ПРОИЗВОДНЫЕ РЕЗИКВИМОДА Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 A61K31/4738 A61K31/4745 A61P31/00 A61P35/00 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[1] Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США №62/508722, поданной 19 мая 2017 г. ПОЛНОЕ содержание указанной выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Резиквимод (R-848) представляет собой лекарственное средство, которое действует как модификатор иммунного ответа и обладает противовирусной и противоопухолевой активностями. Его применяют в виде геля для местного применения при лечении повреждений кожи, таких как повреждения, вызванные вирусом простого герпеса и кожной Т-клеточной лимфомой, и в качестве адъюванта для повышения эффективности вакцин.

[3] Как и многие присутствующие на рынке лекарственные препараты, резиквимод страдает от плохих свойств в отношении метаболизма, что ограничивает его более широкое применение. Одной такой проблемой является быстрый метаболизм, что обуславливает его очень быстрое выведение из организма. Хотя более высокая доза может обеспечить более высокий уровень содержания лекарственного средства в плазме крови, она зачастую также вызывает ухудшенное соблюдение пациентами режима лечения, нежелательные побочные эффекты и повышенные затраты на лечение. Быстро метаболизируемое лекарственное средство может также подвергать пациентов действию нежелательных токсичных или реакционноспособных метаболитов. Несмотря на благоприятные эффекты резиквимода, существует остающаяся необходимость в новых соединениях для лечения заболеваний и состояний, при которых, как было обнаружено, резиквимод является эффективным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] Настоящее изобретение относится к новым производным имидазохинолинилового соединения, резиквимода, (1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола),

его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам. В настоящем изобретении также предусмотрены композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и применение таких композиций в способах лечения заболеваний и состояний, при лечении которых наблюдаются благоприятные эффекты при введении агониста МуD88-зависимого сигнального пути Toll-подобных рецепторов 7 и 8 (TLR7/TLR8) и/или регулятора, обеспечивающего повышенную активность опиоидного рецептора фактора роста.

[5] В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение, характеризующееся структурной формулой I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из -СН₃, -CH₂D, -CHD₂ и -CD₃; каждый из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d независимо выбран из водорода и дейтерия; и при этом каждый из R¹, R² и R³ -СН₃, по меньшей мере один из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий.

[6] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).

[7] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ повышения иммунного ответа на антиген у субъекта, включающий стадию совместного введения субъекту антигена и соединения формулы (I) в эффективном количестве.

[8] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения рака, включающий стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) и второго терапевтического средства, выбранного из средства для иммунотерапии и терапевтического антитела. [9] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.

[10] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[11] На фиг. 1А-1С совместно представлен спектр ¹Н ЯМР соединения 107, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.

[12] На фиг. 2А-2С совместно представлен спектр ¹Н ЯМР соединения 104, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.

[13] На фиг. 3А-3С совместно представлен спектр ¹Н ЯМР соединения 113, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.

[14] На фиг. 4 представлен график зависимости средней концентрации в плазме крови от времени для крыс, которым вводили указанное соединение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[15] Термины "лечение" или уменьшение интенсивности означают снижение, подавление, ослабление, уменьшение, задерживание или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, заболевания или нарушения, указанных в данном документе), уменьшение степени тяжести заболевания или улучшение в отношении симптомов, ассоциированных с заболеванием.

[16] "Заболевание" означает любое состояние или нарушение, при котором повреждается или нарушается нормальное функционирование клетки, ткани или органа.

[17] Будет понятно, что присутствует некоторое изменение природной изотопной распространенности в синтезированном соединении в зависимости от происхождения химических материалов, применяемых в синтезе. Таким образом, препарат на основе резиквимода будет по сути содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация встречающихся в природе устойчивых изотопов водорода и углерода, без учета данного изменения, является небольшой и незначительной по сравнению со степенью замещения устойчивым изотопом соединений по настоящему изобретению. См., например, Wada, Е et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.

[18] Подразумевается, что в соединениях по настоящему изобретению любой атом, конкретно не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой устойчивый изотоп данного атома. Если не указано иное, если положение обозначено конкретно как "Н" или "водород", предполагается, что положение содержит водород с соотношением изотопов, соответствующим их природной распространенности. Также если не указано иное, если положение обозначено конкретно как "D" или "дейтерий", предполагается, что положение содержит дейтерий в содержании, которое в по меньшей мере 3340 раз больше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет 0,015% (т.е. по меньшей мере 50,1% включение дейтерия).

[19] Термин "коэффициент изотопного обогащения", как применяется в данном документе, означает соотношение между изотопным содержанием и содержанием в природе указанного изотопа.

[20] В различных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% дейтерий), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).

[21] Термин "изотополог" относится к молекуле, которая отличается от конкретного соединения по настоящему изобретению только его изотопным составом.

[22] Термин "соединение" при ссылке на соединение по настоящему изобретению, относится к сборке молекул, характеризующихся идентичной химической структурой, за исключением того, что могут присутствовать изотопные изменения среди составляющих атомов молекулы. Таким образом, специалистам в данной области техники будет понятно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащее указанные атомы дейтерия, также будет содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких обозначенных положениях дейтерия в данной структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, в том числе от изотопной чистоты дейтерированных реагентов, применяемых для получения соединения, и эффективности включения дейтерия на различных стадиях синтеза, применяемых для получения соединения. Однако, как изложено выше, относительное количество таких изотопологов, в целом будет составлять менее 49,9% соединения. В других вариантах осуществления относительное количество таких изотопологов, в целом будет составлять менее 47,5%, менее 40%, менее 32,5%, менее 25%, менее 17,5%, менее 10%, менее 5%, менее 3%, менее 1% или менее 0,5% соединения.

[23] В настоящем изобретении также предусмотрены соли, сольваты или гидраты соединений по настоящему изобретению

[24] Соль соединения по настоящему изобретению может образовываться, например, с помощью основной группы соединения, такой как функциональная аминогруппа. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

[25] Термин "фармацевтически приемлемый", как применяется в данном документе, относится к компоненту, который по результатам тщательной медицинской оценки является подходящим для применения в контакте с тканями людей и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствует приемлемому соотношению польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечить либо непосредственно, либо опосредованно соединение по настоящему изобретению. "Фармацевтически приемлемый противоион" представляет собой ионную часть соли, которая не токсична при высвобождении из соли при введении реципиенту.

