40°C. Предпочтительно, если реакцию проводят в 5 объемах воды.

В одном варианте осуществления после завершения реакции продукт выделяют экстрагированием дихлорметаном. Предпочтительно, если органическую фазу нейтрализуют раствором NaOH.

В другом варианте осуществления бромирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита (tBuONO) и CuBr₂. В этом случае в соединении формулы (III) X означает бром.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов CuBr₂ находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 1,1; более предпочтительно примерно 1,03 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов трет-бутилнитрита находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч, более предпочтительно от 2 ч до 3 ч.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 1,03 молярного эквивалента CuBr₂ и 1,5 молярного эквивалента трет-бутилнитрита в ацетонитриле. Предпочтительно, если реакцию сначала проводят при температуре, равной примерно 0-5°C и затем при комнатной температуре.

В одном варианте осуществления после завершения реакции продукт выделяют экстракцией трет-бутилметиловым эфиром.

В другом варианте осуществления йодирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита (tBuONO) и йода. В этом случае в соединении формулы (III) X означает йод. Предпочтительно, если такую реакцию проводят в растворителе, таком как например, ацетонитрил.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов йода находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1 эквивалент.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов трет-бутилнитрита находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 3 до 5; более предпочтительно примерно 4 молярных эквивалента.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 5 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение примерно 1 ч.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 1 молярного эквивалента йода и 4 молярных эквивалентов трет-бутилнитрита.

В одном варианте осуществления после завершения реакции избыток йода нейтрализуют, предпочтительно путем добавления Na₂SO₃. Затем полученное соединение можно экстрагировать метил-трет-бутиловым эфиром.

В другом варианте осуществления йодирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия (NaNO₂), йодида калия (KI) и п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH). В этом случае в соединении формулы (III) X означает йод.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов йодида калия находится в диапазоне от 1 до 4 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 2 до 3; более предпочтительно примерно 2,6 эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов нитрита натрия находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1,5 до 2,5; более предпочтительно примерно 2 эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов п-толуолсульфоновой кислоты находится в диапазоне от 1 до 6 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 3 до 4; более предпочтительно примерно 3,5 эквивалента.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера предпочтительно проводят при комнатной температуре.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 ч до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 2,6 молярных эквивалентов йодида калия, примерно 2 молярных эквивалентов нитрита натрия и 3,5 молярных эквивалентов п-толуолсульфоновой кислоты.

Синтез дейтерированного соединения (IV-2)

Недейтерированный промежуточный продукт (IV-1), т. е. соединение формулы (IV) где R¹ означает метил, также обозначаемый, как AMTD, имеется в продаже или его можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Для соответствующего дейтерированного промежуточного продукта (IV-2), т. е. соединения формулы (IV), где R¹ означает метил-d3, на основании путей синтеза недейтерированного продукта, невозможно предсказать, какую изотопную чистоту можно обеспечить. Настоящее изобретение относится к способу синтеза промежуточного продукта (IV-2) с обеспечением очень высокой изотопной чистоты, а именно, общей изотопной чистоты, составляющей более 90%, более предпочтительно более 95%.

Путь с использованием d3-ацетамидина

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2):

или его соли, включающему следующие стадии:

a) реакция d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):

;

b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d3-ацетамидина (V-2) или его соли:

и

c1) реакция d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); или

c2) реакция d3-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с получением соединения формулы (IV-2).

В этом способе стадию a) проводят для образования соли Пиннера по реакции Пиннера. "Реакция Пиннера" означает катализируемую кислотой реакцию нитрила (в этом случае d3-ацетонитрила) со спиртом (в этом случае этанолом) с образованием простого иминоэфира соли, также называющейся солью Пиннера. Соли Пиннера сами являются реакционноспособными и вступают в последующее нуклеофильное присоединение, например, с аммиаком с образованием амидина на стадии b).

Последнюю стадию можно провести "путем с использованием брома" (стадия c1) или "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2), оба приводят к удовлетворительным результатам.

Как отмечено выше, конечное соединение или промежуточные продукты, использующиеся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться в форме солей, включая соль присоединения с кислотой и с основанием.

Стадия a) - Получение соли Пиннера

На стадии a) соль Пиннера формулы (VI-2) получают по реакции d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl.

В одном варианте осуществления соль Пиннера (VI-2) образуется на стадии a) путем пропускания газообразного HCl через смесь, содержащую этанол (предпочтительно абсолютный этанол) и d3-ацетонитрил.

В одном варианте осуществления пропускание HCl проводят при температуре ниже 15°C, предпочтительно ниже 10°C.

В одном варианте осуществления газообразный HCl пропускают через смесь в течение не менее 10 ч, предпочтительно не менее 8 ч, более предпочтительно примерно 6 ч.

В одном варианте осуществления после завершения пропускания HCl реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, предпочтительно при температуре в диапазоне от 20°C до 25°C.

В одном варианте осуществления после завершения пропускания HCl реакционную смесь перемешивают в течение не менее 10 ч, предпочтительно в диапазоне от 10 ч до 24 ч, предпочтительно от 15 ч до 20 ч, более предпочтительно в течение примерно 16,5 ч.

В одном варианте осуществления после завершения реакции реакционную смесь обрабатывают трет-бутилметиловым эфиром (TBME), предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C, для выделения соли Пиннера (VI-2) в виде твердого вещества.

Стадия b) - Получение дейтерированного ацетамидин

На стадии b) дейтерированный ацетамидин (V-2) получают по реакции соли Пиннера (VI-2) с аммиаком (NH₃).

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии b), является спирт, такой как этанол или метанол; предпочтительно этанол; более предпочтительно абсолютный этанол.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.

В одном варианте осуществления аммиак (NH₃) используют в качестве газа и прямо абсорбируют в реакционной смеси. Предпочтительно, если используют от 3 до 5 молярных эквивалентов аммиака в пересчете на соль Пиннера (VI-2); предпочтительно 4,1 молярных эквивалентов.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии b) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 2 до 4 ч, более предпочтительно примерно 3 ч.

В одном варианте осуществления после завершения реакции реакционную смесь выпаривают и обрабатывают метилциклогексаном для выделения d3-ацетамидин (V-2) в виде твердого вещества.

Предпочтительно, если d3-ацетамидин (V-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 90%, предпочтительно не менее 95%.

Стадия c1) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольца "путем с использованием брома"

Последнюю стадию с получением соединения формулы (IV-2) можно провести "путем с использованием брома" (стадия c1).

На стадии c1), соединение формулы (IV-2) получают по реакции d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в форме тиоцианата калия.

В одном варианте осуществления метоксид натрия можно получить путем солюбилизации натрия в метаноле.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 2,6 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно примерно 1,1 эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов метоксида натрия (NaOMe) находится в диапазоне от 2 до 5 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 3 до 3,5; более предпочтительно примерно 3,1 молярных эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов брома (Br) находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии c1), является спирт; предпочтительно метанол. Предпочтительно, если растворитель является сухим, предпочтительно сухим метанолом.

В одном варианте осуществления стадию c1) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии c1) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 2 ч.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом и получают в виде твердого вещества.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 90%.

