СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА МОНОХЛОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕГО АНТИКОАГУЛЯЦИОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2023 года по МПК C07D319/06 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению сложного эфира монохлоруксусной кислоты - оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата, который может применяться в синтезе биоактивных препаратов.

Оксибис-(метилен-1,3-Диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетат и его аналоги могут применяться в качестве гербицидов однодольных и двудольных культур (Е.А. Яковенко, Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез, гербицидная и антиокислительная активность ряда гетеро- и карбоциклических производных монохлоруксусной кислоты // Журн. приклад, хим., 2020; 93(5):705), при синтезе соединений, проявляющих цитотоксические свойства (Г.З. Раскильдина, У.Ш. Кузьмина, Ю.Г. Борисова, Ю.В. Вахитова, С.С. Злотский Биологическая активность некоторых гетероциклических соединений на основе ацеталей полиолов и их производных // Хим. Фарм. Журн. 2020; 54(9):27-31; G.Z. Raskil'dina, U.Sh. Kuzmina, Sh.Sh. Dzhumaev, Yu.G. Borisova, D.V. Ishmetova, Yu. V. Vakhitova, S.S. Zlotskii Synthesis and cytotoxic properties of some cyclic acetals of diols and their dichlorocyclopropyl derivatives. Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya. 2021; 3:1-4), а так могут проявлять другую различную биологическую активность G.Z. Raskil'dina, G.N. Sakhabutdinova, P.P. Purygin, N.A. Bondareva, Yu.G. Borisova, S.S. Zlotsky Anticoagulant and antiaggregatory activities of a series of substituted 1,3-dioxacycloalkanes and O-, S-containing macrocycles. Бутлеровские сообщения. 2021; 65(1):53-58. ROI: jbc-01/21-65-1-53).

Известен способ, принятый нами за прототип, получения сложных эфиров монохлоруксусной кислоты, обладающих противомикробным действием (Gupta, R. et al., Synthesis, antimicrobial evaluation and QSAR studies of monochloroacetic acid derivatives. Arabian Journal of Chemistry 2013; 1-3) с выходом 40-80%.

Недостатками прототипа являются продолжительность реакции, подготовка растворов исходных веществ и незначительный выход продуктов реакции.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения сложного эфира монохлоруксусной кислоты - оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата с достижением следующего технического результата – увеличение выхода сложного эфира, равного 98%.

Указанная задача решается тем, что реакцию проводят взаимодействием оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола (формаля дипентаэритрита) с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты при температуре 30°С в течение 2 часов при следующем соотношении, мас. %: оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанол : хлорангидрид монохлоруксусной кислоты : бензол : пиридин=20: 17: 57: 6.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь 0,05 моль формаля дипентаэритрита, 0,05 моль сухого пиридина и 0,1 моль хлорангидрида кислоты нагревали до 30°С в течение 2 ч. Выделившееся масло при охлаждении и потираний стеклянной палочкой о стенки колбы оставляли для кристаллизации. Затем реакционную смесь выливали в смесь из 15 г льда и 30 мл 1Н HCl и перемешивали до тех пор, пока не образуется суспензия. Сырой продукт отфильтровывали, промывали ледяной водой и подвергали перекристаллизации из изопропанола. Выход сложного эфира = 98%.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- Хлорангидрид монохлоруксусной кислоты («Sigma-Aldrich»), CAS №79-04-9;

- Пиридин - ГОСТ 13647-68;

- Соляная кислота - ГОСТ 3118-77.

Выход 98%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 3,40-3,43 (м., 8Н, 4 СН₂), 3,75 (с, 4Н, 2 СН₂), 4,10 (с, 4Н, 2 СН₂), 4,25 (с, 4Н, 2 СН₂), 4,89 (д., 4Н, 2 СН₂, J=7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 6, м. д.): 38,8 (2 СН), 41,0 (2 С), 64,7 (2 СН₂), 69,1 (4 СН₂), 70,0 (2 СН), 94,2 (2 СН₂), 166,8 (2 С=O). Масс-спектр т/е, (I_отн, %): (276/278/280)/(3/1/0,4), (207/209)(30/10), 147/31, (99/101)/(34/12), 83/100, 55/30.

Из приведенного примера видно, что предлагаемый способ позволяет достигнуть выхода оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата=98%, что обеспечит его широкое использование при производстве биоактивных препаратов.

Оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетат обладает антикоагуляционным действием.

Определение антикоагуляционной активности проводили клоттинговыми тестами на оптическом двухканальном автоматизированном анализаторе свертывания крови Solar CGL2110 (ЗАО «СОЛАР», Беларусь). Изучались показатели активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ) и концентрации фибриногена по A.Clauss. Определение антикоагуляционной активности исследуемых веществ и препарата сравнения проводили в концентрации 5⋅10^-4 г/мл. В работе использовались реактивы производства «Технология-Стандарт» (г. Барнаул, Россия).

Исследуемые образцы: В пробирки разливали по 0.5 мл 10% взвеси эритроцитов. К 0.5 мл 10% взвеси эритроцитов в каждую пробирку добавляли по 5 мл исследуемого образца. Смесь инкубировали в термостате 1 час при температуре 37°С, затем центрифугировали в течение 20 мин. при 2000 об/мин. Все манипуляции по отношению к контролю и пробе со 100% гемолизом проводили параллельно с опытными пробами, как описано выше. Надосадочную жидкость отделяли для проведения измерений оптической плотности.

Оптические измерения: Опытные, контрольную пробу и пробу со 100% гемолизом измеряли на спектрофотометре СФ-56 («ОКБ Спектр», Россия) при длине волны 540 нм против холостой пробы (вода). Толщина кюветы 1 см. Результаты регистрировались по оптической плотности с расчетом гемолиза по формуле: % гемолиза=(Е_оп - Е_к)/Е₁₀₀×100, где: Е_оп - оптическая плотность опытной пробы; Е_к - оптическая плотность контрольной пробы; E₁₀₀ - оптическая плотность воды со взвесью эритроцитов 100% гемолиз (оп. плотность: 0.8-1.0).

Статистическая обработка: Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10.0 (Stat Soft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистическихкрите-риевпринимали равным 0.05.

Влияние оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата и гепарина натрия на показатели плазменного звена гемостаза

Основываясь на представленных выше результатах, можно сделать заключение, что антикоагуляционную активность оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетат на основе оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола и хлорангидрида монохлоруксусной кислоты демонстрирует, сопоставимую с препаратом сравнения «Гепарин натрия» и может применяться при разработке новых антикоагуляционных препаратов.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению сложного эфира монохлоруксусной кислоты - оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата, который может применяться в синтезе биоактивных препаратов. Раскрывается способ получения сложного эфира реакцией взаимодействия оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола (формаля дипентаэритрита) с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты при температуре 30°С в течение 2 часов. При этом реакцию проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола:хлорангидрид монохлоруксусной кислоты:бензол:пиридин=20:17:57:6.Техническим результатом изобретения является повышение выхода сложного эфира до 98%. 1 табл., 1 пр.

Способ получения сложного эфира монохлоруксусной кислоты - оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диметилен)-бис-хлорацетата реакцией взаимодействия оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола (формаля дипентаэритрита) с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты при температуре 30°С в течение 2 часов, причем реакцию проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: оксибис-(метилен-1,3-диоксан-5,5-диил)-диметанола:хлорангидрид монохлоруксусной кислоты:бензол:пиридин = 20:17:57:6.