[26] Кислоты, обычно используемые для образования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводород, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, безиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, данные фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и другие соли. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и особенно соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.

[27] Как применяется в данном документе, термин "гидрат" означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

[28] Как применяется в данном документе, термин "сольват" означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, такого как вода, ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, 2-пропанол и т.п., связанного нековалентными межмолекулярными силами.

[29] Соединения по настоящему изобретению (например, дейтерированный резиквимод) могут содержать асимметричный атом углерода, например, в результате замещения дейтерия или другим образом. В связи с этим, соединения по настоящему изобретению могут существовать либо в виде отдельных энантиомеров, либо в виде смеси двух энантиомеров. Соответственно соединение по настоящему изобретению может существовать либо в виде рацемической смеси, либо в виде скалемической смеси, либо в виде отдельных соответствующих стереоизомеров, которые по сути не содержат другой возможный стереоизомер. Термин "по сути не содержит других стереоизомеров", как применяется в данном документе, означает, что присутствуют менее 25% других стереоизомеров, предпочтительно менее 10% других стереоизомеров, более предпочтительно менее 5% других стереоизомеров и наиболее предпочтительно менее 2% других стереоизомеров. Способы получения или синтеза отдельного энантиомера для заданного соединения известны из уровня техники, и их можно применять, при необходимости, в отношении конечных соединений, или исходного вещества, или промежуточных соединений.

[30] Если не указано иное, если раскрытое соединение названо или изображено с помощью структуры без указания стереохимии и оно содержит один или несколько хиральных центров, предполагается, что оно предусматривает все возможные стереоизомеры соединения.

[31] Термин "устойчивые соединения", как применяется в данном документе, относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения их изготовления и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для того, чтобы быть пригодными для целей, указанных в данном документе (например, составления в терапевтические продукты, промежуточные соединения для применения в получении терапевтических соединений, подлежащих выделению или хранению промежуточных соединений, для лечения заболевания или состояния, чувствительного к терапевтическим средствам).

[32] Как "D", так и "d" относятся к дейтерию. "Стереоизомер" относится как к энантиомерам, так и диастереомерам. Каждый из "трет-", "^t-" и "t-" относится к третичному. Термин "США" относится к Соединенным Штатам Америки.

[33] "Замещенный дейтерием" относится к замещению одного или нескольких атомов водорода соответствующим числом атомов дейтерия.

[34] По всему данному описанию переменная может упоминаться в общем (например, "каждый R") или может упоминаться конкретно (например, R¹, R², R³ и т.д.). Если не указано иное, если переменная упоминается в общем, подразумевается, что включены все конкретные варианты осуществления данной конкретной переменной.

Терапевтические соединения

[35] В первом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль. В формуле (I) каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из -СН₃, -CH₂D, -CHD₂ и -CD₃; каждый из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d независимо выбран из водорода и дейтерия; и если каждый из R¹, R² и R³ представляет собой -СН₃, по меньшей мере один из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий.

[36] В первом аспекте первого варианта осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из -СН₃ и -CD₃. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[37] Во втором аспекте первого варианта осуществления Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[38] В третьем аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[39] В четвертом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[40] В пятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[41] В шестом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[42] В седьмом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^2a и Y^2b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[43] В восьмом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^2a и Y^2b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[44] В девятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^3a и Y^3b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[45] В десятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^3a и Y^3b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[46] В одиннадцатом аспекте первого варианта осуществления R¹ представляет собой -CD₃. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[47] В двенадцатом аспекте первого варианта осуществления R¹ представляет собой -СН₃. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[48] В тринадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из R² и R³ представляет собой -CD₃. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[49] В четырнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из R² и R³ представляет собой -СН₃. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[50] В пятнадцатом аспекте первого варианта осуществления любой атом, не обозначенный как дейтерий или D в формуле (I), представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

[51] В шестнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой водород; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[52] В семнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой водород; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми; и при этом значения Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, R¹, R² и R³ выбраны из значений, перечисленных в таблице 1 ниже.

[54] Для соединений, определенных с помощью значений переменных формулы (I), перечисленных в таблице 1, любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

[55] В восемнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных формулы (1) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.

[56] В девятнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми; и при этом значения Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, R¹, R² и R³ выбраны из значений, перечисленных в таблице 2 ниже.

[58] Для соединений, определенных с помощью значений переменных формулы (I), перечисленных в таблице 2, любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

[59] В двадцатом аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из

или их фармацевтически приемлемой соли.

[60] В двадцать первом аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из

[61] В двадцать втором аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из

[62] Во втором варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I, представленной формулой 1а:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из -СН₃ и -CD₃; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия; и Y^2a и Y^2b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия.

[63] В первом аспекте второго варианта осуществления Y^2a и Y^2b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (1а) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.

[64] Во втором аспекте второго варианта осуществления R¹ представляет собой -CD₃, и каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (Ia) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.

[65] В третьем аспекте второго варианта осуществления R¹ представляет собой -СН₃, и каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (Ia) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.

[66] В четвертом аспекте второго варианта осуществления соединение представлено следующей структурной формулой:

или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью.

[67] В третьем варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I, представленной формулой Ib:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R² и R³ независимо выбран из -СН₃ и -CD₃; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия; и Y^3a и Y^3b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия.

[68] В первом аспекте третьего варианта осуществления Y^2a и Y^2b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.

[69] Во втором аспекте третьего варианта осуществления Y^3a и Y^3b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.

[70] В третьем аспекте третьего варианта осуществления R² и R³ являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.

[71] В четвертом аспекте третьего варианта осуществления R² и R³ представляют собой -СН₃. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.

[72] В пятом аспекте третьего варианта осуществления R² и R³ представляют собой -CD₃. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.

[73] В шестом аспекте третьего варианта осуществления соединение представлено следующей структурной формулой:

или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью.

[74] В различных аспектах первого, второго и третьего вариантов осуществления любой атом, не обозначенный как дейтерий в любом из указанных аспектов, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

[75] В различных аспектах первого, второго и третьего вариантов осуществления любой атом, обозначенный как дейтерий в любом из указанных аспектов, присутствует при изотопной распространенности, составляющей по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%.