Стадия c2) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольца "путем с использованием гипохлорита"

Альтернативно, последнюю стадию с получением соединения формулы (IV-2) можно провести "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2).

На стадии c2), соединение формулы (IV-2) получают путем проводимого сначала взаимодействия d3-ацетамидина (V-2) с гипохлоритом натрия (NaOCl), с образованием промежуточного продукта (VIII-2) или его соли:

и затем взаимодействия полученного промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом.

В одном варианте осуществления гипохлорит натрия (NaOCl) используют в водной форме и его можно получить растворением пентагидрата NaOCl в воде.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гипохлорита натрия (NaOCl) находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 1,5 до 2.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся для реакции с гипохлоритом натрия, является вода; предпочтительно деионизированная вода.

В одном варианте осуществления реакцию с гипохлоритом натрия проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию с гипохлоритом натрия проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 2 ч.

В одном варианте осуществления полученный промежуточный продукт (VIII-2) экстрагируют этилацетатом.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в виде тиоцианата натрия.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на промежуточный продукт (VIII-2); предпочтительно от 1 до 1,5; более предпочтительно примерно 1,1 эквивалент.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся для реакции промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом является спирт; предпочтительно метанол. Предпочтительно, если растворитель является сухим, предпочтительно сухим метанолом.

В одном варианте осуществления реакцию промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 1,5 ч.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом и получают в виде твердого вещества.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 95%.

Путь с использованием d3-гидроксиацетамидина

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амин (IV-2):

или его соли,

включающему следующие стадии:

a) реакция d3-ацетонитрил с гидроксиламином (H₂N-OH) с образованием d3-гидроксиацетамидина (IХ-2) или его соли:

b) проведение тозилирования d3-гидроксиацетамидина (IХ-2) с образованием промежуточного продукта (X-2) или его соли:

и

c) реакция промежуточного продукта (X-2) с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).

Стадия a) - Получение дейтерированного гидроксиацетамидин

На стадии a) d3-гидроксиацетамидин (IX-2) получают по реакции d3-ацетонитрила с гидроксиламином (H₂N-OH).

В одном варианте осуществления гидроксиламин можно использовать в виде водного гидроксиламина или гидроксиламингидрохлорида.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гидроксиламина находится в диапазоне от 1 до 4 в пересчете на d3-ацетонитрил; предпочтительно от 2 до 2,5; более предпочтительно примерно 2,2 эквивалента.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии a), является спирт; предпочтительно этанол.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят при кипячении с обратным холодильником.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии a) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 24 ч, предпочтительно примерно 18 ч.

Предпочтительно, если изотопная чистота сохраняется на стадии a).

Стадия b) - Тозилирование дейтерированного гидроксиацетамидина

На стадии b) реакцию тозилирования проводят с d3-гидроксиацетамидином (IX-2) и получают соответствующий тозилированный промежуточный продукт (X-2). Тозилирование можно провести в присутствии п-толуолсульфонилхлорида и основания.

В одном варианте осуществления основанием является выбранное из группы, включающей триэтиламин (TEA), ацетат натрия (NaOAc), N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин (NMM) и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления основанием является триэтиламин.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов п-толуолсульфонилхлорида находится в диапазоне от 0,8 до 1,5 в пересчете на d3-гидроксиацетамидин (IX-2); предпочтительно от 0,9 до 1,1; более предпочтительно примерно 0,9 эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как триэтиламин) находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на d3-гидроксиацетамидин (IX-2); предпочтительно от 1 до 1,5; более предпочтительно примерно 1,3 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии b), является тетрагидрофуран; предпочтительно сухой тетрагидрофуран.

В одном варианте осуществления добавление п-толуолсульфонилхлорид проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C. После завершения добавления п-толуолсульфонилхлорида, реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии b) проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 3 ч, предпочтительно примерно 1 ч.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом.

Предпочтительно, если изотопная чистота сохраняется на стадии b).

Стадия c) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольца

На стадии c) соединение формулы (IV-2) получают по реакции d3-тозилоксиацетамидина (X-2) с тиоцианатом.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в виде тиоцианата калия.

В одном варианте осуществления стадию c) необязательно можно провести в присутствии основания. Если используют основание, его можно выбрать из группы, включающей N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), ацетат натрия (NaOAc), триэтиламин (TEA), N-метилморфолин (NMM) и их смеси.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на d3-тозилоксиацетамидин (X-2); предпочтительно от 2 до 4: более предпочтительно примерно 3 молярных эквивалента.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как DIPEA) находится в диапазоне от 0 до 2 в пересчете на d3-тозилоксиацетамидин (X-2); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно от 1 до 1,5; еще более предпочтительно примерно 1,1 молярного эквивалента.

В одном варианте осуществления растворитель, использующийся на стадии c), выбран из группы, включающей спирт (такой как метанол), диметилформамид (DMF), ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), диметилсульфоксид (DMSO) и их смеси. В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии c), является метанол.

В одном варианте осуществления стадию c) проводят при температуре в диапазоне от 20°C до 50°C, предпочтительно примерно при 40°C.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии c) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 2 до 20 ч.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 95%.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Схемы реакций, описанные в разделе примеров, иллюстрируют в качестве примеров разные возможные подходы.

Материалы и методики

Все приведенные температуры выражены в градусах Цельсия (°C); все реакции проводили при комнатной температуре (rt), если не указано иное.

Методики анализа:

Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) использовали для слежения за реакциями, определения условий для флэш-хроматографии и проверки чистоты промежуточных продуктов или конечных продуктов. Использовали пластины для ТСХ фирмы Merck ТСХ с силикагелем 60 F254 на листе алюминия. Пластины ТСХ проявляли ультрафиолетовым излучением (длина волны=254 нм) при комнатной температуре или проявителем KMnO₄ при нагревании при 160°C. Проявитель с KMnO₄ для ТСХ получали путем растворения 3 г перманганата калия, 20 г карбоната натрия в 300 мл дистиллированной воды.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР записывали на приборе Bruker Avance 500 МГц. Химические выражали в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы спин-спинового взаимодействия выражали в герцах (Гц). Характеристики расщепления описаны с помощью кажущихся мультиплетностей, как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), гепт (гептуплет), м (мультиплет), или уш (уширенный).

Исследования посредством ГХ проводили с помощью (условия A) прибора Varian 3900 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 260°C; использовали колонку RTX-1301, 30 м×0,32 мм×0,5 мкм; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 60°C на 4 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 260°C и поддерживали при 260°C в течение 10 мин; или (условия B) прибора Shimadzu GC-2010 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 260°C; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали колонку Rxi-17Sil MS, 30 м×0,32 мм×0,25 мкм; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 60°C на 5 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 300°C и поддерживали при 300°C в течение 8 мин; или (условия C) прибора Varian 3900 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 270°C; использовали колонку DB-624, 60 м×0,32 мм×3 мкм; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 80°C на 4 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 260°C и поддерживали при 260°C в течение 11 мин.

