Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата Российский патент 2023 года по МПК C07C269/04 C07C271/28 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности - к получению ценных «строительных блоков» для использования в органическом синтезе, более конкретно - к способу получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата (этилового эфира N-(3-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (I), регистрационный номер CAS [7159-96-8], далее по тексту - карбамат I) (Рис. 1). Это соединение является важнейшим полупродуктом в промышленном синтезе гербицида десмедифама (см., напр., Sittig’s Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals, Edited by R.P. Pohanish, 2d Ed. Norwich, NY, USA: William Andrew Publishing, 2015, p. 218-220; патенты GB №1127050A, SU №1604155А3), а также образуется в ходе его гидролитической деградации (M. Bergon et al., J. Agric. Food Chem., 1990, 38(1), 278-280). Кроме того, оно также используется в качестве исходного сырья в синтезе ряда других биологически активных и полезных органических соединений, например, производных 7-аминокумарина, используемых в медицине, в научно-прикладных исследованиях, в текстильной промышленности, в лазерах и др. (см., напр., патенты WO №2012137224A1, WO №2012098242A1, CN №111925348A; M. Li et al., Chem. Comm., 2022, 58(73), 10186-10189; Sh.-G. Zhang et al., Mol. Divers., 2019, 23(4), 915-925; P. Ou et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(8), 2261-2265; S. D. Durgapal et al., Synth. Commun., 2019, 49(21), 2869-2883; R. Soni et al., Bioorg. Chem., 2018, 79, 277-284; Ch. Wei et al., Chem. Asian J., 2016, 11(9), 1376-1381).

Известные методы получения карбамата I основаны на реакции этилхлорформиата с 3-аминофенолом в присутствии оснований различной природы (гидрокарбонат или гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и др.) или в отсутствие таковых в органических (этилацетат, диэтиловый эфир, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан и др.) или водно-органических (смесь вода/этилацетат или водный раствор этанола или тетрагидрофурана) средах, а также в воде при комнатной температуре или при нагревании, при этом выход целевого продукта составляет от 37% до количественного (Схема 1).

Основным недостатком этой схемы получения карбамата I является использование в ней этилхлорформиата в индивидуальном виде в качестве исходного сырья. Работа с этим соединением, которое является легковоспламеняющейся, чувствительной к влаге воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичной жидкостью с т.кип. 95°С, обладающей свойствами сильного лакриматора и ирританта, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому его транспортировка до промышленного объекта и работа с ним требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства карбамата I и усложняют его осуществление.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата за счет использования новой технологии его синтеза из этанола, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена) и 3-аминофенола, позволяющей снизить производственные расходы, связанные с безопасностью процесса.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата вследствие снижения производственных расходов за счет исключения использования в нем этилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повышение безопасности процесса; в) получение целевого продукта высокого качества с выходом 85-92%.

Технический результат достигается при использовании способа получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, включающего первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в растворе органического растворителя, и последующее использование этого раствора, без выделения этилхлорформиата в индивидуальном виде, в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве основания используют органические основания [третичные амины (триэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин), пиридины (пиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2,6-лутидин), хинолины (хинолин, хинальдин) или 3-аминофенол] или неорганические основания (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия); в качестве органического растворителя используют ароматические углеводороды (толуол, этилбензол, о-ксилол), хлорорганические углеводороды (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1-хлорбутан, хлорбензол), сложные эфиры (этилацетат, н-пропилацетат, н-бутилацетат), простые эфиры (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан) или нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил); в качестве инертного газа используют азот или аргон.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 2).

Пример 1.

В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (30,0 г, 0,10 моль) и толуол. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (14,1 г, 0,31 моль), после чего медленно добавляют триэтиламин (31,0 г, 0,31 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и промывают толуолом. Органические фазы объединяют и получают 10-20%-ный раствор этилхлорформиата в толуоле (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной смеси 3-аминофенола (31,8 г, 0,29 моль) и триэтиламина (29,4 г, 0,29 моль) в толуоле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную суспензию эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают; фильтрат отправляют на регенерацию толуола. Получают 50,0 г (90% в расчете на этанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с т.пл. 98-99°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации толуола после реакции и возврата его в процесс водно-толуольный фильтрат после фильтрации сырого карбамата I разделяют на фазы, толуольную фазу отделяют, промывают водой и перегоняют при атмосферном давлении; при этом удается вернуть в процесс до 90% исходного толуола.