[76] В четвертом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления, изложенных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

[77] В пятом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления.

[78] Примеры видов рака включают меланому (в том числе рецидивирующую меланому, метастатическую меланому и меланому слизистых оболочек), кожную Т-клеточную лимфому, нодулярную базальноклеточную карциному, глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую астро-олигодендроглиому, глиобластому и рак мочевого пузыря.

[79] Примеры аутоиммунных заболеваний включают ревматоидный артрит, волчанку, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, диабет 1 типа, очаговую алопецию, васкулит и височный артериит.

[80] Примеры инфекционных заболеваний включают папилломы, инфекцию гриппа, туберкулез, гепатит В, простуду, стрептококковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, пневмонию, заболевания, передаваемые половым путем, HIV и малярию.

[81] В одном аспекте пятого варианта осуществления заболевание представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.

[82] В шестом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ повышения иммунного ответа на антиген у субъекта, включающий стадию совместного введения субъекту антигена и соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления в эффективном количестве.

[83] В первом аспекте шестого варианта осуществления антиген выбран из ракового антигена, антигена гриппа, антигена вируса гепатита В. Как применяется в данном документе, термин "раковый антиген" относится к белку или углеводу, который либо экспрессируется раковыми клетками, но не здоровыми клетками, либо экспрессируется раковыми клетками в значительно больших концентрациях, чем здоровыми клетками. Примеры опухолевых антигенов включают альфа-фетопротеин (AFP) несеминомной герминогенной опухоли, СА 15-3 рака молочной железы, СА 19-9 рака поджелудочной железы, СА 50 опухолей желудочно-кишечного тракта, СА 125 рака яичника/брюшины, раково-эмбриональный антиген (СЕА) опухолей желудочно-кишечного тракта и опухолей плотных внутренних органов, хорионический гонадотропин человека (HCG) несеминомной герминогенной опухоли и хориокарциномы, субъединицу бета-2-микроглобулина (b2-М) множественной миеломы, нейрон-специфическую енолазу (NSE) мелкоклеточной карциномы легкого, NY-BR-40 рака молочной железы, простатоспецифический антиген (PSA) рака предстательной железы, антиген, ассоциированный с опухолью мочевыводящих путей (UTAA), меланомы, семейство раково-тестикулярных антигенов NY-ESO-1, гликопротеин 100 (gp100) меланомы, ассоциированный с меланомой антиген 3 (MAGE-A3), CDX-1401 (полностью человеческое моноклональное антитело со специфичностью к рецептору дендритной клетки DEC-205, связанное с опухолевым антигеном NY-ESO-1), вакцина на основе 7 пептидов с длинной цепью (LPV7, пептидная вакцина, состоящая из комбинации семи синтетических пептидов с длинной цепью (SLP), каждый из которых содержит приблизительно 30 аминокислот, и полученная из раково-тестикулярных антигенов (СТА) и белки дифференциации меланоцитов (MDP)), лизат аутологичных опухолевых клеток и другие.

[84] Во втором аспекте шестого варианта осуществления раковый антиген выбран из белка NY-ESO-1, пептида NY-ESO-1b, gp100, MAGE-3, CDX-1401, LPV7 и лизата аутологичных опухолевых клеток.

[85] В седьмом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения рака, включающий стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления и одного второго терапевтического средства или более одного второго терапевтического средства, выбранного из средства для иммунотерапии и терапевтического антитела.

[86] Примеры средств для иммунотерапии включают интерлейкины (IL-2, IL-7, IL-12), цитокины (интерфероны, G-CSF, имиквимод), хемокины (CCL3, CCL26, CXCL7), иммуномодуляторные лекарственные средства на основе имида (IMiD, такие как талидомид и его аналоги леналидомид, помалидомид и апремиласт), цитозин-фосфат-гуанозин, олигодезоксинуклеотиды и глюканы. Средства для иммунотерапии также включают ингибиторы контрольных точек.

[87] Как применяется в данном документе, "ингибитор контрольных точек" относится к средству, которое блокирует некоторые белки, продуцируемые некоторыми типами клеток иммунной системы, такими как Т-клетки, и некоторыми раковыми клетками. Такие белки помогают контролировать иммунные ответы и могут удерживать Т-клетки от уничтожения раковых клеток. Если такие белки заблокированы, "тормоза" на иммунной системе освобождаются и Т-клетки способны лучше уничтожать раковые клетки. Примеры белков, представляющих контрольные точки, встречаемые в Т-клетках или раковых клетках, включают PD-1/PD-L1 и CTLA-4/B7-1/B7-2.

[88] Примеры ингибиторов контрольных точек включают ингибиторы PD-1: пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo); ингибиторы PD-L1: атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio) и ингибитор CTLA-4: ипилимумаб (Yervoy).

[89] В первом аспекте седьмого варианта осуществления средство для иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольных точек.

[90] Во втором аспекте седьмого варианта осуществления средство для иммунотерапии представляет собой средство, которое стимулирует противораковый иммунитет. Такие средства включают агонистические средства в отношении CD40 и агонистические средства в отношении ОХ40. Примеры агонистических средств в отношении CD40 включают агонистические антитела к CD40 (например, моноклональное антитело). Конкретные агонистические средства в отношении CD40 включают АРХ005М, СР-870,893 (Pfizer), дацетузмумаб (Seattle Genetics) и Chi Lob 7/4 (Университет Саутгемптона). Примеры агонистических средств в отношении ОХ40 включают агонистические антитела к ОХ40 (например, моноклональные антитела). Конкретные агонистические средства в отношении ОХ40 включают MED16469 (MedImmune), MED16383 (MedImmune), MED10562 (MedImmune), PF-04518600 (Pfizer), MOXR0916 (Genentech), GSK3174998 (GlaxoSmithKline) и INCAGN01949 (Agenux/Incyte).

[91] В третьем аспекте седьмого варианта осуществления способ лечения рака включает стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления и средства для иммунотерапии, выбранного из ингибитора контрольных точек, агонистического антитела к CD-40, агонистического антитела к ОХ-40 или их комбинации. Например, эффективное количество соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления можно вводить в комбинации с ингибитором контрольных точек и агонистическим антителом к CD-40. В другом примере, эффективное количество соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления можно вводить в комбинации с ингибитором контрольных точек и агонистическим антителом к ОХ-40.