Спектры ГХ-МС получали на приборе Shimadzu GCMS-QP2010 с использованием детектора с электронной ионизацией (EI) при 250°C. Использовали колонку Phenomenex XB-5MS, 30 м×0,25 мм×0,25 мкм. Скорость потока через колонку равнялась 1,50 мл/мин. Температура инжектора равнялась 250°C, коэффициент деления пробы равнялся 50. Инжектируемый объем равнялся 1 мкл. Использовали следующую температурную программу: в начале выдерживали при 40°C в течение 5 мин, затем повышали до 250°C со скоростью 20°C/мин, затем поддерживали при 250°C в течение 5 мин.

Спектры ВЭЖХ получали на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 HPLC, снабженном УФ детектором.

Условия A: использовали колонку Phenomenex - Kinetex EVO C18 50×4,6 мм×2,6 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (10 мМ HCO₂NH₄ в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,0 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 1% раствора В в течение 3 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 7 мин, поддерживали при 90% в течение 2 мин, возвращались к начальным условиям за 1,0 мин и поддерживали в течение 5 мин. Условия B: использовали колонку Purospher Star RP18e 55 мм×4,6 мм×3,0 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (20 мМ HCO₂NH₄ в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,0 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 2% раствора В в течение 1 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 8 мин, поддерживали при 90% в течение 2 мин, возвращались к начальным условиям за 1,0 мин и поддерживали в течение 3 мин.

Спектры ВЭЖХ-МС получали на приборе Shimadzu LCMS-2020 с использованием УФ детектора при 210 нм и с электронной ионизацией (ESI). Изотопную чистоту определяли путем сопоставления площадей пиков для каждого изотопа в выбранном режиме мониторинга ионов. Условия A: использовали колонку SeQuant ZIC-HILIC 150×4,6 мм×5 мкм. Элюентом являлась смесь 25% раствора A (20 мМ NH₄Ac в H₂O) и 75% раствора В (MeCN) при скорости потока, равной 1 мл мин^-1.

Условия B: использовали колонку YMC-Triart C18 100×3,0 мм×3 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 0% раствора В в течение 12 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 5 мин, поддерживали при 90% в течение 6 мин, возвращались к начальным условиям за 0,1 мин и поддерживали в течение 7 мин. Условия C: использовали колонку Phenomenex - Kinetex EVO C18 100×2,1 мм×2,6 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 2% раствора В в течение 1 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 9 мин, поддерживали при 90% в течение 3 мин, возвращались к начальным условиям за 0,1 мин и поддерживали в течение 5 мин. Условия D: использовали колонку YMC-Triart C18 100×3,0 мм×3 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 90% раствора В в течение 23 мин, линейно уменьшали до 1% раствора В за 0,1 мин и поддерживали в течение 7 мин.

Альтернативно, спектры ВЭЖХ-МС получали на приборе Agilent LCMS с использованием ионизации электрораспылением (ESI). Прибор Agilent включает автоматический пробоотборник 1100, бинарный насос 1100, ультрафиолетовый многоволновый детектор 1100 и 6100 масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой. Условия D: использовали колонку Sunfire 3,5 мкм, C18, 3,0×50 мм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% TFA в H₂O) и раствора В (0,1% TFA в MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,3 мл мин^-1: (для анализа конечных соединений и промежуточных продуктов): поддерживали начальные условия с использованием 5% раствора В в течение 0,2 мин, линейно увеличивали до 95% раствора В за 6 мин, поддерживали при 95% в течение 1,75 мин, возвращались к начальным условиям за 0,25 мин и поддерживали в течение 2,0 мин.

Содержание ионов хлора определяли с помощью Mettler Toledo DL50 или эквивалентного прибора для титрования, DM-141 или эквивалентного электрода, аналитических весов, стандартной лабораторной стеклянной посуды. Использовали раствор для титрования: 0,1 моль/л нитрат серебра (получение 0,1 моль/л нитрата серебра: отвешивают примерно 17 г нитрата серебра (AgNO₃) в мерную колбу объемом 1000 мл и растворяют и доводят до объема деионизированной водой. Определяют титр раствора. Приготовление образца: отвешивают 30-500 мг твердого образца на аналитических весах и помещают в сосуд для определения содержания галогенида. Образцы разбавляют до 60 мл растворителем (деионизированная вода, 2-пропанол и т. п.). Расчет результата:

где:

Q1: количество раствора для титрования (в ммолях) для точки эквивалентности,

M_x, молярная масса (мг/ммоль), w масса образца (мг) и V объем образца (мкл)

Галогенид Хлорид M_x (мг/ммоль) 35,45

Результат для содержания хлорид-иона рассчитывали по результату анализа хлорида следующим образом:

где 97,56 ^г/_моль молекулярная масса соединения (V-2) и 53,45 ^г/_моль молекулярная масса NH4Cl, m_product масса выделенной соли с HCl и w_cl- содержание в мас.% хлорид-иона, определенное титрованием.

Реагенты

Растворители, реагенты и исходные вещества приобретали и использовали в том виде, в котором они получены от поставщиков, если не указано иное.

Используются следующие аббревиатуры:

AMTD: 5-амино-3-метил-1,2,4-тиадиазол

DCM: дихлорметан,

экв.: эквивалент(ы),

EtOAc: этилацетат,

EtOH: этанол,

г: грамм(ы),

ГХ: газовая хроматография,

Гекс: н-гексан,

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,

IPA: изопропиловый спирт,

л: литр(ы),

ЖХМС: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

MeCN: ацетонитрил,

MeOH: метанол,

мл: миллилитр(ы),

мин: минута (минуты),

МС: масс-спектрометрия,

NMM: N-метилморфолин

MW: молекулярная масса,

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

rt: комнатная температура,

TBME: трет-бутилметиловый эфир,

TEA: триэтиламин,

THF: тетрагидрофуран,

ТСХ: тонкослойная хроматография, Ts: тозил (т. е. п-толуолсульфонил) об.: объем(ы).

Все соединения, раскрытые в настоящем изобретении, называли с помощью программы ChemDraw Ultra 12®, приобретенной у фирмы CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).

Пример 1A: Синтез дейтерированного d3-AMTD (IV-2) путем с использованием ацетамидина

d3-Ацетамидин (V-2) получали по реакции Пиннера через соль Пиннера (VI-2) до проведения циклизации с образованием тиадиазольного кольца соединения (IV-2) "путем с использованием брома" (стадия c1) или "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2).

Стадия a: Получение соли Пиннера (VI-2)

В трехгорлую колбу объемом 750 мл, снабженную двумя патрубками для подачи газа, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 74 мл абсолютного EtOH, и 51,2 г (1,161 моля, 1,0 экв.) d3-ацетонитрила (VII-2), затем охлаждали до 0-5°C (охлаждали смесью соли со льдом). При поддержании температуры ниже 10°C через смесь в течение 6 ч пропускали газообразный HCl. Реакционную смесь нагревали до 20-25°C и перемешивали в течение 16,5 ч (смесь превращалась в густую белую суспензию, которую трудно перемешивать). К смеси добавляли 500 мл TBME, затем смесь хорошо перемешивалась и образовывалась белая суспензия. Ее перемешивали в течение 1 ч при 0-5°C, затем фильтровали, промывали с помощью 2×50 мл холодного TBME. Отфильтрованное твердое вещество сушили при 40°C в вакууме и получали 104,3 г белого твердого вещества, соли Пиннера (VI-2), которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия b: Получение d3-ацетамидина (V-2).

В трехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную двумя патрубками для подачи газа, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 835 мл (658,8 г) абсолютного EtOH, затем охлаждали до 0-5°C (охлаждали смесью соли со льдом). При этой температуре абсорбировали 57,3 г (3,37 моля, 4,1 экв.) газообразного NH₃. Затем при 0-5°C добавляли 104,3 г (823,8 ммоля, 1,0 экв.) соли Пиннера (VI-2) и перемешивали в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь выпаривали досуха при 30°C в роторном испарителе. К остатку добавляли 200 мл метилциклогексана и перемешивали в течение 15 мин при 0-5°C (охлаждали в бане со льдом). Белый осадок отфильтровывали, промывали с помощью 25 мл холодного метилциклогексана и сушили в вакууме при 45°C. Это давало 77,1 г (790,3 ммоля) белого твердого вещества d3-ацетамидингидрохлорида (V-2). Скорректированный выход: 89,3%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 9,20 (уш, 1H), 8,75 (уш, 2H), 7,51 (уш, 1H). Изотопная чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия A): 95,8%. Содержание хлорид-иона: 38,46 мас./мас.%. Анализ на основании содержания хлорид-иона: 93,1 мас./мас.%

Стадия c1: Синтез d3-AMTD (IV-2) путем с использованием брома

В четырехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,8 г (59,45 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетамидингидрохлорида (V-2) (изотопная чистота: 96,5%, анализ на основе содержания хлорида: 64,7 мас./мас.%), 6,35 г (65,4 ммоля, 1,1 экв.) KSCN и 11 мл сухого MeOH (сушили над молекулярными ситами 4A). Эту смесь (суспензию) охлаждали до температуры ниже 10°C при перемешивании. Поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C, к смеси в течение 25 мин одновременно добавляли 42,6 мл (184,3 ммоля, 3,1 экв.) 25 мас./мас.% раствора NaOMe в MeOH (54,03 г/моль) и 4,6 мл (14,26 г, 89,16 моля, 1,5 экв.) Br₂ (неразбавленного, MW: 159,81 г/моль, d: 3,119 г/мл). Смесь становилась серо-фиолетовой, затем при добавлении образовывалась белая суспензия. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 0-10°C и проводили мониторинг с помощью ТСХ (элюент CH₂Cl₂: MeOH=5:1). К смеси постепенно добавляли 20 мл воды, поддерживая температуру ниже 25°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, затем отгоняли 40 мл MeOH при пониженном давлении (80-120 мбар, 40°C). Водный остаток (около 40 мл) образовывал суспензию, которую фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 3×40 мл EtOAc и получали 6,95 г побочного продукта в виде белого твердого вещества. Каждый фильтрат использовали для экстракции первого водного фильтрата. Водный фильтрат экстрагировали: 3×40 мл EtOAc (т.е. три промывки осадка на фильтре) и еще 3×40 мл EtOAc. Объединенные органические фазы промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора NaCl. Экстракт концентрировали при 40°C в вакууме (100-120 мбар). Образовавшуюся взвесь (30 мл) нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до 0-5°C. После выдерживания при 0-5°C в течение ночи суспензию фильтровали и промывали с помощью 2×5 мл холодного EtOAc. Продукт (IV-2) получали в виде почти белого твердого вещества, 1,62 г. Скорректированный выход: 30%. Изотопная чистота: 93,4% по данным ВЭЖХ-МС (условия B) и 93% по данным ¹H ЯМР. Анализ титрованием: 85 мас./мас.%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 7,77 (уш, 2H), 2,18 (с, 0,07H - приписано сигналу CD₂H).

Стадия c2: Синтез d3-AMTD (IV-2) путем с использованием гипохлорита

В четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 15,15 г (132,5 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетамидингидрохлорида (V-2) (изотопная чистота: 96,7%, анализ на основании содержания хлорида: 85,7 мас./мас.%), и 75 мл (5 об.) деионизированной воды, затем охлаждали до 0-5°C, поддерживая температуру в диапазоне 0 -5°C, 26,95 г (164 ммоля, 1,24 экв.) NaOCl пентагидрат, растворенный в 160 мл (10,5 об.) воды, добавляли к реакционной смеси в течение 40 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (CH₂Cl₂:MeOH=5:1). Дополнительное количество реагента добавляли после перемешивания в течение 1 ч, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C, 13,48 г (82 ммоля, 0,62 экв.) добавляли NaOCl пентагидрат, растворенный в 80 мл (5,25 об.) воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 -5°C. Затем к водной смеси добавляли 85 г NaCl, затем экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме (при 40°C 10 мбар). Промежуточный продукт (VIII-2): 10,0 г красного масла.

Затем в четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 10,0 г промежуточного продукта (VIII-2) и 100 мл сухого MeOH (сушили над молекулярными ситами 4A), затем охлаждали до 0-5°C. К этому раствору в течение 20 мин осторожно добавляли 11,75 г (145,5 ммоля, 1,1 экв.) NaSCN. Полученную суспензию перемешивали в течение 1,5 ч, затем реакцию останавливали с помощью 60 мл воды. Затем реакционную смесь фильтровали затем MeOH выпаривали при 40°C в вакууме 100-200 мбар. Остаток (80 мл) фильтровали, осадок промывали с помощью 3×100 мл EtOAc. Маточный раствор экстрагировали каждой жидкостью для промывки, затем с помощью 100 мл EtOAc. Органические фазы (4×100 мл) объединяли и концентрировали до 27 мл. Этот остаток кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждали до 0-5°C, выдерживали в течение 1 ч и отфильтровывали. Отфильтрованный материал являлся продуктом. Неочищенное вещество: 26% (4,1 г) бледно-желтое твердое вещество. Скорректированный выход: 12% (1,93 г). ВЭЖХ(условия B): 47 мас./мас.%. Изотопная чистота: 96,8% по данным ВЭЖХ-МС (условия B). ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 7,77 (уш, 2H), 3,46 (уш, 1H), 2,18 (с, 0,03H - приписано сигналу CD₂H).

Пример 1B: Синтез дейтерированного d3-AMTD (IV-2) путем с использованием гидроксиацетамидина

d3-Гидроксиацетамидин (IX-2) получали из дейтерированного ацетонитрила (VII-2). Соответствующий тозилированный промежуточный продукт (X-2) после этого циклизовали в присутствии тиоцианата с образованием тиадиазольного кольца соединения (IV-2).

Стадия a: Получение d3-гидроксиацетамидина (IX-2)

В колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,5 мл (4,65 г, 105,4 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетонитрила (d: 0,844 г/мл), 33 мл EtOH и 25,1 мл (27,87 г, 422,3 ммоля, 4,0 экв.) водного раствора гидроксиламина (50 мас./мас.%, MW: 33 г/моль, d: 1,11 г/мл). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали из реакционной смеси в вакууме при 40°C. Продукт (IX-2) получали в виде белого твердого вещества. Выход: 84% (6,84 г). Изотопная чистота: 98,5% по данным ВЭЖХ-МС (условия C). ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 8,67 (уш, 1H), 5,33 (уш, 2H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 149,9, 16,3.