Пример 2.

В реактор синтеза этилхлорформиата загружают трифосген (70,0 г, 0,24 моль) и этилацетат. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (32,9 г, 0,71 моль), после чего порциями добавляют гидрокарбонат натрия или калия (60,1 г или 71,6 г, соответственно, 0,71 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С и следя за тем, чтобы выделение углекислого газа не было избыточно интенсивным. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего осадок хлорида натрия или калия отфильтровывают и промывают этилацетатом. Органические фазы объединяют и получают 10-20%-ный раствор этилхлорформиата в этилацетате (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной смеси 3-аминофенола (74,1 г, 0,68 моль) и гидрокарбоната натрия или калия (57,0 г или 68,0 г, соответственно, 0,68 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают; фильтрат отправляют на регенерацию этилацетата. Получают 109,5 г (85% в расчете на этанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации этилацетата после реакции и возврата его в процесс водно-этилацетатный фильтрат после фильтрации сырого карбамата I разделяют на фазы, этилацетат отделяют, промывают водой и перегоняют при атмосферном давлении; при этом удается вернуть в процесс до 80-85% исходного этилацетата.

Пример 3.

В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и 1,2-дихлорэтан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно добавляют пиридин (40,4 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая 10-20%-ный раствор этилхлорформиата в 1,2-дихлорэтане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной суспензии 3-аминофенола (105,9 г, 0,97 моль) в 1,2-дихлорэтане, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании прибавления этого раствора полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут органический слой отделяют и промывают водой; объединенную водную фазу, содержащую гидрохлориды 3-аминофенола и пиридина, отправляют на регенерацию 3-аминофенола. Полученный раствор продукта в 1,2-дихлорэтане концентрируют при пониженном давлении и получают 85,3 г (92% в расчете на этанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации избытка 3-аминофенола, используемого в процессе на втором этапе в качестве основания, объединенную водную фазу, охлажденную до температуры 5-10°С, обрабатывают 40%-ным водным раствором NaOH до pH 8-9, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают на воздухе. В результате возвращают в процесс 85-90% 3-аминофенола с т.пл. 120-122°С и чистотой не менее 95% по данным ВЭЖХ.

Пример 4.

Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена, 23,5 г (0,51 моль) этанола и 52,9 г (0,49 моль) 3-аминофенола. Отличие состояло в использовании 1,4-диоксана вместо этилацетата и 54,1 г или 70,6 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 51,4 г или 67,0 г (0,49 моль, 2-ой этап) карбоната натрия или калия вместо гидрокарбоната натрия или калия, соответственно. Получают 85,1 г (92% в расчете на этанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета. Водный раствор 1,4-диоксана, образующийся на стадии выделения и очистки целевого карбамата I, отправляют на утилизацию.

Пример 5.

Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена, 23,5 г (0,51 моль) этанола и 52,9 г (0,49 моль) 3-аминофенола. Отличие состояло в использовании пропионитрила вместо этилацетата и 66,0 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 62,7 г (0,49 моль, 2-ой этап) хинолина вместо гидрокарбоната натрия или калия. Получают 81,2 г (88% в расчете на этанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета. Водный раствор пропионитрила, образующийся на стадии выделения и очистки целевого карбамата I, отправляют на утилизацию.

В результате использования предлагаемого способа получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем этилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повысить безопасность процесса; в) получить целевой продукт высокого качества с выходом 85-92%.

Изобретение относится к способу получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата формулы I, являющегося полупродуктом в промышленном синтезе гербицида десмедифама, а также используемого в синтезе ряда других биологически активных и полезных органических соединений, заключающемуся во взаимодействии этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящему к генерированию этилхлорформиата в растворе органического растворителя, и последующему использованию этого раствора без выделения этилхлорформиата в индивидуальном виде, в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой. Технический результат: разработан новый способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, который позволяет снизить производственные расходы за счет исключения использования в нем этилхлорформиата в индивидуальном виде, повысить безопасность процесса и получить целевой продукт высокого качества с выходом 85-92%. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 пр.

1. Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, включающий первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в растворе органического растворителя, и последующее использование этого раствора без выделения этилхлорформиата в индивидуальном виде, в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют органические (третичные амины, пиридины, хинолины или 3-аминофенол) или неорганические (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия) основания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ароматические углеводороды, хлорорганические углеводороды, сложные или простые эфиры или нитрилы.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.