[92] В четвертом аспекте седьмого варианта осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела, селективного в отношении EGFR, и антитела, селективного в отношении Her 2.

[93] Как применяется в данном документе, "EGFR" относится к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у людей), трансмембранному белку, который представляет собой рецептор для членов семейства эпидермальных факторов роста (семейство EGF), действующий как лиганды внеклеточных белков. Примеры антител, селективных в отношении EGFR, включают цетуксимаб (Erbitux), депатуксизумаб мафодотин, футуксимаб, имгатузумаб, лапритуксимаб эмтанзин, матузумаб, нецитумумаб, нимотузумаб (Theracim, Theraloc), панитумумаб (Vectibix) и залутумумаб.

[94] Как применяется в данном документе, "Her 2" относится к рецептору эпидермального фактора роста человека 2, также известному как рецепторная тирозинкиназа erbB-2, CD340 (кластер дифференциации 340), протоонкоген Neu, Erbb2 (грызун) или ERBB2 (человек). Он представляет собой белок, который у людей кодируется геном ERBB2 и который является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER/EGFR/ERBB). Примеры антител, селективных в отношении Her 2, включают трастузумаб (Herceptin), пертузумаб (Perjeta), и адо-трастузумаб эмтанзин (Kadcyla, также известный как TDM-1).

[95] Синтез соединений формулы I может быть легко проведен химиками-синтетиками среднего уровня квалификации. Соответствующие процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в патентах США №№5389640; 6200592; 6245776; 6348462 и 6486168, соответствующее содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

[96] Данные способы можно осуществлять с использованием соответствующих дейтерированных и необязательно содержащих другие изотопы реагентов и/или промежуточных соединений для синтеза соединений, указанных в данном документе, или с применением стандартных протоколов синтеза, известных из уровня техники, для введения атомов изотопа в химическую структуру.

Композиции

[97] В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I (например, включающие любую из формул, указанных в данном документе) или фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(носители) является "приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами состава, и в случае фармацевтически приемлемого носителя он не является вредным для его реципиента в количестве, применяемом в лекарственном препарате.

[98] Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды-носители, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают без ограничения ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.

[99] При необходимости, растворимость и биодоступность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях можно улучшить с помощью способов, хорошо известных из уровня техники. Один способ включает применение липидных вспомогательных веществ в составе. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

[100] Другой известный способ повышения биодоступности заключается в применении аморфной формы соединения по настоящему изобретении, необязательно составленной с полоксамером, таким как LUTROL™ и PLURONIC™ (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида. См. патент США №7014866 и публикации патентов США №№20060094744 и 20060079502.

[101] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутридермального) введения. В определенных вариантах осуществления соединение формул, описанных в данном документе, вводят внутрь опухоли. В определенных вариантах осуществления соединение формул, описанных в данном документе, вводят трансдермально (например, с применением трансдермального пластыря или методик ионофореза). Другие составы можно удобным образом предоставить в стандартной лекарственной форме, например, в виде таблеток, капсул с замедленным высвобождением и в липосомах, и их можно получить с помощью любых способов, широко известных в области фармацевтики. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17-е изд. 1985).

[102] Данные способы получения включают стадию приведения в контакт с молекулой, подлежащей введению, ингредиентов, таких как носитель, который предусматривает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, композиции получают путем равномерного и тщательного приведения в контакт активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, придания формы продукту.

[103] В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно представить в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; жидкой эмульсии типа "масло в воде"; жидкой эмульсии типа "вода в масле"; в упакованном в липосомы виде или в виде болюса и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть пригодными для содержания таких суспензий, что может положительным образом повысить скорость поглощения соединения.

[104] В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При введении водной суспензии перорально активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять некоторые подсластители, и/или ароматизаторы, и/или красящие средства.

[105] Композиции, подходящие для перорального введения, включают пастилки для рассасывания, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или в сахарозе и аравийской камеди.

[106] Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Составы могут быть предоставлены в контейнерах для однократной дозы или нескольких доз, например, герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в условиях сублимирования (лиофилизации), для которых необходимо только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы для инъекций и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток.

[107] Такие растворы для инъекций могут находиться в форме, например, стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Данную суспензию можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред-носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла традиционно используются в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для данной цели можно использовать любое мягкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны в получении инъекционных растворов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее вещество, представляющие собой жирный спирт.

[108] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Данные композиции можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают без ограничения масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[109] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Данные композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получить в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, средств, способствующим абсорбции, для улучшения биодоступности, фторуглеводородов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных из уровня техники. См., например, Rabinowitz JD и Zaffaroni АС, патент США №6803031, выданном Alexza Molecular Delivery Corporation.

[110] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде липосомального состава.

[111] Местное введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению является особенно пригодным, в случае если необходимое лечение вовлекает участки или органы, легкодоступные при местном применении. Для местного применения поверхностно в отношении кожи фармацевтическую композицию необходимо составлять в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, петролатум, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгированный воск и воду. В качестве альтернативы, фармацевтическую композицию можно составлять в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно местно применять в отношении нижнего отдела желудочно-кишечного тракта с помощью состава в виде ректального суппозитория или в подходящем составе для клизмы. Трансдермальные пластыри для местного применения и введение с помощью ионофореза также включены в настоящее изобретение.

[112] В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит второе терапевтическое средство. Второе терапевтическое средство может быть выбрано из любого соединения или терапевтического средства, которое, как известно, обладает или проявляет преимущественные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и соединения формулы (I). Данные средства включают средства, указанные как пригодные в комбинации с резиквимодом, в том числе без ограничения белок NY-ESO-1, монтанид ISA®-51 VG, CDX-1401, поли-ICLC (комплекс карбоксиметилцеллюлозы, полиинозиновой-полицитидиловой кислоты и поли-L-лизина, несущего двунитевую РНК), LPV7, пептид на основе столбнячного токсина (хелперный пептид на основе столбнячного токсина QYIKANSKFIGITEL), лизат аутологичных опухолевых клеток, CDX-1307 (моноклональное антитело человека, нацеленное на маннозный рецептор, слитое с цепью-β хорионического гонадотропина человека (hCG-β), опухолевым антигеном, часто экспрессируемым при видах эпителиального рака, в том числе рака мочевого пузыря) и другие химиотерапевтические средства.