Стадия b: Тозилирование d3-гидроксиацетамидина с образованием соединения (X-2)

В колбу объемом 500 мл, снабженную термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 6,3 г (81,74 ммоля 1,0 экв.) d3-гидроксиацетамидина (IX-2), 170 мл (151 г) сухого THF (над молекулярными ситами). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, затем 14,8 мл (10,75 г, 106,3 ммоля, 1,3 экв.) TEA добавляли при 20-25°C.

После перемешивания в течение 30 мин добавляли 45 мл сухого THF, но в смеси оставалось некоторое количество нерастворенного вещества. Смесь охлаждали до 0-5°C в бане из соли со льдом, затем к смеси несколькими порциями в течение 15 мин добавляли 14,02 г (73,57 ммоля, 0,9 экв.) п-толуолсульфонилхлорида. После добавления смеси давали нагреться до 20-25°C путем удаления охлаждающей бани и перемешивали в течение 1 ч при 20-25°C. Смесь превращалась в белую суспензию. Мониторинг: ТСХ: CH₂Cl₂ : MeOH=95:5. После завершения (потребления п-толуолсульфонилхлорида) осадок (9,9 г белое твердое вещество) отфильтровывали, промывали с помощью 2×40 мл THF. Фильтрат выпаривали досуха при 40°C в вакууме. К остатку добавляли 130 мл (118 г) EtOAc, органическую фазу промывали с помощью 1×65 мл воды и 1×65 мл насыщенного водного раствора NaCl. После промывки водой органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, промывали с помощью 2×20 мл EtOAc. Растворитель выпаривали в вакууме при 40°C и получали бесцветное масло, которое затвердевало при выдерживании. Выход: 84% (15,9 г, 68,88 ммоля). Изотопная чистота сохранялась (98,5% по данным ВЭЖХ-МС (условия C)).

Стадия c: Синтез d3-AMTD (IV-2)

В колбу объемом 100 мл, снабженную термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 6,39 г (65,76 ммоля, 3,0 экв.) KSCN, 25 мл (19,8 г) сухого MeOH (над молекулярными ситами). Во время перемешивания 5,06 г (21,92 ммоля, 1,0 экв.) d3-N-тозилоксиацетамидина (X-2) добавляли к смеси в виде твердого вещества. После перемешивания в течение 5 мин при 20 -25°C добавляли 4,2 мл (3,12 г, 24,11 ммоля, 1,1 экв.) DIPEA. Реакционную смесь перемешивали при 20 -25°C в течение ночи и она постепенно превращалась в белую суспензию. Мониторинг: ТСХ: CH₂Cl₂ : MeOH=95:5, визуализация с помощью KMnO₄. Реакция не завершалась через 18 ч, затем реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 2 ч. Затем осадок (белое твердое вещество) отфильтровывали, промывали с помощью 2×20 мл MeOH. К фильтрату добавляли 30 мл воды, затем MeOH выпаривали при 40°C в вакууме (100-150 мбар). Водный остаток экстрагировали с помощью 7×50 мл EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, затем выпаривали. Неочищенный продукт представлял собой 4,2 г масла апельсинового цвета. После обработки с помощью 10 мл CH₂Cl₂, 700 мг липкого осадка отфильтровывали и обрабатывали с помощью 5 мл iPrOAc и выделяли продукт в виде 173 мг бледно-желтого твердого вещества (выход неочищенного вещества: 7%). Анализ: 63 мас./мас.% с помощью ВЭЖХ(условия B). Изотопная чистота: 73% по данным ВЭЖХ-МС (условия B). Маточные растворы после обработки посредством CH₂Cl₂ и iPrOAc объединяли и выпаривали в вакууме при 40°C и получали 2,55 г липкого, оранжевого твердого вещества. Анализ: 10 мас./мас.% с помощью ВЭЖХ (условия B). Для реакции в целом скорректированный выход: 14,5% (анализ 0,109 г+0,255 г).

Пример 2: Синтез дейтерированного 3-метил-d3-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-2)

Изотопная чистота сохранялась на всех стадиях.

Стадия 1: Бромирование по реакции Зандмейера с образованием (III-2-а)

В колбу объемом 25 мл, снабженную патрубком для выхода газа, ведущим к газовой ловушке, заполненной 10 мас./мас.% раствором NaOH, капельной воронкой, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 2,7 мл (4,61 г раствора, содержащего 2,85 г HBr, 35,2 ммоля, 3,0 экв.) 62 мас./мас.% раствора HBr (d: 1,702 г/мл), 2,1 мл воды и 1,39 г (11,76 ммоля, 1 экв.) соединения (IV-2) (изотопная чистота: 93,4%, Анализ титрованием: 85%). Смесь нагревали до 40°C. Затем из капельной воронки добавляли: 1,22 г (17,64 ммоля, 1,5 экв.) NaNO₂, растворенного в 2 мл воды со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в диапазоне 40-45°C (в течение 5 мин). Во время добавления образовывался коричневый газ, наблюдалось интенсивное прохождение газа в поглотителе и на дне колбы осаждалась масляная фаза. После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч и проводили мониторинг с помощью ТСХ (гексан:EtOAc =1:1) и ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°C. Двухфазную систему экстрагировали с помощью 2×10 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу (темно-коричневую) промывали с помощью: 5 мл 5 мас./мас.% раствора NaOH. Фазы разделяли. Органическую фазу выпаривали в вакууме (300-100 мбар) при 40°C и получали 1,51 г желтого масла (III-2-a). Выход: 78% (1,51 г). ГХ (условия A): 94,4%. Изотопная чистота по данным ГХ-МС: 93,1%). Не наблюдалось изменение изотопной чистоты.

Стадия 2: Этоксикарбонилирование с образованием (II-2-b)

В инертной атмосфере в автоклав объемом 50 мл при 20-25°C помещали: 1,2 г (6,60 ммоля, 1,0 экв.) неочищенного соединения (III-2-а) (изотопная чистота: 93,1%, ГХ: 94,9%), 12 мл (10 об.) сухого этанола и 706 мг (8,58 ммоля, 1,3 экв.) NaOAc. Затем через смесь пропускали азот, затем добавляли 19 мг (0,033 ммоля, 0,005 моля экв.) Xantphos и 7,5 мг (0,033 ммоля, 0,005 моля экв.) Pd(OAc)₂. Колбу закрывали, четырежды продували азотом, затем четырежды продували с помощью CO, затем заполняли с помощью CO до давления в 4 бар. При интенсивном перемешивании смесь нагревали при 65°C. Реакционную смесь выдерживали при 65°C, поддерживая давление в 4 бар до завершения реакции (~ 45 ч). За протеканием реакции следили с помощью ГХ. После удаления CO и продувки азотом растворитель удаляли в вакууме при 40°C, затем добавляли 15 мл метилциклогексана, осадок отфильтровывали и промывали с помощью 5 мл метилциклогексана. Растворитель удаляли в роторном испарителе при 40°C в вакууме (10 мбар). После этой обработки продукт (II-2-b) выделяли в виде зеленого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 52% (706 мг). ГХ (условия A): 81%. Изотопная чистота по данным ЖХМС (условия C): 93,4%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 4,43 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 179,0, 175,9 (д), 158,4, 63,3, 18,2 (гепт), 14,3. Не наблюдалось уменьшение изотопной чистоты.