[113] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены отдельные лекарственные формы на основе соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких из любых вышеописанных вторых терапевтических средств, где соединение и второе терапевтическое средство ассоциированы друг с другом. Термин "ассоциированы друг с другом", как применяется в данном документе, означает, что отдельные лекарственные формы упакованы вместе или другим образом присоединены один к другому так, чтобы было очевидно, что отдельные лекарственные формы предназначены для продажи и введения вместе (в пределах менее 24 часов один от другого, последовательно или одновременно).

[114] В фармацевтических композициях по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Как применяется в данном документе, термин "эффективное количество" означает количество, которое при введении в надлежащем режиме дозирования, является достаточным для обеспечения лечения (терапевтически или профилактически) целевого нарушения. Например, снижает или уменьшает тяжесть, продолжительность или прогрессирование нарушения, подлежащего лечению, предупреждает развитие нарушения, подлежащего лечению, обуславливает регрессию нарушения, подлежащего лечению, или усиливает или улучшает профилактический или терапевтический эффект(эффекты) другого средства терапии.

[115] Соотношение доз для животных и людей (на основе миллиграммов на метр квадратный поверхности тела) описано в in Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Площадь поверхности тела может быть примерно определена из роста и веса пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

[116] В одном варианте осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг/сутки. В более конкретных аспектах данных вариантов осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 1,0 мг - 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг - 300 мг/сутки, от приблизительно 10 мг - 250 мг/сутки, от приблизительно 20 мг - 200 мг/сутки, от приблизительно 50 мг - 200 мг/сутки и от приблизительно 100 мг - 200 мг/сутки. Эффективные количества дозы можно вводить в виде одной дозы один раз сутки или в виде разделенных дозы, вводимых два, три или четыре раза в сутки, например, 50 мг один раз в сутки или 25 мг два раза в сутки; 100 мг один раз в сутки или 50 мг два раза в сутки или 200 мг один раз в сутки или 100 мг два раза в сутки.

[117] Эффективные дозы также будут изменяться, как будет понятно специалистам в данной области техники, в зависимости от заболеваний, подлежащих лечению, тяжести заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, применяемого вспомогательного вещества, возможности совместного применения с другими терапевтическими средствами лечения, как например применение других средств, и суждения лечащего врача. Например, руководство для выбора эффективной дозы можно найти с помощью ссылки на инструкцию по применению для соединения формулы (I).

[118] Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет от приблизительно 20% до 100% от дозы, обычно используемой в схеме монотерапии с применением только этого средства. Предпочтительно эффективное количество составляет от приблизительно 70% до 100% от нормальной дозы при монотерапии. Нормальные дозы при монотерапии таких вторых терапевтических средств широко известны из уровня техники. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

[119] Предполагается, что некоторые из вторых терапевтических средств, приведенных выше, будут действовать синергетически с соединениями по настоящему изобретению. Если это будет происходить, это обеспечит снижение эффективной дозы второго терапевтического средства и/или соединения по настоящему изобретению относительно от необходимой дозы при монотерапии. Это обладает преимуществом, заключающимся в сведении к минимуму токсичных побочных эффектов либо второго терапевтического средства, либо соединения по настоящему изобретению, синергетических улучшениях в отношении эффективности, улучшенной простоте введения или применения и/или сниженных общих затратах на получение соединения или состава.

Способы лечения

[120] В настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, при котором наблюдаются благоприятные эффекты при лечении резиквимодом у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения пациенту эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению. Данные заболевания включают без ограничения опухоли, такие как меланома (рецидивирующая, метастатическая или меланома слизистых оболочек), кожная Т-клеточная лимфома, нодулярная базальноклеточная карцинома, глиома, анапластическая астроцитома, анапластическая астро-олигодендроглиома, глиобластома, рак мочевого пузыря и грибовидный микоз; актинический кератоз; папилломы; виды аллергии, в том числе аллергический ринит и астма; туберкулез (в том числе латентный); гепатит В; грипп и другие злокачественные новообразования на поздней стадии.

[121] Соединения, раскрытые в данном документе, также можно вводить в виде усилителя или адъюванта во время вакцинации от гриппа.

[122] Идентификация пациента, нуждающегося в таком лечении, может находиться в пределах суждения пациента или специалиста в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического способа).

[123] В другом варианте осуществления любой из указанных выше способов лечения включает дополнительную стадию совместного введения пациенту, нуждающемуся в этом, одного или нескольких вторых терапевтических средств. Выбор второго терапевтического средства может быть сделан из любого второго терапевтического средства, которое, как известно, пригодно для совместного введения с соединениями по настоящему изобретению. Выбор второго терапевтического средства также зависит от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Примеры вторых терапевтических средств, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, представляют собой средства, изложенные выше, для применения в комбинированных композициях, содержащих соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство.

[124] В частности, комбинированные виды терапии по настоящему изобретению включают совместное введение соединения формулы I и второго терапевтического средства пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения следующих состояний (с конкретным вторым терапевтическим средством, указанным в скобках после показания): опухоли (белок NY-ESO-1; монтанид ISA 51 VG); рецидивирующая меланома; меланома на стадии IIA; меланома на стадии IIB; меланома на стадии IIC; меланома на стадии IIIA; меланома на стадии IIIB; меланома на стадии IIIC; меланома на стадии IV (монтанид ISA 51 VG); меланома (gp100); злокачественные новообразования на поздних стадий (CDX-1401 и/или поли-ICLC); меланома; метастатическая меланома; меланома слизистых оболочек (пептидная вакцина (LPV7) в комбинации с пептидом на основе столбнячного токсина и/или поли-ICLC); глиома; анапластическая астроцитома; анапластическая астро-олигодендроглиома; глиобластома (вакцинация с помощью DC, сенсибилизированных лизатом аутологичных опухолевых клеток); рак мочевого пузыря (CDX-1307); виды аллергии (фталат).

[125] Термин "совместно вводимый", как применяется в данном документе, означает, что второе терапевтическое средство можно вводить вместе с соединением по настоящему изобретению как часть одной лекарственной формы (такой как композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство, описанное выше) или в виде нескольких отдельных лекарственных форм. В качестве альтернативы, дополнительное средство можно вводить перед введением соединения по настоящему изобретению, вместе или после него. При таком лечении с помощью комбинированной терапии как соединение по настоящему изобретению, так и второе терапевтическое средство(средства) вводят с помощью общепринятых способов. Введение композиции по настоящему изобретению, содержащей как соединение по настоящему изобретению, так и второе терапевтическое средство, пациенту не исключает отдельное введение того же терапевтического средства, любого другого второго терапевтического средства или любого соединения по настоящему изобретению указанному пациенту в другое время в ходе лечения.

[126] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в случае если второе терапевтическое средство вводят субъекту, эффективное количество соединения по настоящему изобретению меньше, чем будет его эффективного количество при отсутствии введения второго терапевтического средства. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического средства меньше, чем будет его эффективное количество при отсутствии введения соединения по настоящему изобретению. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, ассоциированные с высокими дозами любого из средств можно свести к минимуму. Другие потенциальные преимущества (в том числе без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или сниженная стоимость лекарственного средства) будут очевидны специалистам в данной области техники.

[127] В еще одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы I отдельно или вместе с одним или несколькими из вышеописанных вторых терапевтических средств в изготовлении лекарственного препарата либо в виде одной композиции, либо в виде отдельных лекарственных форм для лечения или предупреждения у пациента заболевания, нарушения или симптома, указанных выше. В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы I для применения в лечении или предупреждении у пациента заболевания, нарушения или их симптома, указанных в данном документе.

ПРИМЕРЫ

Иллюстративный синтез

[128] Следующие сокращения применяются в примерах, описанных ниже.

[129] Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью ряда путей, широко известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как будет понятно специалистам в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со стадиями, указанными на общей схеме 1, на которой представлены различные последовательности сборки промежуточных соединений I-a, I-b, I-c, I-d и I-е. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо получены с помощью известных процедур в опубликованной литературе, либо как проиллюстрировано. Например, реагенты и дейтерированные реагенты можно либо покупать, либо легко получить с помощью известных способов получения соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул I, Ia или Ib, с включением дейтерия, составляющим более 90%, как например более 95%, в каждом положении, обозначенном D. Такие дейтерированные реагенты включают d₅-этанол, доступный от Sigma Aldrich при изотопной чистоте 99,5 ат. % D, ацетон-d₆, доступный от Sigma Aldrich при изотопной чистоте 99,9 ат. % D, и дейтерированный алюмогидрид лития (LiAlD₄).

[130] Общий способ получения соединений формулы (I) с применением промежуточных соединений I-a, I-b, I-c, I-d и I-е указан на общей схеме 1.

Общая схема 1

где Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c, Y^4d, R¹, R² и R³ определены для формулы (I) выше.

[131] На общей схеме 1 посредством циклизации 1-а и 1-b в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты и в растворителе, например этилацетате, обеспечивают получение трициклического промежуточного соединения I-c. Посредством окисления I-c с применением окислителя (например, 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA)) в растворителе, например дихлорметане, обеспечивают получение I-d. Посредством обработки I-d трихлорацетилизоцианатом в растворителе с последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия, в растворителе, например метаноле, обеспечивают получение необходимого соединения формулы (I).

[132] На общей схеме 1 посредством циклизации 1-а и 1-b в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты и в растворителе, например этилацетате, обеспечивают получение трициклического промежуточного соединения I-c. Посредством окисления I-c с применением окислителя (например, 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA)) в растворителе, например дихлорметане, обеспечивают получение I-d. Посредством обработки I-d трихлорацетилизоцианатом в растворителе с последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия, в растворителе, например метаноле, обеспечивают получение необходимого соединения формулы (I).

Пример 1. Соединение 107, 1-(4-амино-2-((этокси-d₅)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол

[133] Стадия 1. 2-Хлор-N-(4-хлорхинолин-3-ил)ацетамид (соединение 3)

[134] К раствору соединения 1 (2,0 г, 11,2 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (3,4 г, 33,6 ммоль, 3 экв.) в DCM (40 мл) при 0°С добавляли хлорацетилхлорид (2,52 г, 22,4 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Реакционную смесь промывали с помощью 1 н. HCl, воды и солевого раствора и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 3 (1,2 г, 39,5%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 1 Rf=0,4; соединение 3 Rf=0,6.

[135] Стадия 2. N-(4-Хлорхинолин-3-ил)-2-(этокси-d₅)ацетамид (соединение 5)

[136] К смеси гидрида натрия (0,42 г, 60% в масле, 10,6 ммоль, 3,0 экв.) в THF при 0°С добавляли этанол-d₅ (4, 0,54 г, 10,6 ммоль, 3,0 экв.) в THF (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли йодид трибутиламмония (TBAI, 0,27 г) и раствор соединения 3 (0,9 г, 3,52 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл), полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 5 (0,5 г, 53%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 3 Rf=0,6; соединение 5 Rf=0,5.

[137] Стадия 3. 1-(2-((Этокси-d₅)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 7)

[138] Смесь соединения 5 (0,5 г, 1,86 ммоль, 1 экв.), представляющего собой амин соединения 6 (0,25 г, 2,79 ммоль, 1,5 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, экв.) нагревали в герметичной пробирке при 125°С в течение 15 ч. и затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO₃ и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, высушивали над K₂СО₃, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7 (0,6 г, 94%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5 Rf=0,9; соединение 7 Rf=0,4.

[139] Стадия 4. 2-((Этокси-d₅)метил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (соединение 8)

[140] К раствору соединения 7 (0,6 г, 1,96 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,68 г, 3,92 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь затем перемешивали в течение 10 мин. при 0°С, и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл) и объединенные органические фракции высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8 (0,5 г, 79%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7 Rf=0,4; соединение 8 Rf=0,3.

[141] Стадия 5. 1-(4-Амино-2-((этокси-d₅)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 107)

[142] К раствору соединения 8 (0,3 г, 0,94 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат 9 (0,29 г, 1,55 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем при 55°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метоксид натрия (0,46 г, 8,43 ммоль, 9,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения I-1 (0,15 г, 50%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8 Rf=0,3; соединение 107 Rf=0,4. ¹Н ЯМР в CDCl₃ показан на фигурах 1А-1С. LCMS: m/z 320,25 [М+Н]⁺.