Стадия 3: Гидразинолиз с образованием (I-2)

В колбу объемом 10 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 4 мл IPA и 177 мкл (181 мг, содержащих 100 мг, 3,11 ммоля, 1,14 экв.) гидразингидрата (55 мас./мас.% в воде, d: 1,027 г/мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C. К смеси из капельной воронки добавляли раствор 595 мг (2,73 ммоля, 1,0 экв.) соединения (II-2-b) (изотопная чистота: 93,4%, ГХ: 81%) в 2 мл IPA со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в диапазоне 0-5°C. После добавления смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. После завершения суспензию охлаждали до 0-5° С, затем фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью 2×1 мл холодного IPA и сушили в вакууме при 35°C. После этой обработки продукт (1-2) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 72% (321 мг). ВЭЖХ-МС (условия D): 96,4%. Изотопная чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия C): 93,4%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,50 (уш, 1H), 4,79 (уш, 2H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 183,4, 175,0 (д), 157,8 (д), 18,0 (гепт). Не наблюдалось уменьшение изотопной чистоты.

Пример 3: Синтез 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-1)

Стадия 1: Бромирование по реакции Зандмейера с образованием (III-1-а)

Процедуру бромирования по реакции Зандмейера успешно проводили с использованием 100 кг 5-амино-3-метил-1,2,4-тиадиазола (AMTD) с выходом 82%: 439,5 кг (295 л) 48% раствора HBr и 100,0 кг AMTD добавляли к 54 кг (л) воды в реакторе. Раствор нагревали максимально до 40°C и перемешивали до растворения всего исходного вещества, что проверяли путем отбора проб. Если исходное вещество полностью не растворялось, было достаточным проводимое после этого перемешивание в течение 2 ч при 40°C. 89,7 кг Нитрита натрия растворяли в 150 кг (л) воды в другом оборудовании, затем раствор помещали в контейнер. Раствор нитрита натрия порциями вводили в реактор, это требовало примерно 6 ч, поддерживая температуру в диапазоне 40-45°C. Образец отбирали через 1 ч после завершения добавления. Критерий завершения: содержание исходного вещества < 1,0%. Если содержание исходного вещества > 1,0%, к реакционной смеси необходимо дополнительно добавить раствор нитрита натрия (10-20%). В случае, если реакционная смесь соответствует критерию завершения, ее охлаждали до 20-25°C и добавляли 399,0 кг (300 л) DCM. После перемешивания в течение 10 мин и осаждения в течение 10 мин нижнюю органическую фазу загружали в контейнер. Водную фазу экстрагировали с помощью 133,0 кг (100 л) DCM в реакторе. Значение pH объединенной органической фазы устанавливали равным 10-11 путем добавления 5% раствора гидроксида натрия. Если pH превышает 11, может образоваться большое количество влаги. Смесь перемешивали в течение 20 мин и после осаждения в течение 30 мин органическую фазу отделяли и помещали в сухое оборудование, и концентрировали в вакууме (примерно -0,9 бар) при температуре не выше 30°C. При отборе образца критерий завершения, для концентрации: максимальное содержание DCM 5,0%. После завершения перегонки необходимо перемешивание в вакууме в течение 4-6 ч для обеспечения равного 5,0% максимального содержания DCM. Содержание DCM, равное 2,0%, может быть благоприятно на следующей стадии. В случае, если вещество соответствует критерию завершения, его помещали в бочку, облицованную с помощью PE (полиэтилен). Получали 126,8 кг соединения (III-1-а); Выход: 81,6%; ГХ чистота (условия C): 97,2%.

Стадия 2: Этоксикарбонилирование с образованием (II-1-b)

Процедуру этоксикарбонилирования успешно проводили с использованием 87,5 кг соединения (III-1-а) с выходом 87%:

87,5 кг Соединения (III-1-а) добавляли к 44 кг абсолютного этанола в бочке, облицованной с помощью PE, и перемешивали до образования прозрачного раствора. 383 кг (484 л) Абсолютного этанола помещали в сухое, стойкое к давлению оборудование. После образования инертной атмосферы с помощью N₂ добавляли раствор катализатора, полученный из 0,672 кг ацетата палладия(II) и 1,68 кг Xantphos в 14,5 кг ледяной уксусной кислоты. К смеси добавляли 52,5 кг безводного ацетата натрия. Систему повторно продували с помощью N₂ и реакционную смесь нагревали до 63-67°C. Оборудование заполняли с помощью CO до 4-4,5 бар, затем загружали раствор (III-1-а) за 2-3 ч. После добавления 16 кг (20 л) этанола использовали для ополаскивания. Отбор образцов проводили каждые 12 ч, критерий завершения: содержание исходного вещества (III-1-а) максимально 1,0%. Когда реакция отвечала критерию завершения давление сбрасывали с помощью катализатора CATOX и оборудование 6 раз продували с помощью N₂. Смесь фильтровали в сухой контейнер с помощью технологического фильтра, промывали с помощью 80 кг (100 л) абсолютного этанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре не выше 50°C. Концентрат разбавляли с помощью 120 кг метилциклогексана и перемешивали в течение 30-40 мин. Раствор фильтровали с помощью технологического фильтра, который промывали с помощью 40 кг метилциклогексана. Растворитель удаляли при пониженном давлении при температуре не выше 50°C и продукт выделяли путем фракционированной перегонки в вакууме. Получали 73,5 кг соединения (II-1-b); Выход: 87,0%; ГХ чистота (условия A): 96,9%.

Стадия 3: Гидразинолиз с образованием (1-1)

Процедуру гидразинолиза успешно проводили с использованием 50 кг соединения (II-1-b) с выходом 91%:

50,0 кг Соединения (II-1-b) растворяли в 212,2 кг (270 л) изопропилового спирта. 26,7 кг Гидразингидрата (55% раствор в воде) добавляли к 340 кг (432 л) изопропилового спирта и смесь охлаждали до 0°C. Раствор (II-1-b) порциями добавляли к холодному раствору гидразингидрата, что требовало 1-2 ч, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C. После завершения добавления смесь перемешивают в течение еще 1 ч при 0-5°C. После перемешивания в течение 1 ч проверяли содержание (II-1-b), если содержание (II-1-b) > 1,0%, смесь нагревали до 20-25°C и отбирали образцы для мониторинга протекания реакции, ожидаемое время реакции равно 20 ч, до выполнения критерия завершения: (II-1-b) < 1,0%. В случае, если обеспечивался критерий завершения реакции, суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Отфильтрованное вещество промывали с помощью 31,8 кг (40 л) 0-5°C изопропилового спирта. Получали 37,5 кг соединения (1-1); Выход: 91%; Чистота: 99,9% по данным ВЭЖХ(условия A).