Пример 2. Соединение 104, 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d₆-2-ол

[143] Стадия 1. 2-Гидрокси-2-(метил-d₃)пропаннитрил-3,3,3-d₃ (10)

[144] К раствору ацетона-d₆ (10 г, 249 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) добавляли TMS-CN (29,7 г, 299 ммоль, 1,2 экв.) и хлорид цинка (7,9 г, 24,9 ммоль, 0,1 экв.) при 0°С и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения 10 (9,1 г 55%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[145] Стадия 2. 2-(Аминометил)пропан-1,1,1,3,3,3-d₆-2-ол (6а)

[146] К раствору соединения 10 (3,0 г, 44,7 ммоль, 1 экв.) в THF (30 мл) при 0°С добавляли LiAlH₄ (3,4 г, 89,4 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 6а (0,9 г, 28%), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

[147] Стадия 3. N-(4-Хлорхинолин-3-ил)-2-этоксиацетамид (5а)

[148] Соединение 1 (1,0 г, 5,6 ммоль, 1 экв.) и триэтиламин (1,7 г, 16,8 ммоль, 3 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение 2а (1,37 г, 11,2 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь промывали с помощью 1 н. HCl, концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 5а (0,6 г, 40%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 1 Rf=0,4; соединение 5а Rf=0,5.

[149] Стадия 4. 2-((2-(Этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d₆-2-ол (7а)

[150] Смесь соединения 5а (0,5 г, 1,78 ммоль, 1 экв.), соединения 6а (0,25 г, 3,5 ммоль, 2 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (0,05 г) в покрытой тефлоном емкости для проведения реакций под давлением нагревали при 125°С в течение 15 ч. и затем обеспечивали охлаждение до к. т. Добавляли дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, высушивали над K₂CO₃, фильтровали и концентрировали in vacuo. Продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7а (0,6 г, 99%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5а Rf=0,9; соединение 7а Rf=0,4.

[151] Стадия 5. 2-(Этоксиметил)-1-(2-гидрокси-2-(метил-d₃)пропил-3,3,3-d₃)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (8а)

[152] К раствору соединения 7а (0,4 г, 1,42 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,49 г, 2,84 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение десяти минут и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фракции высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8а (0,2 г, 47%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7а Rf=0,4; соединение 8а Rf=0,3.

[153] Стадия 6. 2-((4-Амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d₆-2-ол (104)

[154] К раствору соединения 8а (0,25 г, 0,84 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат 9 (0,26 г, 1,4 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метоксид натрия (0,41 г, 7,56 ммоль, 9 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч., охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением 104 (110 мг, 44%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8а Rf=0,4; I-2 Rf=0,4. ¹Н ЯМР в MeOD показан на фигурах 2А-2С. LCMS: m/z 321,3 [М+Н]⁺.

Пример 3. Соединение 113, 1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d3)пропан-1,1,3,3,3-d₅-2-ол

[155] Стадия 1. 1-Амино-2-(метил-d₃)пропан-1,1,3,3,3-d₅-2-ол (6b)

[156] К раствору соединения 10 (3,0 г, 44,7 ммоль, 1 экв.) в THF (30 мл) добавляли LiAlD₄ (3,4 г, 89,4 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои высушивали с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6b (1,0 г, 30%).

[157] Стадия 2. 1-(2-(Этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d₃)пропан-1,1,3,3,3-d₅-2-ол (7b)

[158] Смесь соединения 5а (0,5 г, 1,78 ммоль, 1 экв.), соединения 6b (0,26 г, 3,56 ммоль, 2 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) нагревали в герметичной емкости при 125°С в течение 15 ч. и обеспечивали охлаждение до к. т. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO₃ и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, высушивали над K₂CO₃, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7b (0,5 г, 93%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5а Rf=0,9; соединение 7b Rf=0,4.

[159] Стадия 3. 2-(Этоксиметил)-1-(2-гидрокси-2-(метил-d₃)пропил-1,1,3,3,3-d₅)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (8b)

[160] К раствору соединения 7b (0,5 г, 1,76 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,43 г, 2,52 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические слои высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8b (0,18 г, 34%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7b Rf=0,4; соединение 8b Rf=0,3.

[161] Стадия 4. 1-(4-Амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d₃)пропан-1,1,3,3,3-d₅-2-ол (113)

[162] К раствору соединения 8b (0,18 г, 0,6 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат (0,19 г, 1,0 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли метоксид натрия (0,29 г, 5,4 ммоль, 9 экв.). Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. и затем обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением 113 (0,12 г, 67%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8b Rf=0,4. ¹Н ЯМР в MeOD показан на фигуре 3. LCMS: m/z 323,3 [М+Н]⁺.

Пример 4. Получение соединения 116

[163] Соединение 116 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d₂.

Пример 5. Получение соединения 101

[164] Соединение 101 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d₂ и что этанол-d₅, применяемый на стадии 2 примера 1, заменяли на этанол.

Пример 6. Получение соединения 105

[165] Соединение 105 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d₂ и что этанол-d₅, применяемый на стадии 2 примера 1, заменяли на этанол-d₂ (CH₃CD₂OH).

[166] Конкретные подходы и соединения, показанные выше, не предполагаются как ограничивающие. В химических структурах на схемах в данном документе изображены переменные, которые, таким образом, определяются в равной степени с определениями химических групп (фрагментов, атомов и т.д.) в соответствующем положении в соединении формул, представленных в данном документе, либо идентифицированных с помощью одного и того же названия переменной (т.е. R¹, R², R³ и т.д.), либо нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе другого соединения находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.

[167] Дополнительные способы синтеза соединений формулы I и их синтетических предшественников, в том числе в пределах путей, явным образом не показанных на схемах в данном документе, находятся в пределах знаний химиков средней квалификации. Преобразования в синтетической химии и способы работы с защитными группами (введение и удаление защитной группы), пригодные в синтезе соответствующих соединений, известны из уровня техники и включают, например, таковые, описанные в Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.

[168] Комбинациями заместителей и переменных, предусмотренными в настоящем изобретении, являются только комбинации, которые приводят к образованию устойчивых соединений.

Пример 7. Фармакокинетический анализ

[169] Соединения 107, 113 и 104 и резиквимод (недейтерированный) вводили самцам крыс SD и проводили фармакокинетический анализ. Каждое из тестируемых соединений вводили в виде IV болюса (3 крысы на группу) в дозе 0,04 мг/кг. Крысам не давали пищи в течение по меньшей мере 12 часов до введения тестируемого соединения. Все крысы имели доступ к сертифицированному корму для грызунов без ограничений через четыре часа после введения дозы. Образцы крови собирали в следующие моменты времени после введения дозы: 5 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч., 2 ч., 4 ч. 6 ч., 8 ч., 12 ч. и 24 ч. Образцы крови обрабатывали для получения плазмы и анализировали с помощью LC-MS/MS в отношении следующих фармакокинетических параметров: C_max, , CL, V_dss, AUC_0-last, AUC_0-∞, MRT_0-last и MRT_0-∞. Сравнение представлено в таблице 1, и график зависимости концентрации в плазме крови от времени представлен на фиг. 4.

[170] Другие измеренные фармакокинетические параметры включают CL (кажущийся общий клиренс лекарственного средства из плазмы крови (мл/мин./кг)); Vd_ss (кажущийся объем распределения при равновесии, определенный после внутривенного введения ((л/кг)); AUC_0-last (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от нулевого момента времени до момента времени с последней измеряемой концентрацией (нг.ч./мл)); AUC_0-inf (площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до ∞ (нг.ч./мл)); MRT_0-last (среднее время удерживания лекарственного средства (часы)) и MRT_0-inf (среднее время удерживания лекарственного средства (часы)), и данные представлены ниже.

[171] Без дополнительного описания, полагают, что специалист в данной области техники может с применением предыдущего описания и иллюстративных примеров получить и применить соединения по настоящему изобретению и осуществить на практике заявленные способы. Следует понимать, что вышеуказанное описание и примеры всего лишь представляют подробное описание определенных предпочтительных вариантов осуществления. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно осуществлять различные модификации и эквиваленты без отступление от сущности и объема настоящего изобретения. Все патенты, журнальные статьи и другие документы, рассмотренные или цитируемые выше, включены в данный документ посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым дейтерированным производным резиквимода, характеризующимся структурной формулой I, или их фармацевтически приемлемым солям, где каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из -СН₃ и -CD₃; каждый из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d независимо выбран из водорода и дейтерия; где каждое положение, обозначенное как содержащее дейтерий, имеет по меньшей мере 50,1% включения дейтерия в этом положении; и по меньшей мере R¹, либо оба R² и R³ представляют собой CD₃. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество заявленного соединения формулы (I), и применению соединений формулы (I) для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания. Технический результат изобретения заключается в агонизме TLR7/TLR8 и проявлении благоприятных эффектов, таких как улучшенные фармакокинетические свойства, обеспечиваемые соединением формулы I. 3 н. и 31 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Соединение, характеризующееся структурной формулой I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из -СН₃ и -CD₃; и

каждый из Y^1a, Y^1b, Y^2a, Y^2b, Y^3a, Y^3b, Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d независимо выбран из водорода и дейтерия;

где каждое положение, обозначенное как содержащее дейтерий, имеет по меньшей мере 50,1% включения дейтерия в этом положении; и

по меньшей мере R¹, либо оба R² и R³ представляют собой CD₃.

2. Соединение по п. 1, где

Y^1a и Y^1b являются одинаковыми;

Y^2a и Y^2b являются одинаковыми;

Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и

Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d являются одинаковыми.

3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой водород.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой дейтерий.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой водород.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждый из Y^2a и Y^2b представляет собой дейтерий.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждый из Y^2a и Y^2b представляет собой водород.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый из Y^3a и Y^3b представляет собой дейтерий.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый из Y^3a и Y^3b представляет собой водород.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R¹ представляет собой -CD₃.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, где R¹ представляет собой -СН₃.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, где каждый из R² и R³ представляет собой -CD₃.

13. Соединение по любому из пп. 1-10, где каждый из R² и R³ представляет собой -СН₃.

14. Соединение по п. 1, где каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой дейтерий, Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми.

15. Соединение по п. 14, где соединение выбрано из:

и или их фармацевтически приемлемой соли.

16. Соединение по п. 1, где каждый из Y^4a, Y^4b, Y^4c и Y^4d представляет собой водород; Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; Y^3a и Y^3b являются одинаковыми; и R² и R³ являются одинаковыми, при этом соединение выбрано из любого соединения в таблице ниже:

где любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

17. Соединение по п. 16, где соединение выбрано из:

(соединение 107), (соединение 104), (соединение 113) и (соединение 116) или их фармацевтически приемлемой соли.

18. Соединение по п. 1, характеризующееся структурной формулой 1а:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ выбран из -СН₃ и -CD₃;

Y^1a и Y^1b являются одинаковыми; и

Y^2a и Y^2b являются одинаковыми.

19. Соединение по п. 18, где Y^2a и Y^2b представляют собой водород.

20. Соединение по п. 18 или 19, где R¹ представляет собой -CD₃, и каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой дейтерий.

21. Соединение по п. 18 или 19, где R¹ представляет собой -СН₃, и каждый из Y^1a и Y^1b представляет собой водород.

22. Соединение по п. 18, характеризующееся следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п. 1, характеризующееся структурной формулой 1b:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из R² и R³ независимо выбран из -СН₃ и -CD₃;

Y^2a и Y^2b являются одинаковыми; и

Y^3a и Y^3b являются одинаковыми.

24. Соединение по п. 23, где Y^2a и Y^2b представляют собой водород.

25. Соединение по п. 23 или 24, где Y^3a и Y^3b представляют собой водород.

26. Соединение по любому из пп. 23-25, где R² и R³ являются одинаковыми.

27. Соединение по п. 26, где R² и R³ представляют собой -СН₃.

28. Соединение по п. 26, где R² и R³ представляют собой -CD₃.

29. Соединение по п. 23, характеризующееся следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по любому из пп. 1-15 или 18-29, где любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.

31. Соединение по любому из пп. 1-15 или 18-30, где каждое положение, обозначенное как D, характеризуется включением дейтерия, составляющим более 90%.

32. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, причем композиция содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или 18-30, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

33. Применение соединения по любому из пп. 1-15 или 18-30, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 32 для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.

34. Применение по п. 33, где заболевание представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.