Пример 4: Бромирование по реакции Зандмейера с использованием трет-бутилнитрита с образованием (III-1-а)

В колбу Шленка помещали CuBr (14 г, 62,68 ммоль, 1,03 экв.), безводный MeCN (110 мл) и трет-бутилнитрит (11 мл, 92,59 ммоля, 1,5 экв.) в атмосфере N₂, затем полученную темно-зеленую смесь охлаждали до температуры 0-5°C (в бане со льдом). К этой смеси порциями в течение 1 мин добавляли AMTD (7 г, 60,78 ммоля, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин и затем ей давали нагреться до rt и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли 1:1 смесью 25% аммиака (50 мл) и 10% Na₂CO₃ (50 мл) и добавляли TBME (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью TBME (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3×50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (1 мбар, 30°C) досуха и получали соединение (III-1-а) в виде суспензии желтой твердого вещества в оранжевом масле (7,16 г, 39,99 ммоля, 66% выход, > 98% чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия D). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,69 (с, 3H).

Пример 5: Йодирование по реакции Зандмейера с использованием трет-бутилнитрита с образованием (III-1-b)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл, снабженную патрубком для подачи газа, капельной воронкой и термометром, помещали 55,0 г (217,1 ммоля 1,0 экв.) йод, 250 мл сухого CH₃CN и 102,7 мл (89,54 г, 868,4 ммоля, 4,0 экв.) tBuONO. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. При комнатной температуре порциями добавляли 25,0 г (217,1 ммоля, 1,0 экв.) AMTD в виде твердого вещества. Через несколько минут реакционная смесь (коричневая) начинала самопроизвольно кипеть, наблюдалось бурное выделение газа и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Этого времени (примерно 40 мин) было достаточно для завершения реакции по данным ТСХ. Избыток йода устраняли путем добавления 450 мл 20 мас./мас.% водного раствора Na₂SO₃, смесь становилась желтой, но при выдерживании она повторно становилась коричневатой, добавление дополнительного количества водного раствора Na₂SO₃ (50 мл) делало смесь желтой, но она повторно становилась коричневатой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью TBME (4×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали с помощью 200 мл рассола, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме при 30°C. Продукт (III-1-b) получали в виде коричневатого твердого вещества с выходом неочищенного вещества, равным 72,2% (65,7% скорректированный выход) (35,4 г, чистота по данным ВЭЖХ (условия A): 92,3% площади, количественный ЯМР: 91 мас./мас.%). Продукт очищали путем перекристаллизации из кипящего 2-пропанола (2 мл/г неочищенного вещества) с выходом 63% (23,9 г, чистота по данным ВЭЖХ (условия A): 99,3% площади, количественный ЯМР: 99 мас./мас.%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,73 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 175,9, 124,8, 18,9.

Йодированный промежуточный продукт (III-1-b) успешно превращали в соединения (II-1-а) при условиях примера 3 - Стадия 2 (CO, Pd(OAc)₂, Xantphos) или при условиях примера 9 (CO, Pd(PPh₃)₂Cl₂).

Пример 6: Йодирование по реакции Зандмейера с использованием нитрита натрия с образованием (III-1-b)

К смеси AMTD (58 мг, 0,50 ммоля) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (305 мг, 1,74 ммоля) в безводном MeCN (2 мл) в течение 5 мин добавляли раствор нитрита натрия (70 мг, 1,01 ммоля) и йодид калия (215 мг, 1,3 ммоля) в воде (0,5 мл) при 0°C (бесцветный раствор становился желтым после первой капли и затем превращался в черный сироп, но после завершения добавления становился прозрачным черным раствором). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (1-2 мбар, 30°C) досуха и получали 149 мг в виде темного масла. ВЭЖХ-МС (условия D): 90% площади. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,73 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 175,9, 124,8, 18,9.

Пример 7: Этоксикарбонилирование посредством обмена лития

Введение алкоксикарбонильной группы в тиадиазол также можно провести посредством обмена лития:

В трехгорлой колбе, снабженной патрубком для подачи газа, капельной воронкой и термометром, 10,0 г (55,87 ммоля, 1 экв.) соединения (III-1-а) растворяли в 100 мл сухого MeTHF в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до -65°C. Затем в течение 20 мин по каплям добавляли 15,6 г (22,0 мл, 55,87 ммоля) гексиллития в гексане (33%), поддерживая температуру равной -65°C. После завершения добавления отбирали образец реакционной смеси: реакционная смесь+этилхлорформиат+вода+TBME.

Фазу с TBME анализировали с помощью ВЭЖХ (условия B). С помощью встроенного контроля обнаруживали 5,5% непрореагировавшего исходного вещества, поэтому к реакционной смеси при -65°C добавляли 2,2 мл (5,58 ммоля) гексиллития в гексане. Через 20 мин обнаружено полное израсходование исходного бромида, поэтому реакционную смесь с помощью охлажденной канюли за 15 мин переносили в предварительно охлажденную смесь 32 мл (335,16 ммоля, 6 экв.) этилхлорформиата и 30 мл сухого MeTHF при - 65°. Затем полученной темно-оранжевой реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и затем добавляли 200 мл деионизированной воды. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали и получали 13,2 г коричневого неочищенного продукта. 8 г Неочищенного продукта очищали с помощью перегонки в вакууме при 1 мбар и собирали 4 фракции. После перегонки собранные фракции объединяли и получали 1,9 г продукта (выход: 29%, чистота поданным ВЭЖХ (условия B): 92%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 4,51 (кв, J =1,1 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 178,8, 175,2, 158,6, 63,4, 19,1, 14,3.

Пример 8: Этоксикарбонилирование с помощью Fe(CO)₅

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Fe(CO)₅:

В инертной атмосфере в автоклав объемом 270 мл при 20-25°C помещали: 5,0 г (28,0 ммоля, 1,0 экв.) неочищенного соединения (III-1-а) (чистота: 96 мас./мас.%, содержало 3% дихлорметана), 50,0 мл (10 об.) сухого этанола (содержание воды 256 част./млн) и 3,0 г (36,55 ммоля, 1,3 экв.) NaOAc (содержание воды 256 част./млн). Через эту смесь в течение 5 мин пропускали азот, затем добавляли 80,0 мг (0,14 ммоля, 0,005 мол. экв.) Xantphos, 31,5 мг (0,14 ммоля, 0,005 мол. экв.) Pd(OAc)₂ и 376 мкл (560 мг, 2,86 ммоля, 0,1 экв.) Fe(CO)₅ (d: 1,45 г/мл). Сосуд закрывали, четырежды продували азотом, затем четырежды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 4 бар. При интенсивном перемешивании смесь нагревали до 65°C. Во время нагревания давление повышалось до 5 бар. Реакционную смесь выдерживали при 65°C и давление поддерживали при 4 бар до завершения реакции (~ 24 ч). За протеканием реакции следили с помощью ГХ (условия A), отбор образца: 0,4 мл реакционной смеси разбавляли с помощью 3,6 мл EtOH). Степень превращения по данным ГХ: через 17,5 ч: 59%, через 24 ч: 84,5%.

Пример 9: Этоксикарбонилирование с помощью катализатора Pd(PPh₃)₂Cl₂

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Pd(PPh₃)₂Cl₂ в качестве катализатора.

Алкоксикарбонилирование бромированного промежуточного продукта (III-1-а)

В инертной атмосфере в автоклав объемом 800 мл, снабженный магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,0 г (27,9 ммоля, 1,0 экв.) дистиллированного (III-1-а), 140 мл (28 об.) сухого этанола и 5 мл (3,64 г, 35,9 ммоля, 1,28 экв.) TEA. Эту смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 1,0 г (1,42 ммоля, 0,05 экв.) Pd(PPh₃)₂Cl₂. Сосуд закрывали, трижды продували азотом, затем трижды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 5 бар. При интенсивном перемешивании нагревали до 100°C и давление повышалось до 6,5 бар и смесь перемешивали до завершения реакции (~31 ч). За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС (условия B) через 8 ч, через 14 ч и через 31 ч (отбор образца: 150 мкл реакционной смеси фильтровали через целит, промывали этанолом (2×150 мкл) и сразу использовали). Затем, реакционную смесь фильтровали через 5 г целита и промывали с помощью 2×50 мл EtOH. EtOH выпаривали из фильтрата в вакууме при 40°C и получали 12,09 г коричневого твердого вещества, которое суспендировали в 150 мл TBME. Затем органическую фазу промывали с помощью 3×50 мл воды, затем выпаривали в вакууме при 40°C и получали желтую смесь масла и твердого вещества. Выход неочищенного вещества: 82,5% (3,96 г), ЖХМС (условия B): 42% площади. ¹H ЯМР: по оценке 66 мас./мас.% (без учета PPh₃O).

Алкоксикарбонилирование иодированого промежуточного продукта (III-1-b)

В автоклав помещали соединение (III-1-b) (1 г, 4,34 ммоля), TEA (0,75 мл, 5,34 ммоля), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (60 мг, 0,08 ммоля) в безводном этаноле (20 мл). Затем сосуд дважды продували монооксидом углерода и давление повышали до 10 бар и нагревали при 110°C. ВЭЖХ-МС мониторинг (условия D) показывал полное превращение через 4 ч. Смесь фильтровали через целит, твердые вещества промывали с помощью EtOH (20 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении (1-2 мбар, 40°C) досуха и получали желтое органическое твердое вещество. Это последнее солюбилизировали в дихлорметане (5 мл) и добавляли TBME (15 мл) до образования осадка. Это почти белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью TBME (10 мл) и фильтрат концентрировали в высоком вакууме (2 мбар, 40°C) досуха и получали 854 мг в виде оранжевого твердого вещества. Чистоту оценивали в 59 мас.% нс основании ¹H ЯМР (обнаруживали PPh₃O и соль TEA-HI), что приводило к скорректированному выходу в 67%.

Пример 10: Этоксикарбонилирование с помощью катализатора Pd(OAc)₂ - PPh₃

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Pd(OAc)₂ - PPh₃ в качестве катализатора.

В инертной атмосфере в автоклав объемом 250 мл с механическим перемешиванием при 20-25°C помещали: 3,75 г (20,9 ммоля, 1,0 экв.) дистиллированный (III-1-а), 105 мл (28 об.) сухого этанола и 3,75 мл (2,73 г, 26,99 ммоля, 1,29 экв.) TEA. Эту смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 578 мг (1,05 ммоля, 0,105 экв.) PPh₃ и 235 мг (11,17 ммоля, 0,05 экв.) Pd(OAc)₂. Сосуд закрывали, трижды продували азотом, затем трижды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 5 бар. При интенсивном перемешивании нагревали до 100°C и давление повышалось до 6,5 бар и ее перемешивали до завершения реакции (-17 ч). За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ(условия B) через 17 ч (отбор образца: 150 мкл реакционной смеси фильтровали через целит, промывали этанолом (2×150 мкл) и сразу использовали). Затем реакционную смесь фильтровали через 5 г целита и промывали с помощью 2×50 мл EtOH. EtOH выпаривали из фильтрата в вакууме при 40°C и получали 7,03 г коричневого твердого вещества, которое суспендировали в 150 мл TBME. Затем органическую фазу промывали с помощью 3×50 мл воды, затем выпаривали в вакууме при 40°C и получали желтую смесь масла и твердого вещества. Выход неочищенного вещества: 84,7% (3,05 г), ЖХМС (условия B): 71% площади. ¹H-NMR: оценка 80 мас./мас.% (без учета PPH₃O).

Настоящее изобретение относится к способу синтеза 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида или его метил-d₃ дейтерированной формы формулы (I), где R¹ означает метил или метил-d₃. Указанный способ включает следующие стадии: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III), где X означает галоген, R¹ означает метил или метил-d₃, с получением соединения формулы (II), где R¹ означает метил или метил-d₃, R² означает алкил или арилалкил; и b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом. Получаемые заявленным способом соединения применимы в качестве ключевых промежуточных продуктов в синтезе фармацевтических соединений, в особенности фезолинетанта и дейтерированного фезолинетанта. Технический результат изобретения заключается в более безопасном, надежном, масштабируемом и более эффективном синтезе промежуточного соединения формулы (I). 14 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I)

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d₃; указанный способ включает следующие стадии:

a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III)

,

где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II)

,

где R¹ означает метил или метил-d₃; и R² означает алкил или арилалкил; и

b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.

2. Способ по п.1, где X означает бром или йод.

3. Способ по п.1 или 2, где R² означает метил или этил.

4. Способ по любому из пп.1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя и необязательно в присутствии фосфорорганического лиганда.

5. Способ по п.4, где палладиевым катализатором является Pd(OAc)₂, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворитель выбран из группы, включающей этанол, метанол и смеси метил-трет-бутилового эфира с этанолом или метанолом.

6. Способ по п.4 или 5, где стадию a) проводят в этаноле в качестве растворителя или в смеси этанола и метил-трет-бутилового эфира.

7. Способ по любому из пп.4-6, где стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50 до 150°C.

8. Способ по любому из пп.4-7, где стадию a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.

9. Способ по п.4, где палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl₂), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол.

10. Способ по любому из пп.1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития с помощью проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; с последующим добавлением хлорформиата или цианоформиата.

11. Способ по п.10, где литийорганическим реагентом является н-гексиллитий и хлорформиатом является алкилхлорформиат.

12. Способ по любому из пп.1-11, включающий предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV)

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d₃; с получением соединения формулы (III).

13. Способ по п.12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия и бромида водорода в водной среде.

14. Способ по п.12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита и йода или в присутствии йодида калия и п-толуолсульфоновой кислоты.

15. Способ по п.12, где соединение формулы (IV) представляет собой 3-(метил-d₃)-1,2,4-тиадиазол-5-амин (IV-2)

,

и способ включает предварительную стадию получения 3-(метил-d₃)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2) или его соли, включающий следующие стадии:

a) реакция d₃-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):

b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d₃-ацетамидина (V-2) или его соли

и

c1) реакция d₃-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); или

c2) реакция d₃